ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE Losartan e teva

Composizione:

Principi attivi: losartan potassico, idroclorotiazide;

1 compressa rivestita con film contiene losartan potassico 50 mg, idroclorotiazide 12,5 mg oppure 1 compressa rivestita con film contiene losartan potassico 100 mg, idroclorotiazide 25 mg;

Eccipienti:

Nucleo: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato, magnesio stearato;

Rivestimento: alcool polivinilico parzialmente idrolizzato, biossido di titanio (E 171), macrogol 3350, talco, ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica.

Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Compresse 50/12,5 mg: compresse gialle, biconvesse, ovali, con impressi «5» e «0» su un lato e una linea di divisione su entrambi i lati. La linea di divisione è destinata esclusivamente a facilitare la frattura per agevolare la deglutizione e non deve essere utilizzata per dividere la compressa in dosi uguali;

Compresse 100/25 mg: compresse gialle, biconvesse, ovali, con impressi «1» e «00» su un lato e una linea di divisione su entrambi i lati. La linea di divisione è destinata esclusivamente a facilitare la frattura per agevolare la deglutizione e non deve essere utilizzata per dividere la compressa in dosi uguali.

Categoria farmacoterapeutica.

Antagonisti del recettore dell'angiotensina II e diuretici. Codice ATC C09D A01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Losartan potassio / idroclorotiazide

È noto che i componenti del medicinale losartan potassio / idroclorotiazide esercitano un effetto additivo sulla riduzione della pressione arteriosa, determinando insieme un’azione ipotensiva maggiore rispetto a ciascun componente somministrato singolarmente. Si ritiene che tale effetto sia il risultato dell’azione sinergica di entrambi i componenti del medicinale. Inoltre, grazie all’azione diuretica, l’idroclorotiazide aumenta l’attività reninica, incrementa la secrezione di aldosterone, riduce il contenuto di potassio e aumenta il livello di angiotensina II nel siero. Il losartan blocca tutti gli effetti fisiologicamente rilevanti dell’angiotensina II e, inibendo l’aldosterone, contribuisce a ridurre le perdite di ioni potassio indotte dal diuretico.

È stato dimostrato che il losartan esercita un debole effetto uricosurico temporaneo. È noto che l’idroclorotiazide provoca un moderato aumento del livello di acido urico nel plasma; la combinazione di losartan e idroclorotiazide contribuisce a ridurre l’iperuricemia associata all’assunzione del diuretico.

L’effetto antipertensivo di losartan potassio / idroclorotiazide dura 24 ore e si mantiene con un trattamento continuativo. Il medicinale non influisce clinicamente in modo significativo sulla frequenza cardiaca. È noto che dopo 12 settimane di trattamento con la combinazione di losartan potassio e idroclorotiazide (50 mg / 12,5 mg), il valore minimo della pressione arteriosa diastolica in posizione seduta diminuisce in media di 13,2 mmHg.

Losartan potassio / idroclorotiazide è un medicinale efficace per ridurre la pressione arteriosa in uomini e donne, pazienti di razza non nera e di altre razze, pazienti giovani e anziani (>65 anni) con qualsiasi grado di gravità di ipertensione arteriosa.

Losartan

Il losartan è un antagonista sintetico dei recettori dell’angiotensina II (tipo AT1) per somministrazione orale. L’angiotensina II è un potente vasocostrittore, l’ormone principale del sistema renina-angiotensina ed un fattore importante nella fisiopatologia dell’ipertensione arteriosa. L’angiotensina II si lega ai recettori AT1 presenti in numerosi tessuti (ad esempio, muscolo liscio vascolare, ghiandole surrenali, reni e cuore) e determina diversi effetti biologici importanti, tra cui vasocostrizione e rilascio di aldosterone. L’angiotensina II stimola inoltre la proliferazione delle cellule muscolari lisce. Il losartan blocca selettivamente i recettori AT1. Negli studi in vitro e in vivo, il losartan e il suo metabolita attivo farmacologicamente (E-3174) bloccano tutti gli effetti fisiologicamente rilevanti dell’angiotensina II, indipendentemente dalla fonte o dalla via di sintesi.

Il losartan non ha effetto agonistico e non blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti per la regolazione del sistema cardiovascolare. Inoltre, il losartan non inibisce l’enzima convertitore dell’angiotensina (chinasi II), enzima che favorisce la degradazione della bradichinina. Pertanto, non si verifica un aumento degli effetti indesiderati mediati dalla bradichinina.

Con l’uso di losartan si osserva inibizione dell’effetto negativo retroattivo dell’angiotensina II sulla secrezione di renina, che determina un aumento dell’attività reninica nel plasma. L’aumento dell’attività reninica porta a un incremento della concentrazione di angiotensina II nel plasma. Nonostante ciò, l’attività antipertensiva e la riduzione della concentrazione di aldosterone nel plasma si mantengono, indicando un’efficace bloccata dei recettori dell’angiotensina II. Dopo l’interruzione del trattamento con losartan, l’attività reninica nel plasma e la concentrazione di angiotensina II ritornano ai valori iniziali entro 3 giorni.

Il losartan e il suo principale metabolita attivo mostrano una maggiore affinità per i recettori AT1 rispetto ai recettori AT2. In termini di massa, il metabolita attivo è da 10 a 40 volte più attivo del losartan.

È noto che l’incidenza della tosse nei pazienti che assumono losartan o idroclorotiazide è simile e significativamente inferiore rispetto a quella osservata con gli inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE).

In pazienti non diabetici con ipertensione arteriosa e proteinuria, durante il trattamento con losartan potassio si è osservata una significativa riduzione della proteinuria, dell’escrezione frazionaria di albumina e di IgG nel plasma. Il losartan mantiene il livello di filtrazione glomerulare e riduce la frazione di filtrazione. Nel complesso, il losartan contribuisce a ridurre la concentrazione di acido urico nel plasma (di solito <0,4 mg/dl), effetto che si mantiene durante una terapia prolungata.

Il losartan non influenza i riflessi autonomi e non ha effetti persistenti sul livello di noradrenalina nel plasma.

In pazienti con insufficienza ventricolare sinistra durante il trattamento con dosi di losartan di 25 mg e 50 mg si è osservato un effetto emodinamico e neuroormonale positivo, caratterizzato da un aumento dell’indice cardiaco e da una riduzione della pressione di occlusione capillare polmonare, della resistenza vascolare sistemica, della pressione arteriosa media e della frequenza cardiaca, nonché da una riduzione dei livelli circolanti di aldosterone e noradrenalina. L’insorgenza di ipotensione arteriosa nei pazienti con insufficienza cardiaca è dose-dipendente.

In due ampi studi controllati con placebo (ONTARGET e NEPHRON-D) sono stati valutati i vantaggi dell’uso concomitante di inibitori dell’ACE e antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. Dagli studi è emerso che l’uso concomitante di inibitori dell’ACE con antagonisti dei recettori dell’angiotensina II in pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari o cerebrovascolari o di diabete mellito di tipo 2 con segni di danno d’organo non ha mostrato un effetto positivo significativo sulla funzionalità renale e/o cardiovascolare e sui tassi di mortalità, mentre si è osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione arteriosa rispetto alla monoterapia. Per tale motivo, l’uso concomitante di inibitori dell’ACE e antagonisti dei recettori dell’angiotensina II non è raccomandato nei pazienti con nefropatia diabetica.

Nello studio ALTITUDE, condotto per verificare i vantaggi dell’aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitori dell’ACE o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica e/o cardiovascolare, è stato osservato un elevato rischio di esiti sfavorevoli e lo studio è stato interrotto. La mortalità cardiovascolare e gli ictus sono stati più frequenti nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo placebo; inoltre, gli eventi avversi e gli effetti indesiderati gravi, come iperkaliemia, ipotensione arteriosa e disfunzione renale, sono stati più comuni nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Idroclorotiazide

L’idroclorotiazide appartiene al gruppo dei diuretici tiazidici; il meccanismo d’azione antipertensiva non è completamente chiaro. I tiazidi agiscono sul meccanismo tubulare renale del riassorbimento degli elettroliti, aumentando direttamente l’escrezione di sodio e cloro in quantità approssimativamente uguali. Grazie all’azione diuretica, l’idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l’attività reninica nel plasma e la secrezione di aldosterone, determinando un aumento dell’escrezione urinaria di potassio e bicarbonato e una riduzione del livello di potassio nel siero. Probabilmente, grazie al blocco del sistema renina-aldosterone, la co-somministrazione di antagonisti dei recettori dell’angiotensina II riduce la perdita di potassio associata all’uso di diuretici tiazidici.

Dopo somministrazione orale, l’effetto diuretico inizia entro due ore, raggiunge il picco dopo circa 4 ore e dura circa 6-12 ore. L’effetto antipertensivo persiste fino a 24 ore.

Farmacocinetica.

Losartan

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il losartan viene ben assorbito e subisce un metabolismo pre-sistemico con formazione di un metabolita attivo carbossilico e di altri metaboliti inattivi. La biodisponibilità sistemica delle compresse di losartan è di circa il 33%. La concentrazione plasmatica massima di losartan e del suo metabolita attivo viene raggiunta rispettivamente entro 1 ora e tra 3-4 ore. L’assunzione del medicinale insieme al cibo non ha mostrato un effetto clinicamente significativo sulla concentrazione plasmatica di losartan.

Distribuzione. Oltre il 99% di losartan e del suo metabolita attivo è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina. Il volume di distribuzione del losartan è di 34 litri. Studi sugli animali hanno dimostrato che il losartan penetra in misura trascurabile o non penetra affatto attraverso la barriera ematoencefalica.

Biotrasformazione. Circa il 14% della dose di losartan somministrata per via endovenosa o per os viene trasformato in metabolita attivo. Dopo somministrazione orale e endovenosa di losartan potassio marcato con 14C radioattivo, la radioattività nel plasma circolante era principalmente associata alla presenza di losartan e del suo metabolita attivo. Oltre al metabolita attivo, si formano anche metaboliti inattivi, tra cui due principali derivanti dall’idrossilazione della catena laterale butilica e un metabolita secondario, il glucuronide N-2-tetrazolo.

Eliminazione. La clearance plasmatica di losartan e del suo metabolita attivo è di circa 600 ml/min e 50 ml/min rispettivamente. La clearance renale di losartan e del suo metabolita attivo è di circa 74 ml/min e 26 ml/min rispettivamente. Dopo somministrazione orale, circa il 4% della dose viene escreto nelle urine in forma invariata e circa il 6% come metabolita attivo. Il losartan e il suo metabolita attivo mostrano una farmacocinetica lineare dopo somministrazione orale di losartan potassio fino a 200 mg. Le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo diminuiscono in modo poliesponenziale dopo somministrazione orale, con un’emivita terminale di circa 2 ore e 6-9 ore rispettivamente. Con una dose di 100 mg una volta al giorno non si osserva un significativo accumulo plasmatico di losartan o del suo metabolita attivo. L’eliminazione di losartan e dei suoi metaboliti avviene attraverso le urine e la bile. Dopo somministrazione orale di losartan marcato con 14C radioattivo nell’uomo, circa il 35% della dose radioattiva viene ritrovato nelle urine e circa il 58% nelle feci.

Idroclorotiazide

Distribuzione. L’idroclorotiazide attraversa la barriera placentaria e passa nel latte materno, ma non attraversa la barriera ematoencefalica.

Eliminazione. L’idroclorotiazide non subisce metabolismo ed è rapidamente escreto immodificato dai reni. L’analisi dei livelli plasmatici del farmaco per almeno 24 ore ha mostrato un’emivita plasmatica compresa tra 5,6 e 14,8 ore. Dopo somministrazione orale, almeno il 61% della dose viene escreto nelle urine in forma immodificata entro 24 ore.

Popolazioni particolari

La concentrazione plasmatica di losartan e del suo metabolita attivo, nonché il grado di assorbimento di idroclorotiazide nei pazienti anziani e nei pazienti più giovani con ipertensione arteriosa non differiscono significativamente.

Dopo somministrazione orale, la concentrazione plasmatica di losartan e del suo metabolita attivo in pazienti con cirrosi epatica alcolica lieve o moderata è risultata rispettivamente 5 e 1,7 volte superiore rispetto a quella osservata in giovani volontari.

Studi farmacocinetici hanno mostrato che l’AUC di losartan in soggetti maschi giapponesi e non giapponesi è simile. Tuttavia, l’AUC del metabolita carbossilico (E-3174) differisce tra i due gruppi: si è osservato un aumento di 1,5 volte dell’esposizione nei soggetti di origine giapponese rispetto a quelli di origine non giapponese. Il significato clinico di questi risultati è sconosciuto.

Il losartan e il suo metabolita attivo non vengono rimossi dall’organismo durante l’emodialisi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione essenziale in pazienti in cui la monoterapia con losartan o idroclorotiazide non consente un adeguato controllo della pressione arteriosa.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al losartan, ai derivati delle sulfanilamidi (come l'idroclorotiazide) o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
Ipopotassiemia o ipercalcemia resistenti al trattamento.
Gravi alterazioni della funzionalità epatica, colestasi e disturbi legati all'ostruzione delle vie biliari.
Iponatriemia refrattaria.
Iperuricemia sintomatica / gotta.
Gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min).
Anuria.
Gravidanza o progetto di gravidanza (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).
Allattamento al seno.
Età pediatrica.
Associazione contemporanea del medicinale con farmaci contenenti aliskiren in caso di diabete mellito o alterazioni della funzionalità renale (FGR [velocità di filtrazione glomerulare] <60 ml/min/1,73 m²) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Losartan

È stato riportato che l'uso di rifampicina e fluconazolo riduce i livelli plasmatici del metabolita attivo del losartan. Le conseguenze cliniche di questa interazione non sono state studiate.

Come per altri farmaci che bloccano l'angiotensina II o i suoi effetti, l'uso concomitante con diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene, amiloride), integratori o sostituti del sale contenenti potassio, o con altri medicinali che possono aumentare i livelli sierici di potassio (ad esempio farmaci contenenti trimetoprim), può portare ad un aumento della concentrazione di potassio nel siero. L'associazione contemporanea di tali combinazioni non è raccomandata.

Come per altri farmaci che influenzano l'eliminazione del sodio, è possibile una riduzione dell'eliminazione del litio. Pertanto, è necessario monitorare attentamente i livelli sierici di litio in caso di uso concomitante di sali di litio con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II.

Quando gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II sono somministrati insieme a farmaci antiinfiammatori non steroidei [FANS] (ad esempio inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 [COX-2], acido acetilsalicilico a dosi antiinfiammatorie) e FANS non selettivi, è possibile un ridotto effetto antipertensivo. L'uso concomitante di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o diuretici e FANS può portare ad un aumento del rischio di deterioramento della funzionalità renale, con possibile sviluppo di insufficienza renale acuta, e ad un aumento dei livelli sierici di potassio, specialmente in pazienti con alterazioni preesistenti della funzionalità renale. Tale combinazione deve essere usata con cautela negli anziani. È necessario assicurare un'adeguata idratazione dei pazienti e monitorare la funzionalità renale all'inizio della terapia combinata e periodicamente in seguito.

In singoli pazienti con alterazioni della funzionalità renale in trattamento con farmaci antiinfiammatori non steroidei, compresi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2, l'uso concomitante di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II può portare ad un ulteriore peggioramento della funzionalità renale. Questo effetto è generalmente reversibile.

I risultati di uno studio clinico hanno mostrato che la doppia bloccata del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), ottenuta con l'uso contemporaneo di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren, è associata ad un aumento della frequenza di effetti indesiderati come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e deterioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto alla monoterapia con un singolo inibitore del RAAS.

L'uso concomitante con farmaci come antidepressivi triciclici, farmaci antipsicotici, baclofene, amifostina, il cui effetto principale o collaterale è la riduzione della pressione arteriosa, aumenta il rischio di ipotensione arteriosa.

Idroclorotiazide

Quando somministrata contemporaneamente ad altri diuretici tiazidici, possono verificarsi le seguenti interazioni.

Alcol, barbiturici, narcotici o antidepressivi

Possibile potenziamento dell'ipotensione ortostatica.

Farmaci antidiabetici (orali o insulina)

I farmaci tiazidici possono alterare la tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose dei farmaci antidiabetici. È necessario usare metformina con cautela a causa del rischio di acidosi lattica in seguito a possibile insufficienza renale funzionale associata all'idroclorotiazide.

Altri farmaci antipertensivi

Effetto additivo.

Resine a scambio anionico (colestiramina, colestipolo)

L'assorbimento dell'idroclorotiazide è ridotto dall'azione delle resine a scambio anionico. Dosi singole di colestiramina o colestipolo legano l'idroclorotiazide e riducono il suo assorbimento dal tratto gastrointestinale rispettivamente di circa l'85% e il 43%.

Corticosteroidi, ormone adrenocorticotropo (ACTH)

Potenziamento del disequilibrio elettrolitico, in particolare rischio di ipokaliemia.

Amine pressorie (ad esempio adrenalina)

Possibile riduzione dell'efficacia delle amine pressorie, tuttavia non sufficientemente marcata da richiedere l'interruzione del loro uso.

Miorilassanti non depolarizzanti (ad esempio tubocurarina)

Possibile potenziamento dell'effetto dei miorilassanti.

Farmaci a base di litio

I diuretici riducono il clearance renale del litio e aumentano ulteriormente il rischio di intossicazione. L'associazione non è raccomandata.

Farmaci utilizzati nel trattamento della gotta (probenecid, sulfipirazone, allopurinolo)

Potrebbe essere necessario aggiustare la dose degli uricosurici poiché l'idroclorotiazide può aumentare il livello sierico di acido urico. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di probenecid o sulfipirazone. L'uso concomitante di tiazidici può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.

Farmaci anticolinergici (ad esempio atropina, biperidene)

A causa del rallentamento della motilità gastrointestinale e della riduzione della velocità di evacuazione del contenuto gastrico, la biodisponibilità dei diuretici tiazidici aumenta.

Farmaci citotossici (ad esempio ciclofosfamide, metotrexato)

Le tiazidi possono ridurre l'eliminazione renale dei farmaci citotossici e potenziare i loro effetti mielosoppressivi.

Salicilati

Con l'uso di alte dosi di salicilati, l'idroclorotiazide può potenziare gli effetti tossici sul sistema nervoso centrale.

Metildopa

Sono stati riportati singoli casi di anemia emolitica con l'uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa.

Ciclosporina

Con l'uso concomitante di ciclosporina, è possibile un aumento del rischio di iperuricemia e complicanze come la gotta.

Glicosidi della digitale

L'ipokaliemia o l'ipomagnesiemia indotte dal trattamento con tiazidi possono favorire lo sviluppo di aritmie cardiache indotte dai glicosidi della digitale.

Farmaci la cui efficacia è influenzata dalle variazioni del livello sierico di potassio

Si raccomanda un monitoraggio periodico del livello sierico di potassio e un elettrocardiogramma quando losartan/idroclorotiazide viene somministrato contemporaneamente a farmaci la cui efficacia è influenzata dalle variazioni del livello sierico di potassio (come i glicosidi della digitale e i farmaci antiaritmici), o con i seguenti farmaci che possono indurre la comparsa di tachicardia ventricolare polimorfa di tipo torsione di punta (torsade de pointes), inclusi alcuni antiaritmici, poiché l'ipokaliemia è un fattore favorente lo sviluppo di tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta:

farmaci antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
alcuni neurolettici (ad esempio tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciaciclazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo);
altri farmaci (ad esempio bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina per somministrazione endovenosa, galofantina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vinкамин per somministrazione endovenosa).

Sali di calcio

I diuretici tiazidici possono aumentare il livello sierico di calcio riducendone l'eliminazione. Se necessario assumere integratori alimentari contenenti calcio, si raccomanda di monitorare e aggiustare il livello sierico di calcio.

Influenza sui risultati degli esami di laboratorio

Poiché le tiazidi influenzano il metabolismo del calcio, possono influire sui risultati della valutazione della funzionalità delle paratiroidi.

Carbamazepina

Rischio di iponatriemia sintomatica. È necessario un monitoraggio clinico e biologico.

Mezzi di contrasto contenenti iodio

In caso di disidratazione indotta dai diuretici, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con l'uso di alte dosi di mezzi di contrasto contenenti iodio.

Prima della somministrazione di tali mezzi, è necessario ripristinare il volume dei liquidi corporei.

Anfotericina B (per somministrazione parenterale), lassativi stimolanti o glicirrizina (dalla radice di liquirizia)

L'idroclorotiazide può alterare l'equilibrio elettrolitico, in particolare causando ipokaliemia.

Caratteristiche d'uso.

Correlate al losartan

Edema angioneurotico

I pazienti con anamnesi di edema angioneurotico (gonfiore del viso, delle labbra, della gola e/o della lingua) devono essere attentamente monitorati (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Edema angioneurotico intestinale

Sono stati riportati casi di edema angioneurotico intestinale in pazienti trattati con antagonisti recettoriali dell'angiotensina II, inclusi il losartan (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Nei pazienti si sono manifestati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono scomparsi dopo l'interruzione del trattamento con antagonisti recettoriali dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato un edema angioneurotico intestinale, il farmaco deve essere interrotto e deve essere avviato un appropriato monitoraggio fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Ipotensione arteriosa e riduzione del volume intravascolare

Nei pazienti con ridotto volume intravascolare e/o iponatriemia, causati da un intenso trattamento diuretico, restrizione dietetica del sale, diarrea o vomito, può svilupparsi ipotensione sintomatica, specialmente dopo l'assunzione della prima dose del farmaco. Tali condizioni devono essere corrette prima dell'assunzione del farmaco (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni»).

Squilibrio elettrolitico

È opportuno considerare che lo squilibrio elettrolitico è un fenomeno comune nei pazienti con disfunzione renale, con o senza diabete mellito. È necessario monitorare attentamente i livelli plasmatici di potassio e la clearance della creatinina, specialmente nei pazienti con insufficienza cardiaca e clearance della creatinina compresa tra 30-50 ml/min.

Non è raccomandato l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari e sostituti del sale contenenti potassio, o altri farmaci che possono aumentare i livelli sierici di potassio (ad esempio farmaci contenenti trimetoprim) con losartan/idroclorotiazide (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Disfunzione epatica

Sulla base dei dati farmacocinetici che indicano un significativo aumento della concentrazione plasmatica di losartan nei pazienti con cirrosi epatica, losartan/idroclorotiazide deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con disfunzione epatica di grado lieve o moderato. Non esistono dati sull'uso di losartan nel trattamento di pazienti con grave disfunzione epatica. Pertanto, losartan/idroclorotiazide è controindicato nei pazienti con grave disfunzione epatica (vedi sezioni «Controindicazioni», «Proprietà farmacologiche»).

Disfunzione renale

Sono state riportate alterazioni della funzionalità renale correlate all'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, in particolare insufficienza renale, in pazienti la cui funzione renale dipende dal sistema renina-angiotensina-aldosterone, sia in caso di grave insufficienza cardiaca che in presenza di disfunzione renale preesistente.

Come con altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono stati riportati aumenti dei livelli plasmatici di urea e creatinina in pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico. Tali alterazioni della funzionalità renale possono essere reversibili e scompaiono dopo l'interruzione della terapia. Il losartan deve essere prescritto con cautela ai pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico.

Trapianto renale

Non esistono dati sull'uso del farmaco in pazienti che hanno recentemente subito un trapianto renale.

Iperaldosteronismo primario

Nei pazienti con iperaldosteronismo primario, i farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina sono generalmente inefficaci. Pertanto, non è raccomandato prescrivere compresse di losartan potassico/idroclorotiazide a questi pazienti.

Malattia coronarica e disturbi del circolo cerebrale

Come con qualsiasi farmaco antipertensivo, il losartan può causare un significativo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti con malattia coronarica e insufficienza cerebrovascolare, che può portare a infarto del miocardio o ictus.

Insufficienza cardiaca

Nei pazienti con insufficienza cardiaca (con o senza insufficienza renale concomitante), come con altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina, esiste il rischio di sviluppare grave ipotensione arteriosa e insufficienza renale (spesso acuta).

Stenosi delle valvole aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Losartan/idroclorotiazide deve essere prescritto con particolare cautela ai pazienti con stenosi delle valvole aortica o mitralica o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Caratteristiche etniche

È noto che gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina, il losartan e altri antagonisti dell'angiotensina mostrano una minore efficacia nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi etnici. Ciò è probabilmente dovuto al fatto che nei pazienti di razza nera con ipertensione arteriosa prevale una bassa attività reninica.

Gravidanza

Il medicinale non deve essere utilizzato durante la gravidanza né in donne che pianificano una gravidanza. Se la prosecuzione della terapia con antagonisti recettoriali dell'angiotensina II è considerata necessaria, alle pazienti che pianificano una gravidanza deve essere prescritta una terapia antipertensiva alternativa con un profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza. Se durante il trattamento con questo farmaco viene confermata una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Blocco duplice del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

Esistono evidenze che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, bloccanti recettoriali dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e disfunzione renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco duplice del SRAA mediante l'uso combinato di inibitori dell'ACE, bloccanti recettoriali dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se un blocco duplice del SRAA è strettamente necessario, deve essere effettuato esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista con un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dell'equilibrio idroelettrolitico e della pressione arteriosa. Gli inibitori dell'ACE e i bloccanti recettoriali dell'angiotensina II non devono essere somministrati contemporaneamente a pazienti con nefropatia diabetica.

Correlate all'idroclorotiazide

Ipotensione arteriosa e squilibrio idroelettrolitico

Come con qualsiasi farmaco antipertensivo, in alcuni pazienti può svilupparsi ipotensione arteriosa sintomatica. È necessario monitorare tali pazienti per rilevare segni clinici di squilibrio idroelettrolitico, in particolare ipovolemia, iponatriemia, alcalosi ipoclorémica, ipomagnesemia o ipokaliemia, che possono verificarsi in caso di diarrea o vomito concomitanti. In tali pazienti, i livelli ematici di elettroliti devono essere controllati regolarmente a intervalli prestabiliti. In condizioni di caldo, nei pazienti con edema, può verificarsi iponatriemia da diluizione.

Effetti metabolici ed endocrini

I farmaci tiazidici possono alterare la tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei farmaci antidiabetici, compresa l'insulina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Durante il trattamento con tiazidici può manifestarsi diabete mellito latente. I farmaci tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve aumento periodico dei livelli sierici di calcio. Un'accentuata ipercalcemia può essere un segno di iperparatiroidismo occulto. L'uso di farmaci tiazidici deve essere interrotto prima di effettuare esami della funzionalità delle paratiroidi.

L'uso di diuretici tiazidici può provocare un aumento dei livelli plasmatici di colesterolo e trigliceridi.

L'uso di farmaci tiazidici può favorire lo sviluppo di iperuricemia e/o gotta in alcuni pazienti. Poiché il losartan riduce i livelli di acido urico, l'uso combinato di losartan con idroclorotiazide determina una riduzione dell'iperuricemia indotta dal diuretico.

Disturbi visivi

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario: i farmaci contenenti sulfonilamidi o derivati delle sulfonilamidi possono causare una reazione idiosincrasica che porta a effusione coroideale con deficit del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono insorgenza acuta di riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento. Se non trattato, il glaucoma acuto ad angolo chiuso può portare a perdita irreversibile della vista. Il trattamento primario prevede l'interruzione immediata del farmaco. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbe essere necessario un trattamento medico o chirurgico d'urgenza. Tra i fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso vi sono l'anamnesi di allergia alle sulfonilamidi o alla penicillina.

Disfunzione epatica

I farmaci tiazidici devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con disfunzione epatica o malattie epatiche in fase progressiva, poiché esiste il rischio di sviluppare colangite intraepatica, e anche lievi alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico possono provocare insufficienza epatica.

Losartan/idroclorotiazide è controindicato nei pazienti con grave disfunzione epatica (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Proprietà farmacologiche»).

Carcinoma non melanoma della pelle

Un aumento del rischio di carcinoma non melanoma della pelle (CNMP) [carcinoma basocellulare (CBC) e carcinoma a cellule squamose (CCS)] con l'aumento della dose cumulativa di esposizione all'idroclorotiazide è stato osservato in due studi epidemiologici basati sui dati del Registro Nazionale Danese dei tumori. L'azione fotosensibilizzante dell'idroclorotiazide potrebbe rappresentare un meccanismo nello sviluppo del CNMP.

È necessario informare i pazienti che assumono idroclorotiazide del rischio di sviluppare CNMP e raccomandare loro di esaminare regolarmente la propria pelle per rilevare eventuali nuove lesioni e di segnalare tempestivamente qualsiasi lesione sospetta. Per ridurre il rischio di sviluppo di tumori della pelle, è necessario raccomandare ai pazienti misure preventive come limitare l'esposizione alla luce solare e alle radiazioni ultraviolette o utilizzare adeguate protezioni durante l'esposizione ai raggi solari o ultravioletti. Le lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente con esami istologici su materiale bioptico. Potrebbe essere necessario rivedere l'uso di idroclorotiazide in pazienti con anamnesi di CNMP (vedi anche sezione «Effetti indesiderati»).

Tossicità respiratoria acuta

Dopo l'assunzione di idroclorotiazide sono stati riportati casi molto rari ma gravi di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dall'assunzione di idroclorotiazide. I sintomi iniziali includono dispnea, febbre, peggioramento delle condizioni polmonari e ipotensione. In caso di sospetto di ARDS, il farmaco deve essere interrotto e deve essere iniziato un trattamento appropriato. L'idroclorotiazide non deve essere somministrato a pazienti che in precedenza hanno avuto ARDS dopo l'assunzione di idroclorotiazide.

Altri avvertenze

Nei pazienti che assumono diuretici tiazidici, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità anche in assenza di sintomi allergici o asma bronchiale in anamnesi. Sono stati riportati peggioramento o progressione del lupus eritematoso sistemico durante l'assunzione di tiazidici.

Correlate agli eccipienti

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, carenza totale di lattasi o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza

Antagonisti recettoriali dell'angiotensina II (ARAII)

L'uso di ARAII è controindicato durante la gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche d'uso»). I dati epidemiologici sul rischio teratogeno degli ARAII quando usati nel primo trimestre di gravidanza sono insufficienti e non escludono un aumento del rischio teratogeno. Le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a un trattamento con farmaci antipertensivi alternativi con un profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza. In caso di insorgenza di gravidanza, il trattamento con ARAII deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, iniziato un trattamento alternativo. È stato dimostrato che l'uso di ARAII nel secondo e terzo trimestre di gravidanza aumenta la tossicità fetale (peggioramento della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione delle ossa craniche) e la tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia). Se gli ARAII sono stati utilizzati a partire dal secondo trimestre di gravidanza, deve essere effettuato un esame ecografico della funzionalità renale e dello stato delle ossa craniche del neonato.

I neonati le cui madri hanno ricevuto trattamento con ARAII durante la gravidanza devono essere attentamente monitorati per il rischio di sviluppare ipotensione arteriosa (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»).

Idroclorotiazide

L'esperienza con l'uso di idroclorotiazide durante la gravidanza è limitata, specialmente nel primo trimestre. Gli studi sugli animali sono anch'essi limitati. È noto che l'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare. A causa del meccanismo farmacologico d'azione dell'idroclorotiazide, il suo uso nel secondo e terzo trimestre di gravidanza può negativamente influire sulla perfusione feto-placentare e causare nel feto e nel neonato disturbi come ittero, squilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

L'idroclorotiazide non deve essere utilizzata per il trattamento dell'edema in gravidanza, dell'ipertensione arteriosa in gravidanza o della pre-eclampsia, poiché tale uso è associato al rischio di riduzione del volume plasmatico e sviluppo di ipoperfusione placentare senza alcun beneficio sul decorso della malattia. L'idroclorotiazide non deve essere utilizzata per il trattamento dell'ipertensione essenziale in gravidanza.

Allattamento

L'uso di losartan potassico/idroclorotiazide durante l'allattamento è controindicato.

Se necessario il trattamento con il farmaco, l'allattamento deve essere interrotto. Durante l'allattamento deve essere utilizzato un altro medicinale con un profilo di sicurezza stabilito.

Capacità di influenzare l'attenzione alla guida di autoveicoli o all'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari. Tuttavia, i pazienti che intendono guidare autoveicoli o lavorare con macchinari devono essere informati che, durante il trattamento antipertensivo, possono occasionalmente verificarsi capogiri o sonnolenza, specialmente all'inizio del trattamento e con l'aumento della dose.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale può essere assunto indipendentemente dai pasti. La compressa deve essere deglutita con acqua.

Il medicinale può essere prescritto in associazione con altri agenti antipertensivi (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La combinazione di losartan e idroclorotiazide non viene utilizzata come terapia iniziale, ma è indicata per i pazienti in cui il controllo adeguato della pressione arteriosa non viene ottenuto con la monoterapia a base di losartan o di idroclorotiazide.

Si raccomanda di determinare la dose ottimale titolando separatamente ciascun componente del medicinale (losartan e idroclorotiazide). In casi clinicamente appropriati, si può prendere in considerazione il passaggio diretto dalla monoterapia alla combinazione fissa per quei pazienti in cui non si ottiene un controllo adeguato della pressione arteriosa.

La dose abituale iniziale e di mantenimento è di 50 mg di losartan e 12,5 mg di idroclorotiazide una volta al giorno. Nei pazienti che non rispondono adeguatamente al trattamento, la dose della combinazione può essere aumentata a 100 mg di losartan / 25 mg di idroclorotiazide una volta al giorno.

La dose massima è di 1 compressa da 100 mg di losartan / 25 mg di idroclorotiazide una volta al giorno. Generalmente, l’effetto antipertensivo stabile si raggiunge entro 3-4 settimane dall’inizio del trattamento.

Uso nei pazienti con compromissione renale e nei pazienti in emodialisi

Nei pazienti con compromissione renale moderata (cioè quando la clearance della creatinina è compresa tra 30 e 50 ml/min) non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale. Non è raccomandato l’uso delle compresse contenenti losartan e idroclorotiazide nei pazienti in emodialisi. È controindicato l’uso del medicinale nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedi sezione «Controindicazioni»).

Uso nei pazienti con ipovolemia intravascolare

Prima di iniziare il trattamento con il medicinale, è necessario correggere l’ipovolemia intravascolare e/o l’iponatriemia.

Uso nei pazienti con compromissione epatica

Il medicinale è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzione epatica (vedi sezione «Controindicazioni»).

Uso nei pazienti anziani

Generalmente, non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti anziani.

Popolazione pediatrica.

Sicurezza ed efficacia di losartan/idroclorotiazide nei bambini (di età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite – l’uso del medicinale nei bambini è controindicato.

Sovradosaggio.

Non sono disponibili dati riguardo a un trattamento specifico per il sovradosaggio di questo medicinale. Se necessario, si deve attuare un trattamento sintomatico e di supporto. In caso di sovradosaggio, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto e il paziente deve essere attentamente monitorato. Se l’assunzione del medicinale è avvenuta recentemente, si deve indurre il vomito e si devono adottare misure per prevenire disidratazione, squilibri elettrolitici, coma epatico e ipotensione arteriosa, in conformità con le pratiche terapeutiche stabilite.

Losartan. I dati disponibili sul sovradosaggio di losartan nell’uomo sono limitati. I sintomi più probabili del sovradosaggio sono ipotensione arteriosa e tachicardia. Può svilupparsi bradicardia come conseguenza di stimolazione parasimpatica (vagale). In caso di ipotensione arteriosa sintomatica, è indicata una terapia di supporto. Il losartan e il suo metabolita attivo non vengono eliminati mediante emodialisi.

Idroclorotiazide. I sintomi più comuni del sovradosaggio sono dovuti a carenza di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia) e disidratazione causata da diuresi eccessiva. Quando si assumono contemporaneamente digitossici, l’ipokaliemia può favorire l’insorgenza di aritmie cardiache. L’idroclorotiazide viene eliminata mediante emodialisi, ma il grado di eliminazione non è noto.

Effetti indesiderati.

Negli studi clinici con il potassio losartan e idroclorotiazide non sono stati osservati effetti indesiderati insoliti per questa combinazione di sostanze. Gli effetti indesiderati erano limitati a quelli precedentemente osservati con l’uso di potassio losartan e/o idroclorotiazide.

Negli studi clinici controllati sull’ipertensione essenziale, l’unico effetto indesiderato associato all’uso del medicinale combinato e che si è verificato con frequenza maggiore rispetto al placebo è stato il capogiro.

Durante il periodo post-marketing sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati:

Apparato epatobiliare: epatite;

Esami di laboratorio: iperkaliemia, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT).

Gli effetti indesiderati elencati di seguito sono stati osservati durante l’uso delle singole sostanze come monoterapia e possono verificarsi con l’uso del medicinale combinato potassio losartan / idroclorotiazide.

Correlati al losartan

Apparato emolinfopoietico: anemia, porpora di Schönlein-Henoch, ecchimosi, emolisi, trombocitopenia.

Apparato cardiocircolatorio: ipotensione arteriosa, ipotensione ortostatica, sternalgia, angina pectoris, blocco atrioventricolare di I grado, disturbi cerebrovascolari, infarto del miocardio, palpitazioni, aritmie (fibrillazione atriale, bradicardia sinusale, tachicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare).

Apparato uditivo e dell’equilibrio: vertigini, acufene.

Apparato visivo: offuscamento della vista, sensazione di bruciore/pizzicore agli occhi, congiuntivite, riduzione dell’acutezza visiva.

Apparato gastrointestinale: dolore addominale, nausea, vomito, diarrea, dispepsia, dolore dentale, bocca secca, meteorismo, gastrite, pancreatite, stitichezza, ostruzione intestinale, angioedema intestinale.

Disturbi generali: astenia, facile affaticabilità, dolore toracico, edema facciale, febbre, sintomi simil-influenzali, malessere generale, edemi.

Apparato epatobiliare: alterazioni della funzionalità epatica.

Sistema immunitario: ipersensibilità – reazioni anafilattiche, angioedema, compreso edema della laringe e della glottide con ostruzione delle vie aeree e/o edema del volto, delle labbra, della faringe e/o della lingua; in alcuni di questi pazienti in anamnesi era presente angioedema associato all’uso di altri farmaci, inclusi inibitori dell’ACE.

Metabolismo e nutrizione: anoressia, gotta.

Apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: crampi muscolari, dolore alla schiena, dolore alle gambe, mialgia, dolore alle mani, alle spalle, gonfiore articolare, dolore al ginocchio, dolori muscoloscheletrici, rigidità articolare, artralgia, artrite, dolore all’anca, fibromialgia, debolezza muscolare, rabdomiolisi.

Sistema nervoso: cefalea, capogiri, nervosismo, parestesia, neuropatia periferica, tremore, emicrania, sincope, disgeusia.

Disturbi psichiatrici: insonnia, ansia, disturbo d’ansia, disturbo di panico, confusione mentale, depressione, sogni insoliti, disturbi del sonno, sonnolenza, perdita di memoria.

Apparato renale e urinario: alterazioni della funzionalità renale, insufficienza renale, nicturia, minzione frequente, infezioni delle vie urinarie.

Apparato riproduttivo: riduzione della libido, disfunzione erettile / impotenza.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: tosse, infezioni delle vie respiratorie superiori, congestione nasale, malattie dei seni paranasali, sinusite, sensazione di disagio alla gola, faringite, laringite, dispnea, bronchite, epistassi, rinite, congestione delle vie respiratorie.

Pelle e tessuto sottocutaneo: alopecia, dermatite, secchezza cutanea, eritema, iperemia, fotosensibilità, prurito, eruzioni cutanee, orticaria, sudorazione aumentata.

Vasi sanguigni: vasculite, effetti ortostatici dipendenti dalla dose.

Esami di laboratorio: iperkaliemia, lieve riduzione dell’ematocrito e dell’emoglobina, ipoglicemia, lieve aumento dell’urea e della creatinina nel siero, aumento degli enzimi epatici e della bilirubina, iponatriemia.

Correlati all’idroclorotiazide

Apparato emolinfopoietico: agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica, leucopenia, porpora, trombocitopenia.

Sistema immunitario: reazioni anafilattiche.

Metabolismo e nutrizione: anoressia, iperglicemia, iperuricemia, ipokaliemia, iponatriemia.

Disturbi psichiatrici: insonnia.

Sistema nervoso: cefalea.

Apparato visivo: perdita transitoria della chiarezza visiva, xantopsia, essudato coroideale, miopia acuta, glaucoma acuto ad angolo chiuso.

Vasi sanguigni: angite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea).

Apparato respiratorio, torace e mediastino: sindrome da distress respiratorio (inclusi pneumonite e edema polmonare), sindrome da distress respiratorio acuto.

Apparato gastrointestinale: sialoadenite, spasmi, irritazione gastrica, nausea, vomito, diarrea, stitichezza.

Apparato epatobiliare: ittero (colestasi intraepatica), pancreatite.

Pelle e tessuto sottocutaneo: fotosensibilità, orticaria, necrolisi epidermica tossica, lupus eritematoso sistemico.

Apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: crampi muscolari.

Neoplasie benigne, maligne e di natura indeterminata (inclusi cisti e polipi): cancro della pelle non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose).

Apparato renale e urinario: glucosuria, nefrite interstiziale, alterazioni della funzionalità renale, insufficienza renale.

Disturbi generali: febbre, capogiri.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Cancro della pelle non melanoma. Sulla base dei dati disponibili degli studi epidemiologici è stato osservato un legame tra l’insorgenza del cancro della pelle non melanoma e la dose cumulativa di idroclorotiazide (vedere paragrafo «Informazioni importanti»).

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati. Tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale devono essere segnalati al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 10 compresse per blister. Compresse da 50 mg/12,5 mg: 3, 6 oppure 9 blister in una scatola di cartone; compresse da 100 mg/25 mg: 3 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttori. A.T. Farmaceutico Teva.

Te va Farmaceutica S.L.U.

Sede dei produttori e indirizzi dei luoghi di attività.

Stabilimento 1; H-4042 Debrecen, via Palagyi 13, Ungheria.

Poligono Industriale Malpica c/C n. 4, 50016, Saragozza, Spagna.