Лотар®

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства ЛОТАР® (LOTAR®)

Состав:

действующее вещество: лозартан;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит лозартана калия 50 мг или 100 мг;

вспомогательные вещества: стеарат магния; целлюлоза микрокристаллическая; крахмал прежелатинизированный; натрия крахмалгликолят (тип А); лактоза моногидрат;

оболочка таблетки по 50 мг: гидроксипропилцеллюлоза; диоксид титана (Е 171).

оболочка таблетки по 100 мг: гидроксипропилцеллюлоза; диоксид титана (Е 171); оксид железа желтый 10 (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 50 мг

круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской с одной стороны;

таблетки по 100 мг

круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, с риской с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Простые препараты антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Код АТХ С09С А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Лозартан — синтетический антагонист рецепторов ангиотензина II (типа АТ1) для перорального применения. Ангиотензин II — мощный вазоконстриктор, главный активный гормон ренин-ангиотензиновой системы (РАС) и один из важнейших факторов в патофизиологии артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с АТ1-рецепторами, присутствующими во многих тканях (например, в гладких мышцах сосудов, надпочечниках, почках и сердце), определяя каскад важных биологических эффектов, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток.

Лозартан селективно связывается с АТ1-рецептором. In vitro и in vivo лозартан и его фармакологически активный метаболит — карбоксильная кислота (Е3174) — блокируют все физиологически значимые эффекты ангиотензина II независимо от источника или пути его синтеза.

Лозартан не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионные каналы, важные для сердечно-сосудистой регуляции. Лозартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) (кининазу II) — фермент, способствующий распаду брадикинина. Вследствие этого эффекты, непосредственно не связанные с блокадой АТ1-рецепторов (например, усиление эффектов брадикинина), не наблюдались при применении лозартана.

При применении лозартана устранение отрицательной обратной связи ангиотензина II на секрецию ренина приводит к повышению активности ренина в плазме крови. Такое повышение активности приводит к увеличению уровня ангиотензина II в плазме крови. Однако антигипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона в плазме крови сохраняются, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. После отмены лозартана активность ренина в плазме крови и уровни ангиотензина II возвращаются к исходным значениям в течение 3 дней.

И лозартан, и его активный метаболит обладают значительно более высоким аффинитетом к рецепторам типа АТ1, чем к рецепторам типа АТ2. Активный метаболит в 10–40 раз активнее лозартана при одинаковых количествах.

Исследования у пациентов с артериальной гипертензией

В контролируемых клинических исследованиях применение лозартана 1 раз в сутки пациентам с эссенциальной гипертензией легкой и средней степени вызывало статистически достоверное снижение систолического и диастолического артериального давления. Измерения артериального давления через 24 часа после приема дозы по сравнению с 5–6 часами после приема дозы продемонстрировали снижение артериального давления в течение 24 часов; естественный суточный ритм сохранялся. Снижение артериального давления в конце интервала приема дозы составляло 70–80 % эффекта, наблюдавшегося через 5–6 часов после приема дозы.

Отмена лозартана у пациентов с артериальной гипертензией не привела к внезапному повышению артериального давления (рикошет-синдром). Несмотря на значительное снижение артериального давления, лозартан не оказывал клинически значимого влияния на частоту сердечных сокращений.

Лозартан обладает эквивалентной эффективностью у мужчин и женщин, а также у пациентов с артериальной гипертензией молодшего (до 65 лет) и старшего возраста.

Исследование LIFE

Исследование LIFE (Losartan Intervention For Endpoint) — рандомизированное, двойное слепое исследование с активным контролем с участием 9193 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 до 80 лет, у которых по данным ЭКГ была гипертрофия левого желудочка. Пациенты случайным образом распределялись в группы лечения либо лозартаном в дозе 50 мг 1 раз в сутки, либо атенололом в дозе 50 мг 1 раз в сутки. Если не удавалось достичь целевого показателя (< 140/90 мм рт. ст.), к лечению сначала добавляли гидрохлоротиазид (12,5 мг), а при необходимости дозу лозартана или атенолола увеличивали до 100 мг в сутки. При необходимости добавляли другие антигипертензивные средства для достижения целевого уровня артериального давления, кроме ингибиторов АПФ, антагонистов ангиотензина II или бета-блокаторов.

Средняя продолжительность периода последующего наблюдения составила 4,8 года.

Основным параметром эффективности был комбинированный показатель заболеваемости сердечно-сосудистой системы и летальности от сердечно-сосудистых заболеваний, измеряемый по снижению общей частоты случаев смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инсультов и инфарктов миокарда. Артериальное давление было значительно ниже по сравнению с данными, полученными в двух группах. В результате лечения лозартаном риск снизился на 13,0 % (p = 0,021; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,77–0,98) по сравнению с пациентами, получавшими атенолол. Таким образом, основной комбинированный конечный результат был достигнут. Этот результат в основном обусловлен снижением количества инсультов. При лечении лозартаном риск инсульта снизился на 25 % по сравнению с лечением атенололом (p = 0,001; 95 % ДИ 0,63–0,89). Между группами лечения не отмечалось значимых различий по частоте случаев смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и инфаркта миокарда.

Раса

В исследовании LIFE пациенты негроидной расы, получавшие лозартан, имели более высокий риск развития первичной комбинированной конечной точки, то есть сердечно-сосудистых заболеваний (например, инфаркта миокарда, случаев смерти от сердечно-сосудистых заболеваний), особенно инсульта, по сравнению с чернокожими пациентами, получавшими атенолол. Таким образом, результаты, полученные при применении лозартана по сравнению с атенололом в исследовании LIFE в отношении сердечно-сосудистых заболеваний/летальности, не относятся к пациентам негроидной расы с артериальной гипертензией и поражением левого желудочка.

Исследование RENAAL

Исследование RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) — контролируемое клиническое исследование с участием 1513 пациентов с сахарным диабетом типа II, сопровождающимся заболеванием почек, с артериальной гипертензией или без нее. 751 пациент получал лечение лозартаном.

Целью исследования было продемонстрировать преимущества нефропротекторного действия лозартана над снижением артериального давления.

Пациентов с протеинурией и уровнем креатинина в крови 1,3–3,0 мг/дл случайным образом распределяли в группы лечения либо лозартаном в дозе 50 мг 1 раз в сутки, титруемой при необходимости для достижения соответствующего артериального давления, либо плацебо, на фоне антигипертензивной терапии, за исключением ингибиторов АПФ, антагонистов ангиотензина II или бета-блокаторов.

В ходе исследования было предложено увеличить дозу препарата до 100 мг в сутки; 72 % пациентов принимали лозартан в дозе 100 мг 1 раз в сутки в течение длительного времени. Другие гипертензивные средства (диуретики, антагонисты калия, альфа- и бета-рецепторы, а также гипертензивные средства центрального действия) применялись в качестве дополнительного лечения по мере необходимости для обеих групп пациентов. Продолжительность периода наблюдения составила 4,6 года (в среднем 3,4 года).

Первичной конечной точкой исследования была комбинация конечных точек — удвоение уровня креатинина в сыворотке крови, терминальная стадия почечной недостаточности (необходимость диализа или трансплантации почки) или смерть.

В результате лечения лозартаном (327 случаев), по сравнению с лечением плацебо (359 случаев), риск снизился на 16,1 % (p = 0,022) по количеству пациентов, у которых был достигнут основной комбинированный конечный результат.

Для следующих индивидуальных или комбинированных первичных конечных точек результаты показали снижение риска в группе пациентов, принимавших лозартан: на 25,3 % снижение уровня креатинина в сыворотке крови (р = 0,006); на 28,6 % снижение уровня почечной недостаточности (p = 0,009); на 21 % снижение уровня креатинина в сыворотке крови и почечной недостаточности (p = 0,010). Между группами лечения лозартаном не было зафиксировано значимых различий по показателю летальности. В этом исследовании лозартан в целом хорошо переносился, о чем свидетельствовала частота прекращения терапии из-за побочных реакций, сопоставимая с группой плацебо.

Исследование HEAAL

Исследование HEAAL (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) — контролируемое клиническое исследование с участием 3834 пациентов в возрасте от 18 до 98 лет с сердечной недостаточностью II–IV класса по классификации Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов (NYHA) и непереносимостью ингибиторов АПФ. Пациенты случайным образом распределялись в группы лечения либо лозартаном в дозе 50 мг 1 раз в сутки, либо лозартаном в дозе 150 мг на фоне традиционной терапии без применения ингибиторов АПФ.

Средняя продолжительность периода наблюдения за пациентами составила в среднем 4,7 года. Первичной конечной точкой исследования была комбинированная конечная точка смертности от сердечной недостаточности или госпитализации из-за сердечной недостаточности.

В результате лечения лозартаном в дозе 150 мг (828 случаев) по сравнению с пациентами, получавшими лозартан в дозе 50 мг (889 случаев), риск снизился на 10,1 % (p = 0,027; 95 % ДИ 0,82–0,99) по количеству пациентов, у которых был достигнут основной комбинированный конечный результат. Этот результат в основном зависит от снижения количества случаев госпитализации пациентов с сердечной недостаточностью.

В результате лечения лозартаном в дозе 150 мг риск сердечной недостаточности снизился на 13,5 % (p = 0,025; 95 % ДИ 0,76–0,98) по сравнению с лечением лозартаном в дозе 50 мг. Между группами лечения лозартаном не было зафиксировано значимых различий по показателю летальности.

Почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия наблюдались чаще в группе пациентов, принимавших лозартан в дозе 150 мг, чем в группе пациентов, принимавших лозартан в дозе 50 мг, однако эти побочные реакции не привели к значительному увеличению количества случаев прекращения лечения в группе, принимавшей лозартан в дозе 150 мг.

Исследования ELITE I и ELITE II

Исследования ELITE проводились в течение 48 недель с участием 722 пациентов с сердечной недостаточностью II–IV класса по классификации Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов (NYHA). Не наблюдалось различий между пациентами, принимавшими лозартан, и пациентами, принимавшими каптоприл, по соотношению первичной конечной точки долгосрочных изменений функции почек.

Наблюдения в исследовании ELITE I о том, что применение лозартана по сравнению с каптоприлом снижает риск летальности, не подтвердились в последующем исследовании ELITE II, описанном ниже.

В исследовании ELITE II применение лозартана в дозе 50 мг 1 раз в сутки (начальная доза 12,5 мг, увеличение дозы до 25 мг, затем 50 мг 1 раз в сутки) по сравнению с пациентами, принимавшими каптоприл в дозе 50 мг 1 раз в сутки (начальная доза 12,5 мг, увеличение дозы до 25 мг, затем 50 мг 3 раза в сутки). Первичной конечной точкой данного проспективного исследования была летальность от различных причин.

Данное исследование с участием 3152 пациентов с сердечной недостаточностью II–IV класса по классификации Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов (NYHA) применялось для определения уровня летальности при применении лозартана и каптоприла (период наблюдения продолжался в среднем 1,5 года). Первичная конечная точка не выявила статистически значимых различий между лозартаном и каптоприлом по снижению летальности от всех причин.

Имеются данные, что в обоих клинических исследованиях (неплацебо-контролируемых) у пациентов с сердечной недостаточностью переносимость лозартана была выше, чем каптоприла, что измерялось по значительно более низкому уровню частоты отмены терапии из-за побочных реакций и значительно меньшей частоте кашля.

При проведении исследования ELITE II наблюдалась повышенная летальность в небольшой подгруппе (22 % от общего числа пациентов с сердечной недостаточностью), принимавших бета-адреноблокаторы на начальном уровне.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Два крупных рандомизированных контролируемых исследования (ONTARGET (Текущее международное исследование по достижению целевых показателей при длительном лечении телмисартаном как монотерапией и комбинированной терапией с рамиприлом)) и VA NEPHRON-D (Исследование лечения нефропатии при диабете, проводившееся Департаментом США по делам ветеранов)) изучали применение комбинации ингибитора АПФ с блокатором рецепторов ангиотензина II.

ONTARGET — исследование, проведенное с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или пациентов с сахарным диабетом II типа, сопровождающимся признаками поражения органов-мишеней. VA NEPHRON-D — исследование, проведенное с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не показали существенного благоприятного влияния на исходы со стороны почек и/или сердечно-сосудистой системы и летальность, в то же время наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого поражения почек и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. С учетом аналогичных фармакодинамических свойств, эти результаты могут быть также отнесены к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II, учитывая их схожие фармакодинамические свойства. Таким образом, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (Исследование алискирена при диабете II типа с применением конечных точек, связанных с сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями) — исследование, предназначенное для проверки преимущества добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокатором рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом II типа и хроническим заболеванием почек или сердечно-сосудистой системы, или обоими патологиями. Исследование было прекращено досрочно из-за повышенного риска неблагоприятных исходов. Частота летальных случаев от сердечно-сосудистых заболеваний и инсультов в группе алискирена была выше, чем в группе плацебо, а указанные побочные реакции и серьезные побочные реакции (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушение функции почек) чаще наблюдались в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Дети

Артериальная гипертензия у детей

Целью клинического исследования, в которое было включено 177 детей в возрасте от 6 до 16 лет с массой тела ≥20 кг и скоростью клубочковой фильтрации >30 мл/мин/1,73 м², было установление гипотензивного действия лозартана у детей. Пациенты с массой тела от >20 до <50 кг принимали лозартан в дозах 2,5, 25 или 50 мг/сутки, а пациенты с массой тела >50 кг принимали лозартан в дозах 5, 50 или 100 мг/сутки. Через 3 недели было установлено, что однократный ежедневный прием лозартана вызывал дозозависимое снижение артериального давления.

В целом ответ на лечение имел дозозависимый характер. Зависимость ответа на лечение от дозы особенно очевидна при сравнении группы, получавшей самую низкую дозу, и группы, получавшей среднюю дозу (период I: -6,2 мм рт. ст. против -11,65 мм рт. ст.); зависимость уменьшается при сравнении группы, получавшей среднюю дозу, и группы, получавшей самую высокую дозу (период I: -11,65 мм рт. ст. против -12,21 мм рт. ст.). Наименьшие из исследованных доз — 2,5 мг и 5 мг, соответствующие средней суточной дозе 0,07 мг/кг — не оказывали устойчивого антигипертензивного действия.

Эти результаты подтвердились во II периоде исследования, когда после 3 недель лечения пациенты были рандомизированы в группы, получавшие лозартан или плацебо. Различия в показателях повышения артериального давления увеличились по сравнению с группой, получавшей плацебо, и были наибольшими в группе, получавшей среднюю дозу (6,7 мм рт. ст. для средней дозы против 5,38 мм рт. ст. для самой высокой дозы). Минимальное повышение диастолического давления у пациентов, получавших плацебо, и пациентов, принимавших лозартан в самой низкой дозе, было одинаковым, что вновь подтвердило предположение, что самая низкая доза лозартана не оказывает значимого антигипертензивного действия.

Влияние длительного применения лозартана на рост, половое созревание и общий развитие не изучалось. Также не была установлена эффективность длительного лечения детей лозартаном с целью снижения сердечно-сосудистых заболеваний и летальности.

Влияние лозартана на протеинурию оценивалось в ходе плацебо-контролируемого и активно (амлодипин) контролируемого клинического исследования, продолжавшегося 12 недель и включавшего детей с артериальной гипертензией (n = 60) и нормальным артериальным давлением (n = 246) в сочетании с протеинурией. У всех пациентов была протеинурия и скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >30 мл/мин/1,73 м².

Протеинурия определялась как состояние, при котором соотношение белок/креатинин составляло ≥0,3. Пациенты с артериальной гипертензией (в возрасте от 6 до 18 лет) были рандомизированы в группы, получавшие либо лозартан (n = 30), либо амлодипин (n = 30). Пациенты с нормальным артериальным давлением (в возрасте от 1 до 18 лет) были рандомизированы в группы, получавшие либо лозартан (n = 122), либо плацебо (n = 124). Лозартан применяли в дозе от 0,7 до 1,4 мг/кг (до максимальной дозы 100 мг/сутки). Амлодипин применяли в дозе от 0,05 до 0,2 мг/кг (до максимальной дозы 5 мг/сутки).

В целом после 12 недель лечения у пациентов, принимавших лозартан, по сравнению с исходным уровнем наблюдалось статистически значимое снижение протеинурии на 36 % против 1 % повышения в группах, получавших плацебо/амлодипин (p = 0,001). У пациентов с артериальной гипертензией, принимавших лозартан, снижение протеинурии по сравнению с исходным уровнем составило -41,5 % (95 % ДИ -29,9; -51,1) против +2,4 % (95 % ДИ -22,2; 14,1) в группе, принимавшей амлодипин. Снижение диастолического и систолического артериального давления было больше в группе, принимавшей лозартан (-5,5/-3,8 мм рт. ст.), чем в группе, принимавшей амлодипин (-0,1/+0,8 мм рт. ст.). У детей с нормальным артериальным давлением также наблюдалось небольшое снижение артериального давления при приеме лозартана (-3,7/-3,4 мм рт. ст.) по сравнению с группой, получавшей плацебо. Значимой корреляции между снижением протеинурии и артериального давления не отмечалось, однако возможно, что снижение протеинурии в группе, получавшей лозартан, было частично обусловлено снижением артериального давления.

Долгосрочный эффект лозартана у детей с протеинурией изучался в течение 3 лет в открытой фазе для изучения безопасности в рамках того же исследования, в которую были приглашены все пациенты, завершившие 12-недельное базовое исследование. Всего 268 пациентов вошли в открытую фазу и были повторно рандомизированы в группу лозартана (n = 134) или эналаприла (n = 134), и за 109 пациентами наблюдали >3 лет (предварительно определенная точка прекращения для >100 пациентов, за которыми наблюдали 3 года в открытой фазе). Диапазоны доз лозартана и эналаприла, определенные исследователем, составляли от 0,30 до 4,42 мг/кг/сутки и от 0,02 до 1,13 мг/кг/сутки соответственно. Максимальные суточные дозы 50 мг для массы тела <50 кг и 100 мг для >50 кг не были превышены для большинства пациентов в открытой фазе исследования.

Таким образом, результаты повышения безопасности показывают, что лозартан хорошо переносился и приводил к стойкому снижению протеинурии без заметного изменения СКФ в течение 3 лет. Для нормотензивных пациентов (n = 205) эналаприл имел численно больший эффект на протеинурию по сравнению с лозартаном (-33,0 % (95 % ДИ -47,2; -15,0) против -16,6 % (95 % ДИ -34,9; 6,8)) и по СКФ (9,4). Для пациентов с артериальной гипертензией (n = 49) лозартан имел численно больший эффект на протеинурию (-44,5 % (95 % ДИ -64,8; -12,4) против -39,5 % (95 % ДИ -62,5; -2,2)) и СКФ (18,9 (95 % ДИ 5,2)).

Открытое клиническое исследование с диапазоном доз было проведено для изучения безопасности и эффективности лозартана у детей в возрасте от 6 месяцев до 6 лет с артериальной гипертензией. Всего 101 пациент был рандомизирован в одну из трех различных начальных доз лозартана в открытой фазе: низкая доза 0,1 мг/кг/сутки (n = 33), средняя доза 0,3 мг/кг/сутки (n = 34) или высокая доза 0,7 мг/кг/сутки (n = 34). Из них 27 были младенцами, определенными как дети в возрасте от 6 до 23 месяцев. Исследуемый препарат титровался до следующего уровня дозы на неделях 3, 6 и 9 для пациентов, которые не достигли целевых показателей артериального давления и еще не достигли максимальной дозы (1,4 мг/кг/сутки, не более 100 мг/сутки) лозартана.

Из 99 пациентов, получавших исследуемый препарат, 90 пациентов (90,9 %) продолжали открытую фазу исследования с последующими визитами каждые 3 месяца. Средняя продолжительность терапии составила 264 дня.

В результате среднее снижение артериального давления от исходного уровня было одинаковым во всех группах лечения (изменение от базового показателя систолического артериального давления до 3-й недели составило -7,3, -7,6 и -6,7 мм рт. ст. в группах с низкой, средней и высокой дозой соответственно, снижение от базового показателя диастолического артериального давления до 3-й недели составило -8,2, -5,1 и -6,7 мм рт. ст. в группах с низкой, средней и высокой дозой), однако не было статистически значимого дозозависимого эффекта ответа для систолического и диастолического артериального давления.

Лозартан в дозах до 1,4 мг/кг обычно хорошо переносился у детей с артериальной гипертензией в возрасте от 6 месяцев до 6 лет после 12 недель лечения. Общий профиль безопасности оказался сопоставимым между группами лечения.

Фармакокинетика.

Всасывание. После перорального приема лозартан хорошо всасывается и подвергается метаболизму первого прохождения с образованием активного метаболита карбоксильной кислоты и неактивных метаболитов. Системная биодоступность лозартана при пероральном приеме составляет приблизительно 33 %. Средние пиковые концентрации лозартана и его активного метаболита достигаются соответственно через 1 час и 3–4 часа.

Распределение. Связь лозартана и его активного метаболита с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином, составляет более 99 %. Объем распределения — 34 л.

Метаболизм. Приблизительно 14 % дозы лозартана (при приеме внутрь или внутривенном введении) превращается в его активный метаболит. После перорального или внутривенного применения лозартана, меченного 14С, радиоактивность циркулирующей плазмы крови в первую очередь связана с присутствием в ней лозартана и его активного метаболита. Минимальное превращение лозартана в его активный метаболит было отмечено приблизительно у 1 % обследованных лиц. Также образуются биологически неактивные метаболиты.

Выведение. Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет приблизительно 600 и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет приблизительно 74 и 26 мл/мин соответственно. После перорального применения лозартана приблизительно 4 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой и приблизительно 6 % дозы выводится с мочой в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при пероральном применении лозартана калия в дозах до 200 мг.

После перорального применения плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным T1/2 приблизительно 2 часа и 6–9 часов соответственно. После однократного применения препарата в дозе 100 мг ни лозартан, ни его активный метаболит существенно не накапливаются в плазме крови.

Выведение лозартана и его метаболитов происходит с желчью и мочой. После перорального применения лозартана, меченного 14С, приблизительно 35 % радиоактивной метки обнаруживается в моче и 58 % — в кале. После внутривенного применения лозартана, меченного 14С, приблизительно 43 % радиоактивной метки обнаруживается в моче и 50 % — в кале.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Концентрация лозартана и его активного метаболита в плазме крови у пожилых лиц с артериальной гипертензией значимо не отличается от показателей у более молодых пациентов с артериальной гипертензией.

Концентрация лозартана в плазме крови была в 2 раза выше у женщин с артериальной гипертензией по сравнению с мужчинами с артериальной гипертензией. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались.

После перорального применения лозартана у пациентов с циррозом печени алкогольного генеза легкой и умеренной степени тяжести концентрация лозартана и его активного метаболита в плазме крови была в 5 и 1,7 раза (соответственно) выше, чем у молодых здоровых добровольцев мужского пола (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Концентрация лозартана в плазме крови у пациентов с клиренсом креатинина выше 10 мл/мин не отличалась от таковой у лиц с нормальной функцией почек. При сравнении величина площади под фармакокинетической кривой у пациентов, находящихся на гемодиализе, приблизительно в 2 раза больше, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Плазменная концентрация активного метаболита не изменяется у пациентов с нарушениями функции почек или у больных, находящихся на гемодиализе.

Ни лозартан, ни его активный метаболит нельзя вывести с помощью гемодиализа.

Фармакокинетика у детей

Фармакокинетика лозартана была изучена у 50 пациентов с артериальной гипертензией у детей в возрасте от 1 месяца до 16 лет после перорального приема приблизительно 0,54–0,77 мг/кг лозартана один раз в сутки (средние дозы). Результаты показали, что активный метаболит образуется из лозартана во всех возрастных группах. Результаты показали приблизительно схожие фармакокинетические параметры лозартана после перорального применения у младенцев и детей раннего возраста, дошкольников, школьников и подростков. Фармакокинетические параметры метаболита в большей степени различались между возрастными группами. При сравнении дошкольников с подростками эти различия становятся статистически достоверными. Экспозиция у младенцев/детей ясельного возраста была сравнительно высокой.

Клинические характеристики.

Показания.

• Лечение эссенциальной гипертензии у взрослых, а также у детей в возрасте от 6 лет.
• Лечение заболеваний почек у взрослых пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом II типа с протеинурией ≥ 0,5 г/сут как часть антигипертензивной терапии.
• Лечение хронической сердечной недостаточности (у пациентов в возрасте от 60 лет), когда применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) считается невозможным из-за несовместимости, особенно при кашле, или противопоказано. Пациентов с сердечной недостаточностью, состояние которых стабилизировалось при применении ингибитора АПФ, не следует переводить на лечение лозартаном. У пациента фракция выброса левого желудочка должна составлять ≤ 40 %, состояние должно быть клинически стабильным, а также пациент должен соблюдать установленный режим лечения хронической сердечной недостаточности.
• Снижение риска развития инсульта у взрослых пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, подтвержденной ЭКГ.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любым другим компонентам препарата.

Тяжелая печеночная недостаточность.

Беременность или женщины, планирующие беременность (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Противопоказано одновременное применение лозартана с лекарственными средствами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и нарушением функции почек (СКФ [скорость клубочковой фильтрации] < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Другие антигипертензивные средства могут усиливать гипотензивное действие лозартана. Одновременное применение препаратов (например, трициклических антидепрессантов, нейролептиков, баклофена, амифостины), снижающих артериальное давление как основной или побочный эффект, может увеличить риск развития артериальной гипотензии.

При одновременном применении антагонистов ангиотензина II и нестероидных противовоспалительных средств (например, селективных ингибиторов циклооксигеназы-2, ацетилсалициловой кислоты в противовоспалительных дозах и неселективных нестероидных противовоспалительных средств (НПВС)) может наблюдаться ослабление гипотензивного эффекта. У пациентов с нарушением функции почек одновременное применение антагонистов ангиотензина II или диуретиков и НПВС может привести к ухудшению функции почек, включая острую почечную недостаточность, и повышению уровня калия в сыворотке крови.

Данную комбинацию следует применять с осторожностью, особенно у пожилых пациентов. Пациентов необходимо соответствующим образом гидратировать и контролировать функцию почек после начала и периодически в ходе одновременной терапии.

Лозартан преимущественно метаболизируется цитохромом Р450 (CYP)2C9 с образованием активного метаболита — карбоксильной кислоты. Установлено, что флуконазол (ингибитор CYP2C9) снижает уровень активного метаболита примерно на 50 %. Одновременное применение лозартана с рифампицином (индуктором ферментов метаболизма) приводит к снижению плазменной концентрации активного метаболита на 40 %. Клиническая значимость этого эффекта неизвестна. При одновременном применении с флувастатином (слабый ингибитор CYP2C9) существенного влияния выявлено не было.

Как и при применении других средств, блокирующих образование ангиотензина II или его эффекты, одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, триамтерена, амилорида) или средств, повышающих уровень калия (например, гепарина, препаратов, содержащих триметоприм), калиевых добавок и солей, содержащих калий, может привести к повышению уровня калия в сыворотке крови. Одновременное применение не рекомендуется.

При одновременном применении лития с ингибиторами АПФ отмечалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и развитие токсичности. Отдельные случаи также были зарегистрированы при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II. При одновременном применении лития с лозартаном следует соблюдать осторожность. Если данная комбинация необходима, рекомендуется контролировать уровень лития в сыворотке крови.

Имеются данные, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при комбинированном применении ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с более высокой частотой таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного средства, влияющего на РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Грейпфрутовый сок содержит компоненты, которые ингибируют ферменты CYP450 и могут снижать концентрацию активного метаболита лозартана, что может уменьшить терапевтический эффект.

Во время приема таблеток лозартана следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Особенности применения.

Повышенная чувствительность. Ангионевротический отек. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами с анамнезом ангионевротического отека (отек лица, губ, горла и/или языка) (см. раздел «Побочные реакции»).

Ангионевротический отек кишечника.

Сообщалось о случаях ангионевротического отека кишечника у пациентов, принимавших блокаторы рецепторов ангиотензина II, включая лозартан (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов наблюдались боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы исчезали после отмены блокаторов рецепторов ангиотензина II. При диагностике ангионевротического отека кишечника применение лозартана следует прекратить и начать соответствующий мониторинг до полного исчезновения симптомов.

Артериальная гипотензия и нарушения водно-электролитного баланса. У пациентов с уменьшенным объемом циркулирующей крови (ОЦК) (например, при приеме диуретиков в высоких дозах, ограничении потребления соли, диарее или рвоте) может развиться симптоматическая гипотензия. Перед началом лечения лозартаном необходимо скорректировать ОЦК или снизить начальную дозу препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Это также относится к детям в возрасте от 6 лет.

Нарушения водно-электролитного баланса. Характерны для пациентов с почечной недостаточностью, с сахарным диабетом или без него, поэтому при назначении препарата этой категории пациентов следует соблюдать особую осторожность. Известно, что у пациентов с сахарным диабетом II типа и нефропатией частота возникновения гиперкалиемии была выше при лечении лозартаном по сравнению с группой плацебо (см. раздел «Побочные реакции»). Концентрацию калия в плазме, а также клиренс креатинина следует тщательно контролировать, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью и клиренсом креатинина от 30 до 50 мл/мин.

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих пищевых добавок, калийсодержащих заменителей соли или других препаратов, которые могут привести к повышению концентрации калия в сыворотке крови (например, препаратов, содержащих триметоприм), с лозартаном не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Двойная блокада РААС

Имеются доказательные данные о том, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиреном повышает риск возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и угнетения функции почек (включая развитие острой почечной недостаточности). В связи с этим двойная блокада РААС комбинированным применением ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиреном не рекомендуется (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае крайней необходимости двойной блокады РААС она должна проводиться под наблюдением специалиста и с тщательным мониторингом функции почек, электролитного баланса и артериального давления.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Нарушения функции печени. С учетом фармакокинетических данных, указывающих на существенное повышение концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с циррозом печени, пациентам с нарушениями функции печени в анамнезе необходимо снизить дозу препарата. Поскольку отсутствует терапевтический опыт применения лозартана пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, его применение этой группе пациентов не рекомендуется (см. разделы «Фармакологические свойства», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Препарат не рекомендуется применять детям с нарушениями функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции почек. В результате ингибирования РААС у некоторых пациентов (в частности, у пациентов, у которых функция почек зависит от РААС, пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или существующими нарушениями функции почек) были отмечены изменения функции почек, включая почечную недостаточность. Некоторые препараты, влияющие на РААС, могут повышать уровень мочевины крови и сывороточного креатинина у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки; эти изменения могут исчезать после прекращения терапии.

Следует соблюдать осторожность при применении лозартана пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки.

Применение детям с нарушениями функции почек. Препарат не рекомендуется применять детям с КК <30 мл/мин/1,73 м², поскольку отсутствуют соответствующие данные о применении (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Во время применения препарата следует регулярно проверять функцию почек, поскольку возможно ее ухудшение. Особенно это касается ситуаций, когда лозартан применяется при наличии других патологических состояний (лихорадка, дегидратация), которые могут влиять на функцию почек.

Одновременное применение лозартана и ингибиторов АПФ ухудшает функцию почек, поэтому такая комбинация не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Трансплантация почки. Отсутствует какой-либо опыт применения препарата пациентам с недавней трансплантацией почки.

Первичный гиперальдостеронизм. Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не реагируют на гипотензивные препараты, ингибирующие ренин-ангиотензиновую систему. Таким образом, применение лозартана не рекомендуется.

У пациентов с ишемической болезнью сердца и цереброваскулярными заболеваниями при применении гипотензивных средств чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

У пациентов с сердечной недостаточностью с/без почечной недостаточности при применении препаратов, действующих на РАС, существует риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности (часто — острой). Отсутствует достаточный терапевтический опыт применения лозартана пациентам с сердечной недостаточностью и сопутствующей тяжелой почечной недостаточностью, пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью (NYHA класс IV), а также пациентам с сердечной недостаточностью и симптоматическими нарушениями ритма, угрожающими жизни.

Лозартан следует с осторожностью применять этой группе пациентов. Также следует соблюдать осторожность при одновременном применении лозартана с β-блокаторами (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Стеноз аорты, стеноз митрального клапана и обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия. Как и при применении других вазодилататоров, особая осторожность необходима для пациентов со стенозом аорты, митральным стенозом или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа и глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует применять данный препарат.

Другие предупреждения. Как установлено для ингибиторов АПФ, лозартан и другие антагонисты ангиотензина менее эффективны у пациентов негроидной расы, чем у пациентов других рас, возможно, из-за низкой активности ренина у пациентов с артериальной гипертензией, принадлежащих к негроидной расе.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Препарат противопоказан к применению беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим лекарственным средством наступила беременность, его применение следует немедленно прекратить и, при необходимости, заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению при беременности.

Эпидемиологические данные о риске тератогенного воздействия при применении ингибиторов АПФ в I триместре беременности неубедительны; однако небольшое увеличение риска не исключено. Поскольку отсутствуют контролируемые эпидемиологические данные о риске при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II), подобные риски могут существовать и для этого класса препаратов. За исключением случаев, когда продолжение терапии АРА II считается необходимым, пациенткам, планирующим беременность, следует назначить альтернативную гипертензивную терапию с установленным профилем безопасности при применении в период беременности. При диагностировании беременности лечение АРА II следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативное лечение.

Известно, что применение АРА II во II и III триместрах беременности вызывает фетотоксичность (ослабление функции почек, олигогидрамнион, задержку окостенения костей черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если АРА II применялись во II триместре беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование для проверки функции почек и состояния костей черепа.

Состояние новорожденных, матери которых применяли АРА II, следует часто проверять на развитие артериальной гипотензии.

Кормление грудью. Поскольку отсутствует информация о применении лозартана в период кормления грудью, его назначение в этот период не рекомендуется. Желательно применять альтернативное лечение препаратами с более изученным профилем безопасности при кормлении грудью, особенно в период новорожденности или если ребенок недоношен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Следует помнить, что при антигипертензивной терапии, в частности в начале терапии или при повышении дозы препарата, могут возникать головокружение или сонливость.

Способ применения и дозы.

Препарат следует принимать внутрь независимо от приёма пищи, запивая одним стаканом воды.

При артериальной гипертензии обычная начальная и поддерживающая доза для большинства пациентов составляет 50 мг 1 раз в сутки. Максимальный антигипертензивный эффект достигается через 3–6 недель после начала терапии. Некоторым пациентам для достижения большего эффекта дозу можно увеличить до 100 мг 1 раз в сутки (утром).

Возможно применение препарата как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными средствами, особенно с диуретиками (например, с гидрохлоротиазидом) (см. разделы «Фармакологические свойства», «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

При лечении заболеваний почек у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом

II типа с протеинурией ≥0,5 г/сут в составе антигипертензивной терапии стандартная начальная доза препарата составляет 50 мг 1 раз в сутки. Далее рекомендуется увеличить дозу препарата до 100 мг 1 раз в сутки с учётом степени снижения артериального давления через один месяц после начала терапии. Препарат можно назначать одновременно с другими антигипертензивными средствами (диуретики, блокаторы кальциевых каналов, α- и β-адреноблокаторы, препараты центрального действия), инсулином и другими гипогликемическими средствами (производные сульфонилмочевины, глитазоны и ингибиторы глюкозидазы).

Обычно начальная доза лозартана при сердечной недостаточности составляет 12,5 мг 1 раз в сутки (в этом случае следует применять лекарственное средство с соответствующей дозировкой). Как правило, дозу увеличивают с интервалами в одну неделю (например, 12,5 мг в сутки, 25 мг в сутки, 50 мг в сутки, 100 мг в сутки) до максимальной дозы 150 мг 1 раз в сутки с учётом индивидуальной переносимости препарата.

Для снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка стандартная начальная доза препарата составляет 50 мг 1 раз в сутки. Далее рекомендуется добавить гидрохлоротиазид в низких дозах или увеличить дозу лозартана до 100 мг 1 раз в сутки с учётом степени снижения артериального давления.

Особые группы пациентов

Пациенты со сниженным ОЦК (например, при приёме диуретиков в высоких дозах) начальную дозу препарата следует снизить до 25 мг 1 раз в сутки. Поскольку таблетка, покрытая пленочной оболочкой, неразделима, следует применять лозартан в другой лекарственной форме.

Пациенты с почечной недостаточностью и пациенты, находящиеся на диализе. Не требуется коррекция начальной дозы у пациентов с почечной недостаточностью, включая пациентов, находящихся на диализе.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациентам с заболеваниями печени в анамнезе рекомендуется назначать препарат в более низких дозах. Применение лозартана противопоказано пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку отсутствует терапевтический опыт у данной группы пациентов.

Применение детям

Дети в возрасте от 6 месяцев до 6 лет. Безопасность и эффективность применения детям в возрасте от 6 месяцев до 6 лет не установлены. Имеющиеся на данный момент данные описаны в разделе «Фармакологические свойства», однако рекомендации по дозированию предоставить невозможно.

Дети в возрасте от 6 до 18 лет. Детям, которые могут глотать таблетки и у которых масса тела больше 20 кг и меньше 50 кг, рекомендуемая доза составляет 25 мг 1 раз в сутки. В исключительных случаях дозу можно увеличить до максимальной — 50 мг 1 раз в сутки. Дозу следует корректировать в зависимости от влияния на уровень артериального давления.

Для пациентов с массой тела более 50 кг обычно разовая доза составляет 50 мг 1 раз в сутки. В исключительных случаях дозу можно увеличить до максимальной — 100 мг 1 раз в сутки. Применение доз, превышающих 1,4 мг/кг (или более 100 мг) в сутки, у детей не изучалось.

Лозартан не рекомендуется для применения детям в возрасте до 6 лет, поскольку данные по применению препарата у этой группы пациентов недостаточны.

Препарат не рекомендуется применять детям с КК <30 мл/мин/1,73 м², поскольку отсутствуют соответствующие данные по применению.

Лозартан также не рекомендуется для применения детям с нарушениями функции печени.

Пациенты пожилого возраста. Не требуется коррекция дозы у пациентов пожилого возраста, однако рекомендуется начинать лечение с дозы 25 мг у пациентов в возрасте от 75 лет.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лозартана детям в возрасте до 6 лет не установлены.

Передозировка.

Случаи передозировки препарата не сообщались. Наиболее вероятными симптомами, в зависимости от объёма передозировки, будут артериальная гипотензия, тахикардия. Может возникнуть брадикардия вследствие стимуляции парасимпатической (вагусной) иннервации.

Лечение. При возникновении симптоматической артериальной гипотензии необходимо применять поддерживающую терапию.

Проведение мероприятий зависит от времени приёма препарата, тяжести и вида симптомов. Прежде всего следует уделить внимание стабилизации сердечно-сосудистой системы. После перорального приёма рекомендуется применять активированный уголь. Следует провести тщательный контроль жизненно важных показателей и при необходимости стабилизировать их. Ни лозартан, ни его активный метаболит не выводятся из организма при помощи гемодиализа.

Побочные реакции.

Известно, что лозартан изучался в рамках следующих клинических исследований:

• контролируемое клиническое исследование с участием >3000 взрослых пациентов в возрасте от 18 лет с эссенциальной артериальной гипертензией;
• контролируемое клиническое исследование с участием 177 детей в возрасте от 6 до 16 лет с артериальной гипертензией;
• контролируемое клиническое исследование с участием >9000 пациентов в возрасте от 55 до 80 лет с артериальной гипертензией в сочетании с гипертрофией левого желудочка (см. «Исследование LIFE» в разделе «Фармакологические свойства»);
• контролируемое клиническое исследование с участием >7700 взрослых пациентов с хронической сердечной недостаточностью (см. «Исследование LIFE» в разделе «Фармакодинамика»);
• контролируемое клиническое исследование с участием >1500 пациентов в возрасте от 31 года с сахарным диабетом 2 типа в сочетании с протеинурией (см. «Исследование RENAAL» в разделе «Фармакологические свойства»).

Побочной реакцией, о которой сообщалось чаще всего, была головокружение. Частота указанных ниже побочных реакций определена следующим образом: очень часто: ≥1/10; часто: от ≥1/100 до <1/10; нечасто: от ≥1/1000 до <1/100; редко: от ≥1/10000 до <1/1000; очень редко: <1/10000; частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Частота побочных реакций, выявленных в плацебо-контролируемых клинических исследованиях и в постмаркетинговый период

∗В том числе отек гортани, глотки, лица, губ, голосовой щели и/или языка (что приводит к обструкции дыхательных путей); у некоторых пациентов в анамнезе был ангионевротический отек (отек Квинке), связанный с применением других препаратов, включая ингибиторы АПФ.

∗∗Включая пурпуру Шенлейна-Генока.

║ Особенно у пациентов с внутрипросветным обезвоживанием (например, при тяжелой сердечной недостаточности или при лечении диуретиками в высоких дозах).

† Часто наблюдалось у пациентов, принимавших 150 мг лозартана вместо 50 мг.

‡ В клиническом исследовании, проведенном с участием пациентов с сахарным диабетом II типа с нефропатией, гиперкалиемия > 5,5 ммоль/л наблюдалась у 9,9 % пациентов, получавших лозартан, таблетки, и у 3,4 % пациентов, получавших плацебо.

§ Обычно обратимы при прекращении терапии.

Нижеуказанные дополнительные побочные реакции возникали чаще у пациентов, получавших лозартан, чем плацебо (частота неизвестна): боль в спине, инфекции мочевыводящих путей и гриппоподобные симптомы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: как следствие ингибирования РААС сообщалось об изменениях функции почек, включая почечную недостаточность, у пациентов из группы риска; такие изменения функции почек могут быть обратимы при прекращении терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Профиль побочных реакций у детей подобен профилю у взрослых пациентов. Данные о побочных реакциях у детей ограничены.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: http://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности.

3 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 50 мг. По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 100 мг. По 15 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АЛКАЛОЇД АД Скопье.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Бульвар Александра Македонского, 12, Скопье, 1000, Республика Северная Македония.