Lothar®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO LOTAR® (LOTAR®)

Composizione:

Principio attivo: losartan;

1 compressa rivestita con film contiene 50 mg o 100 mg di losartan potassico;

Eccipienti: magnesio stearato; cellulosa microcristallina; amido pregelatinizzato; sodio amilossilglicolato (tipo A); lattosio monoidrato;

Rivestimento della compressa da 50 mg: idrossipropilcellulosa; diossido di titanio (E 171).

Rivestimento della compressa da 100 mg: idrossipropilcellulosa; diossido di titanio (E 171); ossido di ferro giallo 10 (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 50 mg

compresse rotonde biconvesse rivestite con film di colore bianco, con una linea di divisione su un lato;

compresse da 100 mg

compresse rotonde biconvesse rivestite con film di colore giallo chiaro, con una linea di divisione su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati semplici di antagonisti recettoriali dell'angiotensina II.

Codice ATC C09CA01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Il losartan è un antagonista sintetico dei recettori dell'angiotensina II (di tipo AT1) per somministrazione orale. L'angiotensina II è un potente vasocostrittore, l'ormone principale del sistema renina-angiotensina (SRA) e uno dei fattori più importanti nella fisiopatologia dell'ipertensione arteriosa. L'angiotensina II si lega al recettore AT1 presente in numerosi tessuti (ad esempio, muscolatura liscia dei vasi sanguigni, ghiandole surrenali, reni e cuore), innescando una cascata di effetti biologici fondamentali, tra cui vasocostrizione e rilascio di aldosterone. L'angiotensina II stimola inoltre la proliferazione delle cellule muscolari lisce.

Il losartan si lega in modo selettivo al recettore AT1. In vitro e in vivo, il losartan e il suo metabolita farmacologicamente attivo – l'acido carbossilico (E3174) – bloccano tutti gli effetti fisiologicamente rilevanti dell'angiotensina II, indipendentemente dalla fonte o dalla via di sintesi.

Il losartan non si lega né blocca recettori di altri ormoni o canali ionici importanti per la regolazione cardiovascolare. Il losartan non inibisce l'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA) (chinasi II), enzima responsabile della degradazione della bradichinina. Di conseguenza, effetti non direttamente correlati al blocco del recettore AT1 (ad esempio, aumento dell'effetto della bradichinina) non sono stati associati all'uso del losartan.

Durante il trattamento con losartan, l'eliminazione della retroazione negativa dell'angiotensina II sulla secrezione della renina porta a un aumento dell'attività della renina nel plasma. Tale aumento dell'attività determina un incremento dell'angiotensina II nel plasma. Tuttavia, l'attività antipertensiva e la riduzione della concentrazione plasmatica di aldosterone si mantengono, indicando un efficace blocco dei recettori dell'angiotensina II. Dopo l'interruzione del losartan, l'attività della renina nel plasma e i livelli di angiotensina II tornano ai valori basali entro 3 giorni.

Sia il losartan che il suo metabolita attivo presentano un'affinità molto maggiore per i recettori di tipo AT1 rispetto a quelli di tipo AT2. Il metabolita attivo è da 10 a 40 volte più attivo del losartan in dosi equivalenti.

Studi in pazienti con ipertensione arteriosa

Negli studi clinici controllati, la somministrazione di losartan una volta al giorno a pazienti con ipertensione essenziale di grado lieve e moderato ha determinato una riduzione statisticamente significativa della pressione arteriosa sistolica e diastolica. Le misurazioni della pressione arteriosa effettuate 24 ore dopo l'assunzione della dose, rispetto a 5-6 ore dopo, hanno dimostrato una riduzione della pressione arteriosa mantenuta per 24 ore; il ritmo circadiano naturale è stato preservato. La riduzione della pressione arteriosa alla fine dell'intervallo di somministrazione è risultata pari al 70-80% dell'effetto osservato 5-6 ore dopo l'assunzione della dose.

L'interruzione del losartan in pazienti con ipertensione arteriosa non ha causato un rapido aumento della pressione arteriosa (sindrome da rimbalzo). Nonostante una significativa riduzione della pressione arteriosa, il losartan non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sulla frequenza cardiaca.

Il losartan ha un'efficacia equivalente negli uomini e nelle donne, nonché nei pazienti con ipertensione arteriosa di età inferiore (fino a 65 anni) e superiore.

Studio LIFE

Lo studio LIFE (Losartan Intervention For Endpoint) è uno studio randomizzato, triplo cieco, con controllo attivo, che ha coinvolto 9193 pazienti con ipertensione arteriosa di età compresa tra 55 e 80 anni, con ipertrofia del ventricolo sinistro all'ECG. I pazienti sono stati assegnati casualmente al trattamento con losartan 50 mg una volta al giorno o atenololo 50 mg una volta al giorno. Se non si raggiungevano i valori obiettivo (< 140/90 mmHg), si aggiungeva inizialmente idroclorotiazide (12,5 mg) e, se necessario, la dose di losartan o atenololo veniva aumentata fino a 100 mg al giorno. Se necessario, si aggiungevano altri agenti antipertensivi per raggiungere l'obiettivo di pressione arteriosa, esclusi gli inibitori dell'ECA, gli antagonisti dell'angiotensina II o i beta-bloccanti.

La durata media del periodo di osservazione è stata di 4,8 anni.

Il parametro primario di efficacia è stato un indice combinato di morbidità e mortalità cardiovascolare, misurato come riduzione della frequenza globale di morte per cause cardiovascolari, ictus e infarto miocardico. La pressione arteriosa è risultata significativamente più bassa nei due gruppi. Il trattamento con losartan ha ridotto il rischio del 13,0% (p = 0,021; intervallo di confidenza (IC) 95% 0,77-0,98) rispetto ai pazienti trattati con atenololo. Pertanto, l'obiettivo primario combinato è stato raggiunto. Questo risultato è principalmente attribuibile alla riduzione del numero di ictus. Il trattamento con losartan ha ridotto il rischio di ictus del 25% rispetto al trattamento con atenololo (p = 0,001; IC 95% 0,63-0,89). Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi di trattamento riguardo alla frequenza di morte per cause cardiovascolari e infarto miocardico.

Razza

Nello studio LIFE, i pazienti di razza non nera trattati con losartan hanno mostrato un rischio più elevato di sviluppare l'endpoint primario combinato, cioè malattie cardiovascolari (ad esempio, infarto miocardico, morte per cause cardiovascolari), in particolare ictus, rispetto ai pazienti neri trattati con atenololo. Pertanto, i risultati ottenuti con losartan rispetto ad atenololo nello studio LIFE riguardo alla morbidità/mortalità cardiovascolare non sono applicabili ai pazienti di razza non nera con ipertensione arteriosa e coinvolgimento del ventricolo sinistro.

Studio RENAAL

Lo studio RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) è uno studio clinico controllato che ha coinvolto 1513 pazienti con diabete di tipo II e nefropatia, con o senza ipertensione arteriosa. 751 pazienti sono stati trattati con losartan.

L'obiettivo dello studio era dimostrare i vantaggi dell'effetto nefroprotettivo del losartan rispetto alla sola riduzione della pressione arteriosa.

I pazienti con proteinuria e livelli di creatinina ematica compresi tra 1,3 e 3,0 mg/dL sono stati randomizzati a ricevere losartan 50 mg una volta al giorno, titolato se necessario per raggiungere una pressione arteriosa adeguata, o placebo, in aggiunta a una terapia antipertensiva, esclusi gli inibitori dell'ECA, gli antagonisti dell'angiotensina II o i beta-bloccanti.

Durante lo studio, è stato proposto di aumentare la dose del farmaco fino a 100 mg al giorno; il 72% dei pazienti ha assunto losartan 100 mg una volta al giorno per un lungo periodo. Altri agenti ipertensivi (diuretici, antagonisti del potassio, alfa- e beta-recettori e agenti ipertensivi a azione centrale) sono stati utilizzati come terapia aggiuntiva se necessario per entrambi i gruppi di pazienti. La durata del periodo di osservazione è stata di 4,6 anni (in media 3,4 anni).

L'endpoint primario dello studio è stata una combinazione di eventi: raddoppio del livello di creatinina ematica, stadio terminale di insufficienza renale (necessità di dialisi o trapianto renale) o morte.

Con il trattamento con losartan (327 casi), rispetto al trattamento con placebo (359 casi), il rischio è diminuito del 16,1% (p = 0,022) nel numero di pazienti in cui è stato raggiunto l'endpoint combinato primario.

Per i singoli endpoint o combinati successivi, i risultati hanno mostrato una riduzione del rischio nel gruppo di pazienti che assumevano losartan: riduzione del 25,3% del livello di creatinina ematica (p = 0,006); riduzione del 28,6% dell'insufficienza renale (p = 0,009); riduzione del 21% del livello di creatinina ematica e dell'insufficienza renale (p = 0,010). Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi di trattamento con losartan riguardo alla mortalità. In questo studio, il losartan è stato generalmente ben tollerato, come indicato da una frequenza di interruzione della terapia per reazioni avverse paragonabile al gruppo placebo.

Studio HEAAL

Lo studio HEAAL (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) è uno studio clinico controllato che ha coinvolto 3834 pazienti di età compresa tra 18 e 98 anni con insufficienza cardiaca di classe II-IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA) e con intolleranza agli inibitori dell'ECA. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere losartan 50 mg una volta al giorno o losartan 150 mg, in aggiunta alla terapia tradizionale senza inibitori dell'ECA.

La durata media del periodo di osservazione è stata di 4,7 anni. L'endpoint primario dello studio è stato un endpoint combinato di mortalità per insufficienza cardiaca o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca.

Con il trattamento con losartan 150 mg (828 casi) rispetto ai pazienti che assumevano losartan 50 mg (889 casi), il rischio è diminuito del 10,1% (p = 0,027; IC 95% 0,82-0,99) nel numero di pazienti in cui è stato raggiunto l'endpoint combinato primario. Questo risultato è principalmente dovuto alla riduzione del numero di ospedalizzazioni per insufficienza cardiaca.

Con il trattamento con losartan 150 mg, il rischio di insufficienza cardiaca è diminuito del 13,5% (p = 0,025; IC 95% 0,76-0,98) rispetto al trattamento con losartan 50 mg. Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi di trattamento con losartan riguardo alla mortalità.

L'insufficienza renale, l'ipotensione arteriosa e l'iperkaliemia si sono verificate più frequentemente nel gruppo di pazienti che assumevano losartan 150 mg rispetto al gruppo che assumeva losartan 50 mg, tuttavia queste reazioni avverse non hanno portato a un aumento significativo del numero di interruzioni della terapia nel gruppo che assumeva losartan 150 mg.

Studi ELITE I ed ELITE II

Gli studi ELITE sono stati condotti per 48 settimane su 722 pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA). Non è stata osservata alcuna differenza tra i pazienti che assumevano losartan e quelli che assumevano captopril riguardo al rapporto dell'endpoint primario di cambiamenti a lungo termine della funzione renale.

L'osservazione negli studi ELITE I che il losartan riducesse il rischio di mortalità rispetto al captopril non è stata confermata negli studi successivi ELITE II, come descritto di seguito.

Negli studi ELITE II, il losartan è stato somministrato alla dose di 50 mg una volta al giorno (dose iniziale 12,5 mg, aumento della dose a 25 mg, poi 50 mg una volta al giorno) rispetto ai pazienti che assumevano captopril 50 mg una volta al giorno (dose iniziale 12,5 mg, aumento della dose a 25 mg, poi 50 mg tre volte al giorno). L'endpoint primario di questo studio prospettico è stata la mortalità per tutte le cause.

Questo studio, condotto su 3152 pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA), aveva lo scopo di determinare il tasso di mortalità con losartan e captopril (il periodo di osservazione è durato in media 1,5 anni). L'endpoint primario non ha mostrato alcuna differenza statisticamente significativa tra losartan e captopril riguardo alla riduzione della mortalità per tutte le cause.

Esistono dati che indicano che in entrambi gli studi clinici (non placebo-controllati) nei pazienti con insufficienza cardiaca, la tollerabilità del losartan è stata migliore rispetto al captopril, misurata da una frequenza significativamente più bassa di interruzione della terapia per reazioni avverse e una frequenza significativamente inferiore di tosse.

Durante gli studi ELITE II è stata osservata un'incrementata mortalità in una piccola sottogruppo (22% del totale dei pazienti con insufficienza cardiaca) che assumeva beta-bloccanti all'inizio dello studio.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial)) e VA NEPHRON-D (Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno studiato l'uso della combinazione di un inibitore dell'ECA con un bloccante dei recettori dell'angiotensina II.

ONTARGET è uno studio condotto su pazienti con malattie cardiovascolari o cerebrovascolari in anamnesi o con diabete di tipo II con segni di danno d'organo. VA NEPHRON-D è uno studio condotto su pazienti con diabete di tipo II e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno mostrato un effetto favorevole significativo sui risultati renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione arteriosa rispetto alla monoterapia. Considerando le analoghe proprietà farmacodinamiche, questi risultati possono essere estesi anche ad altri inibitori dell'ECA e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II, data la loro simile farmacodinamica. Pertanto, gli inibitori dell'ECA e i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Endpoints) è uno studio progettato per verificare i vantaggi dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitori dell'ECA o bloccanti dei recettori dell'angiotensina II in pazienti con diabete di tipo II e malattia renale cronica o cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumento del rischio di risultati sfavorevoli. La frequenza di morte per cause cardiovascolari e ictus nel gruppo aliskiren è stata maggiore rispetto al gruppo placebo, e le reazioni avverse e le reazioni avverse gravi (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e alterazione della funzione renale) sono state più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Bambini

Ipertensione arteriosa nei bambini

L'obiettivo di uno studio clinico, al quale hanno partecipato 177 bambini di età compresa tra 6 e 16 anni con peso corporeo ≥20 kg e velocità di filtrazione glomerulare >30 ml/min/1,73 m², era stabilire l'effetto ipotensivo del losartan nei bambini. I pazienti con peso corporeo >20-<50 kg hanno assunto losartan alle dosi di 2,5, 25 o 50 mg/giorno, mentre i pazienti con peso corporeo >50 kg hanno assunto losartan alle dosi di 5, 50 o 100 mg/giorno. Dopo 3 settimane, è stato osservato che la somministrazione orale giornaliera di losartan ha determinato una riduzione dose-dipendente della pressione arteriosa.

In generale, la risposta al trattamento è stata dose-dipendente. La dipendenza dalla dose è particolarmente evidente confrontando il gruppo che ha ricevuto la dose più bassa con quello che ha ricevuto la dose media (periodo I: -6,2 mmHg vs -11,65 mmHg); la dipendenza diminuisce confrontando il gruppo con dose media e quello con dose più alta (periodo I: -11,65 mmHg vs -12,21 mmHg). Le dosi più basse studiate, 2,5 mg e 5 mg, corrispondenti a una dose giornaliera media di 0,07 mg/kg, non hanno mostrato un effetto antipertensivo sostenuto.

Questi risultati sono stati confermati nel periodo II dello studio, quando dopo 3 settimane di trattamento i pazienti sono stati randomizzati ai gruppi che ricevevano losartan o placebo. Le differenze nei valori di aumento della pressione arteriosa sono aumentate rispetto al gruppo placebo e sono state maggiori nel gruppo che riceveva la dose media (6,7 mmHg per la dose media vs 5,38 mmHg per la dose più alta). L'aumento minimo della pressione diastolica nei pazienti che ricevevano placebo e nei pazienti che assumevano losartan alla dose più bassa è stato simile, confermando nuovamente l'ipotesi che la dose più bassa di losartan non abbia un effetto antipertensivo significativo.

L'effetto a lungo termine del losartan sulla crescita, sulla maturazione sessuale e sullo sviluppo generale non è stato studiato. Inoltre, non è stata stabilita l'efficacia del trattamento prolungato con losartan nei pazienti pediatrici allo scopo di ridurre la morbidità e mortalità cardiovascolare.

L'effetto del losartan sulla proteinuria è stato valutato in uno studio clinico placebo-controllato e attivamente (amlodipina) controllato della durata di 12 settimane, che ha coinvolto bambini con ipertensione arteriosa (n = 60) e pressione arteriosa normale (n = 246) in combinazione con proteinuria. Tutti i pazienti avevano proteinuria e velocità di filtrazione glomerulare (VFG) >30 ml/min/1,73 m².

La proteinuria è stata definita come uno stato in cui il rapporto proteine/creatinina era ≥0,3. I pazienti con ipertensione arteriosa (età compresa tra 6 e 18 anni) sono stati randomizzati ai gruppi che assumevano losartan (n = 30) o amlodipina (n = 30). I pazienti con pressione arteriosa normale (età compresa tra 1 e 18 anni) sono stati randomizzati ai gruppi che assumevano losartan (n = 122) o placebo (n = 124). Il losartan è stato somministrato in dosi comprese tra 0,7 e 1,4 mg/kg (fino a una dose massima di 100 mg/giorno). L'amlodipina è stata somministrata in dosi comprese tra 0,05 e 0,2 mg/kg (fino a una dose massima di 5 mg/giorno).

In generale, dopo 12 settimane di trattamento, nei pazienti che assumevano losartan è stata osservata una riduzione statisticamente significativa della proteinuria del 36% rispetto al livello basale, contro un aumento dell'1% nei gruppi placebo/amlodipina (p = 0,001). Nei pazienti con ipertensione arteriosa che assumevano losartan, la riduzione della proteinuria rispetto al livello basale è stata del -41,5% (IC 95% -29,9; -51,1) rispetto a +2,4% (IC 95% -22,2; 14,1) nel gruppo che assumeva amlodipina. La riduzione della pressione arteriosa diastolica e sistolica è stata maggiore nel gruppo che assumeva losartan (-5,5/-3,8 mmHg) rispetto al gruppo che assumeva amlodipina (-0,1/+0,8 mmHg). Nei bambini con pressione arteriosa normale è stata osservata anche una lieve riduzione della pressione arteriosa con losartan (-3,7/-3,4 mmHg) rispetto al gruppo placebo. Non è stata osservata una correlazione significativa tra riduzione della proteinuria e pressione arteriosa, ma è possibile che la riduzione della proteinuria nel gruppo losartan sia stata parzialmente determinata dalla riduzione della pressione arteriosa.

L'effetto a lungo termine del losartan nei bambini con proteinuria è stato studiato per 3 anni nella fase aperta per lo studio della sicurezza nello stesso studio, a cui sono stati invitati tutti i pazienti che hanno completato lo studio di base di 12 settimane. In totale, 268 pazienti sono entrati nella fase aperta e sono stati nuovamente randomizzati al gruppo losartan (n = 134) o enalapril (n = 134), e 109 pazienti sono stati seguiti per >3 anni (punto di arresto predefinito per >100 pazienti seguiti per 3 anni nella fase aperta). I range di dosaggio per losartan ed enalapril, determinati dall'investigatore, sono stati rispettivamente da 0,30 a 4,42 mg/kg/giorno e da 0,02 a 1,13 mg/kg/giorno. Le dosi giornaliere massime di 50 mg per peso corporeo <50 kg e 100 mg per >50 kg non sono state superate per la maggior parte dei pazienti nella fase aperta dello studio.

Pertanto, i risultati sulla sicurezza mostrano che il losartan è stato ben tollerato e ha determinato una riduzione sostenuta della proteinuria senza cambiamenti evidenti della VFG per 3 anni. Per i pazienti normotesi (n = 205), l'enalapril ha avuto un effetto numericamente maggiore sulla proteinuria rispetto al losartan (-33,0% (IC 95% -47,2; -15,0) vs -16,6% (IC 95% -34,9; 6,8)) e sulla VFG (9,4). Per i pazienti con ipertensione arteriosa (n = 49), il losartan ha avuto un effetto numericamente maggiore sulla proteinuria (-44,5% (IC 95% -64,8; -12,4) vs -39,5% (IC 95% -62,5; -2,2)) e sulla VFG (18,9 (IC 95% 5,2)).

Uno studio clinico aperto con range di dosaggio è stato condotto per studiare la sicurezza e l'efficacia del losartan in bambini di età compresa tra 6 mesi e 6 anni con ipertensione arteriosa. In totale, 101 pazienti sono stati randomizzati in una delle tre diverse dosi iniziali di losartan nella fase aperta: dose bassa 0,1 mg/kg/giorno (n = 33), dose media 0,3 mg/kg/giorno (n = 34) o dose alta 0,7 mg/kg/giorno (n = 34). Di questi, 27 erano neonati, definiti come bambini di età compresa tra 6 e 23 mesi. Il farmaco in studio è stato titolato al livello di dose successivo alle settimane 3, 6 e 9 per i pazienti che non avevano raggiunto i valori obiettivo di pressione arteriosa e non avevano ancora raggiunto la dose massima (1,4 mg/kg/giorno, non più di 100 mg/giorno) di losartan.

Dei 99 pazienti che hanno ricevuto il farmaco in studio, 90 pazienti (90,9%) hanno continuato la fase aperta dello studio con visite successive ogni 3 mesi. La durata media della terapia è stata di 264 giorni.

Di conseguenza, la riduzione media della pressione arteriosa rispetto al livello basale è stata simile in tutti i gruppi di trattamento (cambiamento dal valore basale della pressione arteriosa sistolica alla 3ª settimana: -7,3, -7,6 e -6,7 mmHg nei gruppi con dose bassa, media e alta rispettivamente; riduzione dal valore basale della pressione arteriosa diastolica alla 3ª settimana: -8,2, -5,1 e -6,7 mmHg nei gruppi con dose bassa, media e alta), ma non è stato osservato un effetto dose-dipendente statisticamente significativo per la pressione arteriosa sistolica e diastolica.

Il losartan alle dosi fino a 1,4 mg/kg è generalmente ben tollerato nei bambini con ipertensione arteriosa di età compresa tra 6 mesi e 6 anni dopo 12 settimane di trattamento. Il profilo generale di sicurezza si è rivelato paragonabile tra i gruppi di trattamento.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il losartan viene ben assorbito e subisce un metabolismo di primo passaggio con formazione del metabolita attivo acido carbossilico e metaboliti inattivi. La biodisponibilità sistemica del losartan dopo somministrazione orale è di circa il 33%. Le concentrazioni plasmatiche massime di losartan e del suo metabolita attivo si raggiungono rispettivamente dopo 1 ora e 3-4 ore.

Distribuzione. Il legame del losartan e del suo metabolita attivo con le proteine plasmatiche, principalmente l'albumina, è superiore al 99%. Il volume di distribuzione è di 34 litri.

Metabolismo. Circa il 14% della dose di losartan (dopo somministrazione orale o endovenosa) viene trasformato nel suo metabolita attivo. Dopo somministrazione orale o endovenosa di losartan marcato con 14C, la radioattività nel plasma circolante è principalmente associata alla presenza di losartan e del suo metabolita attivo. La trasformazione minima di losartan nel suo metabolita attivo è stata osservata in circa l'1% dei soggetti studiati. Si formano anche metaboliti biologicamente inattivi.

Eliminazione. Il clearance plasmatico del losartan e del suo metabolita attivo è di circa 600 e 50 ml/min rispettivamente. Il clearance renale del losartan e del suo metabolita attivo è di circa 74 e 26 ml/min rispettivamente. Dopo somministrazione orale di losartan, circa il 4% della dose viene eliminato immodificato nelle urine e circa il 6% della dose viene eliminato nelle urine come metabolita attivo. Il losartan e il suo metabolita attivo mostrano una farmacocinetica lineare dopo somministrazione orale di losartan potassico in dosi fino a 200 mg.

Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo diminuiscono in modo poliesponenziale con un'emivita finale di circa 2 ore e 6-9 ore rispettivamente. Dopo una singola dose di 100 mg, né il losartan né il suo metabolita attivo si accumulano significativamente nel plasma.

L'eliminazione del losartan e dei suoi metaboliti avviene attraverso la bile e le urine. Dopo somministrazione orale di losartan marcato con 14C, circa il 35% della radioattività marcata appare nelle urine e il 58% nelle feci. Dopo somministrazione endovenosa di losartan marcato con 14C, circa il 43% della radioattività marcata appare nelle urine e il 50% nelle feci.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti

La concentrazione di losartan e del suo metabolita attivo nel plasma in soggetti anziani con ipertensione arteriosa non differisce significativamente dai dati in pazienti più giovani con ipertensione arteriosa.

La concentrazione di losartan nel plasma è risultata due volte più alta nelle donne con ipertensione arteriosa rispetto agli uomini con ipertensione arteriosa. Le concentrazioni del metabolita attivo negli uomini e nelle donne non differiscono.

Dopo somministrazione orale di losartan in pazienti con cirrosi epatica di origine alcolica di grado lieve e moderato, la concentrazione di losartan e del suo metabolita attivo nel plasma è risultata 5 e 1,7 volte (rispettivamente) maggiore rispetto a giovani volontari sani di sesso maschile (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Modalità e via di somministrazione»).

La concentrazione di losartan nel plasma in pazienti con clearance della creatinina superiore a 10 ml/min non differisce da quella in soggetti con funzione renale normale. Confrontando, l'area sotto la curva farmacocinetica in pazienti in emodialisi è approssimativamente il doppio rispetto a pazienti con funzione renale normale.

La concentrazione plasmatica del metabolita attivo non cambia in pazienti con alterazione della funzione renale o in pazienti in emodialisi.

Né il losartan né il suo metabolita attivo possono essere eliminati mediante emodialisi.

Farmacocinetica nei bambini

La farmacocinetica del losartan è stata studiata in 50 pazienti con ipertensione arteriosa, bambini di età compresa tra 1 mese e 16 anni, dopo somministrazione orale di circa 0,54-0,77 mg/kg di losartan una volta al giorno (dosi medie). I risultati hanno mostrato che il metabolita attivo si forma dal losartan in tutti i gruppi di età. I risultati hanno mostrato parametri farmacocinetici del losartan approssimativamente simili dopo somministrazione orale in neonati e bambini piccoli, bambini in età prescolare, bambini in età scolare e adolescenti. I parametri farmacocinetici del metabolita differivano maggiormente tra i gruppi di età. Confrontando i bambini in età prescolare con gli adolescenti, queste differenze diventano statisticamente significative. L'esposizione nei neonati/bambini in età da asilo è risultata relativamente alta.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento dell'ipertensione essenziale negli adulti e nei bambini a partire dai 6 anni di età.
• Trattamento della malattia renale negli adulti ipertesi con diabete mellito di tipo II e proteinuria ≥ 0,5 g/24 ore come parte della terapia antipertensiva.
• Trattamento della insufficienza cardiaca cronica (in pazienti di età pari o superiore a 60 anni) quando l'uso di inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) non è possibile a causa di intolleranza, in particolare tosse, o è controindicato. I pazienti con insufficienza cardiaca stabilizzati con un inibitore dell'ACE non devono essere passati al trattamento con losartan. Il paziente deve avere una frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 40%, uno stato clinicamente stabile e deve seguire un regime terapeutico stabilito per l'insufficienza cardiaca cronica.
• Riduzione del rischio di ictus negli adulti ipertesi con ipertrofia del ventricolo sinistro confermata tramite ECG.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Insufficienza epatica grave.

Gravidanza o donne che pianificano una gravidanza (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

È controindicata la somministrazione concomitante di losartan con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito e compromissione della funzionalità renale (GFR [velocità di filtrazione glomerulare] < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Altri farmaci antipertensivi possono aumentare l'effetto ipotensivo del losartan. La somministrazione concomitante di medicinali (ad esempio antidepressivi triciclici, neurolettici, baclofen, amifostina) che riducono la pressione arteriosa come effetto principale o collaterale può aumentare il rischio di ipotensione arteriosa.

L’associazione concomitante di antagonisti dell’angiotensina II e farmaci antinfiammatori non steroidei (ad esempio inibitori selettivi della cicloossigenasi-2, acido acetilsalicilico a dosi antinfiammatorie e farmaci antinfiammatori non steroidei non selettivi (FANS)) può determinare una riduzione dell’effetto ipotensivo. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, la somministrazione concomitante di antagonisti dell’angiotensina II o diuretici e FANS può causare un peggioramento della funzionalità renale, inclusa l’insufficienza renale acuta, e un aumento della concentrazione di potassio nel siero.

Questa combinazione deve essere usata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e la funzionalità renale deve essere monitorata dopo l’inizio e periodicamente durante la terapia concomitante.

Il losartan è metabolizzato principalmente dal citocromo P450 (CYP)2C9 con la formazione di un metabolita attivo acido carbossilico. È stato dimostrato che il fluconazolo (inibitore del CYP2C9) riduce il livello del metabolita attivo di circa il 50%. La somministrazione concomitante di losartan con rifampicina (induttore degli enzimi metabolizzanti) ha determinato una riduzione del 40% della concentrazione plasmatica del metabolita attivo. L’importanza clinica di questo effetto non è nota. Non è stata osservata alcuna differenza nell’effetto con la somministrazione concomitante di fluvastatina (debole inibitore del CYP2C9).

Come per altri farmaci che bloccano la formazione dell’angiotensina II o i suoi effetti, la somministrazione concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene, amiloride) o di farmaci che aumentano il livello di potassio (ad esempio eparina, farmaci contenenti trimetoprim), integratori di potassio o sali contenenti potassio, può portare ad un aumento della concentrazione di potassio nel siero. La somministrazione concomitante non è raccomandata.

Durante la somministrazione concomitante di litio con inibitori dell’ACE è stata osservata un’aumentata concentrazione reversibile di litio nel siero e lo sviluppo di tossicità. Sono stati segnalati singoli casi anche con antagonisti recettoriali dell’angiotensina II. La somministrazione concomitante di litio con losartan richiede cautela. Se questa combinazione è necessaria, si raccomanda il monitoraggio della concentrazione di litio nel siero.

Esistono dati che indicano come il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) mediante l’associazione di inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren sia associato a una maggiore frequenza di eventi avversi come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo farmaco che agisce sul SRAA (vedere i paragrafi «Controindicazioni», «Precauzioni particolari di impiego» e «Farmacodinamica»).

Il succo di pompelmo contiene componenti che inibiscono gli enzimi CYP450 e possono ridurre la concentrazione del metabolita attivo del losartan, riducendo così l’effetto terapeutico.

Durante l’assunzione delle compresse di losartan si deve evitare il consumo di succo di pompelmo.

Caratteristiche d'uso.

Ipersensibilità. Angioedema. È necessario monitorare attentamente i pazienti con anamnesi di angioedema (edema del viso, delle labbra, della gola e/o della lingua) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Angioedema intestinale.

Sono stati riportati casi di angioedema intestinale in pazienti trattati con antagonisti recettoriali dell'angiotensina II, inclusa la losartan (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In questi pazienti si sono verificati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono scomparsi dopo l'interruzione del trattamento con antagonisti recettoriali dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato un angioedema intestinale, il trattamento con losartan deve essere interrotto e deve essere avviato un monitoraggio appropriato fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Ipotensione arteriosa e squilibrio idroelettrolitico. Nei pazienti con volume plasmatico ridotto (ad esempio, in seguito all'uso di diuretici ad alto dosaggio, restrizione dell'assunzione di sale, diarrea o vomito) può svilupparsi ipotensione sintomatica. Prima di iniziare il trattamento con losartan, è necessario correggere il volume circolante o ridurre la dose iniziale del farmaco (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»). Questo vale anche per i bambini a partire dai 6 anni di età.

Squilibrio idroelettrolitico. È comune nei pazienti con insufficienza renale, con o senza diabete mellito; pertanto, si raccomanda particolare cautela nell'utilizzare il farmaco in questa categoria di pazienti. È noto che nei pazienti con diabete mellito di tipo II e nefropatia, l'incidenza di iperkaliemia è maggiore con il trattamento con losartan rispetto al gruppo placebo (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). La concentrazione plasmatica di potassio e la clearance della creatinina devono essere attentamente monitorate, specialmente nei pazienti con insufficienza cardiaca e clearance della creatinina compresa tra 30 e 50 ml/min.

L'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare la concentrazione sierica di potassio (ad esempio, farmaci contenenti trimetoprim) con losartan non è raccomandato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Doppia bloccata del SRAA

Esistono dati dimostrativi che indicano come l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti recettoriali dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e soppressione della funzionalità renale (inclusa l'insorgenza di insufficienza renale acuta). Pertanto, la doppia bloccata del SRAA mediante l'associazione di inibitori dell'ACE, antagonisti recettoriali dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandata (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In caso di assoluta necessità di una doppia bloccata del SRAA, questa deve essere effettuata sotto la supervisione di uno specialista con rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dell'equilibrio elettrolitico e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell'ACE e gli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Disfunzione epatica. Considerando i dati farmacocinetici che indicano un significativo aumento della concentrazione plasmatica di losartan nei pazienti con cirrosi epatica, è necessario ridurre la dose del farmaco nei pazienti con anamnesi di alterazioni della funzionalità epatica. Poiché non esiste esperienza terapeutica nell'uso di losartan nei pazienti con grave insufficienza epatica, non è raccomandato l'uso in questa categoria di pazienti (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche», «Controindicazioni» e «Modalità di somministrazione e dosaggio»). Il farmaco non è raccomandato per l'uso nei bambini con alterazioni della funzionalità epatica (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Disfunzione renale. A causa dell'inibizione del SRAA, in alcuni pazienti (in particolare in quelli la cui funzionalità renale dipende dal SRAA, pazienti con grave insufficienza cardiaca o con preesistenti alterazioni della funzionalità renale) sono state osservate alterazioni della funzionalità renale, inclusa l'insufficienza renale. Alcuni farmaci che agiscono sul SRAA possono aumentare i livelli ematici di urea e di creatinina sierica nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico; tali alterazioni possono regredire dopo l'interruzione della terapia.

È necessario prestare particolare cautela nell'uso di losartan nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico.

Uso nei bambini con disfunzione renale. Il farmaco non è raccomandato nei bambini con GFR <30 ml/min/1,73 m², poiché non esistono dati adeguati sull'uso (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Durante il trattamento con il farmaco, la funzionalità renale deve essere regolarmente controllata poiché potrebbe peggiorare. Ciò è particolarmente vero in presenza di altre condizioni patologiche (febbre, disidratazione) che possono influenzare la funzionalità renale.

L'uso concomitante di losartan e inibitori dell'ACE peggiora la funzionalità renale; pertanto, questa combinazione non è raccomandata (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Trapianto renale. Non esiste esperienza nell'uso del farmaco nei pazienti con trapianto renale recente.

Iperaldosteronismo primario. I pazienti con iperaldosteronismo primario di solito non rispondono ai farmaci antipertensivi che inibiscono il sistema renina-angiotensina. Pertanto, l'uso di losartan non è raccomandato.

Nei pazienti con cardiopatia ischemica e malattie cerebrovascolari, l'uso di farmaci antipertensivi può causare un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa, che potrebbe portare a infarto del miocardio o ictus.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca con o senza insufficienza renale, durante l'uso di farmaci che agiscono sul SRA, esiste il rischio di sviluppare grave ipotensione arteriosa e insufficienza renale (spesso acuta). Non esiste esperienza terapeutica sufficiente nell'uso di losartan nei pazienti con insufficienza cardiaca e grave insufficienza renale concomitante, nei pazienti con grave insufficienza cardiaca (classe NYHA IV) e nei pazienti con insufficienza cardiaca e aritmie sintomatiche a rischio per la vita.

Losartan deve essere usato con cautela in questi pazienti. Si raccomanda cautela anche nell'uso concomitante di losartan con β-bloccanti (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Stenosi aortica, stenosi mitralica e cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Come con altri agenti vasodilatatori, particolare cautela è necessaria nei pazienti con stenosi aortica, stenosi mitralica o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Sostanze ausiliarie. Il farmaco contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi Lapp o malassorbimento glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

Altre precauzioni. Come osservato per gli inibitori dell'ACE, losartan e altri antagonisti dell'angiotensina sono meno efficaci nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa della bassa attività del renina nei pazienti di razza nera con ipertensione arteriosa.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Il farmaco è controindicato durante la gravidanza o nelle donne che intendono rimanere incinte. Se durante il trattamento con questo medicinale si verifica una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro medicinale consentito durante la gravidanza.

I dati epidemiologici sul rischio di effetti teratogeni dovuti all'uso di inibitori dell'ACE durante il I trimestre di gravidanza non sono conclusivi; tuttavia, un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Poiché non esistono dati epidemiologici controllati sul rischio con l'uso di antagonisti recettoriali dell'angiotensina II (ARAII), rischi simili potrebbero esistere anche per questa classe di farmaci. A meno che non si ritenga necessario continuare la terapia con ARAII, alle pazienti che pianificano una gravidanza deve essere prescritta un'alternativa terapeutica ipertensiva con un profilo di sicurezza ben stabilito durante la gravidanza. Se viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ARAII deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, iniziato un trattamento alternativo.

È noto che l'uso di ARAII durante il II e III trimestre di gravidanza induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione delle ossa craniche) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se gli ARAII sono stati utilizzati durante il II trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzionalità renale e lo stato delle ossa craniche.

I neonati di madri trattate con ARAII devono essere monitorati frequentemente per la comparsa di ipotensione arteriosa.

Allattamento. Poiché non esistono informazioni sull'uso di losartan durante l'allattamento, non è raccomandato prescrivere questo farmaco durante tale periodo. È preferibile utilizzare un trattamento alternativo con farmaci con un profilo di sicurezza meglio conosciuto durante l'allattamento, specialmente nei neonati o se il bambino è prematuro.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Si deve ricordare che durante la terapia antipertensiva, specialmente all'inizio del trattamento o dopo un aumento della dose, possono verificarsi capogiri o sonnolenza.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il medicinale deve essere assunto per via orale indipendentemente dall’assunzione di cibo, accompagnato da un bicchiere d’acqua.

In caso di ipertensione arteriosa, la dose abituale iniziale e di mantenimento per la maggior parte dei pazienti è di 50 mg una volta al giorno. L’effetto antipertensivo massimo si ottiene dopo 3-6 settimane dall’inizio della terapia. In alcuni pazienti, per ottenere un effetto maggiore, la dose può essere aumentata fino a 100 mg una volta al giorno (mattina).

Il medicinale può essere utilizzato sia come monoterapia che in associazione con altri agenti antipertensivi, in particolare con diuretici (ad esempio idroclorotiazide) (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche», «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali»).

Nel trattamento delle malattie renali in pazienti con ipertensione arteriosa e diabete mellito

di tipo II con proteinuria ≥0,5 g/giorno come parte della terapia antipertensiva, la dose iniziale standard del medicinale è di 50 mg una volta al giorno. Successivamente, si raccomanda di aumentare la dose del medicinale a 100 mg una volta al giorno, tenendo conto del grado di riduzione della pressione arteriosa dopo un mese dall’inizio della terapia. Il medicinale può essere prescritto contemporaneamente ad altri agenti antipertensivi (diuretici, bloccanti dei canali del calcio, α- e β-bloccanti, farmaci ad azione centrale), insulina e altri agenti ipoglicemizzanti (derivati delle solfoniluree, glitazoni e inibitori delle glucosidasi).

La dose iniziale abituale di losartan in caso di insufficienza cardiaca è di 12,5 mg una volta al giorno (in questo caso si deve utilizzare il medicinale con la corretta concentrazione). Di norma, la dose viene aumentata a intervalli settimanali (ad esempio, 12,5 mg al giorno, 25 mg al giorno, 50 mg al giorno, 100 mg al giorno fino alla dose massima di 150 mg una volta al giorno), tenendo conto della tollerabilità individuale del medicinale.

Per la riduzione del rischio di malattie cardiovascolari e mortalità in pazienti con ipertensione arteriosa e ipertrofia del ventricolo sinistro, la dose iniziale standard del medicinale è di 50 mg una volta al giorno. Successivamente, si raccomanda di aggiungere idroclorotiazide in basse dosi oppure di aumentare la dose di losartan a 100 mg una volta al giorno, in base al grado di riduzione della pressione arteriosa.

Gruppi particolari di pazienti

Pazienti con volume circolante ridotto (ad esempio, in seguito all’assunzione di diuretici in dosi elevate), la dose iniziale del medicinale deve essere ridotta a 25 mg una volta al giorno. Poiché la compressa rivestita con film non è divisibile, si deve utilizzare losartan in un’altra forma farmaceutica.

Pazienti con insufficienza renale e pazienti in dialisi. Non è necessario adattare la dose iniziale nei pazienti con insufficienza renale, compresi quelli in dialisi.

Pazienti con insufficienza epatica. Nei pazienti con anamnesi di malattia epatica si raccomanda di somministrare il medicinale a dosi inferiori. L’uso di losartan è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica, poiché non esiste esperienza terapeutica in questo gruppo di pazienti.

Uso nei bambini

Bambini da 6 mesi a 6 anni. La sicurezza e l’efficacia nell’uso nei bambini da 6 mesi a 6 anni non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nella sezione «Proprietà farmacologiche», ma non è possibile fornire raccomandazioni sul dosaggio.

Bambini da 6 a 18 anni. Nei bambini in grado di deglutire le compresse e con un peso corporeo superiore a 20 kg e inferiore a 50 kg, la dose raccomandata è di 25 mg una volta al giorno. In casi eccezionali, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 50 mg una volta al giorno. La dose deve essere aggiustata in base all’effetto sul livello di pressione arteriosa.

Nei pazienti con peso corporeo superiore a 50 kg, la dose singola abituale è di 50 mg una volta al giorno. In casi eccezionali, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 100 mg una volta al giorno. L’uso di dosi superiori a 1,4 mg/kg (o superiori a 100 mg) al giorno nei bambini non è stato studiato.

Losartan non è raccomandato per l’uso nei bambini di età inferiore ai 6 anni, poiché i dati sull’uso del medicinale in questo gruppo di pazienti sono insufficienti.

Il medicinale non è raccomandato per l’uso nei bambini con clearance di creatinina (eGFR) <30 ml/min/1,73 m², poiché non sono disponibili dati adeguati sull’uso.

Losartan non è inoltre raccomandato per l’uso nei bambini con alterazioni della funzione epatica.

Pazienti anziani. Non è necessario adattare la dose nei pazienti anziani, tuttavia si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose di 25 mg nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni.

Bambini.

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di losartan nei bambini di età inferiore ai 6 anni non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio del medicinale. I sintomi più probabili, in base alla quantità assunta, sono ipotensione arteriosa e tachicardia. Può verificarsi bradicardia a causa della stimolazione dell’innervazione parasimpatica (vagale).

Trattamento. In caso di ipotensione arteriosa sintomatica, è necessario ricorrere a una terapia di supporto.

Le misure da adottare dipendono dal tempo trascorso dall’assunzione del medicinale, dalla gravità e dal tipo di sintomi. In primo luogo, si deve prestare attenzione alla stabilizzazione del sistema cardiovascolare. Dopo somministrazione orale, si raccomanda l’uso di carbone attivo. È necessario effettuare un attento monitoraggio dei parametri vitali e, se necessario, stabilizzarli. Né losartan né il suo metabolita attivo vengono eliminati dall’organismo mediante emodialisi.

Effetti indesiderati

È noto che il losartan è stato studiato in ambito di studi clinici controllati come segue:

• uno studio clinico controllato che ha coinvolto >3000 pazienti adulti di età superiore a 18 anni con ipertensione arteriosa essenziale;
• uno studio clinico controllato che ha coinvolto 177 bambini di età compresa tra i 6 e i 16 anni con ipertensione arteriosa;
• uno studio clinico controllato che ha coinvolto >9000 pazienti di età compresa tra i 55 e gli 80 anni con ipertensione arteriosa associata ad ipertrofia ventricolare sinistra (vedere «Studio LIFE» nella sezione «Proprietà farmacologiche»);
• uno studio clinico controllato che ha coinvolto >7700 adulti con insufficienza cardiaca cronica (vedere «Studio LIFE» nella sezione «Farmacodinamica»);
• uno studio clinico controllato che ha coinvolto >1500 pazienti di età superiore a 31 anni con diabete mellito di tipo II associato a proteinuria (vedere «Studio RENAAL» nella sezione «Proprietà farmacologiche»).

L'effetto indesiderato riportato più frequentemente è stato il capogiro. La frequenza degli effetti indesiderati indicati di seguito è definita come: molto frequente: ≥1/10; frequente: da ≥1/100 a <1/10; non frequente: da ≥1/1000 a <1/100; raro: da ≥1/10000 a <1/1000; molto raro: <1/10000; frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

Frequenza degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici controllati con placebo e nel periodo post-marketing

∗Compresi edema della laringe, della faringe, del volto, delle labbra, della glottide e/o della lingua (che può portare ad ostruzione delle vie aeree); in alcuni pazienti anamnesticamente era presente edema angioneurotico (edema di Quincke) associato all’uso di altri farmaci, compresi inibitori dell’ACE.

∗∗Compresa porpora di Schönlein-Henoch.

║Particolarmente nei pazienti con disidratazione intravascolare (ad esempio, in caso di insufficienza cardiaca grave o durante trattamento con diuretici ad alte dosi).

†Spesso osservato nei pazienti che assumevano 150 mg di losartan invece di 50 mg.

‡In uno studio clinico condotto su pazienti con diabete mellito di tipo II e nefropatia, iperkaliemia > 5,5 mmol/l è stata osservata nel 9,9% dei pazienti trattati con losartan compresse e nel 3,4% dei pazienti trattati con placebo.

§Generalmente reversibili alla sospensione del trattamento.

Le seguenti reazioni avverse aggiuntive, riportate più frequentemente nei pazienti trattati con losartan rispetto al placebo (frequenza non nota), sono: dolore alla schiena, infezioni delle vie urinarie e sintomi simil-influenzali.

Patologie renali e delle vie urinarie: a seguito dell’inibizione del sistema RAAS sono state riportate alterazioni della funzionalità renale, compresa insufficienza renale, in pazienti a rischio; tali alterazioni della funzionalità renale possono essere reversibili alla sospensione del trattamento (vedere paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali»).

Bambini.

Il profilo delle reazioni avverse nei bambini è simile a quello osservato negli adulti. I dati sulle reazioni avverse nei bambini sono limitati.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è molto importante. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: http://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo di validità.

3 anni. Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

Compresse rivestite con film, 50 mg. 10 compresse in un blister, 3 blister in una scatola di cartone.

Compresse rivestite con film, 100 mg. 15 compresse in un blister, 2 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrivibilità.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

ALKALOID AD Skopje.

Sede e indirizzo del produttore.

Boulevard Alexander the Great, 12, Skopje, 1000, Repubblica della Macedonia del Nord.