ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЛИПРИМАР® (LIPRIMAR®)

Состав:

действующее вещество: atorvastatin;

1 таблетка содержит аторвастатин кальция, эквивалентно 10 мг или 20 мг, или 40 мг, или 80 мг аторвастатина;

вспомогательные вещества: кальция карбонат; целлюлоза микрокристаллическая; лактоза моногидрат; натрия кроскармеллоза; полисорбат 80; гидроксипропилцеллюлоза; магния стеарат; материал для пленочного покрытия (гидроксипропилметилцеллюлоза, макрогол 8000, диоксид титана (Е 171), тальк); эмульсия симетикона (симетикон, эмульгатор стеарат, загуститель, кислота бензойная, кислота сорбиновая).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые, круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «10», «20», «40» или «80» с одной стороны и «ATV», «ATV», «ATV», «ATV» — с другой стороны для таблеток 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг соответственно.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты, снижающие уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТС C10A A05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Липримар® представляет собой синтетическое гиполипидемическое лекарственное средство. Аторвастатин является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A (ГМГ-КоА) редуктазы — фермента, катализирующего превращение ГМГ-КоА в мевалонат — начальный и лимитирующий этап биосинтеза холестерина.

Липримар® является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, от которого зависит скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A в мевалонат, предшественник стеролов, включая холестерин.

В экспериментальных моделях у животных Липримар® снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме за счёт ингибирования в печени ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина, а также за счёт увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНП; Липримар® также уменьшает продукцию ЛПНП и количество этих частиц.

Липримар®, а также некоторые его метаболиты фармакологически активны у человека. Основным местом действия аторвастатина является печень, которая играет ключевую роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Доза препарата, в отличие от системной концентрации, лучше коррелирует со снижением уровня холестерина ЛПНП. Подбор дозы препарата следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Всасывание. Липримар® быстро абсорбируется после перорального приёма, максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1–2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе препарата Липримар®. Абсолютная биодоступность аторвастатина (исходного лекарственного средства) составляет около 14 %, а системная биодоступность ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — около 30 %. Низкую системную доступность препарата связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или пресистемной биотрансформацией в печени. Хотя пища снижает скорость и степень абсорбции лекарственного средства примерно на 25 % и 9 % соответственно по показателям Cmax и AUC (площадь под кривой «концентрация-время»), снижение уровня холестерина ЛПНП является сопоставимым при приёме препарата Липримар® как с пищей, так и отдельно от неё. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (примерно на 30 % по показателям Cmax и AUC), чем при утреннем приёме. Однако снижение уровня холестерина ЛПНП одинаково независимо от времени приёма препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Средний объём распределения препарата Липримар® составляет около 381 литра. Более 98 % препарата связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь/плазма, составляющее около 0,25, указывает на слабое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что Липримар® способен проникать в грудное молоко (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Метаболизм. Липримар® интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. В исследованиях in vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно ингибированию препаратом Липримар®. Около 70 % циркулирующей ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важной роли метаболизма препарата Липримар® цитохромом P450 3A4 (CYP 3A4), что согласуется с повышением концентрации препарата Липримар® в плазме крови человека при одновременном применении с эритромицином — известным ингибитором этого изофермента (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Выделение. Липримар® и его метаболиты выводятся преимущественно с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма, однако этот препарат, очевидно, не подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения препарата Липримар® из плазмы крови человека составляет около 14 часов, а период полувыведения ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов из-за влияния активных метаболитов. После перорального приёма с мочой выделяется менее 2 % дозы.

Особые популяции пациентов

Пациенты пожилого возраста. Концентрация препарата Липримар® в плазме выше (примерно на 40 % по Cmax и на 30 % по AUC) у здоровых субъектов пожилого возраста (старше 65 лет), чем у молодых взрослых пациентов. Клинические данные свидетельствуют о более выраженном снижении ЛПНП при применении любой дозы препарата у пожилых пациентов по сравнению с молодыми (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Представленный клиренс при пероральном приёме аторвастатина у детей оказался сопоставим с клиренсом у взрослых при аллометрической коррекции по массе тела, поскольку масса тела была единственной значимой ковариатой в популяционной фармакокинетической модели аторвастатина на основе данных, включавших детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет, n = 29), в открытом 8-недельном исследовании.

Пол. Концентрация препарата Липримар® в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (примерно на 20 % выше по Cmax и на 10 % ниже по AUC). Однако клинически значимых различий в снижении уровня холестерина ЛПНП при применении препарата Липримар® у мужчин и женщин не выявлено.

Нарушение функции почек. Заболевания почек не влияют на концентрацию препарата Липримар® в плазме крови или на снижение ХС-ЛПНП, поэтому коррекция дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Гемодиализ. Несмотря на то, что исследования с участием пациентов с терминальной стадией заболеваний почек не проводились, считается, что гемодиализ не повышает клиренс препарата Липримар® существенно, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность. Концентрации препарата Липримар® в плазме крови значительно повышены у пациентов с хроническим алкогольным заболеванием печени. Показатели Cmax и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлда–Пью. У пациентов с заболеванием печени класса В по шкале Чайлда–Пью значения Cmax и AUC повышаются примерно в 16 и 11 раз соответственно (см. раздел «Противопоказания»).

Исследования взаимодействия лекарственных средств. Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров OATP1B1 и OATP1B3. Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат эффлюксного транспортера — белка резистентности рака молочной железы (BCRP), который может ограничивать кишечную абсорбцию и печеночный клиренс аторвастатина.

Таблица 1

Влияние одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина

Препараты, применяемые одновременно, и режим дозирования	Аторвастатин
Препараты, применяемые одновременно, и режим дозирования	Доза (мг)	Соотношение AUC&	Соотношение Cmax&
#Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут, стабильная доза	10 мг один раз в сутки в течение 28 дней	8,69	10,66
#Типранавир 500 мг два раза в сутки / ритонавир 200 мг два раза в сутки, 7 дней	10 мг однократная доза	9,36	8,58
#Глекапревир 400 мг один раз в сутки / пибрентасвир 120 мг один раз в сутки, 7 дней	10 мг один раз в сутки в течение 7 дней	8,28	22,00
#Телапревир 750 мг каждые 8 часов, 10 дней	20 мг однократная доза	7,88	10,60
#, ‡Саквинавир 400 мг два раза в сутки / ритонавир 400 мг два раза в сутки, 15 дней	40 мг один раз в сутки в течение 4 дней	3,93	4,31
#Элбасвир 50 мг один раз в сутки / гразопревир 200 мг один раз в сутки, 13 дней	10 мг однократная доза	1,94	4,34
#Симепревир 150 мг один раз в сутки, 10 дней	40 мг однократная доза	2,12	1,70
#Кларитромицин 500 мг два раза в сутки, 9 дней	80 мг один раз в сутки в течение 8 дней	4,54	5,38
#Дарунавир 300 мг два раза в сутки / ритонавир 100 мг два раза в сутки, 9 дней	10 мг один раз в сутки в течение 4 дней	3,45	2,25
#Итраконазол 200 мг один раз в сутки, 4 дня	40 мг однократная доза	3,32	1,20
Летермовир 480 мг один раз в сутки, 10 дней	20 мг однократная доза	3,29	2,17
#Фосампренавир 700 мг два раза в сутки / ритонавир 100 мг два раза в сутки, 14 дней	10 мг один раз в сутки в течение 4 дней	2,53	2,84
#Фосампренавир 1400 мг два раза в сутки, 14 дней	10 мг один раз в сутки в течение 4 дней	2,30	4,04
#Нелфинавир 1250 мг два раза в сутки, 14 дней	10 мг один раз в сутки в течение 28 дней	1,74	2,22
#Грейпфрутовый сок, 240 мл один раз в сутки*	40 мг один раз в сутки	1,37	1,16
Дилтиазем 240 мг один раз в сутки, 28 дней	40 мг один раз в сутки	1,51	1,00
Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней	10 мг один раз в сутки	1,33	1,38
Амлодипин 10 мг, однократная доза	80 мг один раз в сутки	1,18	0,91
Циметидин 300 мг четыре раза в сутки, 2 недели	10 мг один раз в сутки в течение 2 недель	1,00	0,89
Колестирамин 10 г два раза в сутки, 24 недели	40 мг один раз в сутки в течение 8 недель	Не применимо	0,74**
Маалокс TC® 30 мл четыре раза в сутки, 17 дней	10 мг один раз в сутки в течение 15 дней	0,66	0,67
Эфавиренз 600 мг один раз в сутки, 14 дней	10 мг в течение 3 дней	0,59	1,01
#Рифампицин 600 мг один раз в сутки, 7 дней (при одновременном применении) †	40 мг один раз в сутки	1,12	2,90
#Рифампицин 600 мг один раз в сутки, 5 дней (отдельные дозы) †	40 мг один раз в сутки	0,20	0,60
#Гемфиброзил 600 мг два раза в сутки, 7 дней	40 мг один раз в сутки	1,35	1,00
#Фенофибрат 160 мг один раз в сутки, 7 дней	40 мг один раз в сутки	1,03	1,02
#Боцепревир 800 мг три раза в сутки, 7 дней	40 мг один раз в сутки	2,32	2,66

& Соотношение по методам лечения (одновременное применение лекарственного средства с аторвастатином по сравнению с применением аторвастатина отдельно).

Для получения информации о клинической значимости см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

* Сообщалось о более высоких увеличениях AUC (соотношение AUC до 2,5) и/или Cmax (соотношение Cmax до 1,71) при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (750 мл – 1,2 л в сутки или более).

** Соотношение, основанное на единичной выборке, взятой через 8–16 часов после приема дозы.

† Из-за механизма двойного взаимодействия рифампицина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампицином, поскольку было показано, что отсроченный прием аторвастатина после применения рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

‡ Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в этом исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем то, что наблюдалось в данном исследовании. Поэтому препарат следует применять с осторожностью и в минимальной необходимой дозе.

Таблица 2

Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств

Аторвастатин	Одновременно применяемый лекарственный препарат и режим дозирования
Аторвастатин	Препарат/доза (мг)	Соотношение AUC	Соотношение Cmax
80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней	Антипирин 600 мг однократно	1,03	0,89
80 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней	#Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки, 20 дней	1,15	1,20
40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней	Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, 2 месяца норэтистерон 1 мг этинилэстрадиол 35 мкг	1,28 1,19	1,23 1,30
10 мг 1 раз в сутки	Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней	1,08	0,96
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней	0,73	0,82
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней	0,99	0,94

Для получения информации о клинической значимости см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Применение препарата Липримар® клинически значимо не влияло на протромбиновое время у пациентов, получавших длительное лечение варфарином.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, Липримар® показан для:

снижения риска развития инфаркта миокарда;
снижения риска развития инсульта;
снижения риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Для взрослых пациентов с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, препарат Липримар® показан для:

снижения риска развития инфаркта миокарда;
снижения риска развития инсульта.

Для взрослых пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца Липримар® показан для:

снижения риска развития нелетального инфаркта миокарда;
снижения риска развития летального и нелетального инсульта;
снижения риска проведения процедур реваскуляризации;
снижения риска госпитализации вследствие застойной сердечной недостаточности;
снижения риска развития стенокардии.

Гиперлипидемия

У взрослых пациентов

В качестве дополнения к диете для снижения повышенных уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона).
В качестве дополнения к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона).
Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона) в случаях, когда соблюдение диеты недостаточно эффективно.
Для снижения общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.

У детей

В качестве дополнения к диете для снижения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов следующие:

a) уровень холестерина ЛПНП остаётся ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или

б) уровень холестерина ЛПНП ≥ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) и:

в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания, или
у ребёнка присутствуют два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Противопоказания.

Активное заболевание печени, которое может включать стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неясной этиологии.
Повышенная чувствительность к любому из компонентов этого лекарственного средства.
Беременность.
Лактация.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Препарат Липримар® является субстратом CYP3A4 и транспортеров (например, OATP1B1/1B3, P-gp или BCRP). Уровни препарата Липримар® в плазме могут значительно повышаться при одновременном применении ингибиторов CYP3A4 и транспортеров. В таблице 3 приведён перечень препаратов, которые могут увеличить экспозицию препарата Липримар® и риск развития миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении, а также рекомендации по лечению и профилактике таких рисков (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Таблица 3

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, которое может увеличить риск развития миопатии и рабдомиолиза при применении препарата Липримар®

Циклоспорин или гемфиброзил
Клиническое влияние	Уровни аторвастатина в плазме значительно повышались при одновременном применении препарата Липримар® и циклоспорина, ингибитора CYP3A4 и OATP1B1 (см. раздел «Фармакологические свойства»). Монотерапия гемфиброзилом может вызывать миопатию. Существует повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении циклоспорина или гемфиброзила с препаратом Липримар®.
Меры	Не рекомендуется одновременное применение циклоспорина или гемфиброзила с препаратом Липримар®.
Противовирусные средства
Клиническое влияние	Уровни аторвастатина в плазме значительно повышались при одновременном применении препарата Липримар® с множеством противовирусных средств, являющихся ингибиторами CYP3A4 и/или транспортеров (например, BCRP, OATP1B1/1B3, P-gp, MRP2 и/или OAT2) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении комбинации ледипасвир + софосбувир с препаратом Липримар®.
Меры	Не рекомендуется одновременное применение комбинации типранавир + ритонавир или глекапревир + пипрантасвир с препаратом Липримар®. У пациентов, получающих лопинавир + ритонавир или симепревир, следует оценить соотношение пользы/риска одновременного применения с аторвастатином. У пациентов, получающих саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, элбасвир + гразопревир или летермовир, доза препарата Липримар® не должна превышать 20 мг. У пациентов, получающих нелфинавир, доза препарата Липримар® не должна превышать 40 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует оценить соотношение пользы/риска одновременного применения комбинации ледипасвир + софосбувир с препаратом Липримар®. Следует контролировать признаки и симптомы миопатии у всех пациентов, особенно в начале лечения и при увеличении дозы любого препарата.
Примеры	Типранавир + ритонавир, глекапревир + пипрантасвир, лопинавир + ритонавир, симепревир, саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир, элбасвир + гразопревир, летермовир, нелфинавир и ледипасвир + софосбувир.
Отдельные азольные противогрибковые средства или макролидные антибиотики
Клиническое влияние	Уровни аторвастатина в плазме значительно повышались при одновременном применении препарата Липримар® с отдельными азольными противогрибковыми средствами или макролидными антибиотиками из-за ингибирования CYP3A4 и/или транспортеров (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Меры	У пациентов, получающих кларитромицин или итраконазол, доза препарата Липримар® не должна превышать 20 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует оценить соотношение пользы/риска одновременного применения отдельных азольных противогрибковых средств или макролидных антибиотиков с препаратом Липримар®. Следует контролировать признаки и симптомы миопатии у всех пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого препарата.
Примеры	Эритромицин, кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, позаконазол и вориконазол.
Ниацин
Клиническое влияние	Наблюдались случаи миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении липидомодифицирующих доз ниацина (>1 г/сут ниацина) с препаратом Липримар®.
Меры	Следует оценить, превышает ли польза от одновременного применения липидомодифицирующих доз ниацина с препаратом Липримар® повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза. Если принято решение о совместном применении, следует наблюдать за наличием признаков и симптомов миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из препаратов.
Фибраты (кроме гемфиброзила)
Клиническое влияние	Применение фибратов в качестве монотерапии может вызывать миопатию. Риск развития миопатии и рабдомиолиза возрастает при одновременном применении фибратов с препаратом Липримар®.
Меры	Следует оценить, превышает ли польза от одновременного применения фибратов с препаратом Липримар® повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза. Если принято решение о совместном применении, следует наблюдать за наличием признаков и симптомов миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из препаратов.
Колхицин
Клиническое влияние	Наблюдались случаи миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении колхицина с препаратом Липримар®.
Меры	Следует оценить соотношение пользы/риска одновременного применения колхицина с препаратом Липримар®. Если принято решение о совместном применении, следует наблюдать за наличием признаков и симптомов миопатии у пациентов, особенно в начале терапии и при увеличении дозы любого из препаратов.
Грейпфрутовый сок
Клиническое влияние	Употребление грейпфрутового сока, особенно в больших количествах (свыше 1,2 литра в день), может привести к увеличению уровней аторвастатина в плазме и повысить риск развития миопатии и рабдомиолиза.
Меры	Следует избегать употребления большого количества грейпфрутового сока (свыше 1,2 литра в день) во время применения препарата Липримар®.

Таблица 4

Взаимодействие с лекарственными средствами, которые могут снижать экспозицию препарата Липримар®

Рифампицин
Клиническое влияние	Совместное применение препарата Липримар® с рифампицином, индуктором цитохрома P450 3A4 и ингибитором OATP1B1, может приводить к нестабильному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за механизма двойного взаимодействия рифампицина отсроченное применение препарата Липримар® после введения рифампицина было связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме.
Меры	Рекомендуется одновременное применение препарата Липримар® и рифампицина.

Таблица 5

Влияние препарата Липримар® на другие лекарственные средства

Пероральные контрацептивы
Клиническое влияние	Одновременное применение препарата Липримар® и пероральных контрацептивов повышало концентрацию норэтистерона и этинилэстрадиола в плазме крови (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Меры	Следует учитывать этот факт при выборе перорального контрацептива для пациентов, принимающих Липримар®.
Дигоксин
Клиническое влияние	При одновременном применении многократных доз препарата Липримар® и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме повышаются (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Меры	Следует надлежащим образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Дилтіазема гидрохлорид.

Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтiazема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин.

В результате проведённых исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.

Антациды.

Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего гидроксиды магния и алюминия, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 35 %. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина не изменялось.

Колестирамин.

Концентрация аторвастатина в плазме крови была ниже (соотношение концентраций аторвастатина 0,74) при одновременном приеме аторвастатина и колестирамина. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестирамина превышало эффект, который даёт приём каждого из этих препаратов отдельно.

Азитромицин.

Одновременное назначение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспорта.

Ингибиторы транспортных белков (например, циклоспорин, летермовир) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние подавления накапливающих транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендуется снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. таблицу 1).

Эзетимиб.

Применение эзетимиба в качестве монотерапии связано с развитием явлений со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидовая кислота.

При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим или фармакокинетическим, или обоих видов одновременно) на сегодняшний день неизвестен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе со смертельным исходом) у пациентов, получавших комбинацию этих препаратов.

Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует приостановить применение аторвастатина на весь период лечения фузидовой кислотой (см. раздел «Особенности применения»).

Другие лекарственные средства.

Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина с гипотензивными препаратами и его применение в ходе эстрогензаместительной терапии не сопровождались клинически значимыми побочными эффектами. Исследования взаимодействия с другими препаратами не проводились.

Особенности применения.

Миопатия и рабдомиолиз

Препарат Липримар® может вызывать миопатию (боль в мышцах, болезненность или слабость в сочетании с повышением креатинкиназы (КК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы) и рабдомиолиз (с острой почечной недостаточностью или без неё вследствие миоглобинурии). Сообщалось о редких летальных случаях в результате рабдомиолиза при применении статинов, включая Липримар®.

Факторы риска развития миопатии

Факторы риска развития миопатии включают возраст 65 лет и старше, неконтролируемый гипотиреоз, нарушение функции почек, одновременное применение с некоторыми другими лекарственными средствами и повышенные дозы препарата Липримар® (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Меры по снижению риска развития миопатии и рабдомиолиза или предотвращению такого риска

Экспозиция препарата Липримар® может увеличиваться за счёт взаимодействия с другими лекарственными средствами вследствие ингибирования фермента 3A4 цитохрома P450 (CYP3A4) и/или транспортеров (например, белка резистентности рака молочной железы [BCRP], органического анион-транспортирующего полипептида [OATP1B1/OATP1B3] и гликопротеина P [P-gp]), что приводит к повышенной вероятности развития миопатии и рабдомиолиза. Не рекомендуется одновременное применение с препаратом Липримар® циклоспорина, гемфиброзила, комбинаций типранавир + ритонавир или глекапревир + пибрентасвир. Модификации дозировки препарата Липримар® рекомендуются пациентам, которые принимают определённые противовирусные средства, азольные противогрибковые средства или макролидные антибиотики (см. раздел «Способ применения и дозы»). Сообщалось о случаях миопатии/рабдомиолиза при одновременном применении аторвастатина с липидомодифицирующими дозами (> 1 г/сут) ниацина, фибратах, колхицином и комбинацией ледипасвир + софосбувир. Следует оценить, перевешивает ли польза от применения этих препаратов повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Не рекомендуется одновременный приём грейпфрутового сока в больших количествах (более 1,2 литра в день) пациентам, которые принимают Липримар® (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует прекратить приём препарата Липримар®, если наблюдается значительное повышение уровня КК или диагностирована миопатия или есть подозрение на её развитие. Мышечные симптомы и повышение КК исчезают после отмены препарата Липримар®. Следует временно отменить Липримар® пациентам с острым или серьёзным состоянием с высоким риском развития почечной недостаточности, вызванной рабдомиолизом (например, сепсис; шок; тяжёлая гиповолемия; серьёзная хирургическая операция; травма; тяжёлые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемая эпилепсия).

Следует информировать пациентов о риске развития миопатии и рабдомиолиза в начале лечения или при увеличении дозы препарата Липримар®. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о любом непонятном болевом ощущении в мышцах, болезненности или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры.

Иммунно-опосредованная некротизирующая миопатия

Поступали редкие сообщения о случаях иммунно-опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень креатинкиназы в сыворотке крови, сохраняющиеся, несмотря на прекращение лечения статинами; положительный результат на антитела к ГМГ-КоА-редуктазе; мышечная биопсия выявляет некротизирующую миопатию и улучшение при применении иммунодепрессантов. Может возникнуть необходимость проведения дополнительных нейромышечных и серологических исследований. Может потребоваться терапия иммунодепрессантами. Следует тщательно взвесить риск развития ИОНМ перед началом применения другого статина. Если начата терапия другим статином, необходим мониторинг признаков и симптомов ИОНМ.

Нарушения функции печени

Показано, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, ассоциируются с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Стойкое повышение (более чем в 3 раза выше верхней границы нормального диапазона, возникшее 2 раза или более) уровней сывороточных трансаминаз наблюдалось у 0,7 % пациентов, получавших Липримар® в ходе клинических исследований. Частота случаев этих отклонений от нормы составляла 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 % для доз препарата 10, 20, 40 и 80 мг соответственно.

Во время клинических исследований препарата у одного пациента развилась желтуха. Повышенные показатели функциональных проб печени (ФПП) у других пациентов не были связаны с желтухой или другими клиническими симптомами. После снижения дозы, перерыва в применении препарата или прекращения его применения уровни трансаминаз возвращались к уровням до лечения или приблизительно к этим уровням без негативных последствий. 18 из 30 пациентов со стойким повышением показателей функциональных проб печени продолжали лечение препаратом Липримар® в меньших дозах.

Перед тем как начинать терапию препаратом Липримар®, рекомендуется получить результаты анализов по ферментам печени и сдавать анализы повторно при клинической необходимости. Поступали редкие пострегистрационные сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, включая аторвастатин. В случае серьёзного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой во время применения препарата Липримар® следует немедленно прекратить лечение. Если альтернативная этиология не установлена, не следует повторно начинать лечение препаратом.

Липримар® следует с осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Липримар® противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. раздел «Противопоказания»).

Эндокринная функция

Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе препарата Липримар®.

Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию стероидов надпочечников и/или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что Липримар® не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы и не нарушает адреналовый резерв. Влияние статинов на фертильность спермы не изучалось у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет и влияет ли вообще на систему «половые железы-гипофиз-гипоталамус» у женщин в пременопаузальном периоде. Следует быть осторожным при одновременном применении препарата группы статинов с лекарственными средствами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Применение пациентам с недавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки

При post-hoc анализе исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels/Профилактика инсульта путём агрессивного снижения уровней холестерина), в котором Липримар® в дозе 80 мг по сравнению с плацебо применяли 4731 пациенту без ишемической болезни сердца, имевшим в анамнезе случаи инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение предыдущих 6 месяцев, наблюдалась более высокая частота случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших Липримар® в дозе 80 мг, по сравнению с группой плацебо (55 случаев, 2,3 % в группе аторвастатина по сравнению с 33 случаями, 1,4 % в группе плацебо; ОР: 1,68, 95 % ДИ: 1,09, 2,59; p=0,0168). Частота случаев летального геморрагического инсульта была схожей во всех группах лечения (17 и 18 для групп аторвастатина и плацебо соответственно). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38, 1,6 %), по сравнению с группой плацебо (16, 0,7 %). Некоторые исходные характеристики, включая наличие случаев геморрагического и лакунарного инсульта при включении в исследование, ассоциировались с более высокой частотой случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин (см. раздел «Побочные реакции»).

Среди 39828 пациентов, получавших Липримар® в клинических исследованиях, 15813 (40 %) пациентов были в возрасте от 65 лет, а 2800 (7 %) пациентов — в возрасте от 75 лет. Не наблюдалось никаких общих различий в безопасности и эффективности препарата между этими пациентами и более молодыми пациентами, а также не было зарегистрировано никаких различий в ответе на лечение между пожилыми пациентами и более молодыми пациентами согласно другому клиническому опыту, однако нельзя исключать повышенную чувствительность некоторых пожилых пациентов. Поскольку возраст (старше 65 лет) является фактором предрасположенности к миопатии, следует с осторожностью назначать Липримар® пожилым пациентам.

Печеночная недостаточность

Липримар® противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, включая стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

До начала лечения

Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, склонным к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КК при:

нарушении функции почек;
гипофункции щитовидной железы;
наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;
перенесённых в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы;
перенесённых в прошлом заболеваниях печени и/или злоупотреблении алкоголем.

Для пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) необходимость проведения указанных мер следует оценивать с учётом наличия других факторов предрасположенности к развитию рабдомиолиза.

Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, при взаимодействии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и применении особым популяциям пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»), в том числе пациентам с наследственными заболеваниями.

В таких случаях рекомендовано оценивать соотношение рисков и ожидаемой пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение начинать не следует.

Измерение уровня креатинкиназы

Уровень креатинкиназы не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии любых возможных альтернативных причин повышения уровня КК, поскольку это может затруднить интерпретацию результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение КК (превышение ВГН более чем в 5 раз), то через 5–7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения

Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень КК значительно повышен (превышает ВГН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пятикратного превышения ВГН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжёлый характер и ежедневно вызывают неприятные ощущения.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статином при условии применения минимальной возможной дозы препарата и тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК (превышение ВГН более чем в 10 раз) или установлен диагноз рабдомиолиза (или есть подозрение на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут быть мощные ингибиторы CYP 3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирепентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол, летермовир и ингибиторы протеаз ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, боцепревиром, эритромицином, ниацином и эзетимибом, телапревиром или с комбинацией телапревир/ритонавир также возрастает риск возникновения миопатий. Если возможно, следует применять другие лекарственные средства (не взаимодействующие с аторвастатином) вместо вышеуказанных.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и указанными препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски. Если пациенты принимают лекарственные средства, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, при применении мощных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Аторвастатин нельзя назначать одновременно с фузидовой кислотой, применяемой системно, или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, которым системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью в случае возникновения любых симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах.

Лечение статинами можно продолжить через 7 дней после получения последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных обстоятельствах, когда требуется длительное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжёлых инфекций, необходимость одновременного применения препарата Липримар® и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным наблюдением врача.

Интерстициальное заболевание лёгких

Во время лечения некоторыми статинами (особенно при длительном лечении) описаны исключительные случаи развития интерстициального заболевания лёгких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (усталость, снижение массы тела и лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальное заболевание лёгких следует прекратить лечение статинами.

Наполнители

В состав препарата Липримар® входит лактоза. Этот препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Терапия липидомодифицирующими препаратами должна быть одной из составляющих комплексной терапии для пациентов с существенно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов вследствие гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результат от соблюдения диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от применения других немедикаментозных мер был недостаточен. Пациентам с ишемической болезнью сердца или несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца приём препарата Липримар® можно начать одновременно с соблюдением диеты.

Ограничения применения

Липримар® не изучали в условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Оценка рисков

Липримар® противопоказан беременным женщинам, поскольку не установлена безопасность его применения у беременных и нет явной пользы от приёма липидоснижающих препаратов во время беременности. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, являющихся производными холестерина, Липримар® может неблагоприятно влиять на плод. Приём препарата Липримар® следует прекратить, как только установлена беременность (см. раздел «Противопоказания»).

Расчётный фоновый риск значительных врождённых мальформаций и выкидышей для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США расчётный фоновый риск значительных врождённых мальформаций и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно.

Контрацепция

Липримар® может причинить вред плоду при применении беременной женщиной. Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о необходимости эффективной контрацепции во время лечения этим препаратом.

Клинические данные

Ограниченные опубликованные данные обсервационных исследований, метаанализов и клинических случаев по применению аторвастатина кальция не показали повышенного риска возникновения серьёзных врождённых мальформаций или выкидышей.

Поступали редкие сообщения о врождённых аномалиях после внутриутробного воздействия других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Проспективное наблюдение приблизительно 100 случаев беременностей у женщин, лечившихся симвастатином или ловастатином, показало, что частота случаев врождённых аномалий плода, выкидышей и внутриутробных смертей/мёртворождений не превышала частоты, ожидаемой для общей популяции. Количество случаев является достаточным, чтобы исключить ≥ 3–4-кратное повышение врождённых аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. У 89 % беременных, за которыми вели проспективное наблюдение, лечение препаратом начиналось до беременности и прекращалось в I триместре после выявления беременности.

Период лактации

Липримар® противопоказан во время лактации. Отсутствует информация о влиянии препарата на ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, или на лактацию. Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, однако было показано, что другой лекарственный препарат этого класса попадает в грудное молоко; аторвастатин присутствует в молоке крыс. Поскольку статины потенциально способны вызывать серьёзные нежелательные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам, которым требуется лечение препаратом Липримар®, не следует кормить грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Оказывает очень незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Гиперлипидемия и смешанная дислипидемия

Рекомендуемая начальная доза препарата Липримар® составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Пациентам, которым требуется значительное снижение уровня холестерина ЛПНП (более чем на 45 %), терапию можно начинать с дозы 40 мг 1 раз в сутки. Диапазон доз препарата Липримар® составляет от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать в любое время суток в виде однократной дозы независимо от приема пищи. Начальную и поддерживающую дозы препарата Липримар® следует подбирать индивидуально в зависимости от цели терапии и ответа пациента. После начала лечения и/или титрования дозы препарата Липримар® необходимо проанализировать уровни липидов в течение 2–4 недель и соответствующим образом скорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (в возрасте от 10 до 17 лет)

Рекомендуемая начальная доза препарата Липримар® составляет 10 мг/сут, обычный диапазон доз — от 10 до 20 мг перорально 1 раз в сутки. Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с целью терапии. Корректировку дозы следует проводить с интервалом не менее 4 недель.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Доза препарата Липримар® для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. Липримар® следует применять в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или в случае, если гиполипидемические методы лечения недоступны.

Одновременная гиполипидемическая терапия

Липримар® можно применять вместе с сеquestрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов, как правило, следует назначать с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дозирование для пациентов с нарушением функции почек

Заболевания почек не влияют ни на концентрации препарата в плазме крови, ни на снижение уровня холестерина ЛПНП при применении Липримар®; следовательно, корректировка дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Дозирование для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол, летермовир или определённые ингибиторы протеаз

Следует избегать лечения препаратом Липримар® пациентов, которые принимают циклоспорин или ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир, или ингибитор протеазы вируса гепатита С глекапревир + пибрентасвир, или летермовир при одновременном применении с циклоспорином. Пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, Липримар® следует применять в минимальной необходимой дозе. Пациентам, принимающим кларитромицин, итраконазол, элбасвир + гразопревир, или пациентам с ВИЧ, которые принимают комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир или летермовир, терапевтическую дозу препарата Липримар® следует ограничить 20 мг, а также рекомендуется проводить соответствующие клинические обследования для обеспечения применения минимальной необходимой дозы препарата Липримар®. Пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир, лечение препаратом Липримар® следует ограничить дозой до 40 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

Безопасность и эффективность применения препарата Липримар® установлены у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к диете для снижения общего холестерина, уровня ЛПНП и уровня аполипопротеина B, когда после адекватной попытки диетотерапии отмечаются:

холестерин ЛПНП ≥ 190 мг/дл (4,91 ммоль/л) или
холестерин ЛПНП ≥ 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) и

o в семейном анамнезе имеется семейная гиперхолестеринемия или ранние сердечно-сосудистые заболевания у родственников первой или второй степени родства или

o присутствуют два или более других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Показание к применению препарата Липримар® подтверждено на основании исследований:

Плацебо-контролируемое клиническое исследование продолжительностью 6 месяцев с участием 187 мальчиков и девочек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет. Пациенты, получавшие лечение препаратом Липримар® в дозе 10 мг или 20 мг ежедневно, имели в целом схожий профиль нежелательных реакций с пациентами, получавшими плацебо. В этом узком контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое созревание мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девочек.
Трехлетнее открытое неконтролируемое исследование с участием 163 детей в возрасте от 10 до 15 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, для которых подбирали дозу для достижения целевого уровня холестерина ЛПНП < 130 мг/дл (3,36 ммоль/л). Безопасность и эффективность применения препарата Липримар® при снижении холестерина ЛПНП, как правило, соответствовали показателям, наблюдавшимся у взрослых пациентов, несмотря на ограничения плана неконтролируемого исследования.

Необходима консультация девочек после начала менструаций по вопросам контрацепции, если это уместно для пациента.

Долгосрочной эффективности терапии препаратом Липримар®, начатой в детстве, в отношении снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлено.

Безопасность и эффективность терапии препаратом Липримар® не установлены для детей в возрасте до 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Клиническая эффективность препарата в дозах до 80 мг/сут в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в которое было включено 8 детей.

Передозировка.

Специфического лечения передозировки препарата Липримар® не существует. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применять поддерживающие меры. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы не следует ожидать значительного усиления клиренса препарата Липримар® при помощи гемодиализа.

Побочные реакции.

Поскольку клинические исследования проводятся в условиях, варьирующих в широких пределах, частоту возникновения нежелательных реакций, наблюдаемых во время клинических исследований лекарственного средства, нельзя напрямую сравнивать с показателями, полученными во время клинических исследований другого препарата, и они могут не отражать показатели частоты, наблюдаемые в клинической практике.

В базе данных плацебо-контролируемых клинических исследований препарата Липримар® среди 16066 пациентов (8755 получали Липримар® и 7311 получали плацебо; возрастной диапазон 10–93 года, 39 % женщин, 91 % европеоидной расы, 3 % негроидной расы, 2 % монголоидной расы, 4 % другие) со средней продолжительностью лечения 53 недели, у 9,7 % пациентов, получавших Липримар®, и у 9,5 % пациентов, получавших плацебо, было прекращено применение препарата из-за нежелательных реакций, независимо от связи с препаратом. Пять наиболее распространённых нежелательных реакций у пациентов, получавших лечение препаратом Липримар®, которые приводили к прекращению применения препарата и возникали с частотой выше, чем в группе плацебо, были следующими: миалгия (0,7 %), диарея (0,5 %), тошнота (0,4 %), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (0,4 %) и печеночных ферментов (0,4 %).

У пациентов, получавших лечение препаратом Липримар® в плацебо-контролируемых исследованиях (n=8755), наиболее часто наблюдались следующие нежелательные реакции (частота случаев 2 % или более и выше, чем в группе плацебо), независимо от причинной связи: назофарингит (8,3 %), артралгия (6,9 %), диарея (6,8 %), боль в конечностях (6,0 %) и инфекция мочевыводящих путей (5,7 %).

В таблице 4 приведена сводка частоты клинических нежелательных реакций, независимо от причинной связи, зарегистрированных у 2 % пациентов или более и с частотой выше, чем в группе плацебо, у пациентов, получавших лечение препаратом Липримар® (n=8755), по данным 17 плацебо-контролируемых исследований.

Таблица 6

Клинические нежелательные реакции, возникавшие у 2 % пациентов и более, получавших лечение любой дозой препарата Липримар®, и с частотой выше, чем в группе плацебо, независимо от причинной связи (% пациентов).

Нежелательная реакция*	Любая доза N=8755	10 мг N=3908	20 мг N=188		40 мг N=604		80 мг N=4055	Плацебо N=7311
Назофарингит	8,3	12,9	5,3	7		4,2		8,2
Артралгия	6,9	8,9	11,7	10,6		4,3		6,5
Диарея	6,8	7,3	6,4	14,1		5,2		6,3
Боль в конечностях	6	8,5	3,7	9,3		3,1		5,9
Инфекция мочевыводящих путей	5,7	6,9	6,4	8		4,1		5,6
Диспепсия	4,7	5,9	3,2	6		3,3		4,3
Тошнота	4	3,7	3,7	7,1		3,8		3,5
Боль в мышцах и костях	3,8	5,2	3,2	5,1		2,3		3,6
Мышечные спазмы	3,6	4,6	4,8	5,1		2,4		3
Миалгия	3,5	3,6	5,9	8,4		2,7		3,1
Бессонница	3	2,8	1,1	5,3		2,8		2,9
Фаринголарингеальная боль	2,3	3,9	1,6	2,8		0,7		2,1

* Нежелательная реакция > 2 % в любой дозе больше, чем в группе плацебо

К другим нежелательным реакциям, о которых сообщалось во время плацебо-контролируемых исследований, относятся:

общие нарушения: ощущение недомогания, пирексия;

со стороны пищеварительной системы: дискомфорт в желудочно-кишечном тракте, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз;

со стороны скелетно-мышечной системы: мышечно-скелетная боль, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, отек суставов, тендинопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия);

со стороны метаболизма и питания: повышение трансаминаз, отклонение от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности креатинфосфокиназы, гипергликемия;

со стороны нервной системы: кошмарные сновидения;

со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение;

со стороны кожи и её придатков: крапивница;

со стороны органов зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения;

со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах;

со стороны мочеполовой системы: лейкоцитурия;

со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Частоту возникновения побочных реакций определяли следующим образом: часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редкие (> 1/10000, < 1/1000); крайне редкие (< 1/10000).

Нарушения функции нервной системы: часто: головная боль; нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редкие: периферические нейропатии.

Нарушения функции желудочно-кишечного тракта: часто: запор; нечасто: панкреатит, рвота.

Нарушения функции скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто: боль в суставах, боль в спине; редкие: миопатия, миозит, рабдомиолиз.

Общие нарушения: нечасто: астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость.

Нарушения метаболизма и питания: нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Нарушения функции печени и желчного пузыря: крайне редкие: печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и соединительной ткани: нечасто: кожные высыпания, зуд, алопеция; редкие: ангионевротический отек, буллезный дерматит (включая мультиформную эритему), синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Расстройства дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: боль в горле и гортани.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы: редкие: тромбоцитопения.

Расстройства иммунной системы: часто: аллергические реакции; крайне редкие: анафилаксия.

Расстройства органов зрения: нечасто: помутнение зрения.

Изменения результатов лабораторных анализов: часто: отклонения результатов функциональных проб печени, повышение активности креатинфосфокиназы крови; нечасто: положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдалось повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения, как правило, были слабо выраженными, временными и не требовали вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) наблюдалось у 0,8 % пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов.

У 2,5 % пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдалось увеличение активности креатинкиназы сыворотки крови, превышавшее верхнюю границу нормы более чем в 3 раза. Это соответствует наблюдениям при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в ходе клинических исследований. У 0,4 % пациентов, получавших аторвастатин, наблюдались уровни, превышавшие верхнюю границу нормы более чем в 10 раз.

Побочные реакции, возникшие во время клинических исследований: инфекция мочевыводящих путей, сахарный диабет, инсульт.

В исследовании ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), включавшем 10305 участников (возрастной диапазон 40–80 лет, 19 % женщин; 94,6 % представителей европеоидной расы, 2,6 % представителей негроидной расы, 1,5 % южно-азиатского происхождения и 1,3 % смешанного происхождения/другие), получавших лечение препаратом Липримар® в дозе 10 мг ежедневно (n=5 168) или плацебо (n=5 137), профиль безопасности и переносимости препарата у пациентов, получавших Липримар®, был сопоставим с таковым в группе плацебо в течение периода последующего наблюдения со средней продолжительностью 3,3 года.

В исследовании CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), включавшем 2838 пациентов (в возрасте от 39 до 77 лет, 32 % женщин; 94,3 % представителей европеоидной расы, 2,4 % южно-азиатского происхождения, 2,3 % афро-карибского происхождения и 1 % других) с сахарным диабетом II типа, получавших лечение препаратом Липримар® в дозе 10 мг в сутки (n=1 428) или плацебо (n=1 410), не наблюдалось никаких различий в общей частоте нежелательных реакций или серьезных нежелательных реакций между группами лечения в течение периода последующего наблюдения со средней продолжительностью 3,9 года. О случаях рабдомиолиза сообщений не поступало.

В исследовании TNT (Treating to New Targets Study), включавшем 10001 пациента (возрастной диапазон 29–78 лет, 19 % женщин; 94,1 % представителей европеоидной расы, 2,9 % представителей негроидной расы, 1,0 % представителей монголоидной расы и 2,0 % других) с клинически выраженной ишемической болезнью сердца, получавших Липримар® в дозе 10 мг в сутки (n=5006) или Липримар® в дозе 80 мг в сутки (n=4995), наблюдалось большее количество серьезных нежелательных реакций и случаев прекращения применения препарата из-за нежелательных реакций в группе пациентов, получавших высокие дозы аторвастатина (92, 1,8 %; 497, 9,9 % соответственно), по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы препарата (69, 1,4 %; 404, 8,1 % соответственно), в течение периода последующего наблюдения со средней продолжительностью 4,9 года. Стойкое повышение уровня трансаминаз (в 3 раза или более выше верхней границы нормы, дважды в течение 4–10 дней) наблюдалось у 62 (1,3 %) лиц, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, и у 9 (0,2 %) лиц, получавших аторвастатин в дозе 10 мг. Повышение уровней КК (в 10 раз или более выше верхней границы нормального диапазона) было в целом низким, но было выше в группе пациентов, получавших высокие дозы аторвастатина (13, 0,3 %), по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы аторвастатина (6, 0,1 %).

В исследовании IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), включавшем 8888 пациентов (в возрасте от 26 до 80 лет, 19 % женщин; 99,3 % представителей европеоидной расы, 0,4 % представителей монголоидной расы, 0,3 % представителей негроидной расы и 0,04 % других), получавших Липримар® в дозе 80 мг/сут (n=4439) или симвастатин в дозе 20–40 мг в сутки (n=4449), не наблюдалось никаких различий в общей частоте нежелательных реакций или серьезных нежелательных реакций между группами лечения в течение периода последующего наблюдения со средней продолжительностью 4,8 года.

В исследовании SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), включавшем 4731 пациента (возрастной диапазон 21–92 года, 40 % женщин; 93,3 % представителей европеоидной расы, 3,0 % представителей негроидной расы, 0,6 % представителей монголоидной расы и 3,1 % других) без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с наличием в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА) в течение предыдущих 6 месяцев, получавших Липримар® в дозе 80 мг (n=2365) или плацебо (n=2366), в течение периода последующего наблюдения со средней продолжительностью 4,9 года наблюдалась более высокая частота случаев стойкого повышения уровня печеночных трансаминаз (в 3 раза или более выше верхней границы нормы дважды в течение 4–10 дней) в группе пациентов, получавших аторвастатин (0,9 %), по сравнению с группой плацебо (0,1 %). Случаи повышения уровня креатинкиназы (в 10 раз выше верхней границы нормы) были редкими, но наблюдались чаще в группе пациентов, получавших аторвастатин (0,1 %), чем в группе плацебо (0,0 %). Сахарный диабет был зарегистрирован как нежелательная реакция у 144 пациентов (6,1 %) группы, получавшей аторвастатин, и у 89 пациентов (3,8 %) группы плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

При post-hoc анализе было показано, что Липримар® в дозе 80 мг снижал частоту ишемического инсульта (218 из 2365, 9,2 %, против 274 из 2366, 11,6 %) и повышал частоту случаев геморрагического инсульта (55 из 2365, 2,3 %, против 33 из 2366, 1,4 %) по сравнению с плацебо. Частота случаев летального геморрагического инсульта была схожей между группами (17 случаев в группе препарата Липримар® по сравнению с 18 случаями в группе плацебо). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38 случаев нелетального геморрагического инсульта), по сравнению с группой плацебо (16 случаев нелетального геморрагического инсульта). Было установлено, что пациенты, включенные в исследование с анамнезом геморрагического инсульта, имели повышенный риск геморрагического инсульта (7 (16 %) Липримар® против 2 (4 %) плацебо).

Значимых различий между группами лечения по смертности от всех причин не наблюдалось: 216 (9,1 %) в группе, получавшей Липримар® в дозе 80 мг/сут, против 211 (8,9 %) в группе плацебо. Доля пациентов, умерших от сердечно-сосудистой патологии, была численно ниже в группе пациентов, получавших Липримар® в дозе 80 мг (3,3 %), чем в группе плацебо (4,1 %). Доля пациентов, умерших не от сердечно-сосудистой патологии, была численно выше в группе пациентов, получавших Липримар® в дозе 80 мг (5,0 %), чем в группе плацебо (4,0 %).

Побочные реакции во время клинических исследований применения препарата Липримар® у детей

Во время 26-недельного контролируемого исследования у мальчиков и девочек после начала менструаций с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет) (n = 140, 31 % — женского пола; 92 % — представители европеоидной расы, 1,6 % — представители негроидной расы, 1,6 % — представители монголоидной расы и 4,8 % — представители других этнических групп) профиль безопасности и переносимости препарата Липримар® в дозе от 10 мг до 20 мг в сутки в качестве дополнения к диете для снижения общего холестерина, уровня холестерина ЛПНП и уровня аполипопротеина B был в целом схожим с профилем плацебо.

Опыт пострегистрационного применения препарата.

В ходе пострегистрационного применения препарата Липримар® были выявлены нижеперечисленные нежелательные реакции. Поскольку о них сообщается на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

К нежелательным реакциям, связанным с лечением препаратом Липримар®, зарегистрированным после выхода препарата на рынок независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезные высыпания (включая экссудативную мультиформную эритему, синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия, панкреатит и интерстициальное заболевание легких.

Поступали редкие сообщения о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов (см. раздел «Особенности применения»).

Поступали редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных расстройствах (такие как потеря памяти, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинов. В целом они не относились к категории серьезных нежелательных реакций и были обратимыми после прекращения приема статинов, имели различное время до начала проявлений (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения (медиана продолжительности составляла 3 недели).

При применении некоторых статинов описывались такие нежелательные явления: нарушение половой функции; исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительном лечении.

Во время постмаркетинговых наблюдений сообщалось о нижеперечисленных побочных реакциях.

Нарушения функции кровеносной и лимфатической систем: тромбоцитопения.

Нарушения функции иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (включая анафилактический шок).

Нарушения метаболизма и питания: увеличение массы тела.

Нарушения функции нервной системы: головная боль, гипестезия, дисгевзия.

Были редкие сообщения о новом появлении или обострении миастении гравис, включая офтальмоплегическую миастению, а также сообщения о рецидиве при применении того же или другого статина.

Расстройства желудочно-кишечного тракта: боль в животе.

Нарушения функции органов слуха и лабиринта: шум в ушах.

Кожа и подкожная ткань: крапивница.

Нарушения функции скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в спине.

Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, утомление.

Изменения результатов лабораторных анализов: повышение активности аланин-аминотрансферазы, повышение активности креатинфосфокиназы крови.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Специальные условия хранения не требуются. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке. Для таблеток по 10 мг и 20 мг: по 10 таблеток в блистере, по 3 блистера или по 10 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. по рецепту.

Производитель.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ/Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Мусвальдаль 1, 79108 Фрайбург Им Брайсгау, Германия/Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg Im Breisgau, Germany.