Liprimar®
Ucrania
Contenido
- INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LIPRIMARÒ (LIPRIMARÒ)
- Composición:
- Propiedades farmacodinámicas.
- Para obtener información sobre la relevancia clínica, véanse las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones».
- Para obtener información sobre la relevancia clínica, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».
- Características clínicas.
- Características de uso.
- Vía de administración y dosis.
- Reacciones adversas.
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LIPRIMARÒ (LIPRIMARÒ)
Composición:
Principio activo: atorvastatina;
1 tableta contiene atorvastatina cálcica equivalente a 10 mg, o 20 mg, o 40 mg, o 80 mg de atorvastatina;
Excipientes: carbonato cálcico; celulosa microcristalina; lactosa monohidrato; croscarmelosa sódica; polisorbato 80; hidroxipropilcelulosa; estearato de magnesio; material para recubrimiento film (hidroxipropilmetilcelulosa, macrogol 8000, dióxido de titanio (E 171), talco); emulsión de simeticona (simeticona, estearato emulsionante, espesante, ácido benzoico, ácido sórbico).
Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.
Propiedades físico-químicas principales: tabletas blancas, redondas, recubiertas con película, con la inscripción «10», «20», «40» o «80» en un lado y «ATV», «ATV», «ATV», «ATV» en el otro lado, respectivamente, para las tabletas de 10 mg, 20 mg, 40 mg y 80 mg.
Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que reducen el colesterol y los triglicéridos en suero. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Código ATC C10A A05.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
Liprimar® es un medicamento hipolipemiante sintético. La atorvastatina es un inhibidor de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, que cataliza la transformación de HMG-CoA en mevalonato, paso inicial y limitante de la biosíntesis del colesterol.
Liprimar® es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, enzima responsable de la velocidad de conversión de la coenzima A 3-hidroxi-3-metilglutaril en mevalonato, precursor de los esteroles, incluido el colesterol.
En modelos experimentales animales, Liprimar® reduce los niveles de colesterol y lipoproteínas en plasma mediante la inhibición hepática de la HMG-CoA reductasa y la síntesis de colesterol, así como mediante el aumento del número de receptores hepáticos de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la superficie celular, lo que potencia la captación y el catabolismo de las LDL. Liprimar® también reduce la producción de LDL y el número de estas partículas.
Liprimar®, así como algunos de sus metabolitos, son farmacológicamente activos en humanos. El hígado es el principal sitio de acción de la atorvastatina, ya que desempeña un papel fundamental en la síntesis del colesterol y en la depuración de las LDL. La dosis del medicamento se correlaciona mejor con la reducción del colesterol LDL que la concentración sistémica del fármaco. La selección de la dosis debe realizarse según la respuesta terapéutica (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Farmacocinética.
Absorción. Liprimar® se absorbe rápidamente tras la administración oral, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas en 1-2 horas. El grado de absorción aumenta proporcionalmente con la dosis de Liprimar®. La biodisponibilidad absoluta de la atorvastatina (principio activo) es aproximadamente del 14 %, y la biodisponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente el 30 %. La baja disponibilidad sistémica del fármaco se atribuye al aclaramiento presistémico en la mucosa gastrointestinal y/o a la biotransformación presistémica en el hígado. Aunque la comida disminuye la velocidad y el grado de absorción del medicamento aproximadamente en un 25 % y 9 %, respectivamente, según los parámetros Cmax y AUC (área bajo la curva de concentración-tiempo), la reducción del colesterol LDL es similar tanto si se toma Liprimar® con alimentos como en ayunas. Cuando se administra atorvastatina por la noche, su concentración plasmática es menor (aproximadamente un 30 % menor en Cmax y AUC) que con la administración matutina. Sin embargo, la reducción del colesterol LDL es comparable independientemente del momento de la administración (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Distribución. El volumen medio de distribución de Liprimar® es de aproximadamente 381 litros. Más del 98 % del fármaco se une a las proteínas plasmáticas. La relación concentración sangre/plasma, de aproximadamente 0,25, indica una baja penetración del medicamento en los eritrocitos. Según observaciones en ratas, se considera que Liprimar® puede pasar a la leche materna (véase las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).
Metabolismo. Liprimar® se metaboliza intensamente en derivados orto- y para-hidroxilados, así como en diversos productos de la beta-oxidación. En estudios in vitro, la inhibición de la HMG-CoA reductasa por los metabolitos orto- y para-hidroxilados es equivalente a la inhibición producida por Liprimar®. Aproximadamente el 70 % de la actividad inhibitoria circulante sobre la HMG-CoA reductasa se debe a metabolitos activos. Los estudios in vitro indican que el metabolismo de Liprimar® depende principalmente del citocromo P450 3A4 (CYP 3A4), lo que concuerda con el aumento de las concentraciones plasmáticas de Liprimar® en humanos tras la administración concomitante de eritromicina, un conocido inhibidor de este isoenzima (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Excreción. Liprimar® y sus metabolitos se eliminan principalmente por vía biliar tras el metabolismo hepático y/o extrah hepático, aunque este fármaco no parece someterse a recirculación enterohepática. El periodo medio de eliminación de Liprimar® en plasma humano es de aproximadamente 14 horas, mientras que el periodo de semidesaparición de la actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa es de 20 a 30 horas debido al efecto de los metabolitos activos. Menos del 2 % de la dosis administrada oralmente se excreta por orina.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada. Las concentraciones plasmáticas de Liprimar® son más elevadas (aproximadamente un 40 % más en Cmax y un 30 % más en AUC) en sujetos sanos de edad avanzada (≥ 65 años) que en adultos jóvenes. Los datos clínicos indican un mayor grado de reducción de LDL con cualquier dosis del medicamento en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes (véase la sección «Precauciones de uso»).
Pacientes pediátricos. El aclaramiento aparente tras la administración oral de atorvastatina en niños resultó ser similar al de los adultos cuando se ajustó alométricamente por peso corporal, ya que el peso corporal fue la única covariable significativa en el modelo farmacocinético poblacional de atorvastatina, basado en datos de un estudio abierto de 8 semanas que incluyó niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota (de 10 a 17 años, n = 29).
Sexo. Las concentraciones plasmáticas de Liprimar® difieren entre mujeres y hombres (aproximadamente un 20 % más altas en Cmax y un 10 % más bajas en AUC en mujeres). Sin embargo, no existen diferencias clínicamente relevantes en la reducción del colesterol LDL entre hombres y mujeres tras la administración de Liprimar®.
Insuficiencia renal. Las enfermedades renales no afectan a las concentraciones plasmáticas de Liprimar® ni a la reducción del colesterol LDL-C; por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración de la función renal (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).
Hemodiálisis. Aunque no se han realizado estudios con pacientes en estadio terminal de enfermedad renal, se considera que la hemodiálisis no aumenta significativamente el aclaramiento de Liprimar®, debido a su intensa unión a las proteínas plasmáticas.
Insuficiencia hepática. Las concentraciones plasmáticas de Liprimar® están notablemente elevadas en pacientes con enfermedad hepática crónica alcohólica. Los valores de Cmax y AUC son 4 veces más altos en pacientes con enfermedad hepática grado A según la escala de Child-Pugh. En pacientes con enfermedad hepática grado B según la escala de Child-Pugh, los valores de Cmax y AUC aumentan aproximadamente 16 y 11 veces, respectivamente (véase la sección «Contraindicaciones»).
Estudios de interacción medicamentosa. La atorvastatina es sustrato de los transportadores hepáticos OATP1B1 y OATP1B3. Los metabolitos de la atorvastatina son sustratos de OATP1B1. La atorvastatina también se identifica como sustrato del transportador de eflujo proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), que puede limitar la absorción intestinal y el aclaramiento biliar de la atorvastatina.
Tabla 1
Efecto de medicamentos coadministrados sobre la farmacocinética de la atorvastatina
| Medicamentos concomitantes y régimen de dosificación |
Atorvastatina |
||
| Dosis (mg) |
Relación AUC& |
Relación Cmax& |
|
| #Ciclosporina 5,2 mg/kg/día, dosis estable |
10 mg una vez al día durante 28 días |
8,69 |
10,66 |
| #Tipranavir 500 mg dos veces al día / ritonavir 200 mg dos veces al día, 7 días |
10 mg dosis única |
9,36 |
8,58 |
| #Glecaprevir 400 mg una vez al día / pibrentasvir 120 mg una vez al día, 7 días |
10 mg una vez al día durante 7 días |
8,28 |
22,00 |
| #Telaprevir 750 mg cada 8 horas, 10 días |
20 mg dosis única |
7,88 |
10,60 |
| #, ‡Saquinavir 400 mg dos veces al día / |
40 mg una vez al día durante 4 días |
3,93 |
4,31 |
| #Elbasvir 50 mg una vez al día / grazoprevir 200 mg una vez al día, 13 días |
10 mg dosis única |
1,94 |
4,34 |
| #Simeprevir 150 mg una vez al día, 10 días |
40 mg dosis única |
2,12 |
1,70 |
| #Claritromicina 500 mg dos veces al día, 9 días |
80 mg una vez al día durante 8 días |
4,54 |
5,38 |
| #Darunavir 300 mg dos veces al día / |
10 mg una vez al día durante 4 días |
3,45 |
2,25 |
| #Itraconazol 200 mg una vez al día, 4 días |
40 mg dosis única |
3,32 |
1,20 |
| Lettermovir 480 mg una vez al día, 10 días |
20 mg dosis única |
3,29 |
2,17 |
| #Fosamprenavir 700 mg dos veces al día / ritonavir 100 mg dos veces al día, 14 días |
10 mg una vez al día durante 4 días |
2,53 |
2,84 |
| #Fosamprenavir 1400 mg dos veces al día, 14 días |
10 mg una vez al día durante 4 días |
2,30 |
4,04 |
| #Nelfinavir 1250 mg dos veces al día, 14 días |
10 mg una vez al día durante 28 días |
1,74 |
2,22 |
| #Zumo de pomelo, 240 ml una vez al día* |
40 mg una vez al día |
1,37 |
1,16 |
| Diltiazem 240 mg una vez al día, 28 días |
40 mg una vez al día |
1,51 |
1,00 |
| Eritromicina 500 mg cuatro veces al día, 7 días |
10 mg una vez al día |
1,33 |
1,38 |
| Amlodipino 10 mg, dosis única |
80 mg una vez al día |
1,18 |
0,91 |
| Cimetidina 300 mg cuatro veces al día, 2 semanas |
10 mg una vez al día durante 2 semanas |
1,00 |
0,89 |
| Colestipol 10 g dos veces al día, 24 semanas |
40 mg una vez al día durante 8 semanas |
No aplicable |
0,74** |
| Maalox TC® 30 ml cuatro veces al día, 17 días |
10 mg una vez al día durante 15 días |
0,66 |
0,67 |
| Efavirenz 600 mg una vez al día, 14 días |
10 mg durante 3 días |
0,59 |
1,01 |
| #Rifampicina 600 mg una vez al día, 7 días (administración concomitante) † |
40 mg una vez al día |
1,12 |
2,90 |
| #Rifampicina 600 mg una vez al día, 5 días (dosis separadas) † |
40 mg una vez al día |
0,20 |
0,60 |
| #Gemfibrozil 600 mg dos veces al día, 7 días |
40 mg una vez al día |
1,35 |
1,00 |
| #Fenofibrato 160 mg una vez al día, 7 días |
40 mg una vez al día |
1,03 |
1,02 |
| #Boceprevir 800 mg tres veces al día, 7 días |
40 mg una vez al día |
2,32 |
2,66 |
& Relación según los métodos de tratamiento (uso concomitante del medicamento con atorvastatina en comparación con el uso de atorvastatina por separado).
Para obtener información sobre la relevancia clínica, véanse las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones».
* Se han notificado aumentos mayores del AUC (relación del AUC hasta 2,5) y/o del Cmax (relación del Cmax hasta 1,71) con consumo excesivo de zumo de pomelo (750 ml – 1,2 litros por día o más).
** Relación basada en una muestra única tomada entre 8 y 16 horas tras la administración de la dosis.
† Debido al mecanismo de doble interacción del rifampicina, se recomienda la administración concomitante de atorvastatina con rifampicina, ya que se ha demostrado que la administración retardada de atorvastatina tras la toma de rifampicina se asocia con una reducción significativa de la concentración plasmática de atorvastatina.
‡ La dosis de la combinación de medicamentos saquinavir + ritonavir en este estudio no es una dosis clínicamente aplicable. El aumento de la exposición a atorvastatina en condiciones clínicas será probablemente mayor que el observado en este estudio. Por lo tanto, el medicamento debe usarse con precaución y en la dosis más baja necesaria.
Tabla 2
Efecto de la atorvastatina sobre la farmacocinética de otros medicamentos administrados concomitantemente
| Atorvastatina |
Fármaco concomitante y régimen de dosificación |
||
| Fármaco/dosis (mg) |
Relación AUC |
Relación Cmax |
|
| 80 mg una vez al día durante 15 días |
Antipirina 600 mg en dosis única |
1,03 |
0,89 |
| 80 mg una vez al día durante 10 días |
#Digoxina 0,25 mg una vez al día, 20 días |
1,15 |
1,20 |
| 40 mg una vez al día durante 22 días |
Anticonceptivos orales una vez al día, 2 meses
|
1,19 |
1,23 1,30 |
| 10 mg una vez al día |
Tipranavir 500 mg dos veces al día/ritonavir 200 mg dos veces al día, 7 días |
1,08 |
0,96 |
| 10 mg una vez al día durante 4 días |
Fosamprenavir 1400 mg dos veces al día, 14 días |
0,73 |
0,82 |
| 10 mg una vez al día durante 4 días |
Fosamprenavir 700 mg dos veces al día/ritonavir 100 mg dos veces al día, 14 días |
0,99 |
0,94 |
Para obtener información sobre la relevancia clínica, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».
La administración del medicamento Liprimar® no influyó clínicamente de forma significativa en el tiempo de protrombina en pacientes que recibían tratamiento prolongado con warfarina.
Características clínicas.
Indicaciones.
Prevención de enfermedades cardiovasculares en adultos
Para pacientes adultos sin enfermedad coronaria clínicamente manifiesta, pero con múltiples factores de riesgo de enfermedad coronaria, tales como edad, tabaquismo, hipertensión arterial, niveles bajos de HDL-C o antecedentes familiares de enfermedad coronaria prematura, se indica Liprimar® para:
-
reducir el riesgo de infarto de miocardio;
-
reducir el riesgo de accidente cerebrovascular;
-
reducir el riesgo de procedimientos de revascularización y angina de pecho.
Para pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 y sin enfermedad coronaria clínicamente manifiesta, pero con múltiples factores de riesgo de enfermedad coronaria, tales como retinopatía, microalbuminuria, tabaquismo o hipertensión arterial, se indica el medicamento Liprimar® para:
-
reducir el riesgo de infarto de miocardio;
-
reducir el riesgo de accidente cerebrovascular.
Para pacientes adultos con enfermedad coronaria clínicamente manifiesta, Liprimar® está indicado para:
-
reducir el riesgo de infarto de miocardio no fatal;
-
reducir el riesgo de accidente cerebrovascular fatal y no fatal;
-
reducir el riesgo de procedimientos de revascularización;
-
reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva;
-
reducir el riesgo de angina de pecho.
Hiperlipidemia
En adultos
-
Como complemento de la dieta, para reducir los niveles elevados de colesterol total, colesterol LDL, apolipoproteína B y triglicéridos, así como para aumentar el nivel de colesterol HDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota y no familiar) y dislipidemia mixta (tipos IIa y IIb según la clasificación de Fredrickson).
-
Como complemento de la dieta para el tratamiento de pacientes con niveles elevados de triglicéridos en suero (tipo IV según la clasificación de Fredrickson).
-
Para el tratamiento de pacientes con disbetalipoproteinemia primaria (tipo III según la clasificación de Fredrickson) cuando la dieta no es suficientemente eficaz.
-
Para reducir el colesterol total y el colesterol LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, como complemento a otros métodos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando tales métodos de tratamiento no están disponibles.
En niños
- Como complemento de la dieta para reducir los niveles de colesterol total, colesterol LDL y apolipoproteína B en niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, cuando tras una terapia dietética adecuada los resultados analíticos son:
a) colesterol LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l), o
b) colesterol LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) y:
- antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular prematura, o
- presencia de dos o más factores de riesgo adicionales de enfermedad cardiovascular en el niño.
Contraindicaciones.
- Enfermedad hepática activa, que puede incluir elevaciones persistentes de las transaminasas hepáticas de etiología desconocida.
- Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este medicamento.
- Embarazo.
- Lactancia.
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.
Liprimar® es sustrato del CYP3A4 y de transportadores (por ejemplo, OATP1B1/1B3, P-gp o BCRP). Los niveles plasmáticos de Liprimar® pueden aumentar significativamente cuando se administra simultáneamente con inhibidores del CYP3A4 y de transportadores. En la tabla 3 se incluye una lista de medicamentos que pueden aumentar la exposición a Liprimar® y el riesgo de miopatía y rabdomiólisis cuando se administran conjuntamente, así como recomendaciones sobre el tratamiento y la prevención de estos riesgos (ver secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).
Tabla 3
Interacción con otros medicamentos que puede aumentar el riesgo de miopatía y rabdomiólisis durante el tratamiento con Liprimar®
| Ciclosporina o gemfibrozilo |
|
| Impacto clínico |
Los niveles plasmáticos de atorvastatina aumentaron considerablemente con la administración concomitante del medicamento Liprimar® y ciclosporina, un inhibidor de CYP3A4 y OATP1B1 (ver sección «Propiedades farmacológicas»). La monoterapia con gemfibrozilo puede provocar miopatía. Existe un mayor riesgo de desarrollar miopatía y rabdomiólisis con la administración concomitante de ciclosporina o gemfibrozilo junto con el medicamento Liprimar®. |
| Medidas |
No se recomienda la administración concomitante de ciclosporina o gemfibrozilo con el medicamento Liprimar®. |
| Medicamentos antivirales |
|
| Impacto clínico |
Los niveles plasmáticos de atorvastatina aumentaron considerablemente con la administración concomitante del medicamento Liprimar® junto con muchos medicamentos antivirales que son inhibidores de CYP3A4 y/o transportadores (por ejemplo, BCRP, OATP1B1/1B3, P-gp, MRP2 y/o OAT2) (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis con la administración concomitante de la combinación ledipasvir + sofosbuvir junto con el medicamento Liprimar®. |
| Medidas |
|
| Ejemplos |
Tipranavir + ritonavir, glecaprevir + pibrentasvir, lopinavir + ritonavir, simeprevir, saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir, elbasvir + grazoprevir, letermovir, nelfinavir y ledipasvir + sofosbuvir. |
| Ciertos antifúngicos azólicos o antibióticos macrólidos |
|
| Impacto clínico |
Los niveles plasmáticos de atorvastatina aumentaron considerablemente con la administración concomitante del medicamento Liprimar® junto con ciertos antifúngicos azólicos o antibióticos macrólidos debido a la inhibición de CYP3A4 y/o de transportadores (ver sección «Propiedades farmacológicas»). |
| Medidas |
En pacientes que reciben claritromicina o itraconazol, la dosis del medicamento Liprimar® no debe exceder los 20 mg (ver sección «Posología y forma de administración»). Se debe evaluar la relación beneficio/riesgo de la administración concomitante de ciertos antifúngicos azólicos o antibióticos macrólidos con el medicamento Liprimar®. Se debe vigilar la aparición de signos y síntomas de miopatía en todos los pacientes, especialmente al inicio del tratamiento y durante el aumento de la dosis de cualquier medicamento. |
| Ejemplos |
Eritromicina, claritromicina, itraconazol, ketoconazol, posaconazol y voriconazol. |
| Niacina |
|
| Impacto clínico |
Se han observado casos de miopatía y rabdomiólisis con la administración concomitante de dosis modificadoras del perfil lipídico de niacina (>1 g/día de niacina) junto con el medicamento Liprimar®. |
| Medidas |
Se debe considerar si el beneficio de la administración concomitante de dosis modificadoras del perfil lipídico de niacina con el medicamento Liprimar® supera el riesgo aumentado de desarrollar miopatía y rabdomiólisis. Si se decide administrarlos conjuntamente, se debe vigilar la aparición de signos y síntomas de miopatía en los pacientes, especialmente al inicio del tratamiento y durante el aumento de la dosis de cualquiera de los medicamentos. |
| Fibratos (excepto gemfibrozilo) |
|
| Impacto clínico |
La administración de fibratos como monoterapia puede provocar miopatía. El riesgo de desarrollar miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de fibratos junto con el medicamento Liprimar®. |
| Medidas |
Se debe considerar si el beneficio de la administración concomitante de fibratos con el medicamento Liprimar® supera el riesgo aumentado de desarrollar miopatía y rabdomiólisis. Si se decide administrarlos conjuntamente, se debe vigilar la aparición de signos y síntomas de miopatía en los pacientes, especialmente al inicio del tratamiento y durante el aumento de la dosis de cualquiera de los medicamentos. |
| Colchicina |
|
| Impacto clínico |
Se han observado casos de miopatía y rabdomiólisis con la administración concomitante de colchicina junto con el medicamento Liprimar®. |
| Medidas |
Se debe evaluar la relación beneficio/riesgo de la administración concomitante de colchicina con el medicamento Liprimar®. Si se decide administrarlos conjuntamente, se debe vigilar la aparición de signos y síntomas de miopatía en los pacientes, especialmente al inicio del tratamiento y durante el aumento de la dosis de cualquiera de los medicamentos. |
| Zumo de pomelo |
|
| Impacto clínico |
El consumo de zumo de pomelo, especialmente en grandes cantidades (más de 1,2 litros al día), puede aumentar los niveles plasmáticos de atorvastatina y elevar el riesgo de desarrollar miopatía y rabdomiólisis. |
| Medidas |
Se debe evitar el consumo de grandes cantidades de zumo de pomelo (más de 1,2 litros al día) durante el tratamiento con el medicamento Liprimar®. |
Tabla 4
Interacción con medicamentos que pueden reducir la exposición al medicamento Liprimar®
| Rifampicina |
|
| Impacto clínico |
La administración concomitante de Liprimar® con rifampicina, un inductor del citocromo P450 3A4 y un inhibidor de OATP1B1, puede provocar una reducción inestable de la concentración plasmática de atorvastatina. Debido al mecanismo de interacción doble de la rifampicina, la administración retardada de Liprimar® tras la administración de rifampicina se ha asociado con una reducción significativa de la concentración plasmática de atorvastatina. |
| Medidas |
Se recomienda la administración simultánea de Liprimar® y rifampicina. |
Tabla 5
Influencia del medicamento Liprimar® sobre otros medicamentos
| Anticonceptivos orales |
|
| Impacto clínico |
La administración concomitante del medicamento Liprimar® y anticonceptivos orales aumentó la concentración plasmática de noretisterona y etinilestradiol (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). |
| Medidas |
Debe tenerse en cuenta este hecho al seleccionar un anticonceptivo oral para pacientes que toman Liprimar®. |
| Digoxina |
|
| Impacto clínico |
Al administrar dosis múltiples del medicamento Liprimar® junto con digoxina, las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de digoxina aumentan (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). |
| Medidas |
Debe controlarse adecuadamente el estado de los pacientes que toman digoxina. |
Clorhidrato de diltiazem.
La administración concomitante de atorvastatina (40 mg) y diltiazem (240 mg) se asocia con un aumento de la concentración plasmática de atorvastatina.
Cimetidina.
En estudios realizados no se han observado signos de interacción entre atorvastatina y cimetidina.
Antiácidos.
La administración oral concomitante de atorvastatina y una suspensión de antiácido que contiene hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio se asocia con una reducción de aproximadamente el 35 % en la concentración plasmática de atorvastatina. Sin embargo, la actividad hipolipemiante de la atorvastatina no se modificó.
Colestipol.
La concentración plasmática de atorvastatina fue menor (relación de concentración de atorvastatina 0,74) con la administración concomitante de atorvastatina y colestipol. No obstante, el efecto hipolipemiante de la combinación de atorvastatina y colestipol fue superior al efecto obtenido con cada uno de estos medicamentos administrados por separado.
Azitromicina.
La administración concomitante de atorvastatina (10 mg una vez al día) y azitromicina (500 mg una vez al día) no se asoció con cambios en la concentración plasmática de atorvastatina.
Inhibidores del transporte.
Los inhibidores de las proteínas de transporte (por ejemplo, ciclosporina, letermovir) pueden aumentar el nivel de exposición sistémica a atorvastatina (ver tabla 1). El impacto de la inhibición de las proteínas de transporte de captación sobre la concentración de atorvastatina en las células hepáticas no se conoce. Si no es posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos, se recomienda reducir la dosis y realizar un monitoreo clínico de la eficacia de la atorvastatina (ver tabla 1).
Ezetimiba.
El uso de ezetimiba como monoterapia se ha asociado con eventos relacionados con el sistema muscular, incluyendo rabdomiólisis. Por lo tanto, al administrar ezetimiba junto con atorvastatina, el riesgo de desarrollar estos eventos aumenta. Se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado en estos pacientes.
Ácido fusídico.
La administración sistémica concomitante de ácido fusídico con estatinas puede aumentar el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis. El mecanismo de esta interacción (si es farmacodinámica, farmacocinética o ambas simultáneamente) actualmente no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos con desenlace letal) en pacientes que recibieron esta combinación de medicamentos.
Si es necesario el uso sistémico de ácido fusídico, se debe suspender la administración de atorvastatina durante todo el período de tratamiento con ácido fusídico (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).
Otros medicamentos.
Los estudios clínicos han mostrado que la administración concomitante de atorvastatina con medicamentos antihipertensivos y su uso durante la terapia de reemplazo de estrógenos no se asoció con efectos adversos clínicamente significativos. No se han realizado estudios sobre interacciones con otros medicamentos.
Características de uso.
Miopatía y rabdomiólisis
El medicamento Liprimar® puede provocar miopatía (dolor muscular, sensibilidad o debilidad combinada con un aumento de la creatincinasa (CK) superior a 10 veces el límite superior normal) y rabdomiólisis (con o sin insuficiencia renal aguda como consecuencia de mioglobinuria). Se han notificado casos raros fatales de rabdomiólisis durante el tratamiento con estatinas, incluyendo Liprimar®.
Factores de riesgo para el desarrollo de miopatía
Los factores de riesgo para el desarrollo de miopatía incluyen edad de 65 años o más, hipotiroidismo no controlado, disfunción renal, administración concomitante con ciertos medicamentos y dosis elevadas del medicamento Liprimar® (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Medidas para reducir o prevenir el riesgo de miopatía y rabdomiólisis
La exposición al medicamento Liprimar® puede aumentar debido a interacciones con otros medicamentos por inhibición del enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y/o transportadores (por ejemplo, proteína de resistencia al cáncer de mama [BCRP], péptido transportador de aniones orgánicos [OATP1B1/OATP1B3] y glucoproteína P [P-gp]), lo que conlleva un mayor riesgo de miopatía y rabdomiólisis. No se recomienda la administración concomitante de Liprimar® con ciclosporina, gemfibrozilo, combinaciones de tipranavir + ritonavir o glecaprevir + pibrentasvir. Se recomienda ajustar la dosis de Liprimar® en pacientes que toman ciertos antivirales, agentes antifúngicos azólicos o antibióticos macrólidos (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). Se han notificado casos de miopatía/rabdomiólisis con la administración concomitante de atorvastatina con dosis modificadoras de lípidos (> 1 g/día) de niacina, fibratos, colchicina y la combinación ledipasvir + sofosbuvir. Debe evaluarse si el beneficio del uso de estos medicamentos supera el riesgo aumentado de miopatía y rabdomiólisis (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
No se recomienda el consumo simultáneo de grandes cantidades de zumo de pomelo (más de 1,2 litros al día) en pacientes que toman Liprimar® (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Debe suspenderse el tratamiento con Liprimar® si se observa un aumento significativo del nivel de CK o si se diagnostica o se sospecha miopatía. Los síntomas musculares y el aumento de CK desaparecen tras la interrupción del tratamiento con Liprimar®. Se debe suspender temporalmente Liprimar® en pacientes con estados agudos o graves con alto riesgo de insuficiencia renal provocada por rabdomiólisis (por ejemplo, sepsis; shock; hipovolemia grave; cirugía mayor; traumatismo; trastornos metabólicos, endocrinos o electrolíticos graves; epilepsia no controlada).
Se debe informar a los pacientes sobre el riesgo de miopatía y rabdomiólisis al inicio del tratamiento o al aumentar la dosis de Liprimar®. Se debe recomendar a los pacientes que informen inmediatamente sobre cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad, especialmente si están acompañados de malestar general o fiebre.
Miopatía necrotizante inmunomediada
Se han notificado casos raros de miopatía necrotizante inmunomediada (MNI), una miopatía autoinmune asociada al uso de estatinas. La MNI se caracteriza por debilidad muscular proximal y niveles elevados de creatincinasa en suero que persisten a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas; resultados positivos para anticuerpos contra la HMG-CoA reductasa; biopsia muscular que revela miopatía necrotizante y mejoría con el uso de inmunosupresores. Puede ser necesario realizar estudios neuromusculares y serológicos adicionales. Puede requerirse terapia inmunosupresora. Se debe considerar cuidadosamente el riesgo de MNI antes de iniciar otro estatina. Si se inicia tratamiento con otra estatina, se requiere monitoreo de signos y síntomas de MNI.
Alteraciones de la función hepática
Se ha demostrado que las estatinas, al igual que otros agentes hipolipemiantes, se asocian con alteraciones de los parámetros bioquímicos de función hepática. En estudios clínicos, un aumento persistente (más de 3 veces por encima del límite superior del rango normal, ocurrido 2 veces o más) de los niveles séricos de transaminasas se observó en el 0,7 % de los pacientes que recibieron Liprimar®. La frecuencia de estos eventos fue del 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % y 2,3 % para las dosis de 10, 20, 40 y 80 mg, respectivamente.
Durante los estudios clínicos del medicamento, un paciente desarrolló ictericia. Los aumentos de las pruebas funcionales hepáticas (PFH) en otros pacientes no estuvieron asociados con ictericia ni otros síntomas clínicos. Tras la reducción de la dosis, la interrupción temporal o la suspensión del medicamento, los niveles de transaminasas regresaron a los niveles previos al tratamiento o aproximadamente a esos niveles sin consecuencias negativas. Dieciocho de 30 pacientes con aumento persistente de las PFH continuaron el tratamiento con Liprimar® a dosis reducidas.
Antes de iniciar el tratamiento con Liprimar®, se recomienda obtener resultados de análisis de enzimas hepáticos y repetirlos según necesidad clínica. Se han notificado casos raros postcomercialización de insuficiencia hepática fatal y no fatal en pacientes que tomaron estatinas, incluyendo atorvastatina. En caso de lesión hepática grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con Liprimar®, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento. Si no se identifica una etiología alternativa, no se debe reiniciar el tratamiento con el medicamento.
Liprimar® debe administrarse con precaución en pacientes con abuso de alcohol y/o antecedentes de enfermedad hepática. Liprimar® está contraindicado en enfermedad hepática activa o en aumento persistente de transaminasas hepáticas de etiología desconocida (véase la sección «Contraindicaciones»).
Función endocrina
Se han notificado aumentos de HbA1c y de la concentración de glucosa en suero en ayunas con el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo Liprimar®.
Las estatinas interfieren con la síntesis de colesterol y teóricamente podrían reducir la secreción de esteroides suprarrenales y/o gonadales. Estudios clínicos han demostrado que Liprimar® no disminuye la concentración basal de cortisol plasmático ni afecta la reserva adrenal. El efecto de las estatinas sobre la fertilidad del esperma no se ha estudiado en un número suficiente de pacientes. No se conoce el efecto, ni si lo hay, del medicamento sobre el eje «glándulas sexuales-hipófisis-hipotálamo» en mujeres premenopáusicas. Debe tenerse precaución al administrar concomitantemente estatinas con medicamentos que puedan reducir los niveles o la actividad de hormonas esteroides endógenas, como ketoconazol, espironolactona y cimetidina.
Uso en pacientes con episodios recientes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio
En un análisis post hoc del estudio SPARCL (Prevención de accidente cerebrovascular mediante reducción agresiva de niveles de colesterol), en el que se administró Liprimar® a una dosis de 80 mg frente a placebo a 4731 pacientes sin enfermedad coronaria, con antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los últimos 6 meses, se observó una mayor frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico en el grupo que recibió Liprimar® 80 mg en comparación con el grupo placebo (55 casos, 2,3 % en el grupo de atorvastatina frente a 33 casos, 1,4 % en el grupo placebo; RR: 1,68, IC 95 %: 1,09, 2,59; p=0,0168). La frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico fatal fue similar en todos los grupos de tratamiento (17 y 18 en los grupos de atorvastatina y placebo, respectivamente). La frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico no fatal fue significativamente mayor en el grupo que recibió atorvastatina (38, 1,6 %) en comparación con el grupo placebo (16, 0,7 %). Algunas características basales, incluyendo antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico y lacunar al inicio del estudio, se asociaron con mayor frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico en el grupo que recibió atorvastatina (véase la sección «Reacciones adversas»).
De los 39828 pacientes que recibieron Liprimar® en estudios clínicos, 15813 (40 %) tenían 65 años o más, y 2800 (7 %) tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad y eficacia del medicamento entre estos pacientes y los más jóvenes, ni diferencias en la respuesta al tratamiento entre pacientes ancianos y más jóvenes según otra experiencia clínica, aunque no puede descartarse una mayor sensibilidad en algunos pacientes mayores. Dado que la edad avanzada (más de 65 años) es un factor de predisposición a miopatía, se debe administrar Liprimar® con precaución en pacientes ancianos.
Insuficiencia hepática
Liprimar® está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa, incluyendo aumento persistente de transaminasas hepáticas de etiología desconocida (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Propiedades farmacológicas»).
Antes de iniciar el tratamiento
La atorvastatina debe administrarse con precaución en pacientes con predisposición a rabdomiólisis. Antes de iniciar el tratamiento con estatinas en pacientes con predisposición a rabdomiólisis, se debe determinar el nivel de CK en caso de:
- disfunción renal;
- hipofunción tiroidea;
- trastornos musculares hereditarios en antecedentes familiares o personales;
- antecedentes de efectos tóxicos de estatinas o fibratos sobre los músculos;
- antecedentes de enfermedad hepática y/o abuso de alcohol.
Para pacientes ancianos (más de 70 años), la necesidad de estas medidas debe evaluarse considerando otros factores de predisposición a rabdomiólisis.
El aumento de la concentración del medicamento en plasma es posible, especialmente por interacciones (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») y en poblaciones de pacientes especiales (véase la sección «Farmacocinética»), incluyendo pacientes con enfermedades hereditarias.
En tales casos, se recomienda evaluar la relación riesgo-beneficio esperado del tratamiento y realizar un monitoreo clínico adecuado. Si antes del inicio del tratamiento el nivel de CK está significativamente elevado (más de 5 veces el límite superior normal), no debe iniciarse el tratamiento.
Medición del nivel de creatincinasa
El nivel de creatincinasa no debe determinarse tras ejercicio físico intenso o en presencia de cualquier causa alternativa posible de aumento de CK, ya que esto podría dificultar la interpretación de los resultados. Si al inicio se observa un aumento significativo de CK (más de 5 veces el límite superior normal), debe repetirse la determinación a los 5-7 días para confirmar el resultado.
Durante el tratamiento
Los pacientes deben saber que deben informar inmediatamente sobre aparición de dolor muscular, calambres o debilidad, especialmente si están acompañados de malestar general o fiebre.
Si aparecen estos síntomas durante el tratamiento con atorvastatina, debe determinarse el nivel de CK en ese paciente. Si el nivel de CK está significativamente elevado (más de 5 veces el límite superior normal), debe suspenderse el tratamiento.
Debe considerarse también la suspensión del tratamiento si el aumento de CK no alcanza 5 veces el límite superior normal, pero los síntomas musculares son graves y causan malestar diario.
Tras la desaparición de los síntomas y la normalización del nivel de CK, puede considerarse la posibilidad de reanudar el tratamiento con atorvastatina o iniciar tratamiento con una estatina alternativa, siempre que se use la dosis mínima posible y con estrecha vigilancia del paciente.
Debe suspenderse el tratamiento con atorvastatina si se observa un aumento clínicamente significativo del nivel de CK (más de 10 veces el límite superior normal) o si se diagnostica rabdomiólisis (o se sospecha su desarrollo).
Uso concomitante con otros medicamentos
El riesgo de rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de atorvastatina con ciertos medicamentos que pueden aumentar su concentración en plasma. Ejemplos incluyen inhibidores potentes del CYP3A4 o proteínas transportadoras: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, letermovir e inhibidores de proteasas del VIH, incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir y darunavir. El riesgo de miopatías también aumenta con la administración concomitante de gemfibrozilo y otros derivados del ácido fíbrico, boceprevir, eritromicina, niacina, ezetimiba, telaprevir o la combinación telaprevir/ritonavir. Si es posible, deben usarse otros medicamentos (que no interactúen con atorvastatina) en lugar de los mencionados.
Si es necesario tratar simultáneamente con atorvastatina y los medicamentos mencionados, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio frente al riesgo. Si los pacientes toman medicamentos que aumentan la concentración de atorvastatina en plasma, se recomienda reducir la dosis de atorvastatina al mínimo. Además, con inhibidores potentes del CYP3A4, debe considerarse una dosis inicial más baja de atorvastatina. También se recomienda un monitoreo clínico adecuado de estos pacientes.
No debe administrarse atorvastatina simultáneamente con ácido fusídico administrado por vía sistémica, ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes en los que se considere necesario el uso sistémico de ácido fusídico, debe suspenderse temporalmente el tratamiento con estatinas durante todo el periodo de administración de ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo casos fatales) en pacientes que recibieron ácido fusídico y estatinas en combinación (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Al paciente debe recomendársele que busque atención médica inmediatamente si experimenta síntomas de debilidad, dolor o sensibilidad muscular.
El tratamiento con estatinas puede reanudarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico.
En circunstancias excepcionales, cuando se requiera el uso sistémico prolongado de ácido fusídico, por ejemplo para tratar infecciones graves, la necesidad de administrar Liprimar® y ácido fusídico simultáneamente debe evaluarse individualmente y realizarse bajo estricta supervisión médica.
Enfermedad pulmonar intersticial
Durante el tratamiento con ciertas estatinas (especialmente con tratamiento prolongado), se han descrito casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial. Entre las manifestaciones de esta enfermedad se incluyen disnea, tos no productiva y deterioro general del estado general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha enfermedad pulmonar intersticial, debe suspenderse el tratamiento con estatinas.
Excipientes
Liprimar® contiene lactosa. Este medicamento no debe administrarse a pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.
El tratamiento con medicamentos modificadores de lípidos debe ser uno de los componentes del tratamiento integral en pacientes con alto riesgo de enfermedades ateroscleróticas vasculares debido a hipercolesterolemia. El tratamiento farmacológico se recomienda como complemento de la dieta cuando los resultados de la dieta restrictiva en grasas saturadas y colesterol, así como otras medidas no farmacológicas, no han sido suficientes. En pacientes con enfermedad coronaria o múltiples factores de riesgo de enfermedad coronaria, el tratamiento con Liprimar® puede iniciarse simultáneamente con la dieta.
Restricciones de uso
Liprimar® no ha sido estudiado en condiciones en las que la principal alteración lipoproteica es el aumento de quilomicrones (tipos I y V según la clasificación de Fredrickson).
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo.
Evaluación de riesgos
Liprimar® está contraindicado en mujeres embarazadas, ya que no se ha establecido su seguridad durante el embarazo y no hay beneficio claro del uso de medicamentos hipolipemiantes durante esta etapa. Dado que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa reducen la síntesis de colesterol y posiblemente la síntesis de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol, Liprimar® puede tener efectos adversos sobre el feto. El tratamiento con Liprimar® debe suspenderse tan pronto como se confirme el embarazo (véase la sección «Contraindicaciones»).
El riesgo basal esperado de malformaciones congénitas significativas y abortos espontáneos en esta población no se conoce. En la población general de EE. UU., el riesgo basal esperado de malformaciones congénitas significativas y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2-4 % y del 15-20 %, respectivamente.
Anticoncepción
Liprimar® puede causar daño fetal si se administra durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben informarse sobre la necesidad de usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con este medicamento.
Datos clínicos
Los datos limitados publicados de estudios observacionales, metaanálisis y casos clínicos sobre el uso de atorvastatina cálcica no mostraron un riesgo aumentado de malformaciones congénitas graves o abortos espontáneos.
Se han notificado casos raros de anomalías congénitas tras exposición intrauterina a otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Un estudio prospectivo de aproximadamente 100 embarazos en mujeres tratadas con simvastatina o lovastatina mostró que la frecuencia de anomalías congénitas fetales, abortos espontáneos y muertes intrauterinas/nacimientos muertos no superó la esperada en la población general. El número de casos es suficiente para excluir un aumento de 3-4 veces en anomalías congénitas fetales en comparación con la frecuencia basal. En el 89 % de las embarazadas seguidas prospectivamente, el tratamiento con el medicamento comenzó antes del embarazo y se suspendió durante el primer trimestre tras el diagnóstico de embarazo.
Período de lactancia
Liprimar® está contraindicado durante la lactancia. No hay información sobre el efecto del medicamento en el lactante o sobre la lactancia. No se sabe si atorvastatina pasa a la leche materna, aunque se ha demostrado que otro medicamento de esta clase pasa a la leche materna; atorvastatina está presente en la leche de ratas. Dado que las estatinas pueden provocar reacciones adversas graves en lactantes, las mujeres que requieran tratamiento con Liprimar® no deben amamantar (véase la sección «Contraindicaciones»).
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
Tiene un efecto muy leve sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
Vía de administración y dosis.
Hiperlipidemia y dislipidemia mixta
La dosis recomendada inicial de LIPRIMAR® es de 10 o 20 mg una vez al día. En pacientes que requieran una reducción considerable del colesterol LDL (más del 45 %), el tratamiento puede iniciarse con una dosis de 40 mg una vez al día. El rango de dosis de LIPRIMAR® oscila entre 10 y 80 mg una vez al día. El medicamento puede administrarse en una dosis única a cualquier hora del día, independientemente de la ingestión de alimentos. La dosis inicial y de mantenimiento de LIPRIMAR® debe individualizarse según el objetivo terapéutico y la respuesta del paciente. Tras el inicio del tratamiento y/o el ajuste posológico, se deben evaluar los niveles de lípidos entre las 2 y 4 semanas siguientes y ajustar la dosis en consecuencia.
Hipercolesterolemia familiar heterocigota en pacientes pediátricos (de 10 a 17 años de edad)
La dosis inicial recomendada de LIPRIMAR® es de 10 mg/día. El rango de dosis habitual es de 10 a 20 mg por vía oral una vez al día. Las dosis deben individualizarse según el objetivo terapéutico. Los ajustes de dosis deben realizarse con intervalos de 4 semanas o más.
Hipercolesterolemia familiar homocigota
La dosis de LIPRIMAR® en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota oscila entre 10 y 80 mg al día. LIPRIMAR® debe utilizarse como complemento a otros métodos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando dichos métodos no estén disponibles.
Terapia hipolipemiante combinada
LIPRIMAR® puede administrarse junto con secuestrantes de ácidos biliares. La combinación de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) y fibratos debe administrarse generalmente con precaución (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Dosis en pacientes con disfunción renal
La enfermedad renal no afecta ni las concentraciones plasmáticas ni la reducción del colesterol LDL con LIPRIMAR®; por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).
Dosis en pacientes que toman ciclosporina, claritromicina, itraconazol, letermovir u otros inhibidores de proteasas específicos
Debe evitarse el tratamiento con LIPRIMAR® en pacientes que toman ciclosporina o el inhibidor de proteasa del VIH tipranavir + ritonavir, o el inhibidor de proteasa del virus de la hepatitis C glecaprevir + pibrentasvir, o letermovir en combinación con ciclosporina. En pacientes con VIH que toman lopinavir + ritonavir, LIPRIMAR® debe administrarse en la dosis mínima necesaria. En pacientes que toman claritromicina, itraconazol, elbasvir + grazoprevir, o en pacientes con VIH que toman combinaciones de saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir o letermovir, la dosis terapéutica de LIPRIMAR® debe limitarse a 20 mg, y se recomienda realizar controles clínicos adecuados para asegurar el uso de la dosis mínima necesaria. En pacientes que toman el inhibidor de proteasa del VIH nelfinavir, el tratamiento con LIPRIMAR® debe limitarse a una dosis de 40 mg (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Pediátrico
Hipercolesterolemia familiar heterocigota
La seguridad y eficacia de LIPRIMAR® han sido establecidas en niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota como complemento a la dieta para reducir el colesterol total, el colesterol LDL y el apolipoproteína B, cuando tras un intento adecuado de tratamiento dietético se observan:
- colesterol LDL ≥ 190 mg/dl (4,91 mmol/l) o
- colesterol LDL ≥ 160 mg/dl (4,14 mmol/l) y
o antecedentes familiares de hipercolesterolemia familiar o enfermedad cardiovascular prematura en parientes de primer o segundo grado, o
o presencia de dos o más factores de riesgo cardiovascular adicionales.
La indicación para el uso de LIPRIMAR® se ha confirmado basándose en estudios:
- Estudio clínico aleatorizado con placebo de 6 meses de duración con 187 niños y niñas postmenarquiales de 10 a 17 años. Los pacientes que recibieron tratamiento con LIPRIMAR® a dosis de 10 mg o 20 mg diarios tuvieron un perfil general de reacciones adversas similar al de los pacientes que recibieron placebo. En este estudio controlado y limitado no se observó un efecto significativo del medicamento sobre el crecimiento ni sobre la maduración sexual en niños ni sobre la duración del ciclo menstrual en niñas.
- Estudio abierto no controlado de tres años con 163 niños de 10 a 15 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, en los que se ajustó la dosis para alcanzar un objetivo de colesterol LDL < 130 mg/dl (3,36 mmol/l). La seguridad y eficacia de LIPRIMAR® en la reducción del colesterol LDL generalmente coinciden con las observadas en adultos, a pesar de las limitaciones del diseño del estudio no controlado.
Es necesario asesorar a las niñas postmenarquiales sobre anticoncepción, si es apropiado para la paciente.
No se ha establecido la eficacia a largo plazo del tratamiento con LIPRIMAR® iniciado en la infancia para reducir la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.
La seguridad y eficacia del tratamiento con LIPRIMAR® no han sido establecidas en niños menores de 10 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota.
Hipercolesterolemia familiar homocigota
La eficacia clínica del medicamento en dosis de hasta 80 mg/día durante 1 año fue evaluada en un estudio no controlado en 8 pacientes pediátricos con hipercolesterolemia familiar homocigota.
Sobredosis.
No existe un tratamiento específico para la sobredosis con LIPRIMAR®. En caso de sobredosis, el paciente debe tratarse sintomáticamente y, si es necesario, aplicar medidas de soporte. Debido al alto grado de unión del fármaco a las proteínas plasmáticas, no se espera un aumento significativo del aclaramiento de LIPRIMAR® mediante hemodiálisis.
Reacciones adversas.
Debido a que los estudios clínicos se realizan en condiciones ampliamente variables, la frecuencia de aparición de reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos de un medicamento no puede compararse directamente con las tasas obtenidas en estudios clínicos de otro fármaco, y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica habitual.
En la base de datos de un estudio clínico controlado con placebo del medicamento Liprimar®, entre 16066 pacientes (8755 recibieron Liprimar® y 7311 recibieron placebo; rango de edad de 10 a 93 años, 39 % mujeres, 91 % raza caucásica, 3 % raza afroamericana, 2 % raza asiática, 4 % otros), con una mediana de tratamiento de 53 semanas, el 9,7 % de los pacientes que recibieron Liprimar® y el 9,5 % de los que recibieron placebo interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas, independientemente de la relación causal con el fármaco. Las cinco reacciones adversas más frecuentes en pacientes que recibieron tratamiento con Liprimar® que condujeron a la interrupción del tratamiento y que ocurrieron con mayor frecuencia que en el grupo placebo fueron: mialgia (0,7 %), diarrea (0,5 %), náuseas (0,4 %), aumento del nivel de alanina aminotransferasa (ALT) (0,4 %) y aumento de enzimas hepáticas (0,4 %).
En pacientes que recibieron tratamiento con Liprimar® en estudios controlados con placebo (n=8755), las reacciones adversas más frecuentes observadas (frecuencia de casos del 2 % o más y superior a la del grupo placebo), independientemente de la relación causal, fueron: nasofaringitis (8,3 %), artralgia (6,9 %), diarrea (6,8 %), dolor en extremidades (6,0 %) e infección del tracto urinario (5,7 %).
En la tabla 4 se resume la frecuencia de reacciones adversas clínicas, independientemente de la relación causal, registradas en un 2 % o más de los pacientes y con frecuencia superior a la del grupo placebo, en pacientes que recibieron tratamiento con Liprimar® (n=8755), según datos de 17 estudios controlados con placebo.
Tabla 6
Reacciones adversas clínicas que ocurrieron en un 2 % o más de los pacientes que recibieron tratamiento con cualquier dosis de Liprimar® y con frecuencia superior a la del grupo placebo, independientemente de la relación causal (% de pacientes).
| Reacción adversa* |
Cualquier dosis N=8755 |
10 mg N=3908 |
20 mg N=188 |
40 mg N=604 |
80 mg N=4055 |
Placebo N=7311 |
||
| Nasofaringitis |
8,3 |
12,9 |
5,3 |
7 |
4,2 |
8,2 |
||
| Artalgia |
6,9 |
8,9 |
11,7 |
10,6 |
4,3 |
6,5 |
||
| Diarrea |
6,8 |
7,3 |
6,4 |
14,1 |
5,2 |
6,3 |
||
| Dolor en extremidades |
6 |
8,5 |
3,7 |
9,3 |
3,1 |
5,9 |
||
| Infección del tracto urinario |
5,7 |
6,9 |
6,4 |
8 |
4,1 |
5,6 |
||
| Dispepsia |
4,7 |
5,9 |
3,2 |
6 |
3,3 |
4,3 |
||
| Náuseas |
4 |
3,7 |
3,7 |
7,1 |
3,8 |
3,5 |
||
| Dolor musculoesquelético |
3,8 |
5,2 |
3,2 |
5,1 |
2,3 |
3,6 |
||
| Calambres musculares |
3,6 |
4,6 |
4,8 |
5,1 |
2,4 |
3 |
||
| Mialgia |
3,5 |
3,6 |
5,9 |
8,4 |
2,7 |
3,1 |
||
| Insomnio |
3 |
2,8 |
1,1 |
5,3 |
2,8 |
2,9 |
||
| Dolor faringolaríngeo |
2,3 |
3,9 |
1,6 |
2,8 |
0,7 |
2,1 |
||
* Reacción adversa > 2 % en cualquier dosis más que en el grupo placebo
Otras reacciones adversas notificadas durante estudios controlados con placebo incluyen:
trastornos generales: malestar, fiebre;
del sistema digestivo: molestias gastrointestinales, eructos, flatulencia, hepatitis, colestasis;
del sistema músculo‐esquelético: dolor musculoesquelético, fatiga muscular, dolor de cuello, hinchazón articular, tendinopatía (a veces complicada con rotura de tendón);
del metabolismo y nutrición: elevación de transaminasas, alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la actividad de la creatinfosfocinasa, hiperglucemia;
del sistema nervioso: pesadillas;
del sistema respiratorio: epistaxis;
de la piel y tejidos blandos: urticaria;
de los órganos de la visión: visión borrosa, trastornos visuales;
de los órganos auditivos y del equilibrio: acúfenos;
del sistema urinario y reproductor: leucocituria;
del sistema reproductor y glándulas mamarias: ginecomastia.
La frecuencia de aparición de reacciones adversas se definió de la siguiente manera: frecuente (> 1/100, < 1/10); poco frecuente (> 1/1000, < 1/100); rara (> 1/10000, < 1/1000); muy rara (< 1/10000).
Trastornos del sistema nervioso: frecuente: cefalea; poco frecuente: vértigo, parestesia, hipestesia, disgeusia, amnesia; rara: neuropatías periféricas.
Trastornos del tracto gastrointestinal: frecuente: estreñimiento; poco frecuente: pancreatitis, vómitos.
Trastornos del sistema músculo‐esquelético y del tejido conjuntivo: frecuente: dolor articular, dolor de espalda; rara: miopatía, miositis, rabdomiólisis.
Trastornos generales: poco frecuente: astenia, dolor de pecho, edemas periféricos, fatiga.
Trastornos del metabolismo y nutrición: poco frecuente: hipoglucemia, aumento de peso, anorexia.
Trastornos del hígado y de la vesícula biliar: muy rara: insuficiencia hepática.
Trastornos de la piel y del tejido conjuntivo: poco frecuente: erupciones cutáneas, prurito, alopecia; rara: angioedema, dermatitis ampollosa (incluida eritema multiforme), síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.
Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: frecuente: dolor de garganta y faringe.
Trastornos del sistema sanguíneo y linfático: rara: trombocitopenia.
Trastornos del sistema inmunitario: frecuente: reacciones alérgicas; muy rara: anafilaxia.
Trastornos oculares: poco frecuente: visión nublada.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: frecuente: alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, aumento de la actividad de la creatinfosfocinasa en sangre; poco frecuente: resultado positivo en el análisis de leucocitos en orina.
Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en pacientes que tomaron atorvastatina se observó un aumento de la actividad de las transaminasas en suero. Estos cambios fueron generalmente leves, transitorios y no requirieron intervención ni tratamiento. Un aumento clínicamente significativo de la actividad de las transaminasas en suero (más de 3 veces el límite superior normal) se observó en el 0,8 % de los pacientes que tomaron atorvastatina. Este aumento mostró dependencia de la dosis y fue reversible en todos los pacientes.
En el 2,5 % de los pacientes que tomaron atorvastatina se observó un aumento de la actividad de la creatincinasa en suero superior a 3 veces el límite superior normal. Esto concuerda con las observaciones durante el uso de otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa en estudios clínicos. En el 0,4 % de los pacientes que recibieron atorvastatina se observaron niveles superiores a 10 veces el límite superior normal.
Reacciones adversas observadas durante estudios clínicos: infección del tracto urinario, diabetes mellitus, accidente cerebrovascular.
En el estudio ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), que incluyó 10305 participantes (rango de edad 40-80 años, 19 % mujeres; 94,6 % de raza caucásica, 2,6 % de raza negra, 1,5 % de origen surasiático y 1,3 % de origen mixto/otros), que recibieron tratamiento con Liprimar® a una dosis de 10 mg diarios (n=5168) o placebo (n=5137), el perfil de seguridad y tolerabilidad del medicamento en los pacientes que recibieron Liprimar® fue comparable al del grupo placebo durante el periodo de seguimiento con una mediana de duración de 3,3 años.
En el estudio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), que incluyó 2838 pacientes (rango de edad 39-77 años, 32 % mujeres; 94,3 % de raza caucásica, 2,4 % de origen surasiático, 2,3 % de origen afrocaribeño y 1 % de otros) con diabetes mellitus tipo II que recibieron tratamiento con Liprimar® a una dosis de 10 mg/día (n=1428) o placebo (n=1410), no se observó ninguna diferencia en la frecuencia total de reacciones adversas ni en reacciones adversas graves entre los grupos de tratamiento durante el periodo de seguimiento con una mediana de duración de 3,9 años. No se notificaron casos de rabdomiólisis.
En el estudio TNT (Treating to New Targets Study), que incluyó 10001 pacientes (rango de edad 29-78 años, 19 % mujeres; 94,1 % de raza caucásica, 2,9 % de raza negra, 1,0 % de raza mongoloide y 2,0 % otros) con enfermedad coronaria clínicamente evidente, que recibieron Liprimar® a una dosis de 10 mg/día (n=5006) o Liprimar® a una dosis de 80 mg/día (n=4995), se observaron más reacciones adversas graves y casos de interrupción del tratamiento por reacciones adversas en el grupo que recibió dosis altas de atorvastatina (92, 1,8 %; 497, 9,9 % respectivamente), en comparación con el grupo que recibió dosis bajas del medicamento (69, 1,4 %; 404, 8,1 % respectivamente), durante el periodo de seguimiento con una mediana de duración de 4,9 años. Elevaciones persistentes de transaminasas (3 veces o más sobre el límite superior normal, dos veces en un intervalo de 4-10 días) se observaron en 62 (1,3 %) personas que recibieron atorvastatina a 80 mg y en 9 (0,2 %) personas que recibieron atorvastatina a 10 mg. Los aumentos de CK (10 veces o más sobre el límite superior normal) fueron generalmente bajos, pero más altos en el grupo que recibió dosis altas de atorvastatina (13, 0,3 %), en comparación con el grupo que recibió dosis bajas (6, 0,1 %).
En el estudio IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), que incluyó 8888 pacientes (rango de edad 26-80 años, 19 % mujeres; 99,3 % de raza caucásica, 0,4 % de raza mongoloide, 0,3 % de raza negra y 0,04 % otros), que recibieron Liprimar® a una dosis de 80 mg/día (n=4439) o simvastatina a una dosis de 20-40 mg/día (n=4449), no se observó ninguna diferencia en la frecuencia total de reacciones adversas ni en reacciones adversas graves entre los grupos de tratamiento durante el periodo de seguimiento con una mediana de duración de 4,8 años.
En el estudio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), que incluyó 4731 pacientes (rango de edad 21-92 años, 40 % mujeres; 93,3 % de raza caucásica, 3,0 % de raza negra, 0,6 % de raza mongoloide y 3,1 % otros) sin enfermedad coronaria clínicamente evidente, pero con antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT) en los últimos 6 meses, que recibieron Liprimar® a una dosis de 80 mg (n=2365) o placebo (n=2366), durante el periodo de seguimiento con una mediana de duración de 4,9 años, se observó una mayor frecuencia de casos de elevación persistente de transaminasas hepáticas (3 veces o más sobre el límite superior normal en dos ocasiones separadas por 4-10 días) en el grupo que recibió atorvastatina (0,9 %), en comparación con el grupo placebo (0,1 %). Los casos de elevación de creatincinasa (10 veces sobre el límite superior normal) fueron raros, pero más frecuentes en el grupo que recibió atorvastatina (0,1 %) que en el grupo placebo (0,0 %). La diabetes mellitus se notificó como reacción adversa en 144 pacientes (6,1 %) del grupo que recibió atorvastatina y en 89 pacientes (3,8 %) del grupo placebo (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).
En un análisis post-hoc se demostró que Liprimar® a una dosis de 80 mg redujo la frecuencia de accidente cerebrovascular isquémico (218 de 2365, 9,2 % frente a 274 de 2366, 11,6 %) y aumentó la frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico (55 de 2365, 2,3 % frente a 33 de 2366, 1,4 %) en comparación con placebo. La frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico letal fue similar entre los grupos (17 casos en el grupo Liprimar® frente a 18 casos en el grupo placebo). La frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico no letal fue significativamente mayor en el grupo que recibió atorvastatina (38 casos) en comparación con el grupo placebo (16 casos). Se encontró que los pacientes que ingresaron al estudio con antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico tuvieron un riesgo aumentado de accidente cerebrovascular hemorrágico (7 (16 %) en el grupo Liprimar® frente a 2 (4 %) en el grupo placebo).
No se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento respecto a la mortalidad por todas las causas: 216 (9,1 %) en el grupo que recibió Liprimar® a 80 mg/día frente a 211 (8,9 %) en el grupo placebo. La proporción de pacientes fallecidos por causas cardiovasculares fue numéricamente menor en el grupo que recibió Liprimar® a 80 mg (3,3 %) que en el grupo placebo (4,1 %). La proporción de pacientes fallecidos por causas no cardiovasculares fue numéricamente mayor en el grupo que recibió Liprimar® a 80 mg (5,0 %) que en el grupo placebo (4,0 %).
Reacciones adversas durante estudios clínicos con Liprimar® en niños
Durante un estudio controlado de 26 semanas en niños y niñas después del inicio de la menarquia con hipercolesterolemia familiar heterocigota (de 10 a 17 años) (n = 140, 31 % mujeres; 92 % de raza caucásica, 1,6 % de raza negra, 1,6 % de raza mongoloide y 4,8 % de otros grupos étnicos), el perfil de seguridad y tolerabilidad de Liprimar® en dosis de 10 a 20 mg/día como complemento de la dieta para reducir el colesterol total, el colesterol LDL y el apolipoproteína B fue generalmente similar al del grupo placebo.
Experiencia poscomercialización del medicamento.
Durante la experiencia poscomercialización de Liprimar® se han detectado las siguientes reacciones adversas. Dado que los informes sobre estas reacciones se realizan de forma voluntaria desde una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar con precisión su frecuencia ni establecer una relación causal con la administración del medicamento.
Entre las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con Liprimar®, notificadas tras la comercialización del medicamento independientemente de la evaluación de causalidad, se incluyen: anafilaxia, angioedema, erupciones ampollosas (incluida eritema multiforme exudativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica), rabdomiólisis, miositis, fatiga excesiva, rotura de tendón, insuficiencia hepática letal y no letal, vértigo, depresión, neuropatía periférica, pancreatitis y enfermedad pulmonar intersticial.
Se han recibido informes raros de casos de miopatía necrotizante inducida por mecanismos inmunológicos asociada al uso de estatinas (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).
Se han recibido informes poscomercialización raros sobre trastornos cognitivos (como pérdida de memoria, amnesia, alteraciones de la memoria, confusión mental) asociados al uso de estatinas. Estos trastornos cognitivos se han notificado con todas las estatinas. En general, no se consideraron reacciones adversas graves, fueron reversibles tras la suspensión del tratamiento con estatinas, y presentaron tiempos variables hasta la aparición (desde 1 día hasta varios años) y hasta la resolución (la mediana de duración fue de 3 semanas).
Durante el uso de algunas estatinas se han descrito eventos adversos como disfunción sexual; casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente durante tratamientos prolongados.
Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado las siguientes reacciones adversas.
Trastornos del sistema sanguíneo y linfático: trombocitopenia.
Trastornos del sistema inmunitario: reacciones alérgicas, anafilaxia (incluido shock anafiláctico).
Trastornos del metabolismo y nutrición: aumento de peso.
Trastornos del sistema nervioso: cefalea, hipestesia, disgeusia.
Se han recibido informes raros sobre aparición nueva o empeoramiento de miastenia gravis, incluida la forma ocular, así como informes sobre recurrencia al usar la misma o otra estatina.
Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal.
Trastornos del oído y del laberinto: acúfenos.
Piel y tejido subcutáneo: urticaria.
Trastornos del sistema músculo‐esquelético y del tejido conjuntivo: artralgia, dolor de espalda.
Trastornos generales: dolor de pecho, edema periférico, malestar, fatiga.
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: aumento de la actividad de la alanina aminotransferasa, aumento de la actividad de la creatinfosfocinasa en sangre.
Plazo de caducidad. 3 años.
Condiciones de conservación.
No requiere condiciones especiales de conservación. Mantener en un lugar inaccesible para los niños.
Envase.
10 comprimidos por blíster, 3 blísteres por caja de cartón. Para comprimidos de 10 mg y 20 mg: 10 comprimidos por blíster, 3 blísteres o 10 blísteres por caja de cartón.
Categoría de dispensación. bajo receta médica.
Fabricante.
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg im Breisgau, Alemania / Mooswaldallee 1, 79108 Freiburg im Breisgau, Germany.