Леветирацетам асино

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЛеветирацетамАсіно (Levetiracetam Acino)

Состав:

действующее вещество: леветирацетам;

1 таблетка содержит леветирацетама 250 мг или 500 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая тип 101, натрия кроскармеллоза, диоксид кремния коллоидный безводный, повидон, целлюлоза микрокристаллическая тип 102, стеарат магния;

оболочка:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 250 мг: вещество для покрытия Opadry® II Blue [спирт поливиниловый, полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана (Е 171), индигокармин (Е 132)].

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 500 мг: вещество для покрытия Opadry® II White [спирт поливиниловый, полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана (Е 171)].

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 250 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, с двояковыпуклой поверхностью, круглой формы, с риской с одной стороны.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 500 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с двояковыпуклой поверхностью, круглой формы, с риской с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Противоэпилептические средства. Леветирацетам.

Код АТХ N03A Х14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Активное вещество леветирацетам — производное пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), химическая структура которого отличается от известных противосудорожных лекарственных средств.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен. На основании проведённых исследований in vitro и in vivo предполагают, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональные уровни Са2+ путём частичного подавления тока через Са2+-каналы N-типа и снижения высвобождения Са2+ из внутринейрональных депо. Он также частично нивелирует подавление ГАМК- и глицин-регулируемого тока, вызванное действием цинка и β-карболинами. Кроме того, в ходе исследований in vitro было выявлено, что леветирацетам связывался со специфическими участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2А, участвующий в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Сродство (в порядке ранжирования) леветирацетама и соответствующих аналогов к белку синаптических везикул 2А коррелировало с силой их противосудорожного действия в моделях аудиогенной эпилепсии у мышей. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А может частично объяснить механизм противосудорожного действия препарата.

Фармакодинамические эффекты

Леветирацетам препятствует возникновению судорог, что было продемонстрировано на широком спектре моделей парциальных и первично-генерализованных приступов у животных, не вызывая провоспалительного эффекта. Основной метаболит леветирацетама является неактивным.

У человека активность препарата подтверждена как в отношении парциальных, так и генерализованных эпилептических приступов (эпилептиформные проявления / фотопароксизмальная реакция), что свидетельствует о широком спектре фармакологического профиля леветирацетама.

Фармакокинетика.

Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика имеет линейный характер и характеризуется низкой меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью. При повторном применении препарата его клиренс не изменяется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику леветирацетама не отмечалось. Профиль его фармакокинетики был схожим у здоровых добровольцев и пациентов с эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию уровни препарата в плазме можно прогнозировать по пероральной дозе леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому отслеживание плазменных уровней леветирацетама не требуется.

У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией препарата в слюне и плазме (соотношение концентраций в слюне/плазме колебалось от 1 до 1,7 после приёма таблеток для перорального применения и через 4 часа после приёма орального раствора).

Взрослые и подростки

Всасывание

Леветирацетам быстро всасывается после перорального применения. Абсолютная пероральная биодоступность — около 100 %. Пиковая концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 1,3 часа после приёма препарата. Равновесное состояние достигается через 2 дня применения препарата дважды в сутки. Пиковые концентрации (Cmax), как правило, составляют 31 и 43 мкг/мл после однократной дозы 1000 мг и повторной дозы 1000 мг дважды в сутки соответственно. Степень всасывания не зависит от дозы и не изменяется при приёме пищи.

Распределение

Данных о распределении препарата в тканях человека нет. Ни леветирацетам, ни его основной метаболит значительно не связываются с белками плазмы крови (< 10 %). Объём распределения леветирацетама составляет от 0,5 до 0,7 л/кг, что приблизительно соответствует общему объёму воды в организме.

Метаболизм

Метаболизм леветирацетама у человека незначителен. Основным путём метаболизма (24 % дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Изоформы печеночного цитохрома Р450 не участвуют в образовании основного метаболита — ucb L057. Гидролиз ацетамидной группы наблюдался в большом количестве тканей, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 — фармакологически неактивен.

Также были выявлены два второстепенных метаболита. Один образуется в результате гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6 % от дозы), второй — в результате раскрытия пирролидонового кольца (0,9 % от дозы).

Другие неопределённые компоненты составляли лишь 0,6 % от дозы.

Взаимного превращения энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита в условиях in vivo не наблюдалось.

В ходе исследований in vitro леветирацетам и его основной метаболит не подавляли активность основных изоформ печеночного цитохрома Р450 человека (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидролазы. Кроме того, леветирацетам не подавляет глюкуронидацию вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или вообще не влиял на CYP1A1/2, SULT1E1 или UGT1A1. Леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Данные in vitro и in vivo о взаимодействии с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином указывают на то, что в условиях in vivo значимой индукции ферментов не ожидается. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами маловероятно.

Выведение

Период полувыведения препарата из плазмы у взрослых составлял 7±1 ч и не зависел от дозы, пути введения или повторного применения. Средний общий клиренс составлял 0,96 мл/мин/кг.

Основная часть препарата, в среднем 95 % дозы, выводится с мочой (приблизительно 93 % дозы выводится в течение 48 часов). С калом выводится лишь 0,3 % дозы.

Кумулятивное выведение с мочой леветирацетама и его основного метаболита составило 66 % и 24 % от дозы соответственно в первые 48 часов. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует о выведении леветирацетама путём клубочковой фильтрации с последующей реабсорбцией в канальцах. Основной метаболит леветирацетама, помимо клубочковой фильтрации, также выводится путём активной канальцевой секреции. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста период полувыведения увеличивается приблизительно на 40 % (10–11 часов). Это связано с ухудшением функций почек у данной популяции (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции почек

Видимый общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек рекомендуется корректировать поддерживающую суточную дозу леветирацетама в соответствии с клиренсом креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с анурией на терминальной стадии почечной недостаточности период полувыведения леветирацетама составлял приблизительно 25 и 3,1 часа соответственно в междиссекционный период и во время проведения диализа. В течение типичного 4-часового сеанса диализа выводилось 51 % леветирацетама.

Пациенты с нарушением функции печени

Клиренс леветирацетама не изменялся у пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени. У большинства пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени клиренс леветирацетама был снижен более чем на 50 % вследствие сопутствующего нарушения функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Педиатрическая популяция

Дети в возрасте 4–12 лет

После применения однократной дозы (20 мг/кг) у детей, больных эпилепсией (в возрасте от 6 до 12 лет), период полувыведения леветирацетама составлял 6 часов. Видимый клиренс, скорректированный с учётом массы тела, был приблизительно на 30 % выше, чем у взрослых пациентов с эпилепсией. После повторного перорального применения (20–60 мг/кг/сутки) у больных эпилепсией детей (4–12 лет) леветирацетам всасывался быстро. Пиковые концентрации в плазме крови достигались через 0,5–1 часа после приёма дозы. Пиковые концентрации и площадь под кривой зависимости концентрации от времени возрастали линейно и зависели от дозы. Период полувыведения составлял приблизительно 5 часов; видимый общий клиренс — 1,1 мл/мин/кг.

Клинические характеристики

Показания

Монотерапия (препарат выбора первого ряда) при лечении:

• парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и подростков в возрасте от 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией.

В качестве добавочной терапии при лечении:

• парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее у взрослых, подростков и детей в возрасте от 6 лет, страдающих эпилепсией;
• миоклонических судорог у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, страдающих ювенильной миоклонической эпилепсией;
• первично-генерализованных судорожных (тонико-клонических) приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любым вспомогательным веществам лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Противоэпилептические препараты

Данные, полученные до регистрации в ходе клинических исследований с участием взрослых пациентов, указывают на то, что леветирацетам не влияет на сывороточные концентрации существующих противоэпилептических препаратов (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон), а они, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Отсутствуют данные о клинически значимом взаимодействии препарата у детей, а также у взрослых, получавших леветирацетам в дозе до 60 мг/кг/сут.

Ретроспективная оценка фармакокинетического взаимодействия у детей и подростков с эпилепсией (в возрасте от 4 до 17 лет) подтвердила, что добавочная терапия с пероральным применением леветирацетама не влияла на равновесные сывороточные концентрации одновременно применяемых карбамазепина и вальпроата. Однако данные свидетельствуют о том, что клиренс леветирацетама на 20 % выше у детей, принимающих противоэпилептические средства, индуцирующие ферменты. Коррекция дозы не требуется.

Пробенецид

Пробенецид (500 мг 4 раза в сутки) — препарат, блокирующий канальцевую секрецию, подавляет почечный клиренс основного метаболита, но не самого леветирацетама. Однако концентрации этого метаболита остаются низкими.

Метотрексат

Сообщалось, что одновременное применение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению/удлинению концентрации метотрексата в крови до потенциально токсических уровней. Уровни метотрексата и леветирацетама в крови следует тщательно контролировать у пациентов, получающих лечение двумя препаратами одновременно.

Пероральные контрацептивы и фармакокинетические взаимодействия с другими препаратами

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела); эндокринные показатели (уровни лютеинизирующего гормона и прогестерона) не изменялись. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина; значения протромбинового времени оставались неизменными. Дигоксин, пероральные контрацептивы и варфарин не влияют на фармакокинетику леветирацетама при одновременном применении.

Слабительные средства

В отдельных случаях сообщалось о снижении эффективности леветирацетама при одновременном применении осмотического слабительного средства макрогола с пероральным леветирацетамом. Поэтому макрогол не следует принимать перорально в течение одного часа до и одного часа после приема леветирацетама.

Пища и алкоголь

Степень всасывания леветирацетама не зависит от приема пищи, однако скорость всасывания несколько снижается при приеме во время еды. Отсутствуют данные о взаимодействии леветирацетама с алкоголем.

Особенности применения

Почечная недостаточность

Пациенты с почечной недостаточностью могут нуждаться в коррекции дозы леветирацетама. Пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени рекомендуется оценить функцию почек перед определением дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Острое поражение почек

Применение леветирацетама очень редко сопровождалось острым поражением почек, время возникновения которого варьировало от нескольких дней до нескольких месяцев.

Общий анализ крови

Описаны редкие случаи снижения количества клеток крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) в связи с применением леветирацетама, как правило, в начале лечения. Рекомендуется проводить развёрнутый анализ крови пациентам, у которых наблюдаются значительная слабость, лихорадка, рецидивирующие инфекции или нарушения свёртываемости крови (раздел «Побочные реакции»).

Суицид

У пациентов, получавших лечение противосудорожными препаратами (в т.ч. леветирацетамом), отмечались случаи суицида, попыток суицида, суицидальных мыслей и поведения. Мета-анализ результатов рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных лекарственных средств показал некоторое увеличение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска не изучен. В связи с наличием такого риска состояние пациентов следует контролировать на предмет признаков депрессии, суицидальных мыслей и поведения, а при необходимости — корректировать лечение. Пациентов (и их опекунов) следует предупредить о необходимости сообщать своему врачу о любых симптомах депрессии, суицидальных мыслях или поведении.

Необычное или агрессивное поведение

Леветирацетам может вызывать психотические симптомы и нарушения поведения, включая раздражительность и агрессивность. За пациентами, принимающими леветирацетам, следует наблюдать на предмет развития признаков психических расстройств, свидетельствующих о существенных изменениях настроения и/или личности. При появлении такого поведения рекомендуется адаптировать лечение или постепенно его отменить. При необходимости отмены лечения см. раздел «Способ применения и дозы».

Обострение приступов

Как и при применении других противосудорожных лекарственных средств, применение леветирацетама может редко увеличить частоту или тяжесть приступов. О таком парадоксальном эффекте чаще всего сообщали в течение первого месяца после начала применения леветирацетама или при увеличении дозы. Этот эффект был обратимым после прекращения применения препарата или при снижении дозы. Пациентам следует порекомендовать немедленно обратиться за консультацией к своему врачу в случае обострения эпилепсии.

У пациентов с эпилепсией, связанной с мутацией альфа-субъединицы 8 натриевого потенциалзависимого канала (SCN8A), сообщалось об отсутствии эффективности или ухудшении судорог.

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ)

В ходе постмаркетингового наблюдения редко сообщали о случаях удлинения интервала QT на ЭКГ. Поэтому леветирацетам следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT, у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, влияющие на интервал QT, и у пациентов с соответствующими заболеваниями сердца или электролитным дисбалансом.

Дети

Препарат в форме таблеток не пригоден для применения новорождённым и детям в возрасте до 6 лет.

Имеющиеся данные не свидетельствуют о наличии влияния леветирацетама на развитие детей и их половое созревание. Однако долгосрочное влияние препарата на способность к обучению, интеллект, развитие, эндокринные функции, половое созревание и репродуктивную функцию у детей остаётся неизвестным.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, т.е. практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Специальные рекомендации следует предоставить женщинам репродуктивного возраста. Лечение леветирацетамом следует пересмотреть, если женщина планирует беременность. Как и при применении всех противосудорожных средств, следует избегать внезапной отмены леветирацетама, поскольку это может привести к приступу судорог, что может иметь серьёзные последствия для женщины и нерождённого ребёнка. По возможности следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку лечение несколькими противосудорожными средствами может быть связано с более высоким риском врождённых пороков, чем при применении монотерапии, в зависимости от комбинации препаратов.

Беременность

Большое количество постмаркетинговых данных, полученных от беременных женщин, применявших леветирацетам (более 1800 женщин, из которых 1500 женщин применяли препарат в течение первого триместра), не свидетельствует о повышенном риске значительных врождённых пороков. Имеется лишь ограниченное количество данных о развитии нервной системы детей, подвергшихся воздействию монотерапии леветирацетамом in utero. Однако результаты проведённых эпидемиологических исследований (около 100 детей) не свидетельствуют о повышенном риске расстройств или задержки развития нервной системы. Леветирацетам можно применять во время беременности, если после тщательной оценки это считается клинически необходимым. В таком случае рекомендуется применять наименьшую эффективную дозу.

Физиологические изменения в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетама. Во время беременности наблюдалось снижение плазменной концентрации леветирацетама. Такое снижение наиболее выражено в третьем триместре (до 60 % от исходной концентрации до беременности). Следует обеспечить надлежащий клинический надзор за беременными женщинами, получающими леветирацетам.

Кормление грудью

Леветирацетам проникает в грудное молоко женщины. Поэтому кормление грудью не рекомендуется во время лечения леветирацетамом. Однако если применение леветирацетама необходимо в период кормления грудью, следует взвесить пользу и риски лечения и важность грудного вскармливания.

Влияние на репродуктивную функцию

Не выявлено влияния леветирацетама на репродуктивную функцию в исследованиях на животных. Потенциальный риск для человека неизвестен, поскольку нет доступных клинических данных.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Леветирацетам незначительно или умеренно влияет на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Из-за возможной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут отмечать сонливость или другие симптомы, связанные с влиянием на центральную нервную систему, особенно в начале лечения или в процессе увеличения дозы. Поэтому таким пациентам следует быть осторожными при занятии деятельностью, требующей повышенной концентрации внимания, например при управлении автомобилем или работе с другими механизмами. Пациентам рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортными средствами или работы с другими механизмами до тех пор, пока не будет установлено, что их способность к такой деятельности не нарушена.

Способ применения и дозы

Таблетки следует принимать перорально, запивая достаточным количеством жидкости, во время еды или независимо от неё. При пероральном применении леветирацетам может иметь горький привкус. Суточную дозу следует разделить на 2 одинаковые дозы.

Частичные приступы

Рекомендуемая доза для монотерапии (пациенты в возрасте от 16 лет) и дополнительной терапии одинакова и указана ниже.

Все показания

Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (12–17 лет) с массой тела от 50 кг

Начальная терапевтическая доза составляет 500 мг 2 раза в сутки. Это начальная доза, назначаемая в первый день лечения. Однако врач может назначить более низкую начальную дозу — 250 мг 2 раза в сутки — с учётом оценки снижения частоты судорожных приступов по сравнению с потенциальными побочными эффектами. Эта доза может быть увеличена до 500 мг 2 раза в сутки через 2 недели.

В зависимости от клинической картины и переносимости препарата суточную дозу можно увеличить до максимальной — 1500 мг 2 раза в сутки. Изменять дозу на 250 мг или 500 мг 2 раза в сутки можно каждые 2–4 недели.

Дети в возрасте от 6 лет и подростки (12–17 лет) с массой тела менее 50 кг

Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, дозировку и форму выпуска в зависимости от массы тела, возраста и дозы. Информацию о коррекции дозировки в зависимости от массы тела см. в разделе «Дети».

Прекращение лечения

В случае необходимости прекращения приёма препарата отмену рекомендуется проводить постепенно (например: для взрослых и подростков с массой тела 50 кг и более — снижать дозу на 500 мг 2 раза в сутки каждые 2–4 недели; для детей и подростков с массой тела менее 50 кг — снижать разовую дозу не более чем на 10 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет)

Коррекция дозы рекомендуется пациентам пожилого возраста с нарушением функции почек (см. ниже «Почечная недостаточность»).

Почечная недостаточность

Суточная доза должна корректироваться индивидуально в зависимости от состояния функции почек.

Для коррекции дозы у взрослых следует использовать таблицу ниже.

Для коррекции дозы по таблице необходимо определить уровень клиренса креатинина (КК) в мл/мин.

КК для взрослых и подростков с массой тела более 50 кг можно рассчитать по концентрации креатинина сыворотки крови (мг/дл) по формуле:

[140 ─ возраст (годы)] × масса тела (кг)

КК (мл/мин) = -------------------------------------------------------------- × 0,85 (для женщин).

72 × креатинин сыворотки крови (мг/дл)

Затем КК корректируют с учётом площади поверхности тела (ППТ), как указано ниже:

КК (мл/мин)

КК (мл/мин/1,73 м²) = --------------------------- × 1,73.

ППТ пациента (м²)

Таблица 1

Режим дозирования для взрослых и подростков с почечной недостаточностью с массой тела более 50 кг

Степень тяжести почечной недостаточности	Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2)	Режим дозирования
Нормальная функция почек	> 80	от 500 до 1500 мг 2 раза в сутки
Лёгкая степень	50−79	от 500 до 1000 мг 2 раза в сутки
Средняя степень	30−49	от 250 до 750 мг 2 раза в сутки
Тяжёлая степень	< 30	от 250 до 500 мг 2 раза в сутки
Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на диализе(1))	-	от 500 до 1000 мг 1 раз в сутки(2)

(1) В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется прием нагрузочной дозы 750 мг.

(2) После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250–500 мг.

Для детей с почечной недостаточностью дозу леветирацетама необходимо корректировать в зависимости от функции почек, поскольку клиренс леветирацетама связан с функцией почек. Эти рекомендации основаны на исследовании с участием взрослых пациентов с нарушением функции почек.

Для подростков, детей и младенцев СКФ в мл/мин/1,73 м² можно рассчитать по концентрации креатинина в сыворотке (мг/дл), применяя следующую формулу (формула Шварца):

Высота (см) × ks

СКФ (мл/мин/1,73 м²) = --------------------------------- .

креатинин сыворотки крови (мг/дл)

У детей в возрасте до 13 лет и подростков-девушек ks = 0,55; у подростков-юношей ks = 0,7.

Таблица 2

Рекомендации по коррекции дозы для детей и подростков с нарушением функции почек с массой тела менее 50 кг

Степень тяжести почечной недостаточности	Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м²)	Дети в возрасте от 6 лет и подростки с массой тела менее 50 кг(1)
Нормальная функция почек	> 80	10–30 мг/кг (0,10–0,30 мл/кг) 2 раза в сутки
Лёгкая степень	50–79	10–20 мг/кг (0,10–0,20 мл/кг) 2 раза в сутки
Средняя степень	30–49	5–15 мг/кг (0,05–0,15 мл/кг) 2 раза в сутки
Тяжёлая степень	< 30	5–10 мг/кг (0,05–0,10 мл/кг) 2 раза в сутки
Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на диализе)	-	10–20 мг/кг (0,10–0,20 мл/кг) 1 раз в сутки (2)(3)

(1) Для дозирования до 250 мг, для доз, не кратных 250 мг, когда рекомендуемая доза не может быть достигнута приемом нескольких таблеток, а также для пациентов, которые не могут проглотить таблетки, следует применять оральный раствор Левицитам.

(2) В первый день лечения рекомендуется применить нагрузочную дозу леветирацетама 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

(3) После диализа рекомендуется применить дополнительную дозу 5–10 мг/кг (0,05–0,10 мл/кг).

Печеночная недостаточность

Для пациентов со слабыми и умеренными нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени клиренс креатинина может не в полной мере отражать степень почечной недостаточности. Поэтому для пациентов с клиренсом креатинина < 60 мл/мин/1,73 м² суточную поддерживающую дозу рекомендуется снизить на 50 %.

Дети

Врач должен назначать наиболее подходящую лекарственную форму, дозировку и форму выпуска в зависимости от возраста, массы тела и рассчитанной дозы.

Лекарственное средство в форме таблеток не рекомендовано для применения детям в возрасте до 6 лет и пациентам, которые не могут проглотить таблетки. Данной группе пациентов желательно применять препарат Левицитам в форме орального раствора. Кроме того, имеющиеся дозировки таблеток не подходят для начального лечения детей с массой тела до 25 кг, для пациентов, которые не могут проглотить таблетки, или для применения доз до 250 мг. Во всех вышеуказанных случаях лечение следует начинать препаратом Левицитам, оральный раствор.

Монотерапия

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Леветирацетам Асино в качестве монотерапии детям и подросткам до 16 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Подростки (в возрасте 16–17 лет) с массой тела от 50 кг с парциальными приступами с вторичной генерализацией или без таковой, у которых впервые диагностирована эпилепсия

См. выше раздел «Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (12–17 лет) с массой тела от 50 кг».

Вспомогательная терапия для детей в возрасте от 6 лет и подростков (12–17 лет) с массой тела менее 50 кг

Младенцам и детям в возрасте до 6 лет желательно применять препарат Левицитам в форме орального раствора.

Детям в возрасте от 6 лет оральный раствор Левицитам следует применять для дозировки препарата до 250 мг, для доз, не кратных 250 мг, когда рекомендуемая доза не может быть достигнута приемом нескольких таблеток, а также для пациентов, которые не могут проглотить таблетки.

При всех показаниях следует применять наименьшую эффективную дозу. Начальная доза для ребенка или подростка с массой тела 25 кг должна составлять 250 мг дважды в сутки, максимальная доза — 750 мг дважды в сутки.

Детям с массой тела более 50 кг дозировку при всех показаниях назначают по схеме, приведенной для взрослых.

См. выше раздел «Взрослые (≥ 18 лет) и подростки (12–17 лет) с массой тела от 50 кг» для всех показаний.

Вспомогательная терапия для младенцев в возрасте от 1 до 6 месяцев

Младенцам применяют препарат в форме орального раствора.

Дети

Лекарственное средство в форме таблеток не рекомендовано для применения детям в возрасте до 6 лет. Младенцам в возрасте от 1 месяца и детям в возрасте до 6 лет следует применять Левицитам, оральный раствор.

Передозировка

Симптомы

При передозировке леветирацетама наблюдались сонливость, возбуждение, агрессия, угнетение дыхания, угнетение сознания, кома.

Лечение

При острой передозировке необходимо промывание желудка или вызывание рвоты. Специфического антидота к леветирацетаму не существует. При необходимости следует проводить симптоматическое лечение, включая применение гемодиализа (выводится до 60 % леветирацетама и 74 % основного метаболита).

Побочные реакции.

Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях, как назофарингит, сонливость, головная боль, повышенная утомляемость и головокружение. Профиль побочных реакций основан на обобщенном анализе данных плацебо-контролируемых клинических исследований по всем зарегистрированным показаниям, в которых приняли участие в общей сложности 3416 пациентов, получавших леветирацетам. Эти данные дополнены данными применения леветирацетама в соответствующих расширенных открытых исследованиях, а также постмаркетинговым опытом. Профиль безопасности леветирацетама, как правило, схож в различных возрастных группах (взрослые и дети) при применении по различным утвержденным показаниям.

Побочные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических исследований (в отношении взрослых, подростков, детей и младенцев в возрасте от 1 месяца) и в постмаркетинговом периоде, указаны ниже по системам органов и по частоте возникновения. Побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести, а их частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000).

Инфекции и инвазии: очень часто — назофарингит; редко — инфекции.

Со стороны системы крови: нечасто — тромбоцитопения, лейкопения; редко — нейтропения, панцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: редко — медикаментозная реакция с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS), повышенная чувствительность (включая ангионевротический отек и анафилаксию).

Нарушения питания и обмена веществ: часто — анорексия; нечасто — увеличение массы тела, снижение массы тела; редко — гипонатриемия.

Со стороны психики: часто — депрессия, враждебность, агрессия, тревожность, бессонница, раздражительность, нервозность; нечасто — попытки суицида и суицидальные мысли, психотические расстройства, аномальное поведение, галлюцинации, вспыльчивость, спутанность сознания, панические атаки, эмоциональная лабильность/перепады настроения, возбуждение; редко — суицид, расстройства личности, аномальные мысли, делирий; очень редко — обсессивно-компульсивное расстройство**.

Со стороны нервной системы: очень часто — сонливость, головная боль; часто — судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор; нечасто — амнезия, нарушение памяти, атаксия, нарушение координации, парестезия, нарушение внимания; редко — гиперкинезия, хореоатетоз, дискинезия, нарушение походки, энцефалопатия, усиление судорог, злокачественный нейролептический синдром*.

Со стороны органов зрения: нечасто — двоение в глазах, нечеткость зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия: часто — головокружение.

Со стороны сердца: редко — удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: часто — кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; редко — панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — отклонения в результатах печеночных проб; редко — гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко — острое поражение почек.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь; нечасто — экзема, зуд, алопеция; редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — миалгия, мышечная слабость; редко — рабдомиолиз и повышение уровня креатинфосфокиназы в крови*.

Общие расстройства: часто — астения, повышенная утомляемость.

Травмы, отравления и осложнения процедур: нечасто — травмы.

* Распространенность значительно выше у японцев по сравнению с пациентами неяпонского происхождения.

** Очень редко наблюдались случаи развития обсессивно-компульсивных расстройств (ОКР) у пациентов с ОКР или психическими расстройствами в анамнезе в постмаркетинговом наблюдении.

Описание отдельных побочных реакций

Риск анорексии возрастает при одновременном применении леветирацетама с топираматом.

При проявлениях алопеции в некоторых случаях наблюдалось восстановление волосяного покрова после прекращения применения леветирацетама.

При проявлениях панцитопении в некоторых случаях наблюдалось угнетение костного мозга.

Случаи энцефалопатии, как правило, наблюдались в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев) и были обратимыми после прекращения терапии.

Дети

Среди пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет в общей сложности 190 пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых и открытых продолженных исследований. Из них 60 пациентов получали леветирацетам в ходе плацебо-контролируемых исследований. Среди пациентов в возрасте 4–16 лет в общей сложности 645 пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых и открытых продолженных исследований. Из них 233 пациента получали леветирацетам в ходе плацебо-контролируемых исследований. Данные по обеим возрастным группам дополнены информацией о применении леветирацетама в пострегистрационный период.

Кроме того, в ходе пострегистрационного исследования безопасности препарата лечение получали 101 младенец в возрасте до 12 месяцев. Новых данных о безопасности применения леветирацетама младенцам с эпилепсией в возрасте до 12 месяцев получено не было.

Профиль побочных реакций леветирацетама в целом схож в различных возрастных группах и при всех утвержденных показаниях эпилепсии. Результаты по безопасности применения препарата у детей, полученные в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований, соответствовали профилю безопасности леветирацетама у взрослых, за исключением побочных реакций со стороны поведения и психики, которые у детей наблюдались чаще, чем у взрослых. У детей и подростков в возрасте от 4 до 16 лет рвота (очень часто, 11,2 %), возбуждение (часто, 3,4 %), изменение настроения (часто, 2,1 %), аффективная лабильность (часто, 1,7 %), агрессия (часто, 8,2 %), аномальное поведение (часто, 5,6 %) и летаргия (часто, 3,9 %) наблюдались с более высокой частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле безопасности. У младенцев и детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет раздражительность (очень часто, 11,7 %) и нарушение координации (часто, 3,3 %) наблюдались с более высокой частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле безопасности.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании безопасности у детей, проведенном с целью подтверждения не меньшей эффективности препарата по сравнению с плацебо, оценивалось влияние леветирацетама на когнитивные и нейропсихологические показатели у детей в возрасте от 4 до 16 лет с парциальными приступами. По результатам этого исследования леветирацетам не отличался (не был менее эффективным) от плацебо по изменению от исходного уровня показателей внимания и памяти по шкале Leiter-R и общего показателя проверки памяти в популяции по протоколу. Данные, связанные с поведенческими и эмоциональными функциями, указывали на усиление агрессивного поведения у пациентов, получавших леветирацетам, которое определялось стандартизировано и систематически с использованием валидизированных инструментов (CBCL — Achenbach Child Behavior Checklist — Контрольный список поведения детей Ахенбаха). Однако у пациентов, получавших леветирацетам в ходе длительного открытого исследования последующего наблюдения, в среднем не наблюдалось ухудшения поведенческих и эмоциональных функций, в частности показатели агрессивного поведения не ухудшились по сравнению с исходным уровнем.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

При возникновении побочных реакций или вопросов относительно безопасности и эффективности применения лекарственного средства просим обращаться в отдел фармаконадзора ООО «АСИНО УКРАИНА» по адресу: бульвар Вацлава Гавела, 8, г. Киев, 03124, тел./факс: +38 044 281 2333.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3 или 6 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ООО «Фарма Старт».

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8.