Levetiracetam Asino
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LEVETIRACETAM ACINO (Levetiracetam Acino)
Composición:
Principio activo: levetiracetam;
Cada comprimido contiene 250 mg o 500 mg de levetiracetam;
Excipientes: celulosa microcristalina tipo 101, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, povidona, celulosa microcristalina tipo 102, estearato de magnesio;
Recubrimiento:
Comprimidos recubiertos con película, 250 mg: sustancia de recubrimiento Opadry® II Blue [alcohol polivinílico, polietilenglicol, talco, dióxido de titanio (E 171), indigocarmín (E 132)].
Comprimidos recubiertos con película, 500 mg: sustancia de recubrimiento Opadry® II White [alcohol polivinílico, polietilenglicol, talco, dióxido de titanio (E 171)].
Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.
Propiedades físico-químicas principales:
Comprimidos recubiertos con película, 250 mg: comprimidos recubiertos con película de color azul, superficie biconvexa, forma redonda, con una línea de división en un lado.
Comprimidos recubiertos con película, 500 mg: comprimidos recubiertos con película de color blanco, superficie biconvexa, forma redonda, con una línea de división en un lado.
Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos antiepilépticos. Levetiracetam.
Código ATC N03A X14.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinamia.
La sustancia activa levitiracetam es un derivado del pirrolidón (el enantiómero S de alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidin-acetamida), que difiere estructuralmente de los medicamentos antiepilépticos conocidos.
Mecanismo de acción
El mecanismo de acción del levitiracetam no está completamente estudiado. Según estudios in vitro e in vivo, se supone que el levitiracetam no altera las características fundamentales de la célula nerviosa ni la neurotransmisión normal. Los estudios in vitro han demostrado que el levitiracetam influye en los niveles intraneuronales de Ca2+ mediante la inhibición parcial de la corriente a través de los canales de Ca2+ de tipo N y la reducción de la liberación de Ca2+ desde los depósitos intraneuronales. Además, contrarresta parcialmente la inhibición del flujo mediado por GABA y glicina provocada por el zinc y los β-carbolinas. Asimismo, estudios in vitro han mostrado que el levitiracetam se une a sitios específicos en los tejidos cerebrales de roedores. El sitio de unión es la proteína de las vesículas sinápticas 2A (SV2A), que participa en la fusión de vesículas y en la liberación de neurotransmisores. La afinidad (en orden de magnitud) del levitiracetam y sus análogos por la proteína SV2A correlaciona con su potencia anticonvulsiva en modelos de epilepsia audiogénica en ratones. Estos hallazgos sugieren que la interacción entre el levitiracetam y la proteína SV2A podría explicar parcialmente el mecanismo de acción antiepiléptica del fármaco.
Efectos farmacodinámicos
El levitiracetam previene la aparición de convulsiones, demostrado en una amplia gama de modelos de crisis parciales y generalizadas primarias en animales, sin provocar efectos proconvulsivos. El metabolito principal del levitiracetam es inactivo.
En humanos, la actividad del fármaco ha sido confirmada tanto en crisis parciales como en crisis epilépticas generalizadas (manifestaciones epiléptiformes / respuesta fotoparoxística), lo que indica un amplio espectro del perfil farmacológico del levitiracetam.
Farmacocinética.
El levitiracetam se caracteriza por una alta solubilidad y permeabilidad. Su farmacocinética es lineal y muestra baja variabilidad inter e intra-sujeto. Tras la administración repetida, su aclaramiento no cambia. No se han observado efectos del sexo, raza o ritmo circadiano sobre la farmacocinética del levitiracetam. El perfil farmacocinético fue similar en voluntarios sanos y pacientes epilépticos.
Debido a la absorción completa y lineal, las concentraciones plasmáticas del fármaco pueden predecirse a partir de la dosis oral de levitiracetam expresada en mg/kg de peso corporal. Por ello, no es necesario monitorear las concentraciones plasmáticas de levitiracetam.
En adultos y niños se ha observado una fuerte correlación entre la concentración del fármaco en saliva y en plasma (la relación saliva/plasma osciló entre 1 y 1,7 tras la administración de tabletas orales y a las 4 horas tras la toma de solución oral).
Adultos y adolescentes
Absorción
El levitiracetam se absorbe rápidamente tras la administración oral. La biodisponibilidad oral absoluta es de aproximadamente el 100 %. La concentración máxima en plasma (Cmax) se alcanza a las 1,3 horas tras la administración del fármaco. El estado de equilibrio se alcanza en 2 días con la administración dos veces al día. Las concentraciones máximas (Cmax) suelen ser de 31 y 43 µg/ml tras una dosis única de 1000 mg y tras dosis repetidas de 1000 mg dos veces al día, respectivamente. El grado de absorción no depende de la dosis ni se modifica con la ingesta de alimentos.
Distribución
No existen datos sobre la distribución del fármaco en los tejidos humanos. Ni el levitiracetam ni su metabolito principal se unen significativamente a las proteínas plasmáticas (< 10 %). El volumen de distribución del levitiracetam oscila entre 0,5 y 0,7 l/kg, lo que equivale aproximadamente al volumen total de agua corporal.
Metabolismo
El metabolismo del levitiracetam en humanos es escaso. La vía principal de metabolismo (24 % de la dosis) es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida. Las isoformas del citocromo P450 hepático no participan en la formación del metabolito principal – ucb L057. La hidrólisis del grupo acetamida se observa en numerosos tejidos, incluyendo células sanguíneas. El metabolito ucb L057 es farmacológicamente inactivo.
También se han identificado dos metabolitos secundarios: uno formado por hidroxilación del anillo pirrolidónico (1,6 % de la dosis) y otro por apertura del anillo pirrolidónico (0,9 % de la dosis).
Otros componentes no identificados representaron solo el 0,6 % de la dosis.
No se observó interconversión de los enantiómeros del levitiracetam ni de su metabolito principal en condiciones in vivo.
En estudios in vitro, el levitiracetam y su metabolito principal no inhibieron la actividad de las principales isoformas del citocromo P450 humano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 1A2), las glucuroniltransferasas (UGT1A1 y UGT1A6) ni la epóxido hidrolasa. Tampoco inhibió in vitro la glucuronidación del ácido valproico.
En cultivos de hepatocitos humanos, el levitiracetam mostró un efecto débil o nulo sobre CYP1A1/2, SULT1E1 o UGT1A1. El levitiracetam indujo débilmente CYP2B6 y CYP3A4. Los datos in vitro e in vivo sobre interacciones con anticonceptivos orales, digoxina y warfarina indican que in vivo no se espera una inducción enzimática clínicamente relevante. Por tanto, las interacciones del levitiracetam con otras sustancias son poco probables.
Eliminación
El periodo de semieliminación del fármaco en plasma en adultos es de 7±1 h y no depende de la dosis, la vía de administración ni de la administración repetida. El aclaramiento total medio fue de 0,96 ml/min/kg.
La mayor parte del fármaco, aproximadamente el 95 % de la dosis, se elimina por orina (alrededor del 93 % de la dosis se excreta en 48 horas). Solo el 0,3 % de la dosis se elimina por heces.
La excreción acumulativa en orina del levitiracetam y su metabolito principal fue del 66 % y 24 % de la dosis, respectivamente, en las primeras 48 horas. El aclaramiento renal del levitiracetam y del ucb L057 es de 0,6 y 4,2 ml/min/kg, respectivamente, lo que indica que el levitiracetam se elimina mediante filtración glomerular seguida de reabsorción tubular. El metabolito principal del levitiracetam, además de la filtración glomerular, también se elimina mediante secreción tubular activa. La eliminación del levitiracetam se correlaciona con el aclaramiento de creatinina.
Pacientes de edad avanzada
En pacientes de edad avanzada, el periodo de semieliminación aumenta aproximadamente un 40 % (10-11 horas). Esto se debe a la disminución de la función renal en esta población (ver sección «Posología y forma de administración»).
Pacientes con alteración de la función renal
El aclaramiento total aparente del levitiracetam y de su metabolito principal se correlaciona con el aclaramiento de creatinina. Por lo tanto, en pacientes con alteración renal moderada o grave se recomienda ajustar la dosis de mantenimiento diaria de levitiracetam según el aclaramiento de creatinina (ver sección «Posología y forma de administración»).
En pacientes con anuria en la etapa terminal de enfermedad renal, el periodo de semieliminación del levitiracetam es de aproximadamente 25 horas entre sesiones de diálisis y de 3,1 horas durante la diálisis. Durante una sesión típica de diálisis de 4 horas, se elimina el 51 % del levitiracetam.
Pacientes con alteración de la función hepática
El aclaramiento del levitiracetam no se modifica en pacientes con alteración hepática leve o moderada. En la mayoría de los pacientes con alteración hepática grave, el aclaramiento del levitiracetam se reduce en más del 50 % debido a alteraciones renales concomitantes (ver sección «Posología y forma de administración»).
Población pediátrica
Niños de 4 a 12 años
Tras una dosis única (20 mg/kg) en niños epilépticos (de 6 a 12 años), el periodo de semieliminación del levitiracetam fue de 6 horas. El aclaramiento aparente, corregido por peso corporal, fue aproximadamente un 30 % más alto que en adultos epilépticos. Tras la administración oral repetida (20-60 mg/kg/día) en niños epilépticos (4-12 años), el levitiracetam se absorbió rápidamente. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzaron entre 0,5 y 1 hora tras la dosis. Las concentraciones máximas y el área bajo la curva de concentración-tiempo aumentaron de forma lineal y dependieron de la dosis. El periodo de semieliminación fue de aproximadamente 5 horas; el aclaramiento total aparente fue de 1,1 ml/min/kg.
Características clínicas
Indicaciones
Monoterapia (fármaco de primera elección) en el tratamiento de:
- Crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos y adolescentes a partir de 16 años con epilepsia recién diagnosticada.
Como terapia adyuvante en el tratamiento de:
- Crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años con epilepsia;
- Crisis mioclónicas en adultos y adolescentes a partir de 12 años con epilepsia mioclónica juvenil;
- Crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes a partir de 12 años con epilepsia generalizada idiopática.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al levitiracetam, a otros derivados de la pirrolidona o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Fármacos antiepilépticos
Los datos precomerciales procedentes de estudios clínicos realizados con pacientes adultos indican que el levitiracetam no influye en las concentraciones séricas de los fármacos antiepilépticos existentes (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona), ni estos influyen en la farmacocinética del levitiracetam.
No existen datos sobre interacciones clínicamente relevantes del medicamento en pacientes pediátricos, ni en adultos que recibieron hasta 60 mg/kg/día de levitiracetam.
Una evaluación retrospectiva de la interacción farmacocinética en niños y adolescentes con epilepsia (de 4 a 17 años de edad) confirmó que la terapia adyuvante con levitiracetam por vía oral no afectó las concentraciones séricas en estado de equilibrio de carbamazepina y valproato administrados simultáneamente. Sin embargo, los datos indican que el aclaramiento del levitiracetam es un 20 % mayor en niños que toman fármacos antiepilépticos inductores enzimáticos. No se requiere ajuste de dosis.
Probenecid
La probenecid (500 mg 4 veces al día), un fármaco que bloquea la secreción tubular renal, inhibe el aclaramiento renal del metabolito principal, pero no del propio levitiracetam. Sin embargo, las concentraciones de este metabolito permanecen bajas.
Metotrexato
Se ha informado que la administración concomitante de levitiracetam y metotrexato reduce el aclaramiento del metotrexato, lo que conduce a un aumento o prolongación de la concentración de metotrexato en sangre hasta niveles potencialmente tóxicos. Se debe controlar cuidadosamente los niveles de metotrexato y levitiracetam en sangre en pacientes que reciben tratamiento con ambos fármacos simultáneamente.
Anticonceptivos orales e interacciones farmacocinéticas con otros fármacos
El levitiracetam en una dosis diaria de 1000 mg no modifica la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel); los parámetros endocrinos (niveles de la hormona luteinizante y progesterona) no se modificaron. El levitiracetam en una dosis diaria de 2000 mg no altera la farmacocinética de la digoxina ni de la warfarina; los valores del tiempo de protrombina permanecieron sin cambios. La digoxina, los anticonceptivos orales y la warfarina no influyen en la farmacocinética del levitiracetam cuando se administran conjuntamente.
Laxantes
En casos aislados se ha notificado una disminución de la eficacia del levitiracetam cuando se administra simultáneamente con un laxante osmótico (macrogol) por vía oral. Por tanto, no se debe tomar macrogol por vía oral una hora antes ni una hora después de la administración de levitiracetam.
Alimentos y alcohol
El grado de absorción del levitiracetam no depende de la ingestión de alimentos, aunque la velocidad de absorción se reduce ligeramente si se toma durante las comidas. No existen datos sobre la interacción entre levitiracetam y alcohol.
Características de uso
Insuficiencia renal
Los pacientes con insuficiencia renal pueden requerir ajuste de la dosis de levitiracetam. Se recomienda evaluar la función renal en pacientes con alteraciones hepáticas graves antes de determinar la dosis del medicamento (ver sección «Posología y forma de administración»).
Lesión renal aguda
Muy raramente, la administración de levitiracetam ha estado asociada con lesión renal aguda, cuyo tiempo de aparición ha variado desde varios días hasta varios meses.
Análisis sanguíneo general
Se han descrito casos raros de disminución de células sanguíneas (neutropenia, agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia y pancitopenia) asociados con el uso de levitiracetam, generalmente al inicio del tratamiento. Se recomienda realizar un hemograma completo en pacientes que presenten debilidad marcada, fiebre, infecciones recurrentes o alteraciones de la coagulación (ver sección «Reacciones adversas»).
Suicidio
En pacientes tratados con medicamentos antiepilépticos (incluido el levitiracetam) se han observado casos de suicidio, intentos de suicidio, pensamientos y comportamientos suicidas. Un metaanálisis de estudios aleatorizados controlados con placebo con medicamentos antiepilépticos mostró un ligero aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este riesgo no está esclarecido. Debido a este riesgo, debe vigilarse el estado de los pacientes en busca de signos de depresión, pensamientos o comportamientos suicidas, y ajustar el tratamiento si es necesario. Los pacientes (y sus cuidadores) deben ser advertidos sobre la necesidad de informar a su médico sobre cualquier síntoma de depresión, pensamientos o comportamientos suicidas.
Comportamiento inusual o agresivo
El levitiracetam puede provocar síntomas psicóticos y trastornos del comportamiento, incluyendo irritabilidad y agresividad. Debe vigilarse a los pacientes que toman levitiracetam en busca de signos de trastornos psiquiátricos que indiquen cambios importantes en el estado de ánimo y/o personalidad. Ante la aparición de este tipo de comportamiento, se recomienda adaptar el tratamiento o suspenderlo progresivamente. Si fuera necesario suspender el tratamiento, ver la sección «Posología y forma de administración».
Empeoramiento de las crisis
Como con otros medicamentos antiepilépticos, el uso de levitiracetam puede rara vez aumentar la frecuencia o gravedad de las crisis. Este efecto paradójico se ha notificado principalmente durante el primer mes tras el inicio del tratamiento con levitiracetam o tras un aumento de la dosis. Este efecto es reversible tras la interrupción del medicamento o la reducción de la dosis. Los pacientes deben ser advertidos de que consulten inmediatamente a su médico si se produce un empeoramiento de la epilepsia.
En pacientes con epilepsia asociada con mutación en la subunidad alfa 8 del canal de sodio dependiente del potencial (SCN8A) se ha notificado falta de eficacia o empeoramiento de las convulsiones.
Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma (ECG)
Durante la vigilancia poscomercialización, rara vez se han notificado casos de prolongación del intervalo QT en el ECG. Por tanto, el levitiracetam debe usarse con precaución en pacientes con prolongación del intervalo QT, en aquellos que toman simultáneamente medicamentos que afectan al intervalo QT, y en pacientes con enfermedades cardíacas relevantes o desequilibrio electrolítico.
Pacientes pediátricos
El medicamento en forma de comprimidos no es adecuado para su uso en lactantes y niños menores de 6 años.
Los datos disponibles no indican que el levitiracetam tenga efecto sobre el desarrollo infantil o la maduración sexual. Sin embargo, el impacto a largo plazo del medicamento sobre la capacidad de aprendizaje, inteligencia, desarrollo, funciones endocrinas, maduración sexual y función reproductiva en niños sigue siendo desconocido.
El medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Mujeres en edad fértil
Debe proporcionarse recomendaciones especiales a las mujeres en edad fértil. El tratamiento con levitiracetam debe revisarse si la mujer planea quedarse embarazada. Como con todos los medicamentos antiepilépticos, debe evitarse la interrupción repentina del levitiracetam, ya que podría provocar crisis convulsivas, con consecuencias graves para la mujer y el feto. Siempre que sea posible, debe preferirse la monoterapia, ya que el tratamiento con múltiples medicamentos antiepilépticos puede asociarse con un mayor riesgo de malformaciones congénitas que la monoterapia, dependiendo de la combinación de medicamentos utilizada.
Embarazo
Una gran cantidad de datos poscomercialización procedentes de mujeres embarazadas que han tomado levitiracetam (más de 1800 mujeres, de las cuales 1500 lo tomaron durante el primer trimestre) no indican un riesgo aumentado de malformaciones congénitas importantes. Existen únicamente datos limitados sobre el desarrollo del sistema nervioso en niños expuestos a monoterapia con levitiracetam in utero. Sin embargo, los resultados de estudios epidemiológicos realizados (alrededor de 100 niños) no indican un riesgo aumentado de trastornos o retraso en el desarrollo del sistema nervioso. El levitiracetam puede usarse durante el embarazo si, tras una evaluación cuidadosa, se considera clínicamente necesario. En tal caso, se recomienda utilizar la dosis más baja eficaz.
Los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden modificar la concentración de levitiracetam. Durante el embarazo se ha observado una disminución de la concentración plasmática de levitiracetam. Esta disminución es más pronunciada en el tercer trimestre (hasta un 60 % respecto a la concentración basal previa al embarazo). Debe garantizarse una adecuada vigilancia clínica de las mujeres embarazadas que reciben levitiracetam.
Lactancia
El levitiracetam atraviesa la leche materna. Por tanto, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con levitiracetam. Sin embargo, si es necesario usar levitiracetam durante la lactancia, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio del tratamiento frente al riesgo potencial y la importancia de la lactancia.
Efecto sobre la función reproductiva
No se ha observado efecto del levitiracetam sobre la función reproductiva en estudios en animales. El riesgo potencial en humanos es desconocido, ya que no hay datos clínicos disponibles.
Efecto sobre la capacidad para conducir y usar máquinas.
El levitiracetam tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir y operar maquinaria. Debido a la posible sensibilidad individual, algunos pacientes pueden experimentar somnolencia u otros síntomas relacionados con el efecto sobre el sistema nervioso central, especialmente al inicio del tratamiento o durante el aumento de la dosis. Por tanto, estos pacientes deben tener precaución al realizar actividades que requieran una concentración elevada, como conducir un automóvil o trabajar con maquinaria. Se recomienda a los pacientes abstenerse de conducir vehículos o trabajar con maquinaria hasta que se determine que su capacidad para realizar estas actividades no está afectada.
Vía de administración y dosis.
Las tabletas deben administrarse por vía oral, con una cantidad suficiente de líquido, con o sin alimentos. Al administrarse por vía oral, el levacetiracetam puede tener un sabor amargo. La dosis diaria debe dividirse en 2 dosis iguales.
Crisis parciales
La dosis recomendada para terapia monosintomática (pacientes de 16 años o más) y terapia adyuvante es la misma y se indica a continuación.
Todas las indicaciones
Adultos (≥ 18 años) y adolescentes (12 – 17 años) con peso corporal igual o superior a 50 kg
La dosis terapéutica inicial es de 500 mg dos veces al día. Esta es la dosis inicial que se prescribe el primer día de tratamiento. No obstante, el médico puede optar por una dosis inicial más baja de 250 mg dos veces al día, en función de la evaluación del equilibrio entre la reducción de la frecuencia de convulsiones y los posibles efectos adversos. Esta dosis puede aumentarse hasta 500 mg dos veces al día tras 2 semanas.
Dependiendo del cuadro clínico y la tolerabilidad del medicamento, la dosis diaria puede aumentarse hasta un máximo de 1500 mg dos veces al día. Los ajustes de dosis pueden realizarse en incrementos de 250 mg o 500 mg dos veces al día cada 2-4 semanas.
Niños a partir de 6 años y adolescentes (12 – 17 años) con peso corporal inferior a 50 kg
El médico debe elegir la forma farmacéutica, la dosis y el formato de presentación más adecuados según el peso corporal, la edad y la dosis requerida. Para información sobre el ajuste posológico según el peso corporal, véase la sección «Niños».
Interrupción del tratamiento
Si fuera necesario interrumpir el tratamiento, se recomienda hacerlo de forma gradual (por ejemplo: en adultos y adolescentes con peso corporal igual o superior a 50 kg, reducir la dosis en 500 mg dos veces al día cada 2-4 semanas; en niños y adolescentes con peso corporal inferior a 50 kg, reducir la dosis en no más de 10 mg/kg dos veces al día cada 2 semanas).
Grupos de pacientes especiales
Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)
Se recomienda ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada con función renal alterada (ver más abajo «Insuficiencia renal»).
Insuficiencia renal
La dosis diaria debe ajustarse individualmente según el estado de la función renal.
Para ajustar la dosis en adultos, utilice la tabla que se muestra a continuación.
Para realizar el ajuste posológico según la tabla, es necesario determinar el aclaramiento de creatinina (ACr) en ml/min.
El ACr en adultos y adolescentes con peso corporal superior a 50 kg puede calcularse a partir de la concentración sérica de creatinina (mg/dl), mediante la siguiente fórmula:
[140 ─ edad (años)] × peso corporal (kg)
ACr (ml/min) = -------------------------------------------------------------- × 0,85 (para mujeres).
72 × creatinina sérica (mg/dl)
Posteriormente, el ACr debe corregirse según la superficie corporal (SC), como se indica a continuación:
ACr (ml/min)
ACr (ml/min/1,73m²) = --------------------------- × 1,73.
SC del paciente (m²)
Tabla 1
Regímenes posológicos para adultos y adolescentes con insuficiencia renal y peso corporal superior a 50 kg
| Grado de insuficiencia renal |
Depuración de creatinina (ml/min/1,73 m²) |
Esquema de dosificación |
| Función renal normal |
> 80 |
de 500 a 1500 mg 2 veces al día |
| Leve |
50−79 |
de 500 a 1000 mg 2 veces al día |
| Moderado |
30−49 |
de 250 a 750 mg 2 veces al día |
| Grave |
< 30 |
de 250 a 500 mg 2 veces al día |
| Fase terminal (pacientes en diálisis(1)) |
- |
de 500 a 1000 mg 1 vez al día(2) |
(1) El primer día de tratamiento con levitiracetam se recomienda una dosis de carga de 750 mg.
(2) Tras la diálisis se recomienda administrar una dosis adicional de 250-500 mg.
En niños con insuficiencia renal, la dosis de levitiracetam debe ajustarse según la función renal, ya que el aclaramiento de levitiracetam está relacionado con la función renal. Esta recomendación se basa en un estudio realizado con pacientes adultos con alteración de la función renal.
En adolescentes, niños y lactantes, la CLcr (ml/min/1,73 m²) puede calcularse a partir de la concentración sérica de creatinina (mg/dl) utilizando la siguiente fórmula (fórmula de Schwartz):
Altura (cm) × ks
CLcr (ml/min/1,73 m²) = ---------------------------------
Creatinina sérica (mg/dl)
En niños menores de 13 años y adolescentes mujeres, ks = 0,55; en adolescentes varones, ks = 0,7.
Tabla 2
Recomendaciones para el ajuste de dosis en niños y adolescentes con alteración de la función renal y peso corporal inferior a 50 kg
| Grado de insuficiencia renal |
Depuración de creatinina (ml/min/1,73 m²) |
Niños a partir de 6 años y adolescentes con peso corporal inferior a 50 kg(1) |
| Función renal normal |
> 80 |
10−30 mg/kg (0,10−0,30 ml/kg) 2 veces al día |
| Leve |
50−79 |
10−20 mg/kg (0,10−0,20 ml/kg) 2 veces al día |
| Moderado |
30−49 |
5−15 mg/kg (0,05−0,15 ml/kg) 2 veces al día |
| Grave |
< 30 |
5−10 mg/kg (0,05−0,10 ml/kg) 2 veces al día |
| Fase terminal (pacientes en diálisis) |
- |
10−20 mg/kg (0,10−0,20 ml/kg) 1 vez al día (2)(3) |
(1) Para dosis inferiores a 250 mg, para dosis no múltiplos de 250 mg, cuando no sea posible alcanzar la dosis recomendada mediante la ingestión de varias tabletas, así como para pacientes que no puedan tragar tabletas, se debe utilizar la solución oral de Levicefam.
(2) En el primer día de tratamiento, se recomienda administrar una dosis de carga de levitiracetam de 15 mg/kg (0,15 ml/kg).
(3) Tras la diálisis, se recomienda administrar una dosis adicional de 5-10 mg/kg (0,05–0,10 ml/kg).
Insuficiencia hepática
En pacientes con alteración hepática leve o moderada no se requiere ajuste de dosis. En pacientes con alteración hepática grave, la depuración de creatinina puede no reflejar completamente el grado de insuficiencia renal. Por lo tanto, en pacientes con una depuración de creatinina < 60 ml/min/1,73 m², se recomienda reducir la dosis diaria de mantenimiento en un 50 %.
Pacientes pediátricos
El médico debe elegir la forma farmacéutica, la dosificación y el formato más adecuados según la edad, el peso corporal y la dosis calculada.
El medicamento en forma de tabletas no se recomienda para su uso en niños menores de 6 años ni en pacientes que no puedan tragar tabletas. A este grupo de pacientes se recomienda preferiblemente el medicamento Levicefam en forma de solución oral. Además, las dosis disponibles en tabletas no son adecuadas para el tratamiento inicial de niños con peso inferior a 25 kg, para pacientes que no puedan tragar tabletas o para la administración de dosis inferiores a 250 mg. En todos estos casos, el tratamiento debe iniciarse con el medicamento Levicefam en forma de solución oral.
Monoterapia
La seguridad y eficacia del medicamento Levitiracetam Asino como monoterapia en niños y adolescentes menores de 16 años no han sido establecidas. No existen datos disponibles.
Adolescentes (de 16 a 17 años) con peso corporal igual o superior a 50 kg con crisis parciales con o sin generalización secundaria, con epilepsia recién diagnosticada
Véase la sección anterior «Adultos (≥ 18 años) y adolescentes (12–17 años) con peso corporal igual o superior a 50 kg».
Terapia adyuvante en niños de 6 años o más y adolescentes (12–17 años) con peso corporal inferior a 50 kg
Se recomienda preferiblemente el uso del medicamento Levicefam en forma de solución oral en lactantes y niños menores de 6 años.
En niños a partir de 6 años, la solución oral de Levicefam debe utilizarse para dosis del medicamento inferiores a 250 mg, para dosis no múltiplos de 250 mg, cuando no sea posible alcanzar la dosis recomendada mediante la ingestión de varias tabletas, así como para pacientes que no puedan tragar tabletas.
Para todas las indicaciones, debe administrarse la dosis eficaz más baja posible. La dosis inicial en un niño o adolescente con un peso corporal de 25 kg debe ser de 250 mg dos veces al día; la dosis máxima es de 750 mg dos veces al día.
En niños con peso corporal superior a 50 kg, la dosificación para todas las indicaciones debe ajustarse según el esquema indicado para adultos.
Véase la sección anterior «Adultos (≥ 18 años) y adolescentes (12–17 años) con peso corporal igual o superior a 50 kg» para todas las indicaciones.
Terapia adyuvante en lactantes de 1 a 6 meses de edad
En lactantes se debe utilizar el medicamento en forma de solución oral.
Pacientes pediátricos
El medicamento en forma de tabletas no se recomienda para su uso en niños menores de 6 años. A los lactantes a partir de 1 mes de edad y a los niños menores de 6 años se debe administrar Levicefam en forma de solución oral.
Sobredosificación
Síntomas
En caso de sobredosificación de levitiracetam se han observado somnolencia, excitación, agresividad, depresión respiratoria, depresión del nivel de conciencia y coma.
Tratamiento
En caso de sobredosificación aguda, debe realizarse lavado gástrico o inducción del vómito. No existe antídoto específico para levitiracetam. Si es necesario, debe administrarse tratamiento sintomático, incluyendo la utilización de hemodiálisis (se elimina hasta un 60 % de levitiracetam y un 74 % de su metabolito principal).
Reacciones adversas.
Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron nasofaringitis, somnolencia, cefalea, fatiga y mareo. El perfil de reacciones adversas descrito se basa en un análisis agregado de datos de ensayos clínicos controlados con placebo en todas las indicaciones, en los que participaron en total 3416 pacientes que recibieron levacetiracetam. Estos datos se complementan con el uso de levacetiracetam en estudios abiertos ampliados correspondientes, así como con la experiencia poscomercialización. El perfil de seguridad del levacetiracetam es generalmente similar en diferentes grupos de edad (adultos y niños) cuando se utiliza para las distintas indicaciones aprobadas.
Las reacciones adversas notificadas en estudios clínicos (en adultos, adolescentes, niños y lactantes a partir de 1 mes de edad) y durante el período poscomercialización se indican a continuación por sistemas orgánicos y por frecuencia de aparición. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad, y su frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuente (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (de ≥ 1/10000 a < 1/1000) y muy raro (< 1/10000).
Infecciones e infestaciones: muy frecuente – nasofaringitis; raro – infecciones.
Sistema sanguíneo y linfático: poco frecuente – trombocitopenia, leucopenia; raro – neutropenia, pancitopenia, agranulocitosis.
Sistema inmune: raro – reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), hipersensibilidad (incluyendo angioedema y anafilaxia).
Trastornos de la nutrición y del metabolismo: frecuente – anorexia; poco frecuente – aumento de peso, pérdida de peso; raro – hiponatremia.
Alteraciones psiquiátricas: frecuente – depresión, hostilidad, agresión, ansiedad, insomnio, irritabilidad, nerviosismo; poco frecuente – intentos de suicidio y pensamientos suicidas, trastornos psicóticos, comportamiento anormal, alucinaciones, ira, confusión mental, ataques de pánico, labilidad emocional/cambios de humor, excitación; raro – suicidio, trastornos de la personalidad, pensamientos anormales, delirio; muy raro – trastorno obsesivo-compulsivo**.
Sistema nervioso: muy frecuente – somnolencia, cefalea; frecuente – convulsiones, alteración del equilibrio, mareo, letargo, temblor; poco frecuente – amnesia, alteración de la memoria, ataxia, alteración de la coordinación, parestesia, trastornos de atención; raro – hiperquinesia, coreoatetosis, discinesia, alteración de la marcha, encefalopatía, empeoramiento de convulsiones, síndrome neuroléptico maligno*.
Órgano de la visión: poco frecuente – diplopía, visión borrosa.
Órgano de la audición y del equilibrio: frecuente – vértigo.
Corazón: raro – prolongación del intervalo QT en el ECG.
Aparato respiratorio, torácico y mediastínico: frecuente – tos.
Aparato gastrointestinal: frecuente – dolor abdominal, diarrea, dispepsia, náuseas, vómitos; raro – pancreatitis.
Sistema hepatobiliar: poco frecuente – alteraciones en las pruebas hepáticas; raro – hepatitis, insuficiencia hepática.
Riñón y sistema urinario: raro – lesión renal aguda.
Piel y tejido subcutáneo: frecuente – erupción cutánea; poco frecuente – eccema, prurito, alopecia; raro – necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme.
Aparato musculoesquelético y tejido conjuntivo: poco frecuente – mialgia, debilidad muscular; raro – rabdomiólisis y aumento del nivel de creatinfosfocinasa en sangre*.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: frecuente – astenia, fatiga.
Lesiones, envenenamientos y complicaciones procedimentales: poco frecuente – lesiones.
* La frecuencia es significativamente mayor en pacientes japoneses en comparación con pacientes de origen no japonés.
** Se han observado casos muy raros de desarrollo de trastornos obsesivo-compulsivos (TOC) en pacientes con antecedentes de TOC o trastornos psiquiátricos durante la vigilancia poscomercialización.
Descripción de reacciones adversas específicas
El riesgo de anorexia aumenta con la administración concomitante de levacetiracetam y topiramato.
En casos de alopecia, en algunos casos se observó recuperación del cabello tras la interrupción del tratamiento con levacetiracetam.
En casos de pancitopenia, en algunos casos se observó supresión de la médula ósea.
Los casos de encefalopatía generalmente se presentaron al inicio del tratamiento (desde varios días hasta varios meses) y fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento.
Pacientes pediátricos
Entre los pacientes de 1 mes a 4 años de edad, un total de 190 pacientes recibieron tratamiento con levacetiracetam en estudios controlados con placebo y estudios abiertos prolongados. De estos, 60 pacientes recibieron levacetiracetam en estudios controlados con placebo. Entre los pacientes de 4 a 16 años de edad, un total de 645 pacientes recibieron tratamiento con levacetiracetam en estudios controlados con placebo y estudios abiertos prolongados, de los cuales 233 recibieron levacetiracetam en estudios controlados con placebo. En ambos grupos de edad mencionados, estos datos se complementan con datos del período posregistro.
Además, en un estudio posregistro sobre la seguridad del tratamiento, 101 lactantes menores de 12 meses recibieron el medicamento. No se obtuvieron nuevos datos sobre la seguridad del uso de levacetiracetam en lactantes con epilepsia menores de 12 meses.
El perfil de reacciones adversas del levacetiracetam es generalmente similar en diferentes grupos de edad y en todas las indicaciones aprobadas para la epilepsia. Los resultados sobre la seguridad del medicamento en niños obtenidos en estudios clínicos controlados con placebo son consistentes con el perfil de seguridad del levacetiracetam en adultos, excepto por las reacciones adversas relacionadas con el comportamiento y la psiquis, que son más frecuentes en niños que en adultos. En niños y adolescentes de 4 a 16 años, los vómitos (muy frecuentes, 11,2 %), la excitación (frecuentes, 3,4 %), los cambios de humor (frecuentes, 2,1 %), la labilidad afectiva (frecuentes, 1,7 %), la agresión (frecuente, 8,2 %), el comportamiento anormal (frecuente, 5,6 %) y la letargia (frecuente, 3,9 %) se observaron con mayor frecuencia que en otros grupos de edad o en el perfil general de seguridad. En lactantes y niños de 1 mes a 4 años, la irritabilidad (muy frecuente, 11,7 %) y la alteración de la coordinación (frecuente, 3,3 %) se observaron con mayor frecuencia que en otros grupos de edad o en el perfil general de seguridad.
En un estudio doble ciego controlado con placebo sobre la seguridad en niños, diseñado para demostrar la no inferioridad del medicamento respecto al placebo, se evaluó el impacto del levacetiracetam sobre parámetros cognitivos y neuropsicológicos en niños de 4 a 16 años con crisis parciales. Los resultados de este estudio mostraron que el levacetiracetam no difería (no fue menos eficaz) del placebo respecto al cambio desde el valor basal en atención y memoria según la escala Leiter-R y el puntaje total de evaluación de memoria en la población según protocolo. Los resultados relacionados con funciones conductuales y emocionales indicaron un aumento de la conducta agresiva en pacientes tratados con levacetiracetam, evaluada de forma estandarizada y sistemática mediante herramientas validadas (CBL-C – Achenbach Child Behavior Checklist – Lista de verificación del comportamiento infantil de Achenbach). Sin embargo, en pacientes que recibieron levacetiracetam en un estudio abierto prolongado de seguimiento, no se observó en promedio un deterioro de las funciones conductuales y emocionales, y en particular, los índices de conducta agresiva no fueron peores que los valores basales.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Si se presentan reacciones adversas o preguntas sobre la seguridad y eficacia del medicamento, rogamos contactar con el Departamento de Farmacovigilancia de ASINO UKRAINE S.L. en la siguiente dirección: avenida Václav Havel, 8, Kiev, 03124, Ucrania, teléfono/fax: +38 044 281 2333.
Periodo de validez. 2 años.
Condiciones de conservación. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños, en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.
Envase. 10 comprimidos en blíster; 3 o 6 blísteres por caja.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante. S.L. «Farmas Start».
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Ucrania, 03124, Kiev, avenida Václav Havel, 8.