Левениум

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЛЕВЕНИУМ LEVENIUM

Состав:

действующее вещество: levetiracetam;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит леветирацетама 250 мг, 500 мг, 750 мг или 1000 мг;

вспомогательные вещества:

таблетки по 250 мг: крахмал кукурузный, повидон, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат, покрытие Opadry Blue 03B50622: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 400, индиго кармин FCF алюминиевый лак (Е 133);

таблетки по 500 мг: крахмал кукурузный, повидон, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат, покрытие Opadry Yellow 03F52321: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 6000, тальк, оксид железа желтый (Е 172);

таблетки по 750 мг: крахмал кукурузный, повидон, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат, покрытие Opadry Orange 03B53743: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 400, желтый закат FCF алюминиевый лак (Е 110), оксид железа красный (Е 172), индигокармин алюминиевый лак (Е 132);

таблетки по 1000 мг: крахмал кукурузный, повидон, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат, покрытие Opadry White YS-1-7003: титана диоксид (Е 171), гипромеллоза, макрогол 400, полисорбат 80.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 250 мг: капсуловидные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, гладкие с одной стороны и с линией разделения с другой;

таблетки по 500 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, гладкие с одной стороны и с линией разделения с другой;

таблетки по 750 мг: капсуловидные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета, гладкие с одной стороны и с линией разделения с другой;

таблетки по 1000 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, гладкие с одной стороны и с линией разделения с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоэпилептические средства. Леветирацетам. Код АТХ N03A Х14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противосудорожных лекарственных средств.

Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен, однако установлено, что он отличается от механизма действия известных противосудорожных препаратов. На основании проведённых исследований in vitro и in vivo предполагают, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональные уровни Са2+ путём частичного угнетения тока через Са2+ каналы N-типа и снижения высвобождения Са2+ из внутринейрональных депо. Он также частично нивелирует угнетение ГАМК- и глицин-регулируемого тока, вызванное действием цинка и β-карболинами. Кроме того, в ходе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2А, участвующий в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Сродство (в ранговом порядке) леветирацетама и соответствующих аналогов к белку синаптических везикул 2А коррелировало с мощностью их противосудорожного действия в моделях аудиогенной эпилепсии у мышей. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А может частично объяснять механизм противосудорожного действия препарата.

Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей частичных и первично-генерализованных приступов у животных, не вызывая просудорожного эффекта. Основной метаболит неактивен.

У человека активность препарата подтверждена как в отношении фокальных, так и генерализованных эпилептических приступов (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция), что свидетельствует о широком спектре фармакологического профиля леветирацетама.

Фармакокинетика.

Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика носит линейный характер, не зависит от времени и характеризуется низкой меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью. После повторного применения препарата клиренс не изменяется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечалось. Профиль фармакокинетики был схожим у здоровых добровольцев и пациентов с эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию уровни препарата в плазме можно предсказать, исходя из пероральной дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому мониторинг плазменных уровней леветирацетама не требуется.

У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией препарата в слюне и плазме (соотношение концентраций в слюне/плазме колебалось от 1 до 1,7 после приёма таблеток для перорального применения и через 4 часа после приёма орального раствора).

Взрослые и подростки

Всасывание.

Леветирацетам быстро всасывается после перорального применения. Абсолютная пероральная биодоступность близка к 100 %. Пиковые концентрации в плазме крови (Cmax) достигаются через 1,3 часа после приёма препарата. Равновесное состояние достигается через 2 дня применения препарата дважды в сутки. Пиковые концентрации (Cmax) обычно составляют 31 и 43 мкг/мл после однократной дозы 1000 мг и повторной дозы 1000 мг дважды в сутки соответственно. Степень всасывания не зависит от дозы и не изменяется под действием пищи.

Распределение.

Данных о распределении препарата в тканях человека нет. Ни леветирацетам, ни его основной метаболит значительно не связываются с белками плазмы крови (< 10 %). Объём распределения леветирацетама составляет от 0,5 до 0,7 л/кг, что приблизительно равно общему объёму воды в организме.

Метаболизм.

Метаболизм леветирацетама у человека незначителен. Основным путём метаболизма (24 % дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Изоформы печеночного цитохрома Р450 не участвуют в образовании основного метаболита – ucb L057. Гидролиз ацетамидной группы наблюдался в большом количестве тканей, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Также были определены два второстепенных метаболита. Один образовывался в результате гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6 % от дозы), второй – в результате раскрытия пирролидонового кольца (0,9 % от дозы).

Другие неопределённые компоненты составляли лишь 0,6 % от дозы.

Взаимного превращения энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита в условиях in vivo не наблюдалось.

В ходе исследований in vitro леветирацетам и его основной метаболит не угнетали активность основных изоформ печеночного цитохрома Р450 человека (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Также леветирацетам не угнетает глюкуронидацию вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или совсем не влиял на конъюгацию CYP1A1/2, SULT1E1 или UGT1A1. В высоких концентрациях (680 мкг/мл) леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4, однако при концентрациях, подобных Cmax после повторного применения 1500 мг дважды в сутки, этот эффект не был биологически значимым. Данные in vitro и данные in vivo о взаимодействии с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином указывают на то, что в условиях in vivo значимой индукции ферментов не ожидается. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами маловероятно.

Выведение.

Период полувыведения препарата из плазмы у взрослых составлял 7±1 ч и не зависел от дозы, пути введения или повторного применения. Средний общий клиренс составлял 0,96 мл/мин/кг.

Основная часть препарата, в среднем 95 % дозы, выводится почками (приблизительно 93 % дозы выводилось в течение 48 часов). С калом выводится лишь 0,3 % дозы.

Кумулятивное выведение с мочой леветирацетама и его основного метаболита составляло 66 % и 24 % от дозы соответственно в первые 48 часов. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует о выведении леветирацетама путём клубочковой фильтрации с последующей реабсорбцией в канальцах и о том, что основной метаболит также выводится путём активной канальцевой секреции в дополнение к клубочковой фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста.

У пожилых пациентов период полувыведения увеличивается примерно на 40 % (10–11 часов). Это связано с ухудшением функций почек у данной популяции (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек.

Видимый общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек рекомендуется корректировать поддерживающую суточную дозу леветирацетама в соответствии с клиренсом креатинина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с анурией на терминальной стадии почечной болезни период полувыведения составлял приблизительно 25 и 3,1 часа соответственно в межсессионный период и во время проведения диализа. В течение типичного 4-часового сеанса диализа выводилось 51 % леветирацетама.

Нарушение функции печени.

Фармакокинетика леветирацетама не изменялась у пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по шкале Чайлда–Пью). У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлда–Пью) общий клиренс был на 50 % ниже, чем у пациентов с нормальной функцией печени, однако это было обусловлено преимущественно сопутствующим снижением почечного клиренса (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациентам с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжёлым нарушением печеночных функций клиренс креатинина может не в полной мере отражать тяжесть почечной недостаточности. Поэтому, если клиренс креатинина составляет < 60 мл/мин/1,73 м², поддерживающую суточную дозу рекомендуется уменьшить на 50 % (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Педиатрическая популяция.

Дети в возрасте 4–12 лет.

После применения однократной дозы (20 мг/кг) у детей, больных эпилепсией (от 6 до 12 лет), период полувыведения леветирацетама составлял 6 часов. Видимый клиренс, скорректированный с учётом массы тела, был приблизительно на 30 % выше, чем у взрослых пациентов с эпилепсией. После повторного перорального применения (20–60 мг/кг/сутки) у больных эпилепсией детей (4–12 лет) леветирацетам всасывался быстро. Пиковые концентрации в плазме крови достигались через 0,5–1 час после приёма дозы. Пиковые концентрации и площадь под кривой зависимости концентрации от времени возрастали линейно и зависели от дозы. Период полувыведения составлял приблизительно 5 часов; видимый общий клиренс – 1,1 мл/мин/кг.

Клинические характеристики.

Показания.

Монотерапия (препарат выбора первого ряда) при лечении:

• парциальных приступов с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей в возрасте от 16 лет, у которых впервые диагностирована эпилепсия.

В качестве дополнительной терапии при лечении:

• парциальных приступов с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей в возрасте от 6 лет, страдающих эпилепсией;
• миоклонических судорог у взрослых и детей в возрасте от 12 лет, страдающих ювенильной миоклонической эпилепсией;
• первичных генерализованных тонико-клонических приступов у взрослых и детей в возрасте от 12 лет, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любому из компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противоэпилептические препараты.

Данные, полученные в ходе клинических исследований с участием взрослых пациентов до регистрации препарата, указывают на то, что леветирацетам не оказывает влияния на другие противоэпилептические препараты (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон), а они, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Отсутствуют данные о клинически значимом взаимодействии препарата у детей, а также у взрослых, получавших до 60 мг/кг/сут леветирацетама.

Ретроспективная оценка фармакокинетического взаимодействия у детей и подростков с эпилепсией (от 4 до 17 лет) подтвердила, что добавочная терапия с пероральным применением леветирацетама не влияла на равновесные сывороточные концентрации одновременно применяемых карбамазепина и вальпроата. Однако данные свидетельствуют, что клиренс леветирацетама на 20 % выше у детей, принимающих фермент-индукционные противосудорожные средства. Коррекция дозы не требуется.

Пробенецид.

Пробенецид (500 мг 4 раза в сутки) — препарат, блокирующий канальцевую секрецию почек, подавляет почечный клиренс основного метаболита, но не самого леветирацетама. Однако концентрации этого метаболита остаются низкими. Ожидается, что и другие препараты, выделяющиеся путем активной канальцевой секреции, также могут снижать почечный клиренс метаболита. Влияние леветирацетама на пробенецид не изучалось, а влияние леветирацетама на другие препараты, активно секретируемые, например нестероидные противовоспалительные препараты и сульфаниламиды, неизвестно.

Метотрексат.

Сообщалось, что одновременное применение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению/удлинению концентрации метотрексата в крови до потенциально токсичных уровней. Уровни метотрексата и леветирацетама в крови следует тщательно контролировать у пациентов, получающих лечение двумя препаратами одновременно.

Пероральные контрацептивы и фармакокинетические взаимодействия с другими препаратами.

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела); эндокринные показатели (уровни ЛГ и прогестерона) не изменялись. Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина; значения протромбинового времени оставались неизменными. Дигоксин, пероральные контрацептивы и варфарин, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама при одновременном применении.

Слабительные средства.

В отдельных случаях сообщалось о снижении эффективности леветирацетама при одновременном применении осмотического слабительного средства макрогола с пероральным леветирацетамом. Поэтому не следует принимать макрогол перорально в течение одного часа до и одного часа после приема леветирацетама.

Антациды.

Отсутствуют данные о влиянии антацидных препаратов на всасывание леветирацетама.

Пища и алкоголь.

Степень всасывания леветирацетама не зависит от пищи, однако скорость всасывания несколько снижается при приеме вместе с пищей. Отсутствуют данные о взаимодействии леветирацетама с алкоголем.

Особенности применения.

Прекращение лечения.

В случае необходимости прекращения приема препарата отмену рекомендуется проводить постепенно (например, для взрослых и подростков с массой тела 50 кг и более — снижать дозу на 500 мг 2 раза в сутки каждые 2–4 недели; для детей и подростков с массой тела менее 50 кг — снижать разовую дозу не более чем на 10 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели).

Почечная недостаточность.

Пациенты с почечной недостаточностью могут нуждаться в коррекции дозы леветирацетама. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени рекомендуется оценить функцию почек перед определением дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Острое поражение почек.

Применение леветирацетама очень редко сопровождалось острым поражением почек, время появления которого варьировало от нескольких дней до нескольких месяцев.

Общий анализ крови.

Описаны редкие случаи снижения количества клеток крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) при применении леветирацетама — как правило, в начале лечения. Рекомендуется проводить полный анализ крови пациентам, у которых наблюдаются значительная слабость, лихорадка, рецидивирующие инфекции или нарушения свертывания крови (см. раздел «Побочные реакции»).

Суицид.

У пациентов, получавших лечение противосудорожными препаратами (в т.ч. леветирацетамом), отмечались случаи суицида, попыток суицида, суицидальных мыслей и поведения. Мета-анализ результатов рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных лекарственных средств показал некоторое увеличение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска не изучен. В связи с наличием такого риска состояние пациентов следует контролировать на предмет признаков депрессии, суицидальных мыслей и поведения, а при необходимости — корректировать лечение. Пациентов (или их опекунов) следует предупредить о необходимости сообщать врачу о любых симптомах депрессии, суицидальных мыслях и поведении.

Дети.

Препарат в форме таблеток непригоден для применения детям в возрасте до 6 лет.

Имеющиеся данные у детей не свидетельствуют о наличии влияния на развитие и половое созревание. Однако долгосрочное влияние на способность к обучению, интеллект, развитие, эндокринные функции, половое созревание и репродуктивную функцию у детей остается неизвестным.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Исследования на животных свидетельствуют о наличии репродуктивной токсичности. Анализ данных около 1000 женщин из регистров беременных, которым применяли монотерапию леветирацетамом в течение I триместра беременности, не подтвердил существенного увеличения риска тяжелых пороков развития, хотя тератогенный риск нельзя полностью исключить. Применение нескольких противосудорожных средств потенциально увеличивает вероятность возникновения пороков развития плода по сравнению с монотерапией. Леветирацетам не следует применять в период беременности, за исключением случаев абсолютной необходимости, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не используют контрацепцию. Физиологические изменения в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетама. Во время беременности наблюдалось снижение плазменной концентрации леветирацетама. Это снижение наиболее выражено в третьем триместре (до 60 % от исходной концентрации до беременности). Следует обеспечить надлежащий клинический контроль за беременными женщинами, получающими леветирацетам. Прекращение применения противосудорожных средств может привести к обострению заболевания, что может нанести вред матери и плоду.

Лактация.

Леветирацетам проникает в грудное молоко женщины. Поэтому кормление грудью не рекомендуется. Однако если применение леветирацетама необходимо в период лактации, следует взвесить пользу и риски лечения, а также важность грудного вскармливания.

Влияние на репродуктивную функцию.

В исследованиях на животных влияние на репродуктивную функцию не выявлено. Потенциальный риск для человека неизвестен, поскольку отсутствуют клинические данные.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Леветирацетам незначительно или умеренно влияет на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Из-за возможной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут отмечать сонливость, головокружение и другие симптомы, связанные с влиянием на центральную нервную систему, особенно в начале лечения или в процессе увеличения дозы. Поэтому таким пациентам следует быть осторожными при занятии деятельностью, требующей повышенной концентрации внимания, например при управлении автомобилем или работе с другими механизмами. Пациентам рекомендуется воздерживаться от вождения автотранспортных средств и работы с другими механизмами до тех пор, пока не будет установлено, что их способность к такой деятельности не нарушена.

Способ применения и дозы.

Таблетки принимать внутрь, запивая достаточным количеством жидкости, независимо от приёма пищи. Суточную дозу разделить на 2 одинаковых приёма.

Монотерапия.

Взрослые и дети в возрасте от 16 лет.

Монотерапию у взрослых и детей в возрасте от 16 лет следует начинать с рекомендуемой дозы 500 мг/сут (250 мг 2 раза в сутки) с последующим увеличением дозы до 1000 мг/сут (по 500 мг 2 раза в сутки) через 2 недели. Возможное увеличение дозы на 500 мг/сут (на 250 мг 2 раза в сутки) каждые 2 недели в зависимости от клинического эффекта. Максимальная суточная доза составляет 3000 мг/сут (1500 мг 2 раза в сутки).

Дети в возрасте до 16 лет.

Безопасность и эффективность применения препарата детям до 16 лет в качестве монотерапии не установлены.

Данные отсутствуют.

Дополнительная терапия.

Дополнительная терапия у взрослых (≥18 лет) и детей в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела от 50 кг.

Взрослым и детям в возрасте от 12 лет с массой тела более 50 кг лечение следует начинать с дозы 1000 мг/сут (500 мг 2 раза в сутки). Это начальная доза, назначаемая в первый день лечения. В зависимости от клинической картины и переносимости препарата суточную дозу можно увеличить до максимальной — 3000 мг/сут (1500 мг 2 раза в сутки). Изменять дозу на 1000 мг/сут (500 мг 2 раза в сутки) можно каждые 2–4 недели.

Дополнительная терапия у детей в возрасте от 6 до 17 лет с массой тела менее 50 кг.

Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, способ применения и количество приёмов препарата в зависимости от массы тела и дозы.

При применении в качестве дополнительной терапии детям в возрасте от 6 лет следует начинать с дозы 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки. В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно увеличивать до 30 мг/кг 2 раза в сутки. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать более чем на 10 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели. Следует применять минимальную эффективную дозу.

Лечение детей с массой тела 25 кг или менее желательно начинать с раствора леветирацетама для перорального применения 100 мг/мл.

Детям с массой тела более 50 кг дозирование назначают по схеме, приведённой для взрослых.

Вспомогательная терапия младенцам в возрасте от 1 до 6 месяцев

Младенцам препарат применяют в форме орального раствора.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет).

Коррекция дозы рекомендуется пациентам пожилого возраста с нарушением функции почек (см. раздел «Почечная недостаточность»).

Почечная недостаточность.

Суточная доза должна быть индивидуально скорректирована в соответствии с состоянием функции почек.

Для коррекции дозы у взрослых использовать приведённую ниже таблицу.

Для коррекции дозы по таблице необходимо определить уровень клиренса креатинина (КК) в мл/мин.

КК у взрослых и подростков с массой тела более 50 кг можно рассчитать на основе концентрации сывороточного креатинина по формуле:

[140 ─ возраст (годы)] × масса тела (кг)

КК (мл/мин) = --------------------------------------------------------------× 0,85 (для женщин).

72 × уровень креатинина в сыворотке крови (мг/дл)

Затем КК корректируют в соответствии с площадью поверхности тела (ППТ), как показано далее:

КК (мл/мин)

КК (мл/мин/1,73 м²) = --------------------------- × 1,73.

ППТ пациента (м²)

Режим дозирования при почечной недостаточности для взрослых и подростков с почечной недостаточностью с массой тела более 50 кг.

Степень тяжести почечной недостаточности	Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м²)	Режим дозирования
Нормальная функция почек	> 80	от 500 до 1500 мг 2 раза в сутки
Лёгкая степень	50–79	от 500 до 1000 мг 2 раза в сутки
Средняя степень	30–49	от 250 до 750 мг 2 раза в сутки
Тяжёлая степень	< 30	от 250 до 500 мг 2 раза в сутки
Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на диализе(1))	-	от 500 до 1000 мг 1 раз в сутки(2)

(1) В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется прием нагрузочной дозы 750 мг.

(2) После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250–500 мг.

Детям с почечной недостаточностью дозу леветирацетама необходимо корректировать в зависимости от функции почек, поскольку клиренс леветирацетама связан с функцией почек. Эти рекомендации основаны на исследовании с участием взрослых пациентов с нарушением функции почек.

У детей СКФ в мл/мин/1,73 м² можно рассчитать на основании концентрации креатинина в сыворотке (мг/дл), применяя следующую формулу (формула Шварца):

Рост (см) × ks
СКФ (мл/мин/1,73 м²) = --------------------------------- .
Креатинин сыворотки крови (мг/дл)

У детей в возрасте до 13 лет и подростков-девушек ks = 0,55; у подростков-юношей ks = 0,7.

Рекомендации по коррекции дозы для детей (в возрасте до 6 лет) и подростков с нарушением функции почек с массой тела менее 50 кг

Степень тяжести почечной недостаточности	Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2)	Дети в возрасте от 6 лет и подростки с массой тела менее 50 кг(1)
Нормальная функция почек	> 80	10-30 мг/кг (0,10-0,30 мл/кг) 2 раза в сутки
Лёгкая степень	50-79	10-20 мг/кг (0,10-0,20 мл/кг) 2 раза в сутки
Средняя степень	30-49	5-15 мг/кг (0,05-0,15 мл/кг) 2 раза в сутки
Тяжёлая степень	< 30	5-10 мг/кг (0,05-0,10 мл/кг) 2 раза в сутки
Терминальная стадия (пациенты, находящиеся на диализе)	-	10-20 мг/кг (0,10-0,20 мл/кг) 1 раз в сутки (2)(3)

(1) При дозировке до 250 мг, при дозах, не кратных 250 мг, когда рекомендуемая дозировка не может быть достигнута приёмом нескольких таблеток, а также для пациентов, которые не могут проглотить таблетки, следует применять леветирацетам в других лекарственных формах.

(2) В первый день лечения рекомендуется применить нагрузочную дозу леветирацетама 15 мг/кг.

(3) После диализа рекомендуется применить дополнительную дозу 5–10 мг/кг.

Печеночная недостаточность

Пациентам со слабыми и умеренными нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени клиренс креатинина может не в полной мере отражать степень почечной недостаточности. Поэтому для пациентов с клиренсом креатинина < 60 мл/мин/1,73 м² суточную поддерживающую дозу рекомендуется снизить на 50 %.

Дети

Врач должен назначать наиболее подходящую лекарственную форму, дозировку и форму выпуска в зависимости от возраста, массы тела и дозы.

Препарат в форме таблеток не рекомендован для применения детям в возрасте до 6 лет. Кроме того, существующие дозировки таблеток не подходят для начального лечения детей с массой тела до 25 кг, для пациентов, которые не могут проглотить таблетки, или для применения доз до 250 мг. Возрастные ограничения, обусловленные формой заболевания, указаны в разделе «Показания». Детям в возрасте до 6 лет или детям с массой тела менее 25 кг следует начинать лечение леветирацетамом в форме перорального раствора.

Дети

Препарат в форме таблеток не рекомендован для применения детям в возрасте до 6 лет. Детям в возрасте от 1 месяца и детям в возрасте до 6 лет применяют леветирацетам в форме перорального раствора.

Монотерапия

Безопасность и эффективность применения препарата в качестве монотерапии у детей в возрасте до 16 лет не изучались.

Передозировка

Симптомы

При передозировке препарата наблюдались сонливость, возбуждение, агрессия, угнетение дыхания, угнетение сознания, кома.

Лечение

При острой передозировке необходимо промывание желудка или вызывание рвоты. Специфического антидота нет. При необходимости проводят симптоматическое лечение, включая применение гемодиализа (выводится до 60 % леветирацетама и 74 % первичного метаболита).

Побочные реакции.

Инфекции и инвазии: инфекции, назофарингит.

Общие расстройства: астения, повышенная утомляемость.

Со стороны нервной системы: сонливость, головная боль, судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор, амнезия, нарушение памяти, атаксия, парестезия, нарушения внимания, гиперкинезия, дискинезия, хореоатетоз.

Со стороны крови: тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, панцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: реакция на лекарственный препарат с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), повышенная чувствительность (включая ангионевротический отек и анафилаксию).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, панкреатит.

Со стороны психики: депрессия, враждебность/агрессия, тревожность, бессонница, нервозность/раздражительность, попытки самоубийства, суицидальные мысли, психотические расстройства, аномальное поведение, галлюцинации, гнев, спутанность сознания, панические атаки, аффективная лабильность/перепады настроения, возбуждение, расстройства личности, нарушения мышления.

Со стороны обмена веществ: анорексия, увеличение или уменьшение массы тела, гипонатриемия.

Со стороны органов слуха и равновесия: вертиго.

Со стороны органов зрения: диплопия, нечеткость зрения.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, мышечная слабость. Рабдомиолиз и повышение уровня креатинфосфокиназы в крови (распространенность значительно выше у японцев по сравнению с пациентами неяпонского происхождения).

Травмы, отравления и осложнения процедур: травмы.

Со стороны дыхательной системы: кашель.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, экзема, зуд, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, алопеция (в нескольких случаях после прекращения применения леветирацетама отмечалось восстановление волосяного покрова).

Со стороны гепатобилиарной системы: отклонения от нормы результатов печеночных проб, гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: острое поражение почек.

Общие нарушения и реакции в месте введения: астения, повышенная утомляемость.

Редко наблюдались случаи энцефалопатии, возникавшей после применения леветирацетама. Эти нежелательные эффекты, как правило, возникали в начале лечения (от нескольких дней до нескольких месяцев) и были обратимыми после прекращения терапии.

Описание отдельных побочных реакций.

Риск анорексии возрастает при одновременном применении леветирацетама с топираматом. При проявлениях алопеции в некоторых случаях отмечалось восстановление волосяного покрова после прекращения применения леветирацетама.

При проявлениях панцитопении в некоторых случаях наблюдалось угнетение костного мозга.

Дети.

Среди пациентов в возрасте от 1 месяца до 4 лет в общей сложности 190 пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследований. 60 из этих пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых исследований. Среди пациентов в возрасте 4–16 лет в общей сложности 645 пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых и открытых дополнительных обследований. 233 из этих пациентов получали лечение леветирацетамом в ходе плацебо-контролируемых исследований. В обеих указанных возрастных группах эти данные дополнены данными о применении леветирацетама в пострегистрационный период.

Кроме того, в ходе пострегистрационного исследования безопасности препарата участвовали 101 ребенок в возрасте до 12 месяцев. Новых данных о безопасности применения леветирацетама у младенцев с эпилепсией в возрасте до 12 месяцев получено не было.

Профиль побочных реакций леветирацетама в целом схож у различных возрастных групп и при всех утвержденных показаниях эпилепсии. Данные о безопасности применения препарата у детей, полученные в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований, соответствовали профилю безопасности леветирацетама у взрослых, за исключением побочных реакций со стороны поведения и психики, которые у детей наблюдались чаще, чем у взрослых. У детей в возрасте от 4 до 16 лет рвота (очень часто, 11,2%), возбуждение (часто, 3,4%), изменение настроения (часто, 2,1 %), аффективная лабильность (часто, 1,7%), агрессия (часто, 8,2%), аномальное поведение (часто, 5,6 %) и летаргия (часто, 3,9%) наблюдались с большей частотой, чем в других возрастных группах. У детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет раздражительность (очень часто, 11,7 %) и нарушение координации (часто, 3,3 %) наблюдались с большей частотой, чем в других возрастных группах или в общем профиле безопасности.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании безопасности у детей, проведенном с целью подтверждения не меньшей эффективности препарата по сравнению с активным контролем, оценивали влияние леветирацетама на когнитивные и нейропсихологические показатели у детей в возрасте от 4 до 16 лет с частичными приступами. Препарат не отличался (не был менее эффективным) от плацебо по изменению от исходного уровня внимания и памяти по шкале Leiter-R, суммарного показателя проверки памяти в популяции в соответствии с протоколом. Данные, связанные с поведенческими и эмоциональными функциями, указывали на усиление у пациентов, получавших леветирацетам, агрессивного поведения, определяемого стандартизированно и систематически с использованием валидизированных инструментов (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist – Контрольный список детского поведения Ахенбаха). Однако у пациентов, получавших леветирацетам в ходе долгосрочного открытого исследования последующего наблюдения, в среднем не наблюдалось ухудшения поведенческих и эмоциональных функций; в частности, показатели агрессивного поведения не были хуже исходного уровня.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 3 или 5 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

1. Сан Фармасьютикал Индастриз Лтд.
2. Сан Фарма Лабораториз Лимитед

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

1. Сурвей № 214, Делянка № 20, Гавт. Индл. Эрия, Фаза II, Пипария, Сильвасса – 396230, У.Т. Дадра и Нагар Хавели, Индия.
2. 6-9, ЭПИП, Картоли, Бари Брахмана, Джамму – 181133, Джамму и Кашмир, Индия.