Levenium

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku Levenium LEVENIUM

Skład:

substancja czynna: lewetiracetam;

1 tabletka powlekana zawiera lewetiracetamu 250 mg, 500 mg, 750 mg lub 1000 mg;

substancje pomocnicze:

tabletki 250 mg: skrobia kukurydziana, povidon, sodowa sól kroskarbokselozowa, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, talk, stearynian magnezu, powłoka Opadry Blue 03B50622: hydroksypropyloceluloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 400, diamentowa niebieska farba FCF, lakier glinowy (E 133);

tabletki 500 mg: skrobia kukurydziana, povidon, sodowa sól kroskarbokselozowa, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, talk, stearynian magnezu, powłoka Opadry Yellow 03F52321: hydroksypropyloceluloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 6000, talk, żółty tlenek żelaza (E 172);

tabletki 750 mg: skrobia kukurydziana, povidon, sodowa sól kroskarbokselozowa, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, talk, stearynian magnezu, powłoka Opadry Orange 03B53743: hydroksypropyloceluloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 400, żółty zachodni FCF, lakier glinowy (E 110), czerwony tlenek żelaza (E 172), indygokarmin, lakier glinowy (E 132);

tabletki 1000 mg: skrobia kukurydziana, povidon, sodowa sól kroskarbokselozowa, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, talk, stearynian magnezu, powłoka Opadry White YS-1-7003: dwutlenek tytanu (E 171), hydroksypropyloceluloza, makrogol 400, polisorbat 80.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 250 mg: kapsułkowate, dwuwypukłe tabletki powlekane o barwie niebieskiej, gładkie z jednej strony i z ryflowaną linią z drugiej strony;

tabletki 500 mg: owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane o jasnożółtej barwie, gładkie z jednej strony i z ryflowaną linią z drugiej strony;

tabletki 750 mg: kapsułkowate, dwuwypukłe tabletki powlekane o jasnopomarańczowej barwie, gładkie z jednej strony i z ryflowaną linią z drugiej strony;

tabletki 1000 mg: owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane o białej barwie, gładkie z jednej strony i z ryflowaną linią z drugiej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwpadaczkowe. Lewetiracetam. Kod ATX N03A X14.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Levetiracetam jest pochodną pirrolidynonu (S-enancjomerem alfa-etylo-2-okso-1-pirolidyno-acetylamidu), strukturalnie różni się od znanych leków przeciwpadaczkowych.

Mechanizm działania levetiracetamu nie jest w pełni poznany, jednak ustalono, że różni się on od mechanizmu działania znanych leków przeciwpadaczkowych. Na podstawie badań in vitro i in vivo przypuszcza się, że levetiracetam nie zmienia podstawowych właściwości komórek nerwowych i normalnej neuroprzekaźnictwa. Badania in vitro wykazały, że levetiracetam wpływa na wewnątrzneuronalne poziomy Ca2+ poprzez częściowe hamowanie przepływu przez kanały wapniowe typu N oraz zmniejszenie uwalniania Ca2+ z wewnątrzneuronalnych zbiorników. Levetiracetam częściowo niweluje również hamowanie prądu regulowanego przez GABA i glicynę, spowodowane działaniem cynku i β-karbolin. Ponadto w badaniach in vitro stwierdzono wiązanie levetiracetamu z określonymi miejscami w tkankach mózgu gryzoni. Miejscem wiązania jest białko pęcherzyków synaptycznych 2A, uczestniczące w fuzji pęcherzyków i uwalnianiu neuroprzekaźników. Powinność (w kolejności rangowej) levetiracetamu i odpowiednich analogów do białka pęcherzyków synaptycznych 2A koreluje z ich skutecznością przeciwpadaczkową w modelach audiogennych padaczek u myszy. Wyniki te pozwalają przypuszczać, że interakcja między levetiracetamem a białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A może częściowo wyjaśniać mechanizm działania przeciwpadaczkowego leku.

Levetiracetam zapewnia ochronę przed padaczką w szerokim spektrum modeli napadów częściowych i pierwotnie uogólnionych u zwierząt, nie wywołując efektu prokonwulsyjnego. Główny metabolit jest nieaktywny.

U ludzi aktywność leku została potwierdzona zarówno w przypadku napadów ogniskowych, jak i uogólnionych (objawy padaczkowe/fotoparoksymalna reakcja), co świadczy o szerokim spektrum farmakologicznym levetiracetamu.

Farmakokinetyka.

Levetiracetam charakteryzuje się wysoką rozpuszczalnością i przenikalnością. Farmakokinetyka ma charakter liniowy, nie zależy od czasu i charakteryzuje się niską zmiennością międzypacjentową i wewnątrzpacjentową. Po wielokrotnym stosowaniu leku klirens nie zmienia się. Nie zaobserwowano wpływu płci, rasy ani rytmu dobowego na farmakokinetykę. Profil farmakokinetyczny był podobny u zdrowych ochotników i chorych na padaczkę.

Dzięki pełnemu i liniowemu wchłanianiu poziomy leku w osoczu można przewidzieć na podstawie dawki doustnej levetiracetamu wyrażonej w mg/kg masy ciała. Dlatego nie ma potrzeby monitorowania stężenia levetiracetamu w osoczu.

U dorosłych i dzieci zaobserwowano istotną korelację między stężeniem leku w ślinie a osoczu (stosunek stężeń w ślinie/osoczu wahał się od 1 do 1,7 po przyjęciu tabletek do użytku doustnego oraz po 4 godzinach po przyjęciu roztworu doustnego).

Dorośli i nastolatkowie

Wchłanianie.

Levetiracetam jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Bezpośrednia biodostępność doustna jest zbliżona do 100%. Maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) osiągane są po 1,3 godziny po przyjęciu leku. Stan równowagi osiągany jest po 2 dniach stosowania leku dwa razy dziennie. Maksymalne stężenia (Cmax) wynoszą zazwyczaj 31 i 43 μg/ml po dawce pojedynczej 1000 mg oraz po dawce powtarzanej 1000 mg dwa razy dziennie, odpowiednio. Stopień wchłaniania nie zależy od dawki i nie zmienia się pod wpływem posiłku.

<Rozkład.

Brak danych dotyczących rozkładu leku w tkankach człowieka. Żaden z levetiracetamu ani jego główny metabolit nie wiąże się istotnie z białkami osocza krwi (< 10%). Objętość rozkładu levetiracetamu wynosi od 0,5 do 0,7 l/kg, co odpowiada w przybliżeniu całkowitej objętości wody w organizmie.

<Metabolizm.

Metabolizm levetiracetamu u człowieka jest niewielki. Główną drogą metabolizmu (24% dawki) jest enzymatyczny hydroliz acetyloamidowej grupy. Izoenzymy cytochromu P450 wątroby nie uczestniczą w tworzeniu głównego metabolitu – ucb L057. Hydroliza grupy acetyloamidowej obserwowana jest w dużej liczbie tkanek, w tym w komórkach krwi. Metabolit ucb L057 jest farmakologicznie nieaktywny.

Zidentyfikowano również dwa metabolity uboczne. Jeden powstaje w wyniku hydroksylacji pierścienia pirrolidynonowego (1,6% dawki), drugi – w wyniku rozwarstwienia pierścienia pirrolidynonowego (0,9% dawki).

Inne niezidentyfikowane składniki stanowiły jedynie 0,6% dawki.

Nie obserwowano wzajemnej transformacji enancjomerów levetiracetamu ani jego głównego metabolitu w warunkach in vivo.

W badaniach in vitro levetiracetam i jego główny metabolit nie hamowały aktywności głównych izoenzymów cytochromu P450 wątroby człowieka (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuroniltransferaz (UGT1A1 i UGT1A6) oraz epoksydohydrolazy. Ponadto levetiracetam nie hamuje glukuronidacji kwasu walproinowego in vitro.

W kulturze hepatocytów człowieka levetiracetam wykazywał słaby wpływ lub nie wpływał wcale na koniugację CYP1A1/2, SULT1E1 lub UGT1A1. W wysokich stężeniach (680 μg/ml) levetiracetam powodował słabe indukcje CYP2B6 i CYP3A4, jednak przy stężeniach porównywalnych do Cmax po wielokrotnym podaniu 1500 mg dwa razy dziennie, wpływ ten nie był biologicznie istotny. Dane in vitro oraz dane in vivo dotyczące interakcji z doustnymi środki antykoncepcyjnymi, cyklosporyną i warfaryną wskazują, że w warunkach in vivo istotnej indukcji enzymów nie należy oczekiwać. Dlatego interakcje levetiracetamu z innymi substancjami są mało prawdopodobne.

<Wywiedzenie.

Okres półtrwania leku w osoczu u dorosłych wynosił 7±1 godz. i nie zależał od dawki, drogi podania ani wielokrotnego stosowania. Średni całkowity klirens wynosił 0,96 ml/min/kg.

Główna część leku, średnio 95% dawki, wydalana jest przez nerki (około 93% dawki wydalane jest w ciągu 48 godzin). Z kałem wydala się jedynie 0,3% dawki.

Skumulowane wydalanie levetiracetamu i jego głównego metabolitu z moczem wynosiło odpowiednio 66% i 24% dawki w pierwsze 48 godzin. Klirens nerkowy levetiracetamu i ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6 i 4,2 ml/min/kg, co wskazuje na wydalanie levetiracetamu drogą filtracji kłębuszkowej z późniejszą resorpcją w kanalikach oraz na to, że główny metabolit wydala się również drogą aktywnej sekrecji kanalikowej oprócz filtracji kłębuszkowej. Wydalanie levetiracetamu koreluje z klirensiem kreatyniny.

Pacjenci starsi.

U pacjentów starszych okres półtrwania wydłuża się o około 40% (10-11 godzin). Jest to związane z pogorszeniem funkcji nerek u tej populacji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji nerek.

Widoczny całkowity klirens levetiracetamu i jego głównego metabolitu koreluje z klirensiem kreatyniny. Dlatego pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek zaleca się dostosowanie dawki utrzymawczej levetiracetamu zgodnie z klirensiem kreatyniny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów z anurią w terminalnym stadium choroby nerek okres półtrwania wynosił odpowiednio około 25 i 3,1 godziny w okresie między sesjami dializy i podczas jej trwania. W trakcie typowej 4-godzinnej sesji dializy wydalało się 51% levetiracetamu.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Farmakokinetyka levetiracetamu nie zmieniała się u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa A i B wg skali Childa-Pugha). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) całkowity klirens był o 50% niższy niż u pacjentów z normalną funkcją wątroby, jednak wynikało to głównie ze współistniejącego obniżenia klirensu nerkowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjentom z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby klirens kreatyniny może nie w pełni odzwierciedlać ciężkości niewydolności nerek. Dlatego, jeśli klirens kreatyniny wynosi < 60 ml/min/1,73 m², zaleca się zmniejszenie dawki utrzymawczej o 50% (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Populacja pediatryczna.

Dzieci w wieku 4-12 lat.

Po podaniu dawki pojedynczej (20 mg/kg) u dzieci chorych na padaczkę (wiek od 6 do 12 lat) okres półtrwania levetiracetamu wynosił 6 godzin. Widoczny klirens skorygowany o masę ciała był o około 30% wyższy niż u dorosłych pacjentów z padaczką. Po wielokrotnym doustnym podaniu (20-60 mg/kg/dobę) u chorych na padaczkę dzieci (4-12 lat) levetiracetam był szybko wchłaniany. Maksymalne stężenia w osoczu osiągane były w ciągu 0,5-1 godziny po przyjęciu dawki. Maksymalne stężenia i pole pod krzywą stężenie-czas zależały liniowo i zależały od dawki. Okres półtrwania wynosił około 5 godzin; widoczny całkowity klirens – 1,1 ml/min/kg.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Monoterapia (lek pierwszego wyboru) w leczeniu:

• napadów częściowych z wtórną uogólnieniem lub bez uogólnienia u dorosłych i dzieci od 16. roku życia, u których po raz pierwszy rozpoznano epilepsję.

Jako terapia uzupełniająca w leczeniu:

• napadów częściowych z wtórną uogólnieniem lub bez uogólnienia u dorosłych i dzieci od 6. roku życia, chorych na epilepsję;
• napadów mioklonicznych u dorosłych i dzieci od 12. roku życia, chorych na młodzieńczą epilepsję miokloniczną;
• pierwotnych uogólnionych napadów toniczno-klonicznych u dorosłych i dzieci od 12. roku życia, chorych na idiopatyczną uogólnioną epilepsję.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na lewetyracetam lub inne pochodne pirrolidynu, jak również na którykolwiek składnik preparatu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki przeciwpadaczkowe.

Dane uzyskane przed rejestracją w trakcie badań klinicznych przeprowadzonych u dorosłych pacjentów wskazują, że lewetyracetam nie wpływa na inne leki przeciwpadaczkowe (fenytoina, karbamazepina, kwas walproinowy, fenobarbital, lamotrygina, gabapentyna i primidon), a one z kolei nie wpływają na farmakokinetykę lewetyracetamu.

Brak danych dotyczących klinicznie istotnej interakcji leku u dzieci, jak również u dorosłych przyjmujących lewetyracetam w dawce do 60 mg/kg/dobę.

Retrospektywna ocena interakcji farmakokinetycznej u dzieci i młodzieży z epilepsją (od 4 do 17 roku życia) potwierdziła, że terapia uzupełniająca z doustnym zastosowaniem lewetyracetamu nie wpływała na stężenia równowagowe w surowicy jednoczesnego leczenia karbamazepiną i walproatem. Dane wskazują jednak, że klirens lewetyracetamu jest o 20% wyższy u dzieci przyjmujących leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy. Korekta dawki nie jest wymagana.

Probenecyd.

Probenecyd (500 mg cztery razy dziennie) – lek blokujący wydzielanie kanalikowe nerek – hamuje klirens nerkowy głównego metabolitu, ale nie samego lewetyracetamu. Stężenia tego metabolitu pozostają jednak niskie. Oczekuje się, że inne leki wydzielane za pomocą aktywnej sekrecji kanalikowej również mogą obniżać klirens nerkowy metabolitu. Wpływ lewetyracetamu na probenecyd nie był badany, wpływ lewetyracetamu na inne leki aktywnie wydzielane, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne i sulfonamidy, jest nieznany.

Metylotreksat.

Donoszono, że jednoczesne stosowanie lewetyracetamu i metylotreksatu obniża klirens metylotreksatu, co prowadzi do zwiększenia/wydluzenia stężenia metylotreksatu we krwi do potencjalnie toksycznych poziomów. Stężenia metylotreksatu i lewetyracetamu we krwi należy starannie monitorować u pacjentów leczonych jednocześnie oboma lekami.

Środki zapobiegające zapłodnieniu doustne i interakcje farmakokinetyczne z innymi lekami.

Lewetyracetam w dawce dobowej 1000 mg nie zmienia farmakokinetyki doustnych środków zapobiegających zapłodnieniu (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu); parametry endokrynologiczne (stężenia LH i progesteronu) nie uległy zmianie. Lewetyracetam w dawce dobowej 2000 mg nie zmienia farmakokinetyki derywatu, warfaryny i digoksyny; wartości czasu protrombinowego pozostawały niezmienione. Digoksyna, doustne środki zapobiegające zapłodnieniu i warfaryna z kolei nie wpływają na farmakokinetykę lewetyracetamu przy jednoczesnym stosowaniu.

Leki przeczyszczające.

W pojedynczych przypadkach donoszono o obniżeniu skuteczności lewetyracetamu przy jednoczesnym stosowaniu doustnego lewetyracetamu i osmotycznego leku przeczyszczającego makrogolu. Dlatego nie należy przyjmować makrogolu doustnie w ciągu jednej godziny przed i jednej godziny po przyjęciu lewetyracetamu.

Antacidy.

Brak danych dotyczących wpływu leków antacydowych na wchłanianie lewetyracetamu.

Jedzenie i alkohol.

Stopień wchłaniania lewetyracetamu nie zależy od posiłku, jednak prędkość wchłaniania jest nieco obniżona po przyjęciu razem z posiłkiem. Brak danych dotyczących interakcji lewetyracetamu z alkoholem.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Przerywanie leczenia.

W razie potrzeby przerwania przyjmowania leku zaleca się stopniowe odstawienie (np. u dorosłych i młodzieży o masie ciała 50 kg i więcej – zmniejszanie dawki 500 mg 2 razy dziennie co 2–4 tygodnie; u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 50 kg – zmniejszanie dawki pojedynczej nie więcej niż o 10 mg/kg 2 razy dziennie co 2 tygodnie).

Niewydolność nerek.

Pacjenci z niewydolnością nerek mogą wymagać dostosowania dawki lewetiracetamu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ocenę czynności nerek przed ustaleniem dawki leku (patrz punkt „Sposób stosowania i dawki”).

Ostra niewydolność nerek.

Stosowanie lewetiracetamu bardzo rzadko wiązało się z ostrym uszkodzeniem nerek, przy czym czas wystąpienia zmian wahał się od kilku dni do kilku miesięcy.

Ogólny przegląd krwi.

Opisano rzadkie przypadki obniżenia liczby komórek krwi (neutropenia, agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia i pancytopenia) związane ze stosowaniem lewetiracetamu – zazwyczaj na początku leczenia. U pacjentów z nasilonym osłabieniem, gorączką, nawracającymi infekcjami lub zaburzeniami krzepnięcia krwi zaleca się wykonanie pełnego rozmazu krwi (patrz punkt „Efekty niepożądane”).

Samobójstwo.

U pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi (w tym lewetiracetamem) obserwowano przypadki samobójstw, prób samobójczych, myśli i zachowań samobójczych. Metaanaliza wyników randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badań klinicznych leków przeciwpadaczkowych wykazała pewne zwiększenie ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm powstawania tego ryzyka nie został poznany. Z uwagi na istnienie takiego ryzyka należy monitorować stan pacjentów pod kątem objawów depresji, myśli i zachowań samobójczych oraz w razie potrzeby dostosować leczenie. Pacjentów (lub ich opiekunów) należy poinformować o konieczności powiadamiania lekarza o wystąpieniu objawów depresji, myśli i zachowań samobójczych.

Dzieci.

Preparat w formie tabletek nie jest odpowiedni do stosowania u dzieci poniżej 6. roku życia.

Dane dotyczące dzieci nie wskazują na wpływ na rozwój i dojrzewanie płciowe. Jednak długoterminowy wpływ na zdolność do nauki, inteligencję, rozwój, funkcje endokrynne, dojrzewanie płciowe i funkcję rozrodczą u dzieci pozostaje nieznany.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Badania na zwierzętach wskazują na obecność toksyczności rozrodczej. Analiza danych z rejestrów ciężarnych kobiet obejmująca około 1000 przypadków, u których stosowano monoterapię lewetiracetamem w I trymestrze ciąży, nie potwierdziła istotnego zwiększenia ryzyka ciężkich wad rozwojowych, choć ryzyko teratogenne nie może być całkowicie wykluczone. Stosowanie kilku leków przeciwpadaczkowych potencjalnie zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia wad płodu w porównaniu do monoterapii. Lewetiracetamu nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków absolutnej konieczności, ani też kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują metod antykoncepcyjnych. Zmiany fizjologiczne w czasie ciąży mogą wpływać na stężenie lewetiracetamu. Obserwowano obniżenie stężenia lewetiracetamu we krwi w czasie ciąży. Obniżenie to jest największe w III trymestrze (do 60% w stosunku do stężenia wyjściowego przed ciążą). Należy zapewnić odpowiednią opiekę kliniczną kobietom ciężarnym leczonym lewetiracetamem. Przerywanie stosowania leków przeciwpadaczkowych może prowadzić do nasilenia choroby, co może zaszkodzić matce i płodowi.

Karmienie piersią.

Lewetiracetam przenika do mleka matki. Dlatego karmienie piersią nie jest zalecane. Jednak jeśli konieczne jest stosowanie lewetiracetamu w okresie karmienia piersią, należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem oraz znaczenie karmienia piersią.

<Wpływ na płodność.

Nie stwierdzono wpływu na płodność w badaniach na zwierzętach. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane, ponieważ nie ma dostępnych danych klinicznych.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Lewetiracetam niewiele lub umiarkowanie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Ze względu na możliwą indywidualną wrażliwość niektórzy pacjenci mogą odczuwać senność, zawroty głowy i inne objawy związane z wpływem na ośrodkowy układ nerwowy, szczególnie na początku leczenia lub w trakcie zwiększania dawki. Takim pacjentom należy zalecać ostrożność w wykonywaniu czynności wymagających zwiększonej koncentracji uwagi, np. prowadzenia samochodu lub pracy z innymi urządzeniami. Pacjentom zaleca się powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów i pracy z innymi urządzeniami do czasu ustalenia, czy ich zdolność do wykonywania takich czynności nie jest zaburzona.

Sposób stosowania i dawki

Tabletki należy przyjmować doustnie, popijając wystarczającą ilością płynu, niezależnie od posiłku. Dawkę dobową należy podzielić na 2 jednakowe dawki.

Monoterapia

Dorośli i dzieci od 16. roku życia

Monoterapię u dorosłych i dzieci od 16. roku życia należy rozpocząć od zalecanej dawki 500 mg/dobę (250 mg 2 razy na dobę), a następnie po 2 tygodniach zwiększyć dawkę do 1000 mg/dobę (500 mg 2 razy na dobę). Możliwe jest zwiększanie dawki o 500 mg/dobę (250 mg 2 razy na dobę) co 2 tygodnie, w zależności od efektu klinicznego. Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg/dobę (1500 mg 2 razy na dobę).

Dzieci do 16. roku życia

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci poniżej 16. roku życia w monoterapii nie zostały ustalone.

Brak danych.

Terapia dodatkowa

Terapia dodatkowa u dorosłych (≥18 lat) i dzieci w wieku od 12 do 17 lat z masą ciała od 50 kg

U dorosłych i dzieci w wieku od 12 lat z masą ciała powyżej 50 kg leczenie należy rozpocząć od dawki 1000 mg/dobę (500 mg 2 razy na dobę). Jest to dawka początkowa przepisywana w pierwszym dniu leczenia. W zależności od obrazu klinicznego i tolerancji leku dawkę dobową można zwiększyć do maksymalnej wartości 3000 mg/dobę (1500 mg 2 razy na dobę). Dawkę można zmieniać o 1000 mg/dobę (500 mg 2 razy na dobę) co 2–4 tygodnie.

Terapia dodatkowa u dzieci w wieku od 6 do 17 lat z masą ciała poniżej 50 kg

Lekarz powinien dobrać najbardziej odpowiednią postać leku, sposób stosowania i liczbę dawek w zależności od masy ciała i dawki.

W terapii dodatkowej u dzieci od 6. roku życia leczenie należy rozpocząć od dawki 10 mg/kg masy ciała 2 razy na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji dawkę można zwiększać do 30 mg/kg 2 razy na dobę. Dawki nie wolno zwiększać ani zmniejszać o więcej niż 10 mg/kg 2 razy na dobę co 2 tygodnie. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę.

Leczenie dzieci z masą ciała 25 kg lub mniejszą należy rozpocząć od roztworu lewetyracetamu do stosowania doustnego 100 mg/ml.

Dzieciom z masą ciała powyżej 50 kg dawkowanie przepisuje się według schematu podanego dla dorosłych.

Terapia wspomagająca niemowląt w wieku od 1 do 6 miesięcy

U niemowląt stosuje się lek w postaci roztworu doustnego.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (od 65. roku życia)

Korekcja dawki jest zalecana u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzoną funkcją nerek (patrz sekcja „Niewydolność nerek”).

Niewydolność nerek

Dawkę dobową należy dostosować indywidualnie w zależności od funkcji nerek.

Do korekcji dawki u dorosłych należy stosować poniższą tabelę.

Do korekcji dawki według tabeli należy określić poziom klirensu kreatyniny (KK) w ml/min.

KK u dorosłych i u nastolatków z masą ciała powyżej 50 kg można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy według wzoru:

[140 ─ wiek (lata)] × masa ciała (kg)

KK (ml/min) = -------------------------------------------------------------- × 0,85 (dla kobiet).

72 × stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl)

Następnie KK należy skorygować w zależności od powierzchni ciała (PPC), jak pokazano poniżej:

KK (ml/min)

KK (ml/min/1,73m²) = --------------------------- × 1,73.

PPC pacjenta (m²)

Schemat dawkowania w niewydolności nerek dla dorosłych i nastolatków z niewydolnością nerek i masą ciała powyżej 50 kg.

(1) W pierwszym dniu leczenia lewetiracetamem zaleca się podanie dawki ładującej 750 mg.

(2) Po dializacji zaleca się dodatkową dawkę 250–500 mg.

U dzieci z niewydolnością nerek dawkę lewetiracetamu należy dostosować zgodnie z funkcją nerek, ponieważ klirens lewetiracetamu jest związany z funkcją nerek. Ta rekomendacja oparta jest na badaniu przeprowadzonym u dorosłych pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek.

U dzieci wartość CLCr (ml/min/1,73 m²) można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (mg/dl), stosując następujący wzór (wzór Schwartz):

Wzrost (cm) × ks
CLCr (ml/min/1,73 m²) = ------------------------------ .
Kreatynina w surowicy (mg/dl)

U dzieci w wieku do 13 roku życia oraz u nastolatek-panien: ks = 0,55; u nastolatków-chłopców: ks = 0,7.

Rekomendacje dotyczące dostosowania dawki u dzieci (do 6 roku życia) oraz u nastolatków z zaburzoną funkcją nerek i masą ciała poniżej 50 kg.

(1) W przypadku dawkowania do 250 mg, dawek niebędących wielokrotnością 250 mg, gdy zalecane dawkowanie nie może być osiągnięte przez przyjmowanie kilku tabletek, oraz u pacjentów, którzy nie są w stanie przełknąć tabletek, należy stosować lewetyracetam w innych postaciach leczniczych.

(2) W pierwszym dniu leczenia zaleca się podanie dawki ładującej lewetyracetamu 15 mg/kg.

(3) Po dializacji zaleca się podanie dawki uzupełniającej 5–10 mg/kg.

Zaburzenia wątrobowe

U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby klirens kreatyniny może nie w pełni odzwierciedlać stopnia niewydolności nerek. W związku z tym u pacjentów z klirensem kreatyniny < 60 ml/min/1,73 m² zaleca się zmniejszenie dawki dobowej o 50 %.

Dzieci

Lekarz powinien przepisać najbardziej odpowiednią postać leczniczą, dawkowanie i formę opakowania w zależności od wieku, masy ciała i dawki.

Preparat w formie tabletek nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 6. roku życia. Ponadto dostępne dawkowania tabletek nie są odpowiednie do wstępnego leczenia dzieci o masie ciała poniżej 25 kg, u pacjentów, którzy nie są w stanie przełknąć tabletek, ani do stosowania dawek poniżej 250 mg. Ograniczenia wiekowe związane z formą choroby podano w sekcji „Wskazania”. Dzieciom poniżej 6. roku życia lub dzieciom o masie ciała mniejszej niż 25 kg należy rozpocząć leczenie lewetyracetamem w formie roztworu doustnego.

Dzieci

Preparat w formie tabletek nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 6. roku życia. Dzieciom od 1 miesiąca życia oraz dzieciom poniżej 6. roku życia stosuje się lewetyracetam w formie roztworu doustnego.

Monoterapia

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania preparatu jako monoterapii u dzieci poniżej 16. roku życia nie zostały ustalone.

Przedawkowanie

Objawy

W przypadku przedawkowania obserwowano senność, pobudzenie, agresję, niewydolność oddechową, zahamowanie świadomości, śpiączkę.

Leczenie

W przypadku ostrzego przedawkowania należy przepłukać żołądek lub wywołać wymioty. Nie istnieje specyficzny antydotum. W razie potrzeby należy prowadzić leczenie objawowe, w tym stosować hemodializę (wydala się do 60 % lewetyracetamu i 74 % pierwotnego metabolitu).

Efekty uboczne.

Infekcje i inwazje: infekcje, zapalenie nosogardła.

Zaburzenia ogólne: osłabienie, zwiększona zmęczliwość.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: senność, ból głowy, drgawki, zaburzenia równowagi, zawroty głowy, letargia, drżenie, amnezja, zaburzenia pamięci, ataksja, parestezje, zaburzenia uwagi, hiperkinezja, dyskinezja, choreoatechoza.

Zaburzenia ze strony krwi: trombocytopenia, leukopenia, neutropenia, pancytopenia, agranulocytoza.

Zaburzenia ze strony układu immunologicznego: reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), nadwrażliwość (w tym obrzęk naczynioruchowy i anafilaksja).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: ból brzucha, biegunka, dyspepsja, nudności, wymioty, zapalenie trzustki.

Zaburzenia ze strony psychiki: depresja, wrogość/agresja, lęk, bezsenność, niepokój/irytowliwość, próby samobójcze, myśli samobójcze, zaburzenia psychiczne, zachowanie anormalne, halucynacje, gniew, dezorientacja, ataki paniki, niestabilność afektywna/zmiany nastroju, pobudzenie, zaburzenia osobowości, zaburzenia myślenia.

Zaburzenia ze strony przemiany materii: anoreksja, zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała, hiponatremia.

Zaburzenia ze strony narządu słuchu i równowagi: zawroty głowy.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku: podwójne widzenie, zamazanie widzenia.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego: mialgia, osłabienie mięśni. Rzadko stwierdza się rabdomiolizę i podwyższenie stężenia kinazy fosfokreatynowej we krwi (częstość występowania istotnie wyższa u Japończyków w porównaniu z pacjentami nie pochodzenia japońskiego).

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: urazy.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego: kaszel.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: wysypka, egzema, świąd, toksyczny epidermalny nekroliz, zespół Stevensa-Johnsona, czerwienie wielopostaciowe, alopecia (w kilku przypadkach alopecji zaobserwowano przywrócenie owłosienia po zaprzestaniu stosowania levetiracetamu).

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego: odchylenia wyników badań funkcji wątroby od normy, zapalenie wątroby, niewydolność wątroby.

Zaburzenia ze strony nerek i układu moczowego: ostre uszkodzenie nerek.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: osłabienie, zwiększona zmęczliwość.

Rzadko obserwowano przypadki encefalopatii pojawiającej się po stosowaniu levetiracetamu. Te niepożądane efekty zazwyczaj występowały na początku leczenia (od kilku dni do kilku miesięcy) i były odwracalne po zaprzestaniu leczenia.

Opis wybranych efektów ubocznych.

Ryzyko anoreksji zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu levetiracetamu z topiramatem. W przypadkach alopecji w niektórych przypadkach zaobserwowano przywrócenie owłosienia po zaprzestaniu stosowania levetiracetamu.

W przypadkach pancytopenii w niektórych przypadkach obserwowano stłumienie szpiku kostnego.

Dzieci.

Wśród pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 4 lat w trakcie badań placebo-kontrolowanych i otwartych badań dodatkowych ogółem 190 pacjentów otrzymywało leczenie levetiracetamem. 60 z tych pacjentów otrzymywało leczenie levetiracetamem w trakcie badań placebo-kontrolowanych. Wśród pacjentów w wieku 4–16 lat ogółem 645 pacjentów otrzymywało leczenie levetiracetamem w trakcie badań placebo-kontrolowanych i otwartych badań dodatkowych. 233 z tych pacjentów otrzymywało leczenie levetiracetamem w trakcie badań placebo-kontrolowanych. Dane dotyczące obu tych grup wiekowych uzupełniono danymi dotyczącymi stosowania levetiracetamu w okresie pozarejestracyjnym.

Dodatkowo, w trakcie badania pozarejestracyjnego dotyczącego bezpieczeństwa leczenia lekiem, 101 dzieci w wieku do 12 miesięcy otrzymywało leczenie. Nie uzyskano nowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania levetiracetamu u niemowląt z epilepsją w wieku do 12 miesięcy.

Profil efektów ubocznych levetiracetamu jest ogólnie podobny w różnych grupach wiekowych i przy wszystkich zatwierdzonych wskazaniach w zakresie epilepsji. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci uzyskane w trakcie badań placebo-kontrolowanych odpowiadają profilowi bezpieczeństwa levetiracetamu u dorosłych, z wyjątkiem efektów ubocznych ze strony zachowania i psychiki, które u dzieci występowały częściej niż u dorosłych. U dzieci w wieku od 4 do 16 lat wymioty (bardzo często, 11,2%), pobudzenie (często, 3,4%), zmiana nastroju (często, 2,1%), niestabilność afektywna (często, 1,7%), agresja (często, 8,2%), zachowanie anormalne (często, 5,6%) i letargia (często, 3,9%) występowały częściej niż w innych grupach wiekowych. U dzieci w wieku od 1 miesiąca do 4 lat irytowliwość (bardzo często, 11,7%) oraz zaburzenia koordynacji (często, 3,3%) występowały częściej niż w innych grupach wiekowych lub w ogólnym profilu bezpieczeństwa.

W podwójnym ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu bezpieczeństwa przeprowadzonym u dzieci w celu wykazania nieprzewyższości skuteczności leku w porównaniu z aktywnym kontrolą, oceniano wpływ levetiracetamu na wskaźniki poznawcze i neuropsychologiczne u dzieci w wieku od 4 do 16 lat z napadami częściowymi. Lek nie różnił się (nie był mniej skuteczny) od placebo pod względem zmiany od wartości wyjściowej uwagi i pamięci według skali Leiter-R, całkowitego wyniku testu pamięci w populacji zgodnej z protokołem. Wyniki związane z funkcjami behawioralnymi i emocjonalnymi wskazywały na nasilenie się zachowania agresywnego u pacjentów leczonych levetiracetamem, które było oceniane w sposób standaryzowany i systematyczny z wykorzystaniem walidowanych narzędzi (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist – Kwestionariusz zachowania dziecka Achenbacha). Jednak u pacjentów, którzy otrzymywali levetiracetam w trakcie długoterminowego otwartego badania dalszego postępowania, średnio nie obserwowano pogorszenia funkcji behawioralnych i emocjonalnych; w szczególności wskaźniki zachowania agresywnego nie były gorsze niż na poziomie wyjściowym.

Raportowanie podejrzewanych efektów ubocznych

Raportowanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku jest ważne. Umożliwia to kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka. Osoby pracujące w ochronie zdrowia proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych efektów ubocznych za pośrednictwem krajowego systemu raportowania.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze, po 3 lub 5 blisterów w opakowaniu kartonowym.

Kategoria sprzedaży. Na receptę.

Producent.

1. Sun Pharmaceutical Industries Ltd.
2. Sun Pharma Laboratories Limited

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

1. Survey No. 214, Plot No. 20, Gavt. Ind. Area, Phase II, Piparia, Silvassa – 396230, U.T. Dadra and Nagar Haveli, Indie.
2. 6-9, EPZ, Kartoli, Barri Brahmana, Dżammu – 181133, Dżammu i Kaszmir, Indie.