Ленангио: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЛЕНАНГИО (LENANGIO)

Состав:

действующее вещество: леналидомид;

1 капсула твердая содержит леналидомида в форме Povidone Premix в пересчете на леналидомид 5 мг, или 10 мг, или 15 мг, или 25 мг;

вспомогательные вещества:

капсулы твердые по 5 мг: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, капсула желатиновая твердая № 4 (состав оболочки: желатин, вода очищенная, диоксид титана (E 171));

капсулы твердые по 10 мг: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, капсула желатиновая твердая № 2 (состав оболочки: желатин, вода очищенная, диоксид титана (E 171), индигокармин (Е 132), оксид железа желтый (Е 172));

капсулы твердые по 15 мг: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, капсула желатиновая твердая № 1 (состав оболочки: желатин, вода очищенная, диоксид титана (E 171), индигокармин (Е 132));

капсулы твердые по 25 мг: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, капсула желатиновая твердая № 0 (состав оболочки: желатин, вода очищенная, диоксид титана (E 171)).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы твердые по 5 мг: твердые желатиновые капсулы размером «4», состоящие из непрозрачной крышки белого цвета с надписью черными чернилами «RDY» и непрозрачного корпуса белого цвета с надписью черными чернилами «5 mg», заполненные порошком от белого до почти белого цвета;

капсулы твердые по 10 мг: твердые желатиновые капсулы размером «2», состоящие из крышки бледно-зеленого цвета с надписью черными чернилами «RDY» и корпуса бледно-желтого цвета с надписью черными чернилами «10 mg», заполненные порошком от белого до почти белого цвета;

капсулы твердые по 15 мг: твердые желатиновые капсулы размером «1», состоящие из крышки синего цвета с надписью черными чернилами «RDY» и корпуса белого цвета с надписью черными чернилами «15 mg», заполненные порошком от белого до почти белого цвета;

капсулы твердые по 25 мг: твердые желатиновые капсулы размером «0», состоящие из непрозрачной крышки белого цвета с надписью черными чернилами «RDY» и непрозрачного корпуса белого цвета с надписью черными чернилами «25 mg», заполненные порошком от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Иммунодепрессанты. Другие иммунодепрессанты. Код АТХ L04A X04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Механизм действия леналидомида основан на противоопухолевых, антиангиогенных, проэритропоэтических и иммуномодулирующих свойствах. Леналидомид ингибирует пролиферацию клеток некоторых гематопоэтических опухолей, включая плазматические опухолевые клетки множественной миеломы (ММ) и клетки, имеющие цитогенетические дефекты хромосомы 5. Леналидомид усиливает клеточный иммунитет, опосредованный Т-клетками и естественными клетками-киллерами (ЕК), увеличивает количество ЕК Т-клеток. Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, усиливает продукцию фетального гемоглобина CD34+ гемопоэтическими стволовыми клетками, а также подавляет секрецию провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) и интерлейкина 6 (ИЛ-6)) моноцитами.

При миелодиспластическом синдроме с del(5q) было показано, что леналидомид избирательно ингибирует аномальное клонирование за счёт увеличения апоптоза клеток del(5q).

Леналидомид непосредственно связывается с белком цереблостромином — компонентом кольцевого комплекса E3-убиквитинлигазы, включающего белок 1 (DDB1), связывающийся с повреждённой дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), куллин 4 (CUL4) и регулятор куллина 1 (Roc1). В присутствии леналидомида цереблостромин связывается с субстратными белками Aiolos и Ikaros, которые являются лимфоидными транскрипционными факторами, что приводит к их убиквитинированию и последующей деградации, проявляя цитотоксический и иммуномодулирующий эффект.

Фармакокинетика.

Леналидомид имеет асимметрический атом углерода и поэтому может существовать в виде оптически активных форм S(-) и R(+). Леналидомид представляет собой рацемическую смесь этих изомеров. Леналидомид обычно хорошо растворим в органических растворителях, достигает максимальной растворимости в буферном растворе 0,1N HCl.

Всасывание

Леналидомид быстро всасывается после приёма внутрь натощак у здоровых добровольцев, при этом максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 0,5–2 часа после приёма. У пациентов, а также у здоровых добровольцев Cmax и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличиваются пропорционально росту дозы. Многократное применение не приводит к заметному накоплению препарата. В плазме крови относительная экспозиция S- и R-энантиомеров леналидомида составляет приблизительно 56 % и 44 % соответственно.

Одновременный приём с жирной и калорийной пищей снижает степень всасывания препарата, в результате чего AUC уменьшается примерно на 20 %, а Cmax в плазме крови — на 50 %. Однако в основных доклинических исследованиях множественной миеломы и миелодиспластического синдрома, в которых была установлена эффективность и безопасность леналидомида, препарат принимали независимо от приёма пищи. Следовательно, леналидомид можно применять независимо от приёма пищи.

Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что степень всасывания при пероральном применении леналидомида схожа у пациентов с множественной миеломой, миелодиспластическим синдромом и лимфомой клеток мантийной зоны.

Распределение

In vitro связывание (14С)-леналидомида с белками плазмы крови у пациентов с множественной миеломой и у здоровых добровольцев низкое и составляет в среднем 23 % и 29 % соответственно.

Леналидомид присутствует в человеческой сперме (< 0,01 % дозы) после применения в дозе 25 мг в сутки и не обнаруживается через 3 дня после прекращения приёма препарата (см. раздел «Особые меры предосторожности»).

Биотрансформация и элиминация

Результаты исследования метаболизма у человека на основе данных in vitro показывают, что изоферменты системы цитохрома P450 не участвуют в метаболизме леналидомида, поэтому при совместном применении леналидомида с лекарственными средствами, ингибирующими изоферменты системы цитохрома Р450, метаболические лекарственные взаимодействия маловероятны. Результаты исследования in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Следовательно, леналидомид вряд ли будет вызывать какие-либо клинически значимые взаимодействия с лекарственными средствами при одновременном применении с субстратами этих ферментов.

Согласно данным исследования in vitro, леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчика белка множественной лекарственной резистентности (MRP), транспортеров MRP1, MRP2 или MRP3, транспортеров органических анионов (OAT) OAT1 и OAT3, полипептида-переносчика органических анионов 1B1 (OATP1B1), транспортеров органических катионов (OCT) OCT1 и OCT2, белка множественной резистентности и выведения токсинов MATE (Multidrug and toxin extrusion protein), MATE1, и переносчиков органических катионов (OCTN) OCTN1 и OCTN2.

Результаты исследования in vitro показывают, что леналидомид не приводит к ингибированию экспортирующей помпы желчных кислот человека BSEP (Bile Salt Export Pump), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 и OCT2.

Большая часть леналидомида выводится с мочой. Доля почечной экскреции в общем клиренсе у пациентов с нормальной функцией почек составляет 90 %, 4 % леналидомида выводится с калом.

Леналидомид практически не метаболизируется в организме, 82 % дозы выводится в неизменённом виде с мочой. Гидроксиленалидомид и N-ацетил-леналидомид составляют соответственно 4,59 % и 1,83 % от общей экскреции. Почечный клиренс леналидомида превышает скорость клубочковой фильтрации, поэтому препарат активно секретируется.

В дозах от 5 до 25 мг в сутки период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 3 часа у здоровых добровольцев и колеблется от 3 до 5 часов у пациентов с множественной миеломой, миелодиспластическим синдромом или лимфомой клеток мантийной зоны.

Пациенты пожилого возраста

Для оценки фармакокинетики у пациентов пожилого возраста специальные клинические исследования не проводились. Популяционный анализ фармакокинетики охватывал пациентов в возрасте от 39 до 85 лет. Его результаты свидетельствуют о том, что возраст не влияет на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме крови). С учётом повышенной вероятности нарушений функции почек у пациентов пожилого возраста, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне терапии.

Пациенты с нарушениями функции почек

Фармакокинетику леналидомида изучали у пациентов с почечной недостаточностью при доброкачественных патологиях. В этом исследовании для классификации функции почек использовали два метода: измерение клиренса креатинина (КК) в моче в течение 24 часов и оценка КК по формуле Кокрофта-Голта. Результаты показывают, что при снижении функции почек (< 50 мл/мин) общий клиренс леналидомида уменьшается пропорционально увеличению AUC.

AUC увеличивалась приблизительно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, тяжёлой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности соответственно по сравнению с группой, объединяющей пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Период полувыведения леналидомида увеличивался с приблизительно 3,5 часов у пациентов с КК > 50 мл/мин до более чем 9 часов у пациентов со сниженной функцией почек (КК < 50 мл/мин). Однако почечная недостаточность не изменяет пероральное всасывание леналидомида. Cmax была одинаковой у здоровых добровольцев и у пациентов с почечной недостаточностью. Приблизительно 30 % препарата выводится за один 4-часовой сеанс гемодиализа. Рекомендованная коррекция дозы для пациентов с нарушениями функции почек описана в разделе «Способ применения и дозы».

Пациенты с нарушениями функции печени

Популяционный анализ фармакокинетики охватывал пациентов с лёгкими нарушениями функции печени (N=16, общий билирубин от > 1 до ≤ 1,5 x ВГН (верхняя граница нормы) или АСТ > ВГН). Его результаты свидетельствуют о том, что лёгкие нарушения функции печени не влияют на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме крови). Отсутствуют доступные данные о применении препарата пациентам с нарушениями функции печени от умеренной до тяжёлой степени.

Другие внутренние факторы

Популяционный анализ фармакокинетики показал, что масса тела (33–135 кг), пол, раса и тип гематологического злокачественного новообразования (множественная миелома, миелодиспластический синдром или мантийноклеточная лимфома) не оказывают клинически значимого влияния на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.

Клинические характеристики.

Показания.

Множественная миелома

Лекарственное средство Ленангио в виде монотерапии показано для поддерживающего лечения у взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток.

Лекарственное средство Ленангио в составе комбинированной терапии показано для лечения взрослых пациентов с ранее не леченной множественной миеломой, которым противопоказана трансплантация.

Ленангио в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, получивших по меньшей мере одну линию предыдущей терапии.

Миелодиспластические синдромы

Лекарственное средство Ленангио в виде монотерапии показано для лечения взрослых пациентов с трансфузионно-зависимой анемией вследствие низкого или промежуточного-1 риска миелодиспластических синдромов, связанных с цитогенетической аномалией — изолированной делецией 5q, когда другие варианты лечения являются недостаточными или неприемлемыми.

Лимфома клеток мантийной зоны

Лекарственное средство Ленангио в виде монотерапии показано для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой клеток мантийной зоны.

Фолликулярная лимфома

Лекарственное средство Ленангио в комбинации с ритуксимабом (антителом anti-CD20) показано для лечения взрослых пациентов с ранее леченой фолликулярной лимфомой (стадия 1–3а).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата (см. раздел «Состав»);
Период беременности;
Репродуктивный возраст у женщин, за исключением тех, которые соблюдают все условия «Программы предотвращения беременности» (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Особые меры безопасности.

Беременность

Леналидомид — структурный аналог талидомида. Талидомид является известным человеческим тератогеном, который может вызывать тяжелые, угрожающие жизни врожденные дефекты или смерть плода.

Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, схожие с описанными для талидомида (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Прием леналидомида в период беременности ожидаемо приведет к его тератогенному действию.

Условиям «Программы предотвращения беременности» должны соблюдать все женщины-пациентки, за исключением случаев, когда имеются надежные доказательства отсутствия у пациентки способности к деторождению.

Критерии для женщин, не имеющих способности к деторождению

Женщина-пациент или женщина-партнер мужчины-пациента считается способной к деторождению, если она не соответствует хотя бы одному из следующих критериев:

Возраст ≥ 50 лет и, соответственно, аменорея ≥ 1 года*;
Преждевременное угасание функции яичников, подтвержденное специалистом-гинекологом;
В анамнезе — двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия;
Генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки.

* Аменорея после лечения рака или в период лактации не исключает наличия репродуктивного потенциала.

Консультирование

Применение леналидомида женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом противопоказано, за исключением случаев, когда соблюдены все нижеперечисленные условия:

Женщина:

понимает возможное тератогенное действие препарата на плод;
понимает необходимость постоянного применения эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, на протяжении всего курса лечения и 4 недель после окончания терапии леналидомидом;
женщина с репродуктивным потенциалом, даже если у нее имеется аменорея, должна соблюдать все рекомендации по эффективной контрацепции;
должна быть способна соблюдать эффективные контрацептивные меры;
должна быть информирована и понимать возможные последствия беременности и необходимость немедленной консультации при риске наступления беременности;
понимает необходимость начать лечение леналидомидом сразу после отрицательного теста на беременность;
понимает и соглашается проходить тест на беременность каждые 4 недели, за исключением случаев подтвержденной стерилизации маточных труб;
признает, что понимает опасность и необходимость мер предосторожности, связанных с применением леналидомида.

Что касается мужчин, принимающих леналидомид, фармакокинетические данные показали, что во время лечения леналидомид присутствует в сперме в крайне низком количестве и у здоровых мужчин не обнаруживается в течение 3 дней после прекращения лечения.

В качестве меры предосторожности все пациенты мужского пола, принимающие леналидомид, должны соответствовать следующим требованиям.

Мужчина:

должен понимать ожидаемый тератогенный риск при половых контактах с беременной женщиной или женщиной репродуктивного возраста;
должен всегда понимать необходимость использования презерватива при половых контактах с беременной женщиной или женщиной с репродуктивным потенциалом, не использующей эффективные методы контрацепции, во время лечения и в течение 4 недель после прекращения применения (даже если мужчина перенес вазэктомю); пациенты-мужчины, принимающие леналидомид, не должны сдавать сперму в течение 4 недель после прекращения его применения;
должен понимать, что если его партнерша забеременеет во время приема им леналидомида или сразу после прекращения приема, он должен немедленно сообщить об этом своему врачу; также рекомендуется направить женщину-партнера к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт в тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций.

Лицо, выписывающее рецептурные препараты, должно гарантировать, что женщины с репродуктивным потенциалом:

пациент соблюдает условия Программы предотвращения беременности, включая подтверждение, что она должным образом понимает проблему;
пациент признал вышеуказанные условия.

Контрацепция

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать один эффективный метод контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, на протяжении всего курса лечения и в течение 4 недель после окончания терапии леналидомидом, даже в случае временного прекращения терапии, за исключением случая, когда пациент подтверждает абсолютное и непрерывное воздержание от приема препарата в течение месяца. Если эффективная контрацепция не достигнута, пациентку следует направить к медицинскому работнику, имеющему соответствующую квалификацию для консультирования по вопросам эффективной контрацепции, с целью ее начала.

К приемлемым методам контрацепции относятся:

импланты;
внутриматочная левоноргестрел-высвобождающая система (ВМС);
препараты медроксипрогестерона ацетата;
стерилизация маточных труб;
вазэктомия партнера (вазэктомия должна быть подтверждена двумя отрицательными анализами спермы);
прогестинсодержащие оральные контрацептивы, подавляющие овуляцию (дезогестрел).

Не рекомендуется применять комбинированные оральные контрацептивы пациентам с множественной миеломой, получающим леналидомид в составе комбинированной терапии, и в меньшей степени — пациентам с множественной миеломой, миелодиспластическим синдромом и лимфомой клеток мантийной зоны, получающим леналидомид в виде монотерапии, из-за повышенного риска развития венозной тромбоэмболии. Если пациентка в настоящее время принимает комбинированные оральные контрацептивы, ей следует перейти на один из вышеуказанных методов. Риск венозной тромбоэмболии сохраняется в течение 4–6 недель после прекращения приема комбинированных оральных контрацептивов. Эффективность гормональных контрацептивов может быть снижена при одновременной терапии с дексаметазоном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение имплантов и внутриматочных левоноргестрел-высвобождающих систем связано с повышенным риском инфицирования при установке и нерегулярными вагинальными кровотечениями. Пациентам, особенно с нейтропенией, следует особенно внимательно рассмотреть профилактическое применение антибиотиков.

ВМС с содержанием меди, как правило, не рекомендуются из-за потенциального риска инфицирования при введении и менструальных кровотечений, которые могут ухудшить состояние пациенток с нейтропенией или тромбоцитопенией.

Тест на беременность

В соответствии с местной практикой, тест на беременность у женщин с репродуктивным потенциалом должен проводиться под медицинским наблюдением в соответствии с указанным ниже. Минимальная чувствительность теста должна составлять 25 мМЕ/мл. Это требование распространяется и на женщин репродуктивного возраста, практикующих абсолютное и длительное воздержание. Тест на беременность, выписка рецепта и выдача препарата должны проводиться в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам репродуктивного возраста должна осуществляться в течение 7 дней после выписки рецепта.

До начала лечения

Тест на беременность должен проводиться под медицинским наблюдением во время консультации, когда леналидомид уже назначен, или за 3 дня до визита к врачу, выписывающему рецептурные препараты, если пациентка использовала эффективные методы контрацепции не менее 4 последних недель. При начале лечения леналидомидом тест на беременность должен гарантировать, что женщина не беременна.

Дальнейшее лечение и завершение лечения

Тест на беременность следует повторять под медицинским наблюдением каждые 4 недели, включая 4 недели после окончания лечения, за исключением случая подтвержденной стерилизации маточных труб. Тест на беременность должен проводиться в день назначения или за 3 дня до визита к врачу, выписывающему рецептурные препараты.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Стимуляторы эритропоэза или другие агенты, которые могут увеличить риск тромбоза (например, заместительная гормональная терапия), следует применять с осторожностью у пациентов с множественной миеломой, получающих леналидомид с дексаметазоном (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Побочные реакции»).

Пероральные контрацептивы

Исследований лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводилось. Леналидомид не является индуктором ферментов. In vitro исследования на гепатоцитах человека показали, что леналидомид в различных концентрациях не индуцирует цитохромы CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Поэтому при применении одного леналидомида не ожидается индукции, которая может привести к снижению эффективности лекарственных средств, включая гормональные контрацептивы. Однако дексаметазон, как известно, является слабым или умеренным индуктором CYP3A4 и, вероятно, также влияет на другие ферменты и транспортеры. Не исключено, что эффективность пероральной контрацепции может снижаться во время лечения. Для эффективного предотвращения беременности необходимо применять средства, указанные в Программе предотвращения беременности (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Варфарин

Одновременный прием нескольких доз леналидомида по 10 мг не влияет на фармакокинетику однократной дозы R- и S-варфарина. Одновременный прием однократной дозы 25 мг варфарина не влияет на фармакокинетику леналидомида. Однако неизвестно, существует ли взаимодействие при клиническом применении (сопутствующая терапия с дексаметазоном). Дексаметазон является слабым или умеренным индуктором ферментов, о его влиянии на варфарин ничего не известно. Во время лечения рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина.

Дигоксин

Одновременное применение леналидомида в дозе 10 мг в сутки с дигоксином повышает содержание дигоксина в плазме крови (0,5 мг, однократная доза) на 14 % с 90 % ДИ (доверительный интервал) [0,52 %–28,2 %]. Неизвестно, будет ли эффект отличаться при применении в клинической практике (более высокие дозы леналидомида в комбинации с дексаметазоном). Следовательно, во время лечения леналидомидом рекомендуется проводить мониторинг концентрации дигоксина.

Статины

Существует повышенный риск развития рабдомиолиза при применении статинов вместе с леналидомидом. В связи с этим в первые недели лечения рекомендуется проводить тщательный клинический и лабораторный мониторинг.

Дексаметазон

Одновременное применение одной или нескольких доз дексаметазона (40 мг 1 раз в сутки) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику многократного приема леналидомида (25 мг в сутки).

Взаимодействие с ингибиторами P-гликопротеина (P-gp)

Леналидомид in vitro является субстратом для P-gp, но не его ингибитором. Одновременное применение нескольких доз сильного ингибитора P-gp хинидина (600 мг 2 раза в сутки) или умеренного ингибитора P-gp/субстрата темсиролимуса (25 мг) не выявило клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг в сутки). Одновременное применение леналидомида не изменяет фармакокинетику темсиролимуса.

Особенности применения.

Дополнительные меры предосторожности

Пациенты не должны передавать этот лекарственный препарат другим лицам, неиспользованные капсулы необходимо вернуть в медицинское учреждение после окончания лечения для безопасной утилизации.

Пациентам не следует быть донорами крови во время лечения и в течение 1 недели после прекращения приема леналидомида.

Медицинские работники и лица, осуществляющие уход за пациентами, должны надевать одноразовые перчатки при обращении с блистером или капсулами.

Беременным женщинам или женщинам, которые подозревают, что могут быть беременны, не следует прикасаться к блистеру или капсуле.

Обучающие материалы, ограничения в назначении и выдаче лекарственного средства

С целью помощи пациентам в предотвращении воздействия леналидомида на плод, владелец регистрационного удостоверения должен предоставлять медицинскому персоналу обучающие материалы с информацией, подкрепляющей предупреждение о потенциально тератогенном воздействии леналидомида, рекомендации по применению контрацепции до начала терапии и разъяснения необходимости проведения тестов на беременность. Врач должен информировать пациентов мужского и женского пола о тератогенном риске леналидомида и строгих мерах по предотвращению беременности, как указано в Программе предотвращения беременности (см. разделы «Особые меры безопасности» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»), а также обеспечить пациента обучающей брошюрой и карточкой пациента и/или эквивалентным документом в соответствии с внедренной национальной системой карточек пациентов. Национальная система контролируемой выдачи была внедрена во взаимодействии с каждым национальным компетентным органом власти. Система контролируемой выдачи охватывает использование карточки пациента и/или эквивалентного документа для контроля назначения и/или выдачи, а также сбор подробных данных о назначении с целью тщательного наблюдения в пределах страны за применением препарата по показаниям, не указанным в инструкции по медицинскому применению. В идеале тест на беременность, назначение лечения и выдачу лекарственного средства следует проводить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам репродуктивного возраста должна осуществляться в течение 7 дней после назначения лечения и получения отрицательного результата теста на беременность. Выдача лекарственного средства женщинам с сохраненной способностью к деторождению должна проводиться не более чем на 4 недели лечения, всем другим категориям пациентов — не более чем на 12 недель.

Другие специальные предупреждения и меры предосторожности при применении

Инфаркт миокарда

Известно, что инфаркт миокарда регистрировался у пациентов, получавших леналидомид, особенно у тех, кто имел известные факторы риска, и в течение первых 12 месяцев при применении в сочетании с дексаметазоном. За состоянием пациентов, имеющих известные факторы риска, включая наличие тромбоза в анамнезе, необходимо тщательно наблюдать и применять профилактические меры, чтобы попытаться свести к минимуму все факторы риска, которые могут быть модифицированы (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия).

Венозная и артериальная тромбоэмболия

У пациентов с множественной миеломой комбинированное применение леналидомида с дексаметазоном связано с повышенным риском развития венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии) и артериальной тромбоэмболии (преимущественно инфаркт миокарда и цереброваскулярные нарушения), который проявляется в меньшей степени при лечении леналидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизолоном (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). У пациентов с миелодиспластическим синдромом, множественной миеломой, лимфомой клеток мантийной зоны лечение при монотерапии леналидомидом было связано с риском возникновения венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии), но в меньшей степени, чем у пациентов с множественной миеломой, получающих лечение леналидомидом в составе комбинированной терапии. Риск возникновения артериальных тромбоэмболических осложнений у пациентов с множественной миеломой ниже при монотерапии леналидомидом, чем при лечении леналидомидом в составе комбинированной терапии. Соответственно, за состоянием пациентов, имеющих известные факторы риска развития тромбоэмболии, включая наличие тромбоза в анамнезе, необходимо тщательно наблюдать. Должны быть приняты профилактические меры, чтобы попытаться свести к минимуму все факторы риска, которые могут быть модифицированы (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия). Совместное применение стимуляторов эритропоэза или наличие в анамнезе случаев тромбоэмболии также может повышать риск развития тромбоза у таких пациентов. Следовательно, стимуляторы эритропоэза или другие агенты, которые могут увеличить риск возникновения тромбоза (например, такие как заместительная гормональная терапия), следует применять с осторожностью пациентам с множественной миеломой, получающим леналидомид с дексаметазоном. При концентрации гемоглобина выше 12 г/дл необходимо прекратить применение стимуляторов эритропоэза.

Пациентам и врачам рекомендуется наблюдать за признаками и симптомами тромбоэмболии. Пациентам следует дать указание обратиться к врачу при развитии таких симптомов, как затрудненное дыхание, боль в груди, отек руки или ноги. Рекомендуется применять антикоагулянтные лекарственные средства для профилактики венозной тромбоэмболии, особенно пациентам с дополнительными факторами риска тромбообразования. Решение о применении антикоагулянтных лекарственных средств в профилактических целях должно быть принято только после тщательной оценки основных факторов риска отдельного пациента.

Если у пациента возникает любое тромбоэмболическое осложнение, лечение следует немедленно прекратить и начать проведение стандартной антикоагулянтной терапии. После стабилизации состояния пациента на фоне лечения антикоагулянтами и устранения всех тромбоэмболических осложнений, лечение леналидомидом может быть возобновлено с начальной дозы в зависимости от оценки соотношения риска и пользы. Пациенту следует продолжать антикоагулянтную терапию на протяжении всего курса лечения леналидомидом.

Легочная гипертензия

У пациентов, принимавших леналидомид, были зарегистрированы случаи легочной гипертензии, несколько — со смертельным исходом. Перед началом и в период терапии леналидомидом пациентов необходимо обследовать на признаки и симптомы основного сердечно-легочного заболевания.

Нейтропения и тромбоцитопения

Тяжелыми дозолимитирующими токсическими явлениями, которые могут быть вызваны леналидомидом, являются нейтропения и тромбоцитопения. Полный анализ крови, включая подсчет лейкоцитов с определением лейкоцитарной формулы, количество тромбоцитов, гемоглобин и гематокрит, следует выполнять до начала терапии, еженедельно в течение первых 8 недель лечения леналидомидом и затем ежемесячно для мониторинга цитопении. У пациентов с лимфомой клеток мантийной зоны исследования следует выполнять каждые две недели в циклах 3, 4 и затем в начале каждого цикла. При развитии нейтропении может потребоваться снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). При развитии нейтропении врач должен рассмотреть вопрос о применении факторов роста. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о появлении фебрильных эпизодов. Пациентам и врачам необходимо быть осторожными при появлении признаков или симптомов кровотечения, включая петехии, носовые кровотечения. Особенно внимательно необходимо наблюдать за пациентами, получающими сопутствующее лечение препаратами, которые могут вызвать возникновение кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»). Совместное применение леналидомида с другими миелосупрессивными агентами следует проводить с осторожностью.

Впервые диагностированная множественная миелома у пациентов, перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток и принимающих леналидомид

Нейтропения III и IV степени наблюдалась с большей частотой в группе приема леналидомида по сравнению с группой плацебо в двух исследованиях, оценивавших поддерживающее лечение леналидомидом у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток. Фебрильная нейтропения IV степени наблюдалась с одинаковой частотой в группе поддерживающего лечения леналидомидом и в группе плацебо. Пациентам следует сообщать сразу после возникновения фебрильных эпизодов, поскольку может возникнуть необходимость в прекращении лечения и/или изменении дозировки препарата. Пациентам и врачам следует быть осторожными при появлении признаков или симптомов кровотечения, включая петехии, носовые кровотечения. Врачам необходимо быть особенно внимательными к пациентам, получающим сопутствующее лечение препаратами, которые могут вызвать возникновение кровотечения.

Впервые диагностированная множественная миелома у пациентов, получающих лечение леналидомидом в комбинации с низкими дозами дексаметазона и которым не показана трансплантация

Нейтропения IV степени наблюдалась в группе, принимавшей леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона, в меньшей степени, чем в группе сравнения. Эпизоды фебрильной нейтропении IV степени соответствовали группе сравнения. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о появлении фебрильных эпизодов, поскольку может потребоваться снижение дозы.

Тромбоцитопения III–IV степени наблюдалась в меньшей степени в группах Rd и Rd18, получавших лечение, по сравнению с группой сравнения (соответственно 8,1 % против 11,1 %). Пациентам и врачам следует наблюдать за признаками и симптомами кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, которые могут вызвать кровотечение.

Недавно диагностированная множественная миелома у пациентов, которым не показана трансплантация и которые получали леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном

Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизолоном в клинических испытаниях с участием пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой связана с более высокой частотой возникновения нейтропении IV степени. Эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались редко.

Применение комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с множественной миеломой связано с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении III–IV степени. Пациентам и врачам следует наблюдать за признаками и симптомами кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, которые могут вызвать кровотечение.

Множественная миелома с не менее чем одной предыдущей линией терапии

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой, ранее получавших по крайней мере один курс терапии, связано с более высокой частотой нейтропении IV степени (5,1 % в группе, получавшей лечение леналидомидом/дексаметазоном, по сравнению с 0,6 % в группе, получавшей плацебо/дексаметазон); эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались редко (0,6 % в группе, принимавшей леналидомид/дексаметазон, по сравнению с 0,0 % в группе, принимавшей плацебо/дексаметазон). Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о фебрильных эпизодах медицинским работникам. Может потребоваться снижение дозы. При нейтропении врач должен рассмотреть вопрос о применении факторов роста.

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при множественной миеломе связано с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении III–IV степени (9,9 % и 1,4 % соответственно в группе, принимавшей леналидомид/дексаметазон, по сравнению с 2,3 % и 0,0 % в группе, принимавшей плацебо/дексаметазон). Пациентам и врачам следует наблюдать за признаками и симптомами кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, которые могут вызвать кровотечение.

Миелодиспластические синдромы

Лечение леналидомидом миелодиспластических синдромов связано с более высокой частотой возникновения нейтропении и тромбоцитопении III–IV степени по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Лимфома клеток мантийной зоны

Лечение леналидомидом ассоциировано с более высокой частотой возникновения нейтропении III–IV степени по сравнению с пациентами контрольной группы.

Фолликулярная лимфома

Комбинация леналидомида с ритуксимабом у пациентов с фолликулярной лимфомой связана с более высокой частотой нейтропении III–IV степени по сравнению с пациентами в группе комбинации плацебо/ритуксимаб. Фебрильную нейтропению и тромбоцитопению III–IV степени чаще регистрировали в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб.

Нарушения функции щитовидной железы

Известны случаи гипотиреоза и гипертиреоза. Контроль сопутствующих состояний, которые могут влиять на функцию щитовидной железы, считается наиболее приемлемым перед началом лечения. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и регулярно во время лечения на фоне применения лекарственного средства.

Периферическая нейропатия

Леналидомид структурно связан с талидомидом, который, как известно, вызывает тяжелую периферическую нейропатию. При длительном применении леналидомида для лечения впервые диагностированной множественной миеломы не было зафиксировано увеличения частоты возникновения периферической нейропатии.

Реакция «опухолевого всплеска» и синдром лизиса опухоли

Поскольку леналидомид обладает противоопухолевой активностью, может возникнуть такое осложнение, как синдром лизиса опухоли (СЛО). СЛО и реакция «опухолевого всплеска» (РОВ) обычно наблюдаются у пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), а иногда — у пациентов с лимфомами, если эти пациенты ранее применяли леналидомид. Во время лечения леналидомидом были зарегистрированы летальные случаи от СЛО. Пациентами, склонными к риску развития СЛО и РОВ, являются те, кто имеет высокую опухолевую нагрузку еще до начала лечения. Следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов леналидомидом. Все пациенты должны получать профилактику СЛО (аллопуринолом, расбуриказой или их эквивалентом), а также поддержку гидратации организма.

За этими пациентами необходимо тщательно наблюдать, особенно в течение первой недели первого цикла или при повышении дозы, и при необходимости принимать соответствующие меры. Есть отдельные сообщения о СЛО у пациентов с множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом, и нет ни одного сообщения о СЛО у пациентов, получавших лечение леналидомидом при миелодиспластическом синдроме.

Опухолевая нагрузка

Лимфома клеток мантийной зоны

Леналидомид не рекомендуется для лечения пациентов с высокой опухолевой нагрузкой, если доступны альтернативные варианты лечения.

Пациентам с большой опухолевой нагрузкой необходимо тщательно наблюдать за побочными реакциями, включая РОВ (см. раздел «Способ применения и дозы»). Также, согласно данным исследования среди пациентов с большой опухолевой нагрузкой, существует повышенный риск летальности в начале лечения.

Большая опухолевая нагрузка — это по крайней мере один очаг ≥ 5 см в диаметре или 3 очага ≥ 3 см в диаметре.

Реакция опухолевого всплеска

Лимфома клеток мантийной зоны

Реакция опухолевого всплеска (РОВ), включая случаи со смертельным исходом, регистрировалась во время исследований применения препарата, содержащего леналидомид, для лечения ХЛЛ и лимфомы. РОВ характеризуется отеком лимфатических узлов, субфебрильной температурой, болью и высыпанием. Леналидомид не показан и не рекомендован для применения при ХЛЛ за пределами контролируемых клинических исследований.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой, фолликулярной лимфомой или миелодиспластическим синдромом рекомендуется проводить тщательный мониторинг и оценку на предмет РОВ. Пациенты с диагностированным высоким международным прогностическим индексом мантийноклеточной лимфомы (МПИМ) или генерализованной лимфаденопатией (по крайней мере один очаг ≥ 7 см в наибольшем диаметре), находящиеся на начальном уровне, подпадают под риск развития РОВ. Реакция опухолевого всплеска может имитировать прогрессирование заболевания. Пациенты, столкнувшиеся с РОВ, получали терапию кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и/или наркотическими анальгетиками для лечения симптомов РОВ. Решение о начале терапии РОВ должно быть принято после тщательного клинического обследования конкретного пациента.

Фолликулярная лимфома

Рекомендуется проводить тщательный мониторинг и оценку на предмет РОВ. Реакция опухолевого всплеска может имитировать прогрессирование заболевания. Пациенты, столкнувшиеся с РОВ 1-й и 2-й степени, получали терапию кортикостероидами, НПВП и/или наркотическими анальгетиками для лечения симптомов РОВ. Решение о начале терапии РОВ должно быть принято после тщательного клинического обследования конкретного пациента.

Рекомендуется проводить тщательный мониторинг и оценку на предмет развития СЛО. Пациенты должны быть хорошо гидратированы и получать профилактическую терапию СЛО дополнительно к еженедельному биохимическому анализу крови в течение первого цикла терапии или дольше, в зависимости от клинических показаний.

Аллергические реакции

Известны случаи аллергических реакций/реакций гиперчувствительности у пациентов, получавших лечение леналидомидом. За пациентами, ранее имевшими аллергические реакции во время лечения талидомидом, следует тщательно наблюдать, поскольку в литературе имеется информация о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

Сообщали о синдроме Стивенса-Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе и лекарственной кожной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) при применении леналидомида. Пациенты должны быть проинформированы врачами о признаках или симптомах этих реакций и должны немедленно сообщать медицинским работникам в случае развития таких симптомов. Леналидомид необходимо отменить при эксфолиативном или буллезном дерматите или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или DRESS. Возобновление лечения возможно только после исчезновения этих реакций. Временное прекращение лечения или отмену леналидомида также можно рассматривать и при других видах кожных реакций, в зависимости от тяжести. Леналидомид нельзя назначать пациентам, в анамнезе которых есть указания на тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.

Первичные злокачественные опухоли другой локализации

В клинических исследованиях отмечена более высокая частота возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации (ПЗОД) у пациентов, ранее лечившихся леналидомидом и дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой. Неинвазивные ПЗОД включают базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи. Большинство инвазивных ПЗОД относились к солидным опухолям.

В клинических исследованиях впервые диагностированной множественной миеломы у пациентов, не подпадающих под критерии для проведения трансплантации, наблюдалось 4,9-кратное увеличение заболеваемости гематологическими формами ПЗОД (случаи острого миелоидного лейкоза, миелодиспластического синдрома) у пациентов, получавших лечение леналидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном до прогрессирования, по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном. 2,12-кратное увеличение заболеваемости солидными ПЗОД наблюдалось у пациентов, получавших лечение леналидомидом (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизолоном, по сравнению с мелфаланом в сочетании с преднизолоном.

У пациентов, применявших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, рост заболеваемости гематологическими ПЗОД не был повышен по сравнению с пациентами, применявшими талидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном. 1,3-кратное увеличение заболеваемости солидными опухолями ПЗОД наблюдалось у пациентов, применявших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, по сравнению с пациентами, применявшими талидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

Повышенный риск возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации, связанных с леналидомидом, сопоставим с впервые диагностированной множественной миеломой (ВДММ) после перенесенной аутологической трансплантации стволовых клеток. Поскольку риск недостаточно изучен, следует учитывать это при применении препарата в такой ситуации.

Риск возникновения гематологических злокачественных заболеваний, особенно острого миелоидного лейкоза, миелодиспластического синдрома, В-клеточных злокачественных новообразований (включая лимфому Ходжкина), был выше в группе приема леналидомида, чем в группе плацебо. Частота возникновения солидных опухолей, ПЗОД была выше в группе лечения леналидомидом, чем в группе плацебо.

Риск возникновения гематологических ПЗОД необходимо учитывать перед началом применения лекарственного средства или в комбинации с мелфаланом, или сразу после применения высоких доз мелфалана и проведения ТАСК. Врачи должны тщательно оценивать состояние пациентов до и во время лечения, используя стандартный скрининг на рак для выявления ПЗОД и своевременного лечения.

Прогрессирование до острого миелоидного лейкоза при низком и среднем-1 риске миелодиспластического синдрома

Кариотип

Базовые переменные, включая сложные цитогенетические аномалии, ассоциируются с прогрессированием острого миелоидного лейкоза у тех пациентов, которые зависят от трансфузий и имеют генетическую аномалию Del (5q).

Статус TP53

Мутация TP53 присутствует у 20–25 % пациентов с Del 5q низкого риска миелодиспластического синдрома и ассоциируется с увеличением риска прогрессирования до острого миелоидного лейкоза.

Прогрессирование до других злокачественных новообразований при лимфоме клеток мантийной зоны

У пациентов с лимфомами клеток мантийной зоны существует потенциальный риск развития острого миелоидного лейкоза, В-клеточного лейкоза и немеланомного рака кожи (НМРК).

Первичные злокачественные опухоли другой локализации (ПЗОД) при фолликулярной лимфоме

В исследовании с участием пациентов с рецидивной/рефрактерной индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ), в которое были включены пациенты с фолликулярной лимфомой, не наблюдалось повышения риска ПЗОД в группе комбинации леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб. В группе комбинации леналидомид/ритуксимаб частота такого гематологического ПЗОД, как ОМЛ, составляла 0,29 на 100 человеко-лет по сравнению с 0,29 на 100 человеко-лет среди пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб. Общая частота гематологических и солидных опухолей ПЗОД (включая НМРК) составляла 0,87 на 100 человеко-лет в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с 1,17 на 100 человеко-лет среди пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб со средним периодом последующего наблюдения: до 30,59 месяца (диапазон: 0,6 – 50,9 месяца).

НМРК представляет собой идентифицированный риск и включает плоскоклеточный рак кожи или базальноклеточный рак.

Врачам необходимо наблюдать за пациентами на предмет развития ПЗОД. При рассмотрении возможности назначения леналидомида следует учитывать как потенциальную пользу леналидомида, так и риск возникновения ПЗОД.

Печеночные расстройства

Печеночная недостаточность, включая со смертельным исходом, была зарегистрирована у пациентов, получавших леналидомид в комбинированной терапии: сообщали об острой печеночной недостаточности, токсическом гепатите, цитолитическом гепатите, холестатическом гепатите и смешанном цитолитическом/холестатическом гепатите. Механизм тяжелой медикаментозной гепатотоксичности остается неизвестным, хотя в некоторых случаях предшествующие вирусные заболевания печени, повышенный уровень ферментов печени и, возможно, лечение антибиотиками могут быть факторами риска.

Часто сообщали об аномальных печеночных пробах, которые обычно имели бессимптомное течение и возвращались к норме при прекращении приема лекарственного средства. После возвращения параметров к исходному уровню может быть рассмотрено восстановление лечения в меньшей дозе.

Леналидомид выводится почками. Важно корректировать дозу у пациентов с нарушениями функции почек, чтобы избежать такой концентрации в плазме крови, которая может увеличить риск возникновения более тяжелых гематологических побочных реакций или гепатотоксичности. Контроль функций печени особенно рекомендуется при наличии в анамнезе или множественной вирусной инфекции печени, или при комбинации леналидомида с лекарственными средствами, которые могут вызвать дисфункцию печени.

Инфекции с или без нейтропении

Пациенты с множественной миеломой склонны к развитию инфекций, включая пневмонию. Более высокая частота инфекций наблюдалась при сочетании леналидомида с дексаметазоном, чем при сочетании с мелфаланом, преднизолоном или талидомидом (МПТ), у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой (ВДММ), которым не показана трансплантация, и при проведении поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с плацебо у пациентов с ВДММ, перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток. Инфекционные осложнения III степени тяжести наблюдались при нейтропении менее чем у трети пациентов. Состояние пациентов с известными факторами риска развития инфекционных осложнений необходимо тщательно контролировать. Всем пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, озноб), что позволяет за счет быстрого начала лечения уменьшить ее выраженность.

Реактивация вирусной инфекции.

Сообщали о случаях реактивации вирусных инфекций у пациентов, получавших лечение леналидомидом, включая серьезные случаи опоясывающего герпеса или реактивации вируса гепатита В (HBV), некоторые — со смертельным исходом. Реактивация вируса опоясывающего герпеса в некоторых случаях приводила к возникновению диссеминированного опоясывающего герпеса, вызванного этим вирусом менингита, офтальмогерпеса, что требовало временного или постоянного прекращения применения леналидомида и соответствующего противовирусного лечения. Реже сообщали о реактивации вируса гепатита В у пациентов, ранее инфицированных вирусом гепатита В (HBV) на фоне лечения леналидомидом. В некоторых случаях наблюдали прогрессирование до острой печеночной недостаточности, что приводило к прекращению применения леналидомида и соответствующего противовирусного лечения. Перед началом лечения леналидомидом пациентам следует пройти лабораторные обследования на статус инфицирования вирусом гепатита В. Пациентам с лабораторно подтвержденным инфицированием вирусом гепатита В рекомендована консультация врача-инфекциониста, имеющего опыт лечения вирусного гепатита В. Следует соблюдать осторожность при назначении леналидомида пациентам, ранее инфицированным вирусом гепатита В, включая пациентов, которые являются anti-HBc-позитивными, но HBsAg-негативными. За состоянием таких пациентов следует тщательно наблюдать на предмет выявления признаков и симптомов активации HBV-инфекции во время проведения терапии.

Пациенты с нарушениями функции почек

С учетом того, что леналидомид в значительной степени выводится из организма почками, у пациентов с почечной недостаточностью следует проявлять осторожность при выборе дозы, а также рекомендуется проводить мониторинг функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Сообщалось о случаях ПМЛ, включая летальные, при применении леналидомида. О возникновении ПМЛ сообщали через несколько месяцев или несколько лет после начала лечения леналидомидом. В целом такие случаи были зафиксированы у пациентов, которые одновременно принимали дексаметазон или ранее прошли другую иммуносупрессивную химиотерапию. Врачи должны отслеживать состояние пациентов с регулярной периодичностью и рассматривать ПМЛ при дифференциальной диагностике у пациентов с новыми неврологическими симптомами или с ухудшением имеющихся, с когнитивными или поведенческими признаками или симптомами. Также следует советовать пациентам информировать своих партнеров или опекунов о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает. Оценка ПМЛ должна основываться на неврологическом обследовании, магнитно-резонансной томографии головного мозга и анализе ДНК спинномозговой жидкости на вирус Джона Каннингема (JCV) с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) или биопсии головного мозга с анализом на JCV. Отрицательный анализ ПЦР JCV не исключает наличия ПМЛ. Могут потребоваться дополнительный последующий контроль и оценка, если не может быть установлен альтернативный диагноз.

Если подозревается ПМЛ, дальнейший прием препарата следует приостановить, пока ПМЛ не будет исключена. Если ПМЛ подтверждена, прием леналидомида следует прекратить полностью.

Пациенты с впервые диагностированной множественной миеломой

Наблюдался повышенный уровень непереносимости при применении комбинаций леналидомида (побочные реакции III–IV степени, тяжелые побочные реакции, прекращение приема) у пациентов в возрасте от 75 лет, III стадии по международной системе стадирования (МСС), ОС (общее состояние) по СОГО (Восточная объединенная группа онкологов США) ≤ 2 или КК < 60 мл/мин. Состояние пациентов должно быть тщательно оценено с точки зрения их способности переносить комбинации леналидомида с учетом возраста, стадии III по МСС, ОС по СОГО ≤ 2 или КК < 60 мл/мин.

Катаракта

Сообщали, что катаракта возникала чаще у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, особенно при применении в течение длительного времени. Рекомендуется регулярный мониторинг качества зрения.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Из-за тератогенного потенциала лечение леналидомидом следует назначать в рамках Программы предотвращения беременности, за исключением доказанных случаев, когда пациенты не имеют способности к деторождению.

Женщины с репродуктивным потенциалом/контрацепция у мужчин и женщин

Женщины с репродуктивным потенциалом должны использовать эффективный метод контрацепции. Если у женщины, получавшей лечение леналидомидом, наступает беременность, лечение необходимо прекратить, а пациентку направить к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт в тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций. Если беременна женщина-партнер мужчины, получающего лечение леналидомидом, рекомендуется направить женщину-партнера к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт в тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций.

Леналидомид во время лечения присутствует в сперме в очень низких концентрациях и у здоровых мужчин не обнаруживается еще 3 дня после прекращения приема. В качестве меры предосторожности, а также с учетом определенных групп населения, имеющих нарушения функции почек и удлинение времени элиминации лекарственных средств, все пациенты мужского пола, принимающие леналидомид, всегда должны использовать презерватив в течение периода лечения, во время временного прекращения лечения и в течение 4 недель после прекращения лечения, если их партнерша беременна или способна к репродукции и не использует другие средства контрацепции.

Беременность

Леналидомид — структурный аналог талидомида. Талидомид является известным человеческим тератогеном, который может приводить к тяжелым, угрожающим жизни врожденным дефектам или смерти ребенка.

Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, схожие с результатами, описанными для талидомида. Учитывая, что леналидомид проявляет тератогенный эффект, его применение противопоказано в период беременности.

Период грудного вскармливания

На данный момент неизвестно, проникает ли леналидомид в грудное молоко. Поэтому во время лечения леналидомидом следует прекратить грудное вскармливание.

Влияние на репродуктивную функцию

В исследовании фертильности крыс на фоне приема леналидомида в концентрациях до 500 мг/кг (что приблизительно в 200–500 раз превышает терапевтические дозы для человека по 25 мг и 10 мг соответственно, опираясь на площадь поверхности тела) не отмечалось никакого негативного влияния на фертильность и не было выявлено токсичности для организма родителей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Леналидомид оказывает незначительное или умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. При применении леналидомида были зарегистрированы утомление, головокружение, сонливость, вертиго и нечеткость зрения. Поэтому при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами рекомендуется осторожность.

Способ применения и дозы.

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

Для всех показаний, приведённых ниже:

доза должна корректироваться на основании клинических и лабораторных исследований (см. разделы «Особые меры предосторожности» и «Особенности применения»);
для регулирования дозы во время лечения и повторного лечения рекомендуется корректировать тромбоцитопению III–IV степени, нейтропению или другую токсичность III или IV степени, которая считается связанной с применением леналидомида;
в случае развития нейтропении следует учитывать применение факторов роста в лечении пациентов;
если с момента пропущенной дозы прошло менее 12 часов, пациент может принять пропущенную дозу; если с момента пропущенной дозы прошло более 12 часов, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а следующую дозу необходимо принять в назначенное время следующего дня.

Способ применения

Пероральное применение. Капсулы леналидомида следует принимать в одно и то же время в соответствии с графиком приёма. Капсулы не должны вскрываться, разламываться или разжёвываться. Капсулы следует глотать целиком, желательно с водой, независимо от приёма пищи. Рекомендуется надавливать только на один конец капсулы при её извлечении из блистера, тем самым снижая риск деформации или повреждения капсулы.

Дозировка

Впервые диагностированная множественная миелома

Поддерживающая терапия леналидомидом у пациентов, перенесших аутологическую трансплантацию стволовых клеток (АТСК)

Поддерживающую терапию леналидомидом следует начинать после достаточного восстановления гематологических показателей после проведения АТСК у пациентов без признаков прогрессирования заболевания. Начинать лечение леналидомидом не следует, если абсолютное количество нейтрофилов (АКН) <1,0 × 10⁹/л и/или количество тромбоцитов <75 × 10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг перорально 1 раз в сутки постоянно (с 1 по 28 день повторяющихся 28-дневных циклов), до прогрессирования заболевания или возникновения непереносимости. После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу можно увеличить до 15 мг перорально 1 раз в сутки при хорошей переносимости.

Рекомендации по снижению дозы

	Начальная доза (10 мг)	Если доза была повышена (15 мг)а
Уровень дозирования 1	5 мг	10 мг
Уровень дозирования 2	5 мг (дни 1–21 каждые 28 дней)	5 мг
Уровень дозирования 3	не предусмотрено	5 мг (дни 1–21 каждые 28 дней)
	дозирование не ниже 5 мг (дни 1–21 каждые 28 дней)

а После 3 циклов лечения леналидомидом доза может быть увеличена до 15 мг перорально 1 раз в сутки при условии хорошей переносимости.

Тромбоцитопения

Тромбоциты	Рекомендуемый курс
При снижении до < 30 x 109/л	Прекратить лечение леналидомидом
При восстановлении до ≥ 30 x 109/л	Возобновить приём леналидомида с уровня дозировки 1, принимать 1 раз в сутки
При каждом последующем снижении ниже 30 x 109/л	Прекратить лечение леналидомидом
При восстановлении до ≥ 30 x 109/л	Возобновить приём леналидомида со следующего, более низкого уровня дозировки 1 раз в сутки

Нейтропения

Нейтрофилы	Рекомендуемый курс*
При снижении до < 0,5 x 10⁹/л	Прекратить лечение леналидомидом
При восстановлении до ≥ 0,5 x 10⁹/л	Возобновить приём леналидомида с уровня дозирования 1, принимать 1 раз в сутки
При каждом последующем снижении ниже 0,5 x 10⁹/л	Прекратить лечение леналидомидом
При восстановлении до ≥ 0,5 x 10⁹/л	Возобновить приём леналидомида со следующего, более низкого уровня дозирования 1 раз в сутки

* По решению врача, если нейтропения является единственной токсичностью при любом уровне дозирования, следует добавить к лечению гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и поддерживать уровень дозирования леналидомида.

Препарат Ленангио в комбинации с дексаметазоном до начала прогрессирования заболевания у пациентов, которым не показана трансплантация

Нельзя начинать лечение леналидомидом, если АКН составляет менее 1,0 x 10⁹/л и/или количество тромбоцитов — менее 50 x 10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза препарата Ленангио составляет 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день в течение повторяющихся 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг 1 раз в сутки перорально в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й дни повторяющихся 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию препаратом Ленангио и дексаметазоном до начала прогрессирования заболевания или до появления признаков непереносимости. На основании клинических и лабораторных данных продолжается или изменяется режим дозирования препарата. Для пациентов в возрасте от 75 лет начальная доза дексаметазона составляет 20 мг в сутки в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й дни каждого 28-дневного цикла. Рекомендуемая доза препарата Ленангио для пациентов с умеренной почечной недостаточностью составляет 10 мг 1 раз в сутки.

Рекомендуемая коррекция дозы во время лечения или при его возобновлении

Коррекция дозы, указанная ниже, рекомендуется для управления тромбоцитопенией, нейтропенией III–IV степени или другими проявлениями токсичности III–IV степени, связанными с леналидомидом.

Этапы снижения дозы

	Леналидомид*	Дексаметазон*
Начальная доза	25 мг	40 мг
Уровень дозирования 1	20 мг	20 мг
Уровень дозирования 2	15 мг	12 мг
Уровень дозирования 3	10 мг	8 мг
Уровень дозирования 4	5 мг	4 мг
Уровень дозирования 5	2,5 мг**	не применяется

* - Уменьшение дозы для обоих препаратов может применяться независимо.

** - В случае необходимости применения дозы 2,5 мг применять препарат в соответствующей лекарственной форме.

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендуемый курс
Снизилась до 25 x 10⁹/л	Прекратить лечение до конца цикла*
Восстановилась до ≥ 50 x 10⁹/л	Снизить уровень дозирования на одну ступень при возобновлении приема лекарственного средства в следующем цикле

* Если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) возникает до 15-го дня цикла, прием лекарственного средства следует прекратить как минимум до окончания текущего 28-дневного цикла.

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендуемый курс
Снизилось впервые до < 0,5 x 10⁹/л	Прекратить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥ 1 x 10⁹/л, когда нейтропения является единственным проявлением токсичности	Возобновить приём леналидомида в исходной дозе 1 раз в сутки
Восстановилось до ≥ 0,5 x 10⁹/л, когда наблюдается зависимая от дозы гематотоксичность, отличная от нейтропении	Возобновить приём леналидомида с уровня дозировки 1 раз в сутки
При каждом последующем снижении до < 0,5 x 10⁹/л	Прекратить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥ 0,5 x 10⁹/л	Возобновить приём леналидомида со следующего, более низкого уровня дозировки 1 раз в сутки

При нейтропении следует рассмотреть применение пациенту препаратов фактора роста.

Если доза леналидомида была снижена в связи с гематологической ДЛТ, прием леналидомида может быть возобновлен с последующего более высокого уровня дозировки (до начальной дозы) по усмотрению лечащего врача, если продолжение терапии леналидомидом/дексаметазоном привело к улучшению функции костного мозга (отсутствие ДЛТ в течение по меньшей мере 2 последовательных циклов и АКН ≥ 1,5 × 10⁹/л, тромбоциты ≥ 100 × 10⁹/л на начало нового цикла на текущем уровне дозировки).

Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей монотерапией у пациентов, которым не показана трансплантация

Лечение леналидомидом не следует начинать, если АКН < 1,5 × 10⁹/л и/или тромбоциты < 75 × 10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг один раз в сутки перорально с 1-го по 21-й день повторяющегося 28-дневного цикла в течение 9 циклов, мелфалана — 0,18 мг/кг перорально с 1-го по 4-й день 28-дневного цикла, преднизолона — 2 мг/кг перорально с 1-го по 4-й день 28-дневного цикла. Пациенты, получившие 9 циклов лечения или неспособные завершить комбинированную терапию в связи с непереносимостью лекарственного средства, лечатся только леналидомидом в дозе 10 мг один раз в сутки перорально с 1-го по 21-й день повторяющегося 28-дневного цикла до начала прогрессирования заболевания. На основании клинических и лабораторных данных продолжается или изменяется режим дозирования лекарственного средства.

Рекомендуемая коррекция дозы во время лечения или при его возобновлении

Ниже приведенная коррекция дозы рекомендуется для управления тромбоцитопенией, нейтропенией III–IV степени или другими проявлениями токсичности III–IV степени, которые, по мнению врача, связаны с леналидомидом.

Этапы снижения дозы

	Леналидомид*	Мелфалан	Преднизолон
Начальная доза	10 мг**	0,18 мг/кг	2 мг/кг
Уровень дозирования 1	7,5 мг	0,14 мг/кг	1 мг/кг
Уровень дозирования 2	5 мг	0,10 мг/кг	0,5 мг/кг
Уровень дозирования 3	2,5 мг	не применяется	0,25 мг/кг

* - При необходимости применения доз 2,5 мг или 7,5 мг следует использовать препарат соответствующей дозировки.

** - Если нейтропения является единственным проявлением токсичности на любом уровне дозы, необходимо добавить к лечению г-КСФ и поддерживать уровень дозы леналидомида.

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендуемый курс
Впервые снизилась до < 25 x 109/л	Прекратить лечение леналидомидом
Восстановилась до ≥ 25 x 109/л	Возобновить прием леналидомида и мелфалана с уровня дозирования 1
При каждом последующем снижении до < 30 x 109/л	Прекратить лечение леналидомидом
Восстановилась до ≥ 30 x 109/л	Возобновить прием леналидомида со следующего более низкого уровня дозирования (уровень дозирования 2 или 3) 1 раз в сутки

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендуемый курс
Впервые снизилась до < 0,5 x 10⁹/л*	Прекратить лечение леналидомидом
Восстановилась до ≥ 0,5 x 10⁹/л, если нейтропения является единственным проявлением токсичности	Возобновить приём леналидомида в исходной дозе 1 раз в сутки
Восстановилась до ≥ 0,5 x 10⁹/л, если отмечается зависимая от дозы гематотоксичность, отличная от нейтропении	Возобновить приём леналидомида с уровня дозирования 1, принимать 1 раз в сутки
При каждом последующем снижении до < 0,5 x 10⁹/л	Прекратить лечение леналидомидом
Восстановилась до ≥ 0,5 x 10⁹/л	Возобновить приём леналидомида со следующего более низкого уровня дозирования 1 раз в сутки

* Если пациент не получает терапию г-КСФ, ее необходимо начать. На 1-й день следующего цикла при необходимости продолжать лечение г-КСФ и поддерживать дозу мелфалана, если нейтропения была единственным проявлением ДЛТ. В противном случае необходимо снизить дозировку на один уровень в начале следующего цикла.

При нейтропении следует рассмотреть применение пациенту препаратов фактора роста.

Множественная миелома с не менее чем одной предшествующей линией терапии

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день в течение повторяющихся 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 4-й, с 9-го по 12-й и с 17-го по 20-й день каждого 28-дневного цикла в течение первых 4 циклов терапии, а затем по 40 мг 1 раз в сутки с 1-го по 4-й день каждые 28 дней. Режим дозирования лекарственного средства продолжается или изменяется на основании клинических и лабораторных данных. Лечащему врачу следует тщательно оценивать выбор необходимой для лечения дозы дексаметазона с учетом состояния и статуса заболевания пациента.

Нельзя начинать лечение леналидомидом, если АКН < 1,0 x 109/литр и/или тромбоциты < 75 x 109/литр или, в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, тромбоциты < 30 х 109/литр.

Рекомендуемая коррекция дозы во время лечения или при его возобновлении

Коррекция дозы, указанная ниже, рекомендуется для управления нейтропенией или тромбоцитопенией III–IV степени, а также другими проявлениями токсичности III–IV степени, которые, как полагают, связаны с приемом леналидомида.

Этапы снижения дозы

Начальная доза	25 мг
Уровень дозирования 1	15 мг
Уровень дозирования 2	10 мг
Уровень дозирования 3	5 мг

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендуемый курс действий
Впервые снизилась до < 30 x 10⁹/л	Прекратить лечение леналидомидом
Восстановилась до ≥ 30 x 10⁹/л	Возобновить приём леналидомида с уровня дозирования 1
При каждом последующем снижении до < 30 x 10⁹/л	Прекратить лечение леналидомидом
Восстановилась до ≥ 30 x 10⁹/л	Возобновить приём леналидомида со следующего более низкого уровня дозирования (уровень дозирования 2 или 3) 1 раз в сутки. Не принимать менее 5 мг 1 раз в сутки.

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендуемый курс действий
Снизилось впервые до < 0,5 x 10⁹/литр	Прекратить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥ 0,5 x 10⁹/литр, если нейтропения является единственным проявлением токсичности	Возобновить приём леналидомида в исходной дозе 1 раз в сутки
Восстановилось до ≥ 0,5 x 10⁹/литр, если наблюдается зависимая от дозы гематотоксичность, отличная от нейтропении	Возобновить приём леналидомида с уровня дозирования 1, принимать 1 раз в сутки
При каждом последующем снижении до < 0,5 x 10⁹/литр	Прекратить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥ 0,5 x 10⁹/литр	Возобновить приём леналидомида со следующего более низкого уровня дозирования (уровень дозирования 1, 2 или 3), 1 раз в сутки. Не принимать менее 5 мг 1 раз в сутки.

При нейтропении следует рассмотреть возможность применения препаратов фактора ростка пациенту.

Миелодиспластический синдром

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АКН < 0,5 х 10⁹/л и/или тромбоциты < 25 x 10⁹/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день в течение повторяющихся 28-дневных циклов. Режим дозирования препарата продолжается или изменяется на основании клинических и лабораторных данных.

Рекомендуемая корректировка дозы во время лечения или при его возобновлении

Ниже приведенная корректировка дозы рекомендуется для управления нейтропенией или тромбоцитопенией III–IV степени, а также другими проявлениями токсичности III–IV степени, которые, как полагают, связаны с леналидомидом.

Этапы снижения дозы*

Начальная доза	10 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней
Уровень дозирования 1	5,0 мг 1 раз в сутки с 1-го по 28-й день каждые 28 дней
Уровень дозирования 2	2,5 мг 1 раз в сутки с 1-го по 28-й день каждые 28 дней
Уровень дозирования 3	2,5 мг через день с 1-го по 28-й день каждые 28 дней

* При необходимости применения дозы 2,5 мг применять препарат в соответствующей дозировке.

Для пациентов, которые ранее получали 10 мг и у которых наблюдалась тромбоцитопения или нейтропения.

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендуемый курс действий
Снизилась до < 25 x 10⁹/л	Прекратить лечение леналидомидом
Восстановилась до ≥ 25 x 10⁹/л - < 50 x 10⁹/л не менее 2 раз в течение ≥ 7 дней или когда количество тромбоцитов восстановилось до ≥ 50 x 10⁹/л в любое время	Возобновить прием леналидомида со следующего более низкого уровня дозировки (уровень дозировки 1, 2 или 3)

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендуемый курс
Снизилось ниже 0,5 x 109/литр	Прекратить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥ 0,5 x 109/литр	Возобновить приём леналидомида с следующего более низкого уровня дозировки (уровень дозировки 1, 2 или 3)

Прекращение приема леналидомида

Пациентам, не имеющим по крайней мере незначительных эритроидных реакций в течение 4 месяцев после начала терапии, которые продемонстрировали по меньшей мере на 50 % снижение потребности в трансфузиях или, если трансфузии не проводились, повышение гемоглобина на 1 г/дл, следует прекратить лечение леналидомидом.

Лимфома клеток мантийной зоны

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день в течение повторяющихся 28-дневных циклов.

Режим дозирования препарата продолжается или изменяется на основании клинических и лабораторных данных.

Рекомендуемая коррекция дозы во время лечения или при его возобновлении

Ниже приведенная коррекция дозы рекомендуется для управления нейтропенией или тромбоцитопенией или другими проявлениями токсичности III–IV степени, которые, как полагают, связаны с леналидомидом.

Этапы снижения дозы*

Начальная доза	25 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней
Уровень дозирования 1	20 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней
Уровень дозирования 2	15 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней
Уровень дозирования 3	10 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней
Уровень дозирования 4	5 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней
Уровень дозирования 5	2,5 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней 5 мг через день с 1-го по 21-й день каждые 28 дней

При необходимости применения дозы 2,5 мг применять препарат в соответствующей дозировке.

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендуемая тактика
Снизилось ниже 50 x 10⁹/л	Прекратить лечение леналидомидом и проводить развернутый анализ крови не реже чем каждые 7 дней
Восстановилось до ≥ 60 x 10⁹/л	Возобновить прием леналидомида с последующего более низкого уровня (уровень дозирования 1)
При каждом последующем снижении ниже 50 x 10⁹/л	Прекратить лечение леналидомидом и проводить развернутый анализ крови не реже чем каждые 7 дней
Восстановилось до ≥ 60 x 10⁹/л	Возобновить прием леналидомида с последующего более низкого уровня (уровень дозирования 2, 3, 4 или 5). Доза — не ниже уровня дозирования 5

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендуемый курс действий
Снизилось до < 1 х 10⁹/л в течение не менее 7 дней или Снизилось до < 1 x 10⁹/л с сопутствующей лихорадкой (температура тела ≥ 38,5 °C) или снизилось до < 0,5 х 10⁹/л	Прекратить лечение леналидомидом и проводить развернутый анализ крови не реже чем каждые 7 дней
Восстановилось до ≥ 1 x 10⁹/л	Возобновить прием леналидомида с следующего более низкого уровня дозировки (уровень дозировки 1)
При каждом последующем снижении до < 1 x 10⁹/л в течение не менее 7 дней или снижении до < 1 х 10⁹/л с сопутствующей лихорадкой (температура тела ≥ 38,5 °C), или снижении до < 0,5 х 10⁹/л	Прекратить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥ 1 x 10⁹/л	Возобновить прием леналидомида с следующего более низкого уровня дозировки (уровень дозировки 2, 3, 4 или 5). Доза — не ниже уровня дозировки 5

Фолликулярная лимфома

Лечение леналидомидом не следует начинать, если АКН < 1 х 109/л и/или уровень тромбоцитов < 50 х 109/л, за исключением случаев, когда такие показатели являются вторичными вследствие инфильтрации костного мозга лимфомой.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 20 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день в течение повторяющихся 28-дневных циклов; продолжительность лечения — до 12 циклов. Рекомендуемая начальная доза ритуксимаба составляет 375 мг/м2 внутривенно (в/в) еженедельно в течение 1-го цикла (в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й дни) и в течение циклов 2–5 — в 1-й день каждого 28-дневного цикла.

Ступени снижения дозы

Начальная доза	20 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней
Уровень дозирования 1	15 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней
Уровень дозирования 2	10 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней
Уровень дозирования 3	5 мг 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день каждые 28 дней

Для коррекции дозы в связи с токсичностью ритуксимаба необходимо смотреть соответствующую инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства.

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендуемая тактика
Снизилось до < 50 x 10⁹/л	Прекратить лечение леналидомидом и проводить развернутый анализ крови не реже чем каждые 7 дней
Восстановилось до ≥ 50 x 10⁹/л	Возобновить прием леналидомида с ближайшего более низкого уровня дозировки (уровень дозирования 1)
При каждом последующем снижении ниже 50 x 10⁹/л	Прекратить лечение леналидомидом и проводить развернутый анализ крови не реже чем каждые 7 дней
Восстановилось до ≥ 50 x 10⁹/л	Возобновить прием леналидомида с ближайшего более низкого уровня дозировки (уровень дозирования 2 или 3). Доза — не ниже уровня дозирования 3

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендуемая тактика
Снизилось до < 1 х 10⁹/л не менее чем на 7 дней или Снизилось до < 1 х 10⁹/л с сопутствующей лихорадкой (температура тела ≥ 38,5 °C) или снизилось до < 0,5 х 10⁹/л	Прекратить лечение леналидомидом и проводить развернутый анализ крови не реже чем каждые 7 дней
Восстановилось до ≥ 1 х 10⁹/л	Возобновить прием леналидомида со следующего более низкого уровня дозировки (уровень дозировки 1)
При каждом последующем снижении ниже 1 х 10⁹/л не менее чем на 7 дней или снижении до < 1 х 10⁹/л с сопутствующей лихорадкой (температура тела ≥ 38,5 °C), или снижении до < 0,5 х 10⁹/л	Прекратить лечение леналидомидом и проводить развернутый анализ крови не реже чем каждые 7 дней
Восстановилось до ≥ 1 х 10⁹/л	Возобновить прием леналидомида со следующего более низкого уровня дозировки (уровень дозировки 2 или 3). Доза — не ниже уровня дозировки 3

а По решению врача, если нейтропения является единственным токсическим эффектом при любом уровне дозирования, добавить г-КСФ.

Лимфома клеток мантийной зоны (ЛКМЗ) или фолликулярная лимфома

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

Все пациенты должны получать профилактику СЛО (аллопуринолом, расбуриказой или эквивалентным препаратом в соответствии с принятыми рекомендациями), а также достаточное количество жидкости (перорально) в течение первой недели первого цикла или более длительного периода, если это клинически показано. Для мониторинга СЛО пациентам необходимо проводить биохимический анализ крови еженедельно в течение первого цикла и по клиническим показаниям.

Лечение леналидомидом может быть продолжено (поддерживающая доза) у пациентов с лабораторным СЛО или клиническим СЛО I степени, или, по решению врача, дозу леналидомида снижают на один уровень и продолжают лечение. Должна быть обеспечена интенсивная внутривенная гидратация и соответствующее медицинское наблюдение пациента в соответствии с местными стандартами лечения до устранения дисбаланса электролитов. Для снижения гиперурикемии может потребоваться применение расбуриказы. Госпитализация пациента проводится по усмотрению врача.

Пациентам с клиническим СЛО II–IV степени прекращают применение леналидомида и проводят еженедельный биохимический анализ крови или по клиническим показаниям. Необходимо обеспечить интенсивную внутривенную гидратацию и соответствующее медицинское наблюдение пациента в соответствии с местными стандартами лечения до устранения дисбаланса электролитов. Применение расбуриказы и госпитализация пациента проводятся по усмотрению врача. После устранения СЛО до степени 0 возобновляют лечение леналидомидом в меньшей дозе по решению врача.

Реакция опухолевого всплеска

Пациенты с реакцией опухолевого всплеска (РОВ) I–II степени без перерыва или изменений приёма могут продолжать принимать леналидомид по усмотрению врача. Врач может назначить терапию НПВП, кортикостероидами короткого действия и/или наркотическими анальгетиками.

Пациентам с РОВ III–IV степени следует прекратить применение леналидомида и начать лечение НПВП, кортикостероидами короткого действия и/или наркотическими анальгетиками до снижения РОВ до степени ≤ I, после чего возобновить лечение леналидомидом на том же уровне дозы для оставшейся части цикла. Пациенты могут получать симптоматическое лечение в соответствии с рекомендациями по лечению РОВ I и II степени.

Все показания

При токсичности III и IV степени, которая, по мнению врача, связана с леналидомидом, лечение необходимо прекратить; оно может быть возобновлено по усмотрению врача только с последующего более низкого уровня дозирования, когда токсичность снижается до ≤ II степени.

При кожных высыпаниях II–III степени необходимо прерывать или приостанавливать приём леналидомида. Лечение леналидомидом следует отменить при возникновении ангионевротического отёка, высыпаний IV степени, эксфолиативных или буллёзных высыпаний, или если подозревается развитие синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) или токсического эпидермального некролиза (ТЭН), а также при DRESS-синдроме; возобновлять лечение после исчезновения этих реакций не следует.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Леналидомид применяли в клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой в возрасте до 91 года, у пациентов с миелодиспластическим синдромом в возрасте до 95 лет и у пациентов в возрасте до 88 лет при лимфоме клеток мантийной зоны. Поскольку у пациентов пожилого возраста выше вероятность снижения функции почек, следует соблюдать осторожность при подборе дозы, а также целесообразно наблюдать за функцией почек.

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация

У пациентов в возрасте от 75 лет с впервые диагностированной множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом, была более высокая частота новых случаев возникновения серьёзных побочных реакций и таких побочных реакций, которые привели к прекращению лечения. Перед началом лечения необходимо провести тщательную оценку состояния пациентов в возрасте от 75 лет с впервые диагностированной множественной миеломой.

Для пациентов в возрасте от 75 лет, получающих лечение леналидомидом в комбинации с дексаметазоном, начальная доза дексаметазона составляет 20 мг в сутки в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й день каждого 28-дневного цикла лечения.

Коррекция дозы не требуется для пациентов в возрасте от 75 лет, получающих леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном. У пациентов в возрасте от 75 лет, применяющих леналидомид, существует повышенный риск возникновения серьёзных побочных реакций, которые могут привести к прекращению лечения.

В клинических исследованиях впервые выявленной миеломы у пациентов, не отвечающих критериям для проведения трансплантации, комбинированная терапия леналидомидом переносилась хуже у пациентов в возрасте от 75 лет по сравнению с более молодыми пациентами. У пациентов пожилого возраста отмена препарата происходила при более высоком уровне непереносимости (побочные реакции III–IV степени тяжести и тяжёлые побочные реакции) по сравнению с более молодыми пациентами (в возрасте до 75 лет).

Множественная миелома с не менее чем одной предыдущей линией терапии

Процент пациентов с множественной миеломой в возрасте от 65 лет существенно не отличался в группах, получавших леналидомид с дексаметазоном или плацебо с дексаметазоном. Между этими и более молодыми пациентами не наблюдалось различий в профилях безопасности и эффективности, однако нельзя исключать большую склонность у пожилых пациентов.

Миелодиспластический синдром

Для пациентов с миелодиспластическим синдромом, получавших леналидомид, не было различий в безопасности и эффективности между пациентами в возрасте от 65 лет и более молодыми пациентами.

Поскольку пожилые пациенты более склонны к снижению функции почек, необходимо осторожно подбирать дозу лекарственного средства. Также рекомендуется контролировать функцию почек у этих пациентов.

Лимфома клеток мантийной зоны

Для пациентов с лимфомой клеток мантийной зоны, получавших лечение леналидомидом, не наблюдалось различий в безопасности и эффективности применения между пациентами в возрасте от 65 лет и более молодыми пациентами.

Поскольку пожилые пациенты более склонны к снижению функции почек, необходимо осторожно подбирать дозу лекарственного средства, а также рекомендуется контролировать функцию почек у этих пациентов.

Фолликулярная лимфома

У пациентов с фолликулярной лимфомой, получавших лечение леналидомидом в комбинации с ритуксимабом, общая частота побочных реакций была схожей у пациентов в возрасте от 65 лет по сравнению с более молодыми пациентами. Общей разницы в эффективности между двумя возрастными группами не наблюдалось.

Пациенты с нарушением функции почек

Леналидомид выводится из организма в основном почками; пациенты с более выраженной почечной недостаточностью могут хуже переносить лечение. Следует проявлять осторожность при выборе дозы, а также рекомендуется проводить мониторинг функции почек.

Коррекция дозы не требуется пациентам с лёгкой почечной недостаточностью, множественной миеломой, миелодиспластическим синдромом, лимфомой клеток мантийной зоны или фолликулярной лимфомой. Следующие корректировки дозы рекомендованы в начале лечения и в течение терапии для пациентов со средней или тяжёлой почечной недостаточностью или у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН).

Нет данных по III стадии клинических испытаний у пациентов с ТСПН (КК < 30 мл/мин, требующих диализа).

Множественная миелома

Функция почек (КК)	Коррекция дозы (с 1-го по 21-й день 28-дневного цикла)
Умеренная почечная недостаточность (30 ≤ КК < 50 мл/мин)	10 мг 1 раз в сутки¹
Тяжелая почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин, диализ не требуется)	7,5 мг 1 раз в сутки² 15 мг через день
ТПН (КК < 30 мл/мин, требуется диализ)	5 мг 1 раз в сутки. В дни диализа прием лекарственного средства следует назначать после проведения диализа.

1 - Доза может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов, если пациент не отвечает на лечение и хорошо переносит терапию.

2 - В случае необходимости применения доз 7,5 мг — применять препарат в соответствующей дозировке.

Миелодиспластические синдромы^

Функция почек (КК)

Коррекция дозы

Умеренная почечная недостаточность

(30 ≤ КК < 50 мл/мин)

Начальная доза

5 мг 1 раз в сутки.

(с 1-го по 21-й день 28-дневного цикла)

Уровень дозирования 1*

2,5 мг 1 раз в сутки.

(с 1-го по 28-й день 28-дневного цикла)

Уровень дозирования 2*

2,5 мг 1 раз в два дня

(с 1-го по 28-й день 28-дневного цикла)

Тяжелая почечная недостаточность

(КК < 30 мл/мин, диализ не требуется)

Начальная доза

2,5 мг 1 раз в сутки.

(с 1-го по 21-й день 28-дневного цикла)

Уровень дозирования 1*

2,5 мг через день

(с 1-го по 28-й день 28-дневного цикла)

Уровень дозирования 2*

2,5 мг дважды в неделю

(с 1-го по 28-й день 28-дневного цикла)

ХПН (КК < 30 мл/мин, требуется диализ)

В дни диализа прием препарата следует назначать после проведения диализа.

Начальная доза

2,5 мг 1 раз в сутки.

(с 1-го по 21-й день 28-дневного цикла)

Уровень дозирования 1*

2,5 мг через день

(с 1-го по 28-й день 28-дневного цикла)

Уровень дозирования 2*

2,5 мг дважды в неделю

(с 1-го по 28-й день 28-дневного цикла)

* - Рекомендуемые меры по снижению дозы лекарственного средства в ходе лечения и при восстановлении терапии для управления нейтропенией или тромбоцитопенией III–IV степени или другими проявлениями токсичности III–IV степени, связанными с леналидомидом.

^ - В случае необходимости применения доз 2,5 мг — применять препарат в соответствующей дозировке.

Лимфома клеток мантийной зоны

Функция почек (КК)	Коррекция дозы (с 1-го по 21-й день 28-дневного цикла)
Умеренная почечная недостаточность (30 ≤ КК < 50 мл/мин)	10 мг 1 раз в сутки¹
Тяжелая почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин, диализ не требуется)	7,5 мг 1 раз в сутки² 15 мг через день
Стадия терминальной почечной недостаточности (ТПН) (КК < 30 мл/мин, требуется диализ)	5 мг 1 раз в сутки. В дни диализа прием лекарственного средства следует назначать после проведения диализа.

1 – Доза может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2-х циклов, если пациент не реагирует на лечение и хорошо переносит терапию.

2 – В случае необходимости применения доз 7,5 мг – применять препарат в соответствующей дозировке.

Фолликулярная лимфома

Функция почек (КК)	Коррекция дозы (с 1-го по 21-й день 28-дневного цикла)
Умеренная почечная недостаточность (30 ≤ КК < 50 мл/мин)	10 мг 1 раз в сутки^{1, 2}
Тяжелая почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин, диализ не требуется)	5 мг 1 раз в сутки
ТПН (КК < 30 мл/мин, требуется диализ)	5 мг 1 раз в сутки. В дни диализа прием лекарственного средства следует назначать после проведения диализа.

1 - Если в течение 2 циклов пациент хорошо переносил терапию, дозу можно увеличить до 15 мг 1 раз в сутки.

2 - Для пациентов с начальной дозой 10 мг при необходимости снижения дозы в связи с развитием нейтропении или тромбоцитопении III или IV степени, или другого токсического эффекта III или IV степени. Если развивается токсический эффект, связанный с леналидомидом, не следует назначать дозы ниже 5 мг через день или 2,5 мг 1 раз в сутки.

После начала лечения леналидомидом последующие изменения дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек должны основываться на индивидуальной переносимости терапии пациентом в соответствии с вышеуказанными рекомендациями.

Пациенты с нарушением функции печени

Применение леналидомида официально не изучалось у пациентов с нарушениями функции печени, и нет никаких конкретных рекомендаций по выбору дозы.

Дети

Из соображений безопасности леналидомид не следует применять детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

Передозировка

Отсутствуют специфические данные о передозировке леналидомидом, хотя в исследованиях по определению оптимальной дозы некоторые пациенты получали до 150 мг препарата, а в исследованиях однократного приема некоторые пациенты получали дозы до 400 мг. Токсичность, ограничивающая дозу, в этих исследованиях была в основном гематологической. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Недавно диагностированная множественная миелома: пациенты, перенесшие трансплантацию аутологичных стволовых клеток и получавшие лечение леналидомидом

Серьезные побочные реакции, наблюдавшиеся чаще (≥5 %) при поддерживающем лечении леналидомидом по сравнению с плацебо:

пневмония, легочная инфекция, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропения, бронхит, диарея, назофарингит, спазмы мышц, лейкопения, астения, кашель, тромбоцитопения, сыпь, гастроэнтерит и лихорадка, утомляемость, лейкопения, анемия.

Впервые диагностированная множественная миелома у пациентов, получавших лечение леналидомидом в комбинации с низкими дозами дексаметазона

Тяжелые побочные реакции, наблюдавшиеся чаще (≥ 5 %) при приеме леналидомида в комбинации с низкими дозами дексаметазона по сравнению с комбинацией мелфалан, преднизолон и талидомид (МПТ): пневмония и почечная недостаточность. Побочные реакции, наблюдавшиеся чаще: диарея, утомление, боль в спине, астения, бессонница, высыпания, снижение аппетита, кашель, гипертермия и мышечные спазмы.

Впервые диагностированная множественная миелома у пациентов, которым трансплантация не показана, и которые принимали леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном

Тяжелые побочные реакции, наблюдавшиеся чаще (≥ 5 %) при терапии мелфаланом, преднизолоном и леналидомидом, после поддерживающего лечения леналидомидом или мелфаланом, преднизолоном и леналидомидом, после приема плацебо, по сравнению с приемом мелфалана, преднизолона и плацебо после приема плацебо: фебрильная нейтропения, анемия.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся чаще: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, запор, диарея, высыпания, гипертермия, периферические отеки, кашель, снижение аппетита и астения.

Множественная миелома у пациентов с не менее чем одной предыдущей линией терапии

Наиболее тяжелые побочные реакции, наблюдавшиеся чаще при приеме комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с комбинацией плацебо с дексаметазоном: венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия), нейтропения IV степени.
Нежелательные побочные реакции возникали чаще при приеме комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с комбинацией плацебо с дексаметазоном: утомление, нейтропения, запор, диарея, мышечные спазмы, анемия, тромбоцитопения и высыпания.

Миелодиспластические синдромы

Большинство побочных реакций обычно наблюдались в течение первых 16 недель терапии леналидомидом. Тяжелые побочные реакции включали венозную тромбоэмболию (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия); нейтропению III–IV степени, фебрильную нейтропению и тромбоцитопению III–IV степени.

У пациентов, получавших лечение леналидомидом, по сравнению с контрольной группой чаще наблюдались следующие побочные реакции: нейтропения, тромбоцитопения, диарея, запор, тошнота, зуд, высыпания, утомление и мышечные спазмы.

Лимфома клеток мантийной зоны

Тяжелые побочные реакции, наблюдавшиеся в группе приема леналидомида по сравнению с контрольной группой: нейтропения, легочная эмболия, диарея.

Побочные реакции, возникавшие чаще в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой: нейтропения, анемия, диарея, утомление, запор, гипертермия, высыпания (в частности, аллергический дерматит). Пациенты с повышенной опухолевой нагрузкой на начало терапии находятся в группе повышенного риска ранней летальности.

Фолликулярная лимфома

Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями (с разницей не менее 1 процентного пункта) в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб были: фебрильная нейтропения, легочная эмболия, пневмония.

Наиболее распространенными побочными реакциями в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб были (разница в частоте между группами составляла не менее 2 %): нейтропения, диарея, лейкопения, запор, кашель и утомление.

Список побочных реакций представлен в виде таблицы

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших лечение леналидомидом, представлены ниже в таблице 1 и систематизированы по частоте и классу систем органов. Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (от < 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 1 получена из данных, собранных во время многочисленных исследований лечения миеломы при монотерапии.

Таблица 1

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с множественной миеломой, которые применяли леналидомид в качестве монотерапии

Класс системы органов/желаемый термин

Все побочные реакции/частота

Побочные реакции III–IV степени/частота

Инфекции и инвазии

Очень часто

Пневмония1,4, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенические инфекции, бронхит1, грипп1, гастроэнтерит1, синусит, назофарингит, ринит.

Часто

Инфекции1, инфекции мочевыводящих путей1,2, инфекции нижних дыхательных путей, лёгочные инфекции

Очень часто

Пневмония1,4, нейтропенические инфекции,

Часто

Сепсис1,5, бактериемия, лёгочные инфекции1, бактериальные инфекции нижних дыхательных путей, бронхит1, грипп1, гастроэнтерит1, опоясывающий герпес1, инфекции1

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (в т.ч. кисты и полипы)

Часто

Миелодиспластические синдромы1,2

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Нейтропения3,1, фебрильная нейтропения3,1, тромбоцитопения3,1, анемия, лейкопения1, лимфопения

Очень часто

Нейтропения3,1, фебрильная нейтропения3,1, тромбоцитопения3,1, анемия, лейкопения1, лимфопения

Часто

Панцитопения1

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Гипокалиемия

Часто:

Гипокалиемия, дегидратация

Со стороны нервной системы

Очень часто

Парестезия

Часто

Периферическая нейропатия6

Часто

Головная боль

Со стороны сосудов

Часто

Эмболия лёгочной артерии1,2

Часто

Тромбоз глубоких вен 3,1,7

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

Кашель

Часто

Одышка1, ринорея

Часто

Одышка1

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто

Диарея, запор, боль в животе, тошнота

Часто

Рвота, боль в верхней части живота

Часто

Диарея, рвота, тошнота

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто

Аномальные печеночные пробы

Часто

Аномальные печеночные пробы

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто

Сыпь, сухость кожи

Часто

Сыпь, зуд кожи

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Очень часто

Спазмы мышц

Часто

Миалгия, боль в мышцах, костях

Общие нарушения и местные осложнения в месте введения

Очень часто

Утомление, астения, озноб

Часто

Утомление, астения

1 - Побочные реакции, о которых сообщали как о серьезных в клинических исследованиях у пациентов с ММВ, перенесших АТСК.

2 - Применяется только к серьезным побочным реакциям.

3 - См. описание отдельных побочных реакций.

4 - Комбинированный термин «Пневмония» включает следующие состояния: бронхопневмония, долевая пневмония, пневмония Pneumocystis jiroveci, пневмония, пневмония, вызванная клебсиеллой, легионеллой, микоплазменная пневмония, пневмококковая, стрептококковая пневмония, вирусная пневмония, нарушения со стороны легких, пневмонит.

5 - Комбинированный термин «Сепсис» включает следующие патологические состояния: бактериальный сепсис, пневмококковый сепсис, септический шок, стафилококковый сепсис.

6 - Термин «Периферическая нейропатия» включает следующие патологические состояния: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия.

7 - «Тромбоз глубоких вен» — комбинированный термин, включающий следующие патологические состояния: тромбоз глубоких вен, тромбоз, венозный тромбоз.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом в составе комбинированной терапии

Ниже в таблице 2 приведены данные, собранные в ходе исследований с участием пациентов с множественной миеломой в составе комбинированной терапии. Данные не были скорректированы с учетом продолжительности лечения в группе леналидомида до прогрессирования заболевания по сравнению с контрольной группой в основных исследованиях при множественной миеломе.

Таблица 2

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с множественной миеломой, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном или мелфаланом с преднизолоном

Класс системы органов/желаемый термин

Все побочные реакции/частота

Побочные реакции III–IV степени/частота

Инфекции и инвазии

Очень часто

Пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции), назофарингит, фарингит, бронхит

Часто

Сепсис, синусит

Часто

Пневмония, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции), сепсис, бронхит

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (в т.ч. кисты и полипы)

Редко

Базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак кожи^*

Часто

Острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром, плоскоклеточный рак кожи**

Редко

Острый Т-клеточный лейкоз, базальноклеточный рак, синдром лизиса опухоли

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Нейтропения^, тромбоцитопения^,

анемия, геморрагические расстройства^, лейкопения

Часто

Фебрильная нейтропения, панцитопения

Редко

Гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия

Очень часто

Нейтропения^, тромбоцитопения^, анемия, лейкопения

Часто

Фебрильная нейтропения^, панцитопения, гемолитическая анемия

Редко

Гиперкоагуляция, коагулопатия

Со стороны иммунной системы

Редко

Реакции гиперчувствительности^

Со стороны эндокринной системы

Часто

Гипотиреоз

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Гипокалиемия, гипергликемия, гипокальциемия, снижение аппетита, потеря массы тела

Часто

Гипомагниемия, гиперурикемия, дегидратация

Часто

Гипокалиемия, гипергликемия, гипокальциемия, сахарный диабет, гипофосфатемия, гипонатриемия, гиперурикемия, подагра, потеря аппетита, потеря массы тела

Нарушения психики

Очень часто

Депрессия, бессонница

Редко

Потеря либидо

Часто

Депрессия, бессонница

Со стороны нервной системы

Очень часто

Периферические нейропатии (кроме моторной нейропатии), головокружение, тремор, дисгевзия, головная боль

Часто

Атаксия, нарушение равновесия

Часто

Нарушение мозгового кровообращения, головокружение, обморок

Нечасто

Внутримозговое кровоизлияние^, транзиторная ишемическая атака, церебральная ишемия

Со стороны органов зрения

Очень часто

Катаракта, помутнение зрения

Часто

Снижение остроты зрения

Часто

Катаракта

Редко

Слепота

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата

Часто

Глухота (включая тугоухость), звон в ушах

Со стороны сердца

Часто

Фибрилляция предсердий, брадикардия

Редко

Аритмия, удлинение интервала QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия

Часто

Инфаркт миокарда (в частности острый)^, фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность, тахикардия, сердечная недостаточность, ишемия миокарда

Со стороны сосудов

Очень часто

Венозная тромбоэмболия, преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия лёгочной артерии^

Часто

Артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, экхимоз^

Очень часто

Венозная тромбоэмболия, преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия лёгочной артерии^

Часто

Васкулит

Редко

Ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутримозговых венозных синусов

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

Одышка, носовое кровотечение^

Часто

Дыхательная недостаточность, одышка

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто

Диарея, запор, боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия

Часто

Желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение, геморроидальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка, кровоточивость дёсен)^, сухость во рту, стоматит, дисфагия

Нечасто

Колит, воспаление слепой кишки

Часто

Диарея, запор, боль в животе, тошнота, рвота

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто

Аномальные печеночные пробы

Редко

Печеночная недостаточность^

Часто

Холестаз, аномальные печеночные пробы

Редко

Печеночная недостаточность^

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто

Высыпания, зуд

Часто

Крапивница, гипергидроз, сухость кожи, гиперпигментация кожи, экзема, эритема

Редко

Обесцвечивание кожи, реакция фоточувствительности

Часто

Высыпания

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Очень часто

Мышечные спазмы, боль в костях, боль и дискомфорт в опорно-двигательном аппарате и соединительной ткани, боль в суставах

Часто

Мышечная слабость, отёк суставов, боль в мышцах

Часто

Мышечная слабость, боль в костях

Редко

Отёк суставов

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто

Почечная недостаточность (в частности острая)

Часто

Гематурия^, задержка мочи, недержание мочи

Редко

Приобретённый синдром Фанкони

Редко

Тубулярный почечный некроз

Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Часто

Эректильная дисфункция

Общие нарушения и местные осложнения в месте введения

Очень часто

Утомляемость, отёки (включая периферические отёки), гипертермия, астения, гриппоподобный синдром (включая озноб, кашель, боль в мышцах, костях, головную боль, озноб, мышечную ригидность)

Часто

Боль в груди, летаргия

Часто

Усталость, озноб, астения

Лабораторные исследования

Часто

Повышение концентрации

С-реактивного белка

Травмы, отравления и осложнения от проведения исследования

Часто

Падения, ушибы^

^ - См. описание отдельных побочных реакций.

* - О плоскоклеточном раке кожи сообщали в клинических исследованиях пациентов, ранее леченных миелому леналидомидом в сочетании с дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой.

** - О плоскоклеточной карциноме кожи сообщали в клиническом исследовании пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, получавших леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой.

Побочные реакции при монотерапии миелодиспластического синдрома и лимфомы клеток мантийной зоны

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших лечение при миелодиспластическом синдроме и лимфоме клеток мантийной зоны, указаны ниже в таблице 3 и систематизированы по частоте и классу системы органов. В пределах каждой частотной группы побочные реакции перечислены в порядке уменьшения тяжести. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (от < 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 3

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с миелодиспластическим синдромом, получавших лечение леналидомидом

Класс системы органов/желаемый термин	Все побочные реакции/частота	Побочные реакции III–IV степени/частота
Инфекции и инвазии	Очень часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (в том числе оппортунистические инфекции)	Очень часто Пневмония◊ Часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции)◊, бронхит
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто Тромбоцитопения^, нейтропения^, лейкопения	Очень часто Тромбоцитопения^◊, нейтропения^◊, лейкопения Часто Фебрильная нейтропения^◊
Со стороны эндокринной системы	Очень часто Гипотиреоз
Со стороны обмена веществ и питания	Очень часто Снижение аппетита Часто Перегрузка железом, потеря массы тела	Часто Гипергликемия◊, снижение аппетита
Нарушения психики		Часто Изменение настроения◊~
Со стороны нервной системы	Очень часто Головокружение, головная боль Часто Парестезия
Со стороны сердца		Часто Острый инфаркт миокарда^◊, фибрилляция предсердий◊, сердечная недостаточность◊
Со стороны сосудов	Часто Артериальная гипертензия, гематомы	Часто Венозная тромбоэмболия, преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия лёгочной артерии^◊
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Часто Бронхит Очень часто Носовое кровотечение^
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто Диарея, боль в животе (включая боль в эпигастрии), тошнота, рвота, запор Часто Сухость во рту, диспепсия	Часто Диарея◊, тошнота, зубная боль
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто Аномальные печеночные пробы	Часто Аномальные печеночные пробы
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Очень часто Высыпания, сухость кожи, зуд	Часто Высыпания, зуд
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Очень часто Спазмы мышц, боли в костно-мышечной системе (включая боль в спине, боль в конечностях), артралгия, миалгия	Часто Боль в спине◊
Со стороны почек и мочевыводящих путей		Часто Почечная недостаточность◊
Общие нарушения и местные осложнения в месте введения	Очень часто Утомляемость, периферические отеки, гриппоподобный синдром (включая гипертермию, кашель, фарингит, миалгию, костно-мышечные боли, головную боль)	Часто Гипертермия
Травмы, отравления и осложнения от проведения исследования		Часто Падения

^ - См. описание отдельных побочных реакций.

◊ - Побочные реакции, о которых сообщалось как о тяжелых во время клинических исследований при лечении миелодиспластического синдрома.

Таблица 4

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с лимфомой мантийной зоны клеток, получавших лечение леналидомидом

Класс системы органов/желаемый термин

Все побочные реакции/частота

Побочные реакции III–IV степени/частота

Инфекции и инвазии

Очень часто

Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции), назофарингит, пневмония

Часто

Синусит

Часто

Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции)◊, пневмония◊

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (в т.ч. кисты и полипы)

Часто

Реакция «опухолевого вспышки»

Часто

Реакция «опухолевого вспышки», плоскоклеточный рак кожи^◊, базальноклеточная карцинома◊

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Тромбоцитопения^, нейтропения^, лейкопения, анемия

Часто

Фебрильная нейтропения

Очень часто

Тромбоцитопения^, нейтропения^◊, анемия◊

Часто

Фебрильная нейтропения^◊, лейкопения◊

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Снижение аппетита, потеря массы тела, гипокалиемия

Часто

Дегидратация

Часто

Дегидратация◊, гипонатриемия, гипокальциемия

Нарушения психики

Часто

Бессонница

Со стороны нервной системы

Часто

Дисгевзия, головная боль, периферическая нейропатия

Часто

Периферическая сенсорная нейропатия, летаргия

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата

Часто

Головокружение

Со стороны сердца

Часто

Острый инфаркт миокарда (включая острый)^◊, сердечная недостаточность

Со стороны сосудов

Часто

Артериальная гипотензия

Часто

Тромбоз глубоких вен◊, лёгочная эмболия^◊, артериальная гипотензия◊

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

Одышка

Часто

Одышка◊

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто

Диарея, тошнота◊, рвота◊, запор

Часто

Боль в животе

Часто

Диарея◊, боль в животе◊, запор

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто

Высыпания (включая аллергический дерматит), зуд

Часто

Ночная потливость, сухость кожи

Часто

Высыпания

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Очень часто

Мышечные спазмы, боль в спине

Часто

Артралгия, боль в конечностях, мышечная слабость

Часто

Боль в спине, мышечная слабость◊, артралгия, боль в конечностях

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто

Почечная недостаточность◊

Общие нарушения и местные осложнения в месте введения

Очень часто

Утомляемость, астения, периферические отёки, гриппоподобный синдром (включая гипертермию, кашель)

Часто

Озноб

Часто

Гипертермия◊, астения◊, утомляемость

^ - См. описание отдельных побочных реакций.

◊ - Побочные реакции, о которых сообщалось как о тяжелых во время клинических исследований лечения лимфомы клеток мантийной зоны.

Сводная таблица побочных реакций, зарегистрированных при применении леналидомида в составе комбинированной терапии фолликулярной лимфомы

Данные таблицы 5 были получены при применении комбинированной терапии леналидомидом с ритуксимабом для лечения фолликулярной лимфомы.

Таблица 5

Побочные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях у пациентов с фолликулярной лимфомой, получавших леналидомид в комбинации с ритуксимабом

Класс системы органов/желаемый термин

Все побочные реакции/частота

Побочные реакции III–IV степени/частота

Инфекции и инвазии

Очень часто

Инфекции верхних дыхательных путей

Часто

Пневмония◊, грипп, бронхит, синусит, инфекция мочевыводящих путей

Часто

Пневмония◊, сепсис◊, лёгочная инфекция, бронхит, гастроэнтерит, синусит, инфекции мочевыводящих путей,

флегмона◊

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (в т.ч. кисты и полипы)

Очень часто

Обострение опухоли^

Часто

Плоскоклеточный рак кожи◊,^,+

Часто

Базальноклеточная карцинома^,◊

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто

Нейтропения^,◊, анемия◊, тромбоцитопения^, лейкопения**, лимфопения***

Очень часто

Нейтропения^,◊

Часто

Анемия◊, тромбоцитопения^, фебрильная нейтропения◊, панцитопения, лейкопения**, лимфопения***

Расстройства метаболизма и питания

Очень часто

Снижение аппетита, гипокалиемия

Часто

Гипофосфатемия, дегидратация

Часто

Дегидратация, гиперкальциемия◊,

гипокалиемия, гипофосфатемия,

гиперурикемия

Психические нарушения

Часто

Депрессия, бессонница

Со стороны нервной системы

Очень часто

Головная боль, головокружение Часто

Периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия

Часто

Синкопе

Со стороны сердца

Редко

Аритмия◊

Со стороны сосудов

Часто

Артериальная гипотензия

Часто

Лёгочная эмболия^,◊, артериальная гипотензия

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

Одышка◊, кашель

Часто

Боль в ротоглотке, дисфония

Часто

Одышка◊

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто

Боль в животе◊,

диарея, запор, тошнота, рвота, диспепсия

Часто

Боль в верхней части живота, стоматит, сухость во рту

Часто

Боль в животе◊,

диарея, запор, стоматит

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто

Высыпания*, зуд

Часто

Сухость кожи, ночная потливость, эритема

Часто

Высыпания*, зуд

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Очень часто

Спазмы мышц, боль в спине, артралгия

Часто

Боль в конечностях, мышечная слабость, боль в мышцах и костях, миалгия, боль в шее

Часто

Мышечная слабость, боль в шее

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто

Острая почечная недостаточность◊

Общие расстройства и реакции в месте введения

Очень часто

Лихорадка, утомление, астения, периферические отёки

Часто

Недомогание, озноб

Часто

Утомление, астения

Лабораторные исследования

Очень часто

Повышение уровня аланинаминотрансферазы

Часто

Снижение массы тела, повышение уровня билирубина в крови

^ - См. описание отдельных побочных реакций.

◊ - Побочные реакции, зарегистрированные как серьезные во время клинических испытаний среди пациентов с фолликулярной лимфомой.

- Относится только к серьезным побочным реакциям на лекарственное средство.

* - Высыпания включают преобладающие термины, такие как сыпь и макулопапулезные высыпания.

** - Лейкопения включает преобладающие термины, такие как лейкопения и снижение уровня лейкоцитов.

*** - Лимфопения включает преобладающие термины, такие как лимфопения и снижение уровня лимфоцитов.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационных исследованиях

В дополнение к указанным выше побочным реакциям, выявленным во время клинических испытаний, таблица 6 составлена на основе данных, собранных в пострегистрационных исследованиях.

Таблица 6

Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период у пациентов, получавших лечение леналидомидом

Класс системы органов/желаемый термин	Все побочные реакции/частота	Побочные реакции III–IV степени/частота
Инфекции и инвазии	Частота неизвестна Вирусные инфекции, включая опоясывающий герпес и реактивацию вирусного гепатита В	Частота неизвестна Вирусные инфекции, включая опоясывающий герпес и реактивацию вирусного гепатита В
Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (в т.ч. кисты и полипы)		Редко Синдром лизиса опухоли
Со стороны крови и лимфатической системы	Частота неизвестна Приобретённая гемофилия
Со стороны иммунной системы	Редко Анафилактическая реакция^ Частота неизвестна Отторжение трансплантированных твёрдых органов	Редко Анафилактическая реакция^
Со стороны эндокринной системы	Часто Гипертиреоз
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Нечасто Лёгочная гипертензия	Редко Лёгочная гипертензия Частота неизвестна Интерстициальный пневмонит
Со стороны желудочно-кишечного тракта		Частота неизвестна Панкреатит, перфорация желудочно-кишечного тракта (включая дивертикулярную, перфорацию тонкой и толстой кишки)^
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Частота неизвестна Острая печеночная недостаточность^, токсический гепатит^, цитолитический гепатит^, холестатический гепатит^, смешанный цитолитический/холестатический гепатит^	Частота неизвестна Острая печеночная недостаточность^, токсический гепатит^
Со стороны кожи и подкожной клетчатки		Нечасто Ангионевротический отёк (Квинке) Редко Синдром Стивенса-Джонсона^, токсический эпидермальный некролиз^ Частота неизвестна Лейкоцитокластический васкулит, медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)^

^ - См. описание отдельных побочных реакций.

Описание отдельных побочных реакций

Тератогенность

Леналидомид — структурный аналог талидомида. Талидомид является известным человеческим тератогеном, который может вызывать тяжелые, угрожающие жизни врожденные пороки или смерть плода.

Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, схожие с описанными для талидомида. Прием леналидомида во время беременности может привести к его тератогенному действию.

Нейтропения и тромбоцитопения

Пациенты с впервые диагностированной множественной миеломой, перенесшие АТСТ и получавшие лечение леналидомидом

Поддерживающая терапия леналидомидом после АТСТ ассоциирована с более высокой частотой нейтропении IV степени по сравнению с плацебо. В некоторых случаях для неотложного лечения нейтропении требовалось прекращение терапии леналидомидом. Частота нейтропении IV степени в группах поддерживающей терапии леналидомидом была сопоставима с плацебо в обоих исследованиях. Поддерживающая терапия леналидомидом после АТСТ ассоциируется с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении III или IV степени по сравнению с плацебо.

Впервые диагностированная множественная миелома у пациентов, получающих лечение леналидомидом в комбинации с низкими дозами дексаметазона

Комбинация леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с впервые выявленной множественной миеломой сопровождалась снижением возникновения нейтропении III–IV степени. Фебрильная нейтропения IV степени наблюдалась реже.

Впервые диагностированная множественная миелома у пациентов, принимающих леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном

Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с впервые выявленной множественной миеломой сопровождалась повышением возникновения нейтропении III–IV степени. Эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались чаще.

Множественная миелома с не менее чем одной предыдущей линией терапии

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождается повышенной частотой возникновения нейтропении III–IV степени. Эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались реже.

Миелодиспластические синдромы

У пациентов с миелодиспластическим синдромом применение леналидомида сопровождается более высокой частотой возникновения нейтропении III–IV степени. Эпизоды фебрильной нейтропении III–IV степени наблюдались у 2,2 % пациентов, получавших лечение леналидомидом, по сравнению с 0,0 % в группе плацебо.

Лимфома клеток мантийной зоны

У пациентов с лимфомой клеток мантийной зоны применение леналидомида сопровождается более высокой частотой развития нейтропении III–IV степени (43,7 % пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 33,7 % пациентов контрольной группы).

Пациенты с фолликулярной лимфомой

Применение комбинации леналидомида с ритуксимабом при фолликулярной лимфоме связано с более высокой частотой возникновения нейтропении III или IV степени (50,7 % среди пациентов, получавших комбинацию леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 12,2 % среди пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб). Все случаи нейтропении III или IV степени были обратимы при прекращении или снижении дозировки и/или применении поддерживающей терапии факторами роста. Кроме того, фебрильная нейтропения регистрировалась редко (2,7 % среди пациентов, принимавших комбинацию леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 0,7 % среди пациентов, получавших комбинацию плацебо/ритуксимаб).

Применение леналидомида в комбинации с ритуксимабом также связано с более высокой частотой возникновения тромбоцитопении III или IV степени (1,4 % среди пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 0 % среди пациентов, получавших комбинацию плацебо/ритуксимаб).

Венозная тромбоэмболия

Повышенный риск развития тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) ассоциирован с применением леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой и в меньшей степени у пациентов, получающих лечение леналидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном, а также у пациентов с множественной миеломой, миелодиспластическим синдромом и лимфомой клеток мантийной зоны, получающих леналидомид в виде монотерапии. Совместное применение стимуляторов эритропоэза или наличие в анамнезе ТГВ также может повышать риск развития тромбозов у таких пациентов.

Инфаркт миокарда

Инфаркт миокарда регистрировался у пациентов, получавших лечение леналидомидом, особенно у тех, у которых имелись сопутствующие факторы риска.

Геморрагические расстройства

Геморрагические расстройства отмечались в нескольких классах систем органов: нарушения со стороны крови и лимфатической системы, со стороны нервной системы (внутричерепные кровоизлияния); со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со стороны желудочно-кишечного тракта (кровоточивость десен, геморроидальное кровотечение, ректальное кровотечение); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); травмы, отравления и процедурные осложнения (ушибы) и нарушения со стороны сосудов (экхимозы).

Аллергические реакции

Были зарегистрированы случаи аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. В литературе сообщалось о возможной перекрестной реакции между леналидомидом и талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

Сообщалось о случаях синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и лекарственной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Пациентам, в анамнезе которых лечение талидомидом ассоциировалось с тяжелыми высыпаниями, леналидомид назначать не следует.

Другие злокачественные новообразования

В клинических исследованиях у пациентов, ранее получавших лечение миеломы леналидомидом с дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой, другие злокачественные новообразования в основном представляли собой базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.

Острый миелобластный лейкоз

Множественная миелома

Случаи острого миелобластного лейкоза (ОМЛ) отмечались в клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом в комбинации с мелфаланом, или сразу после приема высоких доз мелфалана и АСТК (трансплантация аутологичных стволовых клеток). Такого повышения не наблюдалось в клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, получавших лечение леналидомидом в комбинации с низкими дозами дексаметазона, по сравнению с приемом талидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

Миелодиспластические синдромы

Базовые изменения, включающие комплекс цитогенетических и TP53 мутаций, ассоциируются с прогрессированием ОМЛ у пациентов, зависимых от трансфузий, и имеющих генетическую аномалию Del (5q). По оценкам, прогнозируемый двухлетний совокупный риск прогрессирования ОМЛ составляет 13,8 % у пациентов с аномалией Del (5q) по сравнению с 17,3 % у пациентов с аномалией Del (5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией и 38,6 % у пациентов со сложным кариотипом.

Печеночные расстройства

В пострегистрационный период были зарегистрированы побочные реакции (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально летальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.

Рабдомиолиз

В редких случаях наблюдался рабдомиолиз, в некоторых из них при одновременном применении леналидомида со статинами.

Нарушения функции щитовидной железы

Были зарегистрированы случаи гипотиреоза и гипертиреоза.

Реакция опухолевого всплеска и синдром лизиса опухоли

В клиническом исследовании лимфомы клеток мантийной зоны (ЛКМЗ) у 13/134 (около 10 %) пациентов, получавших лечение леналидомидом, возникала реакция «опухолевого всплеска» по сравнению с 0 % в контрольной группе. Большинство случаев возникали в течение первого цикла, были связаны с лечением, большинство имели степень тяжести I или II. Все события произошли в цикле 1, у одного пациента реакция «опухолевого всплеска» вновь развилась в цикле 11. В исследовании AUGMENT у пациентов с фолликулярной лимфомой (ФЛ) или лимфомой маргинальной зоны о реакции «опухолевого всплеска» сообщалось у 19/176 (10,8 %) лиц в группе леналидомид/ритуксимаб; у одного пациента в этой группе наблюдалась реакция «опухолевого всплеска» III степени тяжести. В исследовании MAGNIFY у 9/222 (4,1 %) пациентов наблюдалась реакция «опухолевого всплеска»; все сообщения касались случаев I или II степени тяжести, один из них был серьезным. В отдельном исследовании фазы 2 ЛКМЗ один случай реакции опухолевого всплеска имел летальный исход. Пациенты с высоким прогностическим индексом лимфомы клеток мантийной зоны или генерализованной лимфаденопатией (по крайней мере с одним очагом ≥ 7 см в наибольшем диаметре) в начале терапии могут находиться в группе риска возникновения РОВ. Также сообщалось о случаях возникновения СЛО. Большинство случаев возникали в первом цикле, имели степень тяжести I или II и расценивались как связанные с лечением.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Во время лечения леналидомидом были зарегистрированы случаи перфораций желудочно-кишечного тракта. Перфорации желудочно-кишечного тракта могут привести к желудочно-кишечным кровотечениям и септическим осложнениям и могут быть связаны с летальным исходом.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 28 капсул в контейнере (для дозировок 5 мг и 10 мг) или по 21 капсуле в контейнере (для дозировок 15 мг и 25 мг) из ПЭ высокой плотности с крышкой, недоступной для открытия детьми. Внутрь контейнера помещен пакет-саше с осушителем с предупреждающей надписью. По 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Д-р Редди’с Лабораторис Лтд, ФТО-7

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Участок № Р1-Р9, Фаза - III, ВСЕ3, Дюввада, Визакхапатнам Дистрикт, Андхра Прадеш, 530046, Индия

Сообщить о побочной реакции или отсутствии эффективности при применении лекарственного средства можно по телефонам (круглосуточно):

+380 44 207 51 97 или +380 50 414 39 39; а также на электронный адрес: [email protected]