Lenangio

INSTRUKCJA LEKU DLA ZASTOSOWANIA MEDYCZNEGO LEKU Lenangio (LENANGIO)

Skład:

substancja czynna: lenalidomid;

1 kapsułka twarda zawiera lenalidomid w formie Premix Povidone w przeliczeniu na lenalidomid 5 mg, lub 10 mg, lub 15 mg, lub 25 mg;

substancje pomocnicze:

kapsułki twarde 5 mg: mannyt (E 421), celuloza mikrokryształowa, sodowa krzemionka karboksylowa, stearynian magnezu, kapsułka żelatynowa twarda nr 4 (skład powłoki: żelatyna, woda oczyszczona, dwutlenek tytanu (E 171));

kapsułki twarde 10 mg: mannyt (E 421), celuloza mikrokryształowa, sodowa krzemionka karboksylowa, stearynian magnezu, kapsułka żelatynowa twarda nr 2 (skład powłoki: żelatyna, woda oczyszczona, dwutlenek tytanu (E 171), indygokarmin (E 132), tlenek żelaza żółty (E 172));

kapsułki twarde 15 mg: mannyt (E 421), celuloza mikrokryształowa, sodowa krzemionka karboksylowa, stearynian magnezu, kapsułka żelatynowa twarda nr 1 (skład powłoki: żelatyna, woda oczyszczona, dwutlenek tytanu (E 171), indygokarmin (E 132));

kapsułki twarde 25 mg: mannyt (E 421), celuloza mikrokryształowa, sodowa krzemionka karboksylowa, stearynian magnezu, kapsułka żelatynowa twarda nr 0 (skład powłoki: żelatyna, woda oczyszczona, dwutlenek tytanu (E 171)).

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne:

kapsułki twarde 5 mg: twarde kapsułki żelatynowe rozmiar „4”, składające się z nieprzezroczystego białego kapturka z czarnym napisem „RDY” oraz nieprzezroczystego białego korpusu z czarnym napisem „5 mg”, wypełnione proszkiem od białego do prawie białego koloru;

kapsułki twarde 10 mg: twarde kapsułki żelatynowe rozmiar „2”, składające się z jasnozielonego kapturka z czarnym napisem „RDY” oraz jasnożółtego korpusu z czarnym napisem „10 mg”, wypełnione proszkiem od białego do prawie białego koloru;

kapsułki twarde 15 mg: twarde kapsułki żelatynowe rozmiar „1”, składające się z niebieskiego kapturka z czarnym napisem „RDY” oraz białego korpusu z czarnym napisem „15 mg”, wypełnione proszkiem od białego do prawie białego koloru;

kapsułki twarde 25 mg: twarde kapsułki żelatynowe rozmiar „0”, składające się z nieprzezroczystego białego kapturka z czarnym napisem „RDY” oraz nieprzezroczystego białego korpusu z czarnym napisem „25 mg”, wypełnione proszkiem od białego do prawie białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki immunosupresyjne. Inne leki immunosupresyjne. Kod ATC L04A X04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Mechanizm działania lenalidomidu opiera się na właściwościach przeciwnowotworowych, antyangiogennych, proerytropoetycznych oraz immunomodulujących. Lenalidomid hamuje proliferację komórek niektórych nowotworów hematopoetycznych, w tym komórek plazmatycznych szpiczaka mnogiego (MM) oraz komórek z defektami cytogentycznymi chromosomu 5. Lenalidomid wzmaga odporność komórkową pośredniczoną przez limfocyty T i naturalne komórki zabójcze (NK), zwiększa liczbę komórek T typu NK. Lenalidomid hamuje angiogenezę, blokując migrację i adhezję komórek śródbłonkowych oraz tworzenie mikronaczyń, wzmaga produkcję hemoglobiny płodowej przez komórki macierzyste hematopoezy CD34+ oraz hamuje wydzielanie cytokin prozapalnych (np. czynnika martwicy nowotworów-α (TNF-α) i interleukiny 6 (IL-6)) przez monocyty.

W przypadku zespołu mielodysplastycznego z del(5q) wykazano, że lenalidomid selektywnie hamuje nieprawidłowy klon poprzez zwiększenie apoptozy komórek z del(5q).

Lenalidomid wiąże się bezpośrednio z białkiem cereblonem, składnikiem kompleksu enzymatycznego E3 ligazy ubikwitynowej, który zawiera białko 1 (DDB1) wiążące uszkodzoną kwas deoksyrybonukleinowy (DNA), kulinę 4 (CUL4) oraz regulator kulinu 1 (Roc1). W obecności lenalidomidu cereblon wiąże się z białkami substratowymi Aiolos i Ikaros, które są limfoidalnymi czynnikami transkrypcyjnymi, prowadząc do ich ubikwitynacji i dalszej degradacji, co wywołuje efekt cytotoksyczny i immunomodulujący.

Farmakokinetyka.

Lenalidomid posiada asymetryczny atom węgla i może występować w postaci optycznie czynnych form S(-) i R(+). Lenalidomid jest mieszaniną racemiczną tych izomerów. Lenalidomid zazwyczaj dobrze rozpuszcza się w rozpuszczalnikach organicznych, osiągając maksymalną rozpuszczalność w buforowym roztworze 0,1 N HCl.

Absorpcja

Lenalidomid szybko wchłaniał się po doustnym podaniu na czczo u zdrowych ochotników, przy czym maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane było w ciągu 0,5–2 godziny po podaniu. U pacjentów, jak również u zdrowych ochotników, Cmax i pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) wzrastały proporcjonalnie do zwiększania dawki. Wielokrotne podawanie nie powoduje istotnego kumulowania się leku. W osoczu względne narażenie enancjomerów S- i R- lenalidomidu wynosi odpowiednio około 56 % i 44 %.

Jednoczesne spożycie leku z tłustym i kalorycznym posiłkiem zmniejsza stopień wchłaniania środka leczniczego, co powoduje przybliżone zmniejszenie AUC o 20 % i Cmax w osoczu o 50 %. Jednak w głównych badaniach klinicznych przed rejestracją szpiczaka mnogiego i zespołu mielodysplastycznego, w których ustalono skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu, lek podawano bez uwzględnienia spożycia pokarmu. W związku z tym lenalidomid można stosować niezależnie od spożycia pokarmu.

Analiza populacyjna farmakokinetyki wskazuje, że poziom wchłaniania po doustnym stosowaniu lenalidomidu jest podobny u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołem mielodysplastycznym i chłoniakiem komórek osłonkowych.

Rozkład

In vitro wiązanie (14C)-lenalidomidu z białkami osocza krwi u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz u zdrowych ochotników jest niskie i średnio wynosi odpowiednio 23 % i 29 %.

Lenalidomid występuje w nasienie człowieka (< 0,01 % dawki) po podaniu w dawce 25 mg na dobę i nie wykrywa się go po 3 dniach od przerwania leczenia (patrz sekcja „Specjalne środki ostrożności”).

Biotransformacja i eliminacja

Wyniki badań metabolizmu u człowieka oparte na danych in vitro wykazują, że izoenzymy układu cytochromu P450 nie uczestniczą w metabolizmie lenalidomidu, dlatego przy współdawkowaniu lenalidomidu z lekami hamującymi izoenzymy układu cytochromu P450, wzajemne oddziaływania metaboliczne są mało prawdopodobne. Wyniki badań in vitro wykazują brak działania hamującego lenalidomidu na izoenzymy CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A lub UGT1A1. Dlatego lenalidomid mało prawdopodobne, że spowoduje jakiekolwiek klinicznie istotne oddziaływania lek-lek przy jednoczesnym stosowaniu z substratami tych enzymów.

Zgodnie z danymi badań in vitro lenalidomid nie jest substratem białka oporności raka piersi (BCRP), białka transportowego oporności wielolekowej (MRP) transporterów MRP1, MRP2 lub MRP3, transporterów OAT1 i OAT3 organicznych anionów (OAT), polipeptydu transportera organicznych anionów 1B1 (OATP1B1), transporterów organicznych kationów (OCT) OCT1 i OCT2, białka oporności wielolekowej i wydalania toksyn MATE (Multidrug and toxin extrusion protein), MATE1 oraz transporterów organicznych kationów (OCTN) OCTN1 i OCTN2.

Wyniki badań in vitro wskazują, że lenalidomid nie hamuje pompy eksportowej kwasów żółciowych człowieka BSEP (Bile Salt Export Pump – pompa eksportowa kwasów żółciowych), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.

Większość lenalidomidu wydala się z moczem. Część wydalania nerkowego w całkowitej klirensie u pacjentów z normalną funkcją nerek wynosi 90 %, 4 % lenalidomidu wydala się z kałem.

Lenalidomid praktycznie nie ulega metabolizmowi w organizmie, 82 % dawki wydala się w niezmienionej postaci z moczem. Hydroksylenalidomid i N-acetylenalidomid stanowią odpowiednio 4,59 % i 1,83 % całkowitego wydalania. Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, dlatego jest aktywnie wydzielany.

W dawkach od 5 do 25 mg na dobę okres półtrwania w osoczu wynosi około 3 godziny u zdrowych ochotników i waha się od 3 do 5 godzin u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołem mielodysplastycznym lub chłoniakiem komórek osłonkowych.

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie przeprowadzono specjalnych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę u pacjentów w wieku podeszłym. Analiza populacyjna farmakokinetyki obejmowała pacjentów w wieku od 39 do 85 lat. Jej wyniki wskazują, że wiek nie wpływa na klirens lenalidomidu (narażenie w osoczu). Ze względu na zwiększone ryzyko zaburzeń funkcji nerek u pacjentów w wieku podeszłym należy zachować ostrożność przy doborze dawki leku i dokładnie monitorować funkcję nerek podczas terapii.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Farmakokinetykę lenalidomidu badano u pacjentów z niewydolnością nerek w chorobach nieonkologicznych. W tym badaniu do klasyfikacji funkcji nerek zastosowano dwie metody: pomiar klirensu kreatyniny (KK) w moczu przez 24 godziny oraz oszacowanie KK według wzoru Cockcrofta-Gaulta. Wyniki wskazują, że przy zmniejszaniu się funkcji nerek (< 50 ml/min) całkowity klirens lenalidomidu maleje proporcjonalnie do wzrostu AUC.

AUC była zwiększona o około 2,5, 4 i 5 razy u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek, ciężką niewydolnością nerek oraz w terminalnym stadium niewydolności nerek odpowiednio w porównaniu z grupą łączącą pacjentów z normalną funkcją nerek i pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji nerek. Okres półtrwania lenalidomidu wydłużał się z około 3,5 godziny u pacjentów z KK > 50 ml/min do ponad 9 godzin u pacjentów z obniżoną funkcją nerek (KK < 50 ml/min). Jednak niewydolność nerek nie zmienia wchłaniania doustnego lenalidomidu. Cmax była podobna u zdrowych ochotników i u pacjentów z niewydolnością nerek. Przybliżenie 30 % leku wydala się podczas jednego 4-godzinnego sesji hemodializy. Zalecane dostosowanie dawki dla pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek opisano w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Analiza populacyjna farmakokinetyki obejmowała pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby (N=16, ogólny bilirubin od > 1 do ≤ 1,5 x GGN (górną granicą normy) lub AST > GGN). Jej wyniki wskazują, że łagodne zaburzenia funkcji wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu (narażenie w osoczu). Brak dostępnych danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby od umiarkowanych do ciężkich.

Inne czynniki wewnętrzne

Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała, że masa ciała (33–135 kg), płeć, rasa oraz typ nowotworu hematologicznego (szpiczak mnogi, zespół mielodysplastyczny lub chłoniak komórek osłonkowych) nie mają klinicznie istotnego wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Chłoniak plazmocytowy

Środek leczniczy Lenangio w monoterapii wskazany jest w leczeniu utrzymującym u dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym chłoniakiem plazmocytowym, którzy przeszli przeszczepienie autologicznych komórek macierzystych.

Środek leczniczy Lenangio w terapii skojarzonej wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem plazmocytowym, u których przeszczepienie jest przeciwwskazane.

Lenangio w połączeniu z dexametazonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z chłoniakiem plazmocytowym, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą linię terapii.

Zespół mielodysplastyczny

W monoterapii środek leczniczy Lenangio wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z anemią wymagającą transfuzji, spowodowaną chorobą mielodysplastyczną o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, z anomaliami cytogenetycznymi – izolowaną delecją 5q, gdy inne metody leczenia są niewystarczające lub nieodpowiednie.

Chłoniak strefy oponowej

W monoterapii środek leczniczy Lenangio wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem strefy oponowej.

Chłoniak folikularny

Środek leczniczy Lenangio w połączeniu z rytyksymabem (przeciwciałem anty-CD20) wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej leczonym chłoniakiem folikularnym (stopień 1–3a).

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych (patrz sekcja „Skład”);
• Okres ciąży;
• Wiek rozrodczy u kobiet, z wyjątkiem tych, które przestrzegają wszystkich warunków „Programu zapobiegania ciąży” (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” oraz „Stosowanie w okresie ciąży lub laktacji”).

Szczególne środki ostrożności.

Ciąża

Lenalidomid jest strukturalnym analogiem talidomidu. Talidomid jest znanym ludzkim teratogenem, który może powodować ciężkie, zagrożliwe dla życia wady wrodzone lub śmierć dziecka.

Badania eksperymentalne lenalidomidu na małpach wykazały efekty podobne do opisanych dla talidomidu (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub laktacji”). Przyjmowanie lenalidomidu w okresie ciąży może wywołać jego działanie teratogenne.

Wszystkie pacjentki powinny przestrzegać warunków „Programu zapobiegania ciąży”, chyba że istnieją wiarygodne dowody na to, że pacjentka nie ma zdolności do prokreacji.

Kryteria dla kobiet bez zdolności do prokreacji

Kobietę-pacjentkę lub partnerkę mężczyzny-pacjenta uważa się za osobę zdolną do prokreacji, chyba że spełnia co najmniej jeden z poniższych kryteriów:

• Wiek ≥ 50 lat i, odpowiednio, amenorea ≥ 1 rok*;
• Przedwczesne wygaszenie czynności jajników potwierdzone przez specjalistę ginekologa;
• W wywiadzie dwustronna salpingo-ooforektomia lub histerectomia;
• Genotyp XY, zespół Turnera, ageneza macicy.

* Amenorea po leczeniu nowotworu lub w okresie laktacji nie wyklucza obecności potencjału rozrodczego.

Konsultacja

Stosowanie lenalidomidu kobietom z zachowanym potencjałem rozrodczym jest przeciwwskazane, chyba że spełnione są wszystkie poniższe warunki:

Kobieta:

• Rozumie możliwy teratogenny wpływ leku na płód;
• Rozumie konieczność ciągłego stosowania skutecznych metod antykoncepcji przez 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres leczenia i przez 4 tygodnie po jego zakończeniu;
• Kobieta z potencjałem rozrodczym, nawet jeśli ma amenoreę, musi przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji;
• Musi być w stanie przestrzegać skutecznych środków antykoncepcyjnych;
• Musi być poinformowana i rozumieć możliwe konsekwencje zajścia w ciążę oraz konieczność szybkiej konsultacji, jeśli istnieje ryzyko zajścia w ciążę;
• Rozumie konieczność rozpoczęcia leczenia lenalidomidem bezpośrednio po negatywnym teście na ciążę;
• Rozumie i zgadza się na wykonywanie testu na ciążę co 4 tygodnie, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji jajowodów;
• Uznaje, że rozumie zagrożenie i konieczność środków zapobiegawczych związanych z zastosowaniem lenalidomidu.

W przypadku mężczyzn przyjmujących lenalidomid dane farmakokinetyczne wskazują, że podczas leczenia lenalidomid występuje w nasieniu w bardzo niskim stężeniu i u zdrowych mężczyzn nie wykrywa się go w nasieniu w ciągu 3 dni po zakończeniu leczenia.

Jako środek zapobiegawczy wszyscy mężczyźni przyjmujący lenalidomid muszą spełniać poniższe wymagania.

Mężczyzna:

• Musi rozumieć oczekiwane ryzyko teratogenne podczas stosunków seksualnych z ciężarną kobietą lub kobietą w wieku rozrodczym;
• Musi zawsze rozumieć konieczność stosowania prezerwatywy podczas stosunków seksualnych z ciężarną kobietą lub kobietą z potencjałem rozrodczym bez skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia i przez 4 tygodnie po zakończeniu stosowania (nawet jeśli mężczyzna ma przeprowadzoną wazektomię); mężczyźni-pacjenci przyjmujący lenalidomid nie powinni oddawać nasienia przez 4 tygodnie po zakończeniu stosowania;
• Musi rozumieć, że jeśli jego partnerka zajdzie w ciążę, gdy on przyjmuje lenalidomid lub bezpośrednio po zakończeniu jego stosowania, musi natychmiast powiadomić swojego lekarza; zaleca się również skierowanie partnerki do lekarza specjalizującego się lub mającego doświadczenie w teratologii w celu oceny ryzyka i uzyskania zaleceń.

Osoba przepisująca leki receptowe musi zagwarantować kobietom z potencjałem rozrodczym, że:

• Pacjent przestrzega warunków Programu zapobiegania ciąży, w szczególności potwierdzenia, że odpowiednio rozumie problem;
• Pacjent potwierdził powyższe warunki.

Antykoncepcja

Kobiety z zachowanym potencjałem rozrodczym muszą stosować jedną skuteczną metodę antykoncepcji przez 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres leczenia i przez 4 tygodnie po zakończeniu leczenia lenalidomidem, nawet w przypadku tymczasowego przerwania terapii, z wyjątkiem przypadku, gdy pacjent potwierdza całkowite i ciągłe powstrzymanie się od przyjmowania leku przez miesiąc. Jeśli skuteczna antykoncepcja nie jest osiągnięta, pacjentkę należy skierować do pracownika medycznego posiadającego odpowiednie kwalifikacje do konsultacji w zakresie skutecznej antykoncepcji, aby ją rozpocząć.

Do akceptowalnych metod antykoncepcji należą:

• Implanty;
• Intrauterinna lewonorgestrel-wywalająca system (IUS);
• Leki z acetatem medroksyprogesteronu;
• Sterylizacja jajowodów;
• Wazektomia partnera (wazektomia musi być potwierdzona dwoma negatywnymi badaniami nasienia);
• Peroralne środki antykoncepcyjne zawierające progesteron, hamujące owulację (dezogestrel).

Nie zaleca się stosowania skojarzonych doustnych środków antykoncepcyjnych pacjentom z chłoniakiem plazmocytowym przyjmującym lenalidomid w ramach terapii skojarzonej, a w mniejszym stopniu – pacjentom z chłoniakiem plazmocytowym, zespołem mielodysplastycznym i chłoniakiem strefy oponowej przyjmującym lenalidomid w monoterapii, ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia zakrzepicy żył głębokich. Jeśli pacjentka aktualnie stosuje skojarzone doustne środki antykoncepcyjne, powinna przejść na jedną z metod wymienionych powyżej. Ryzyko zakrzepicy żył głębokich utrzymuje się przez 4–6 tygodni po zakończeniu stosowania skojarzonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona podczas jednoczesnego leczenia dexametazonem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zastosowanie implantów i intrauterinnych systemów wydzielających lewonorgestrel wiąże się ze zwiększonym ryzykiem infekcji podczas implantacji oraz nieregularnymi krwawieniami pochwowymi. Pacjentom, szczególnie z neutropenią, należy szczególnie uważnie rozważyć stosowanie antybiotyków profilaktycznych.

IUD zawierające miedź zazwyczaj nie są zalecane ze względu na potencjalne ryzyko infekcji podczas wprowadzania oraz krwawienia menstruacyjnego, które może pogorszyć stan pacjentek z neutropenią lub trombocytopenią.

Test ciążowy

Zgodnie z lokalną praktyką, test ciążowy u kobiet z potencjałem rozrodczym należy wykonać pod opieką medyczną zgodnie z poniższym. Minimalna czułość testu powinna wynosić 25 mIU/ml. Wymaganie to dotyczy również kobiet w wieku rozrodczym, które praktykują całkowite i długotrwałe powstrzymanie się. Test ciążowy, wypisanie recepty i wydanie leku powinny odbyć się w tym samym dniu. Wydanie lenalidomidu kobietom w wieku rozrodczym powinno odbyć się w ciągu 7 dni od wypisania recepty.

Przed rozpoczęciem leczenia

Test ciążowy należy wykonać pod opieką medyczną podczas konsultacji, gdy lenalidomid został już przepisany, lub w ciągu 3 dni przed wizytą u lekarza przepisującego leki receptowe, jeśli pacjentka stosowała skuteczne metody antykoncepcji przez co najmniej ostatnie 4 tygodnie. Gdy rozpoczyna leczenie lenalidomidem, test ciążowy musi potwierdzić, że kobieta nie jest w ciąży.

Późniejsze leczenie i zakończenie leczenia

Test ciążowy należy powtarzać pod opieką medyczną co 4 tygodnie, obejmując 4 tygodnie po zakończeniu leczenia, z wyjątkiem przypadku potwierdzonej sterylizacji jajowodów. Test ciążowy należy wykonać w dniu wypisania recepty lub w ciągu 3 dni przed wizytą u lekarza przepisującego leki receptowe.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Stymulatory erytropoezy lub inne czynniki, które mogą zwiększyć ryzyko wystąpienia zakrzepicy (np. terapia hormonalna zastępcza), należy stosować ostrożnie u pacjentów z chłoniakiem plazmocytowym otrzymujących lenalidomid z dexametazonem (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” oraz „Efekty uboczne”).

Peroralne środki antykoncepcyjne

Nie przeprowadzono badań interakcji leków z peroralnymi środkami antykoncepcyjnymi. Lenalidomid nie jest induktorem enzymów. W badaniach in vitro na hepatocytach ludzkich lenalidomid w różnych stężeniach testowych nie indukuje cytochromów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4/5. Dlatego przy stosowaniu samego lenalidomidu nie przewiduje się wystąpienia indukcji, która może prowadzić do zmniejszenia skuteczności leków, w tym środków antykoncepcyjnych hormonalnych. Jednak dexametazon jest znanym słabym lub umiarkowanym induktorem CYP3A4 i prawdopodobnie wpływa również na inne enzymy oraz transportery. Nie można wykluczyć, że skuteczność antykoncepcji doustnej może być zmniejszana podczas leczenia. W celu skutecznego zapobiegania ciąży należy stosować środki wymienione w Programie zapobiegania ciąży (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” oraz „Stosowanie w okresie ciąży lub laktacji”).

Warczyn

Jednoczesne podawanie wielu dawek lenalidomidu po 10 mg nie wpływa na farmakokinetykę pojedynczej dawki R- i S-warczynu. Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 25 mg warczynu nie wpływa na farmakokinetykę lenalidomidu. Jednak nie wiadomo, czy występuje interakcja w warunkach klinicznych (terapia współistniejąca z dexametazonem). Dexametazon jest słabym lub umiarkowanym induktorem enzymów, jego wpływ na warczyn jest nieznany. W trakcie leczenia zaleca się dokładne monitorowanie stężenia warczynu.

Digoksyna

Jednoczesne stosowanie lenalidomidu w dawce 10 mg dziennie z digoksyną zwiększa stężenie digoksyny w osoczu (0,5 mg, pojedyncza dawka) o 14% z 90% CI (przedział ufności) [0,52%–28,2%]. Nie wiadomo, czy efekt będzie różnił się w warunkach praktyki klinicznej (wyższe dawki lenalidomidu w połączeniu z dexametazonem). Dlatego w trakcie leczenia lenalidomidem zaleca się monitorowanie stężenia digoksyny.

Statyny

Istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia rabdomiolizy przy stosowaniu statyn z lenalidomidem. Z tego powodu w pierwszych tygodniach leczenia zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne i laboratoryjne.

Dexametazon

Jednoczesne stosowanie jednej lub wielu dawek dexametazonu (40 mg raz dziennie) nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę wielokrotnego przyjmowania lenalidomidu (25 mg dziennie).

Interakcje z inhibitorami białka P-glikoproteiny (P-gp)

Lenalidomid in vitro jest substratem dla P-gp, a nie jego inhibitorem. Jednoczesne stosowanie wielu dawek silnego inhibitora P-gp chinidyny (600 mg dwa razy dziennie) lub umiarkowanego inhibitora P-gp/substratu temsirolimusu (25 mg) nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę lenalidomidu (25 mg dziennie). Jednoczesne stosowanie lenalidomidu nie zmienia farmakokinetyki temsirolimusu.

Szczególne środki ostrożności.

Dodatkowe środki ostrożności

Pacjenci nie powinni przekazywać tego leku innym osobom, a nieużywane kapsułki należy zwrócić do instytucji medycznej po zakończeniu leczenia w celu bezpiecznego utylizowania.

Pacjenci nie powinni być dawcami krwi podczas leczenia oraz przez 1 tydzień po zakończeniu przyjmowania lekarstwa Lenangio.

Personel medyczny oraz osoby opiekujące się pacjentami powinny zakładać jednorazowe rękawiczki podczas obchodzenia się z blisterem lub kapsułkami.

Kobiety w ciąży lub podejrzewające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blistera ani kapsułek.

Materiały szkoleniowe, ograniczenia w przepisywaniu i wydawaniu leku

W celu pomocy pacjentom w zapobieganiu wpływowi lekarstwa Lenangio na płód, właściciel pozwolenia na handel zapewnia personelowi medycznemu materiały szkoleniowe z informacjami w celu wzmocnienia ostrzeżenia przed oczekiwanym działaniem teratogennym lekarstwa Lenangio, zaleceniami dotyczącymi stosowania antykoncepcji przed rozpoczęciem terapii oraz wyjaśnieniem konieczności wykonywania testów ciążowych. Lekarz powinien poinformować pacjentów płci żeńskiej i męskiej o ryzyku teratogennym lekarstwa Lenangio oraz surowych środkach zapobiegania zajścia w ciążę, jak opisano w Programie Zapobiegania Ciąży (patrz sekcje „Szczególne środki bezpieczeństwa” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”), a także zapewnić pacjentowi broszurę informacyjną oraz kartę pacjenta i/lub równoważny dokument zgodnie z wprowadzonym krajowym systemem kart pacjentów. Krajowy system kontrolowanego wydawania został wprowadzony we współpracy z każdym krajowym organem kompetentnym. System kontrolowanego wydawania obejmuje wykorzystanie karty pacjenta i/lub równoważnego dokumentu do kontroli przepisywania i/lub wydawania, a także zbieranie szczegółowych danych dotyczących przepisywania w celu dokładnego nadzoru w kraju nad stosowaniem leku w wskazaniach nieobjętych ulotką. Idealnie test ciążowy, przepisanie leczenia oraz wydanie leku powinny odbywać się w tym samym dniu. Wydanie lekarstwa Lenangio kobietom w wieku rozrodczym powinno odbywać się w ciągu 7 dni od przepisania leczenia i uzyskania negatywnego wyniku testu ciążowego. Wydanie leku kobietom z zachowaną zdolnością do rozrodu powinno odbywać się nie więcej niż na 4 tygodnie leczenia, pozostałym kategoriom pacjentów – nie więcej niż na 12 tygodni.

Inne specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania

Zawał mięśnia sercowego

Zawał mięśnia sercowego był obserwowany u pacjentów otrzymujących lekarstwo Lenangio, szczególnie u tych znanymi czynnikami ryzyka, a także w pierwszych 12 miesiącach stosowania w połączeniu z dexametazonem. Pacjentów znanymi czynnikami ryzyka, w szczególności z historią zakrzepicy, należy dokładnie monitorować i stosować środki ostrożności, aby próbować zminimalizować wszystkie czynniki ryzyka, które mogą być modyfikowane (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia).

Zakrzepica żylna i tętnicza

U pacjentów z szpiczakiem mnogim stosowanie lekarstwa Lenangio w połączeniu z dexametazonem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakrzepicy żyłowej (głównie zatorowość płucna i zakrzepica żył głębokich) oraz tętniczej (głównie zawał mięśnia sercowego i zaburzenia mózgowe), które występuje w mniejszym stopniu podczas leczenia lekarstwem Lenangio w połączeniu z melflanem i prednizolonem (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań” oraz „Działania niepożądane”). U pacjentów z zespołem mielodysplastycznym, szpiczakiem mnogim, chłoniakami komórek osłonkowych stosowanie lekarstwa Lenangio w monoterapii wiązało się z ryzykiem wystąpienia zakrzepicy żyłowej (głównie zatorowość płucna i zakrzepica żył głębokich), ale w mniejszym stopniu niż u pacjentów z szpiczakiem mnogim leczonych lekarstwem Lenangio w ramach terapii kombinowanej. Ryzyko wystąpienia powikłań tętniczych u pacjentów z szpiczakiem mnogim jest niższe przy monoterapii lekarstwem Lenangio niż przy terapii kombinowanej. W związku z tym pacjentów znanymi czynnikami ryzyka zakrzepicy, w szczególności z historią zakrzepicy, należy dokładnie monitorować. Należy podjąć środki ostrożności, aby próbować zminimalizować wszystkie czynniki ryzyka, które mogą być modyfikowane (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia). Jednoczesne stosowanie stymulatorów erytropoezy lub historia przypadków zakrzepicy może również zwiększać ryzyko zakrzepicy u tych pacjentów. Dlatego stymulatory erytropoezy lub inne leki, które mogą zwiększyć ryzyko zakrzepicy (np. terapia hormonalna zastępcza), należy stosować ostrożnie u pacjentów z szpiczakiem mnogim otrzymujących lekarstwo Lenangio z dexametazonem. Przy stężeniu hemoglobiny powyżej 12 g/dl należy przerwać stosowanie stymulatorów erytropoezy.

Pacjentom i lekarzom zaleca się monitorowanie objawów i objawów zakrzepicy. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie się do lekarza w przypadku wystąpienia takich objawów jak duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęk ręki lub nogi. Zaleca się stosowanie leków przeciwzakrzepowych w celu zapobiegania zakrzepicy żyłowej, szczególnie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zakrzepicy. Decyzja o stosowaniu leków przeciwzakrzepowych w celach profilaktycznych powinna być podjęta dopiero po dokładnej ocenie głównych czynników ryzyka u danego pacjenta.

Jeśli u pacjenta wystąpi jakiekolwiek powikłanie zakrzepowe, leczenie należy natychmiast przerwać i rozpocząć standardową terapię przeciwzakrzepową. Po ustabilizowaniu stanu pacjenta pod wpływem terapii przeciwzakrzepowej i usunięciu wszystkich powikłań zakrzepowych, leczenie lekarstwem Lenangio może być ponownie rozpoczęte od dawki początkowej, w zależności od oceny stosunku ryzyka do korzyści. Pacjent powinien kontynuować terapię przeciwzakrzepową przez cały okres leczenia lekarstwem Lenangio.

Nadciśnienie płucne

U pacjentów stosujących lekarstwo Lenangio zaobserwowano przypadki nadciśnienia płucnego, kilka zakończonych śmiercią. Przed rozpoczęciem i w trakcie terapii lekarstwem Lenangio pacjentów należy badać pod kątem objawów i objawów podstawowego schorzenia sercowo-płucnego.

Neutropenia i trombocytopenia

Ciężkie, ograniczające dawkę toksyczności, które mogą być spowodowane przez lekarstwo Lenangio, to neutropenia i trombocytopenia. Pełny morfologię krwi, w tym liczbę białych krwinek z różnicowaniem, liczbę płytek krwi, hemoglobinę i hematokryt, należy wykonywać przed rozpoczęciem terapii, co tydzień przez pierwsze 8 tygodni leczenia lekarstwem Lenangio, a następnie co miesiąc w celu monitorowania cytopenii. U pacjentów z chłoniakami komórek osłonkowych badania należy wykonywać co dwa tygodnie w cyklach 3 i 4, a następnie na początku każdego cyklu. W przypadku rozwoju neutropenii może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). W przypadku neutropenii lekarz powinien rozważyć zastosowanie czynników wzrostu. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie epizodów gorączki. Pacjentom i lekarzom należy zachować ostrożność wobec objawów lub objawów krwawienia, w tym plamicy, krwawień z nosa. Szczególnie uważnie należy monitorować pacjentów otrzymujących leczenie wspomagające lekami, które mogą powodować krwawienie (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jednoczesne stosowanie lekarstwa Lenangio z innymi lekami mielosupresyjnymi należy prowadzić ostrożnie.

• Nowo zdiagnozowany szpiczak mnogi u pacjentów po przeszczepieniu autologicznych komórek macierzystych stosujących lekarstwo Lenangio

Neutropenia stopnia III i IV występowała częściej w grupie przyjmującej lekarstwo Lenangio niż w grupie placebo w dwóch badaniach oceniających wspomagające leczenie lekarstwem Lenangio u pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim po przeszczepieniu autologicznych komórek macierzystych. Gorączkowa neutropenia stopnia IV występowała z taką samą częstością w grupie wspomagającego leczenia lekarstwem Lenangio i w grupie placebo. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie się po wystąpieniu epizodów gorączki, ponieważ może być konieczne przerwanie leczenia i/lub zmiana dawkowania leku. Pacjentom i lekarzom należy zachować ostrożność wobec objawów lub objawów krwawienia, w tym plamicy, krwawień z nosa. Lekarze powinni szczególnie uważnie monitorować pacjentów otrzymujących leczenie wspomagające lekami, które mogą powodować krwawienie.

• Nowo zdiagnozowany szpiczak mnogi u pacjentów otrzymujących leczenie lekarstwem Lenangio w połączeniu z niskimi dawkami dexametazonu, u których nie wskazano przeszczepienia

Neutropenia stopnia IV występowała rzadziej w grupie przyjmującej lekarstwo Lenangio w połączeniu z niskimi dawkami dexametazonu niż w grupie porównawczej. Epizody gorączkowej neutropenii stopnia IV zgadzały się z grupą porównawczą. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie się po wystąpieniu epizodów gorączki, ponieważ może być konieczne zmniejszenie dawki.

Trombocytopenia stopnia III-IV występowała rzadziej w grupach Rd i Rd18 otrzymujących leczenie niż w grupie porównawczej (odpowiednio 8,1 % vs. 11,1 %). Pacjentom i lekarzom należy monitorować objawy i objawy krwawienia, w szczególności plamicę i krwawienia z nosa, szczególnie u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki, które mogą powodować krwawienie.

• Niedawno zdiagnozowany szpiczak mnogi u pacjentów, u których nie wskazano przeszczepienia i którzy otrzymywali lekarstwo Lenangio w połączeniu z melflanem i prednizolonem

Połączenie lekarstwa Lenangio z melflanem i prednizolonem w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim wiązało się z wyższą częstością występowania neutropenii stopnia IV. Epizody gorączkowej neutropenii stopnia IV występowały rzadko.

Stosowanie połączenia lekarstwa Lenangio z melflanem i prednizolonem u pacjentów z szpiczakiem mnogim wiąże się z wyższą częstością występowania trombocytopenii stopnia III-IV. Pacjentom i lekarzom należy monitorować objawy i objawy krwawienia, w szczególności plamicę i krwawienia z nosa, szczególnie u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki, które mogą powodować krwawienie.

• Szpiczak mnogi z co najmniej jedną wcześniejszą linią terapii

Stosowanie połączenia lekarstwa Lenangio z dexametazonem u pacjentów z szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden cykl terapii, wiązało się z wyższą częstością neutropenii stopnia IV (5,1 % w grupie otrzymującej leczenie lekarstwem Lenangio/dexametazon vs. 0,6 % w grupie otrzymującej placebo/dexametazon); epizody gorączkowej neutropenii stopnia IV występowały rzadko (0,6 % w grupie otrzymującej lekarstwo Lenangio/dexametazon vs. 0,0 % w grupie otrzymującej placebo/dexametazon). Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie się po wystąpieniu epizodów gorączki. Może być konieczne zmniejszenie dawki. W przypadku neutropenii lekarz powinien rozważyć zastosowanie czynników wzrostu.

Stosowanie połączenia lekarstwa Lenangio z dexametazonem w szpiczaku mnogim wiąże się z wyższą częstością występowania trombocytopenii stopnia III-IV (9,9 % i 1,4 % odpowiednio w grupie otrzymującej lekarstwo Lenangio/dexametazon vs. 2,3 % i 0,0 % w grupie otrzymującej placebo/dexametazon). Pacjentom i lekarzom należy monitorować objawy i objawy krwawienia, w tym plamicę i krwawienia z nosa, szczególnie u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki, które mogą powodować krwawienie.

• Zespoły mielodysplastyczne

Leczenie zespołów mielodysplastycznych lekarstwem Lenangio wiązało się z wyższą częstością występowania neutropenii i trombocytopenii stopnia III-IV w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.

Chłoniak komórek osłonkowych

Leczenie lekarstwem Lenangio wiązało się z wyższą częstością występowania neutropenii stopnia III-IV w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej.

Chłoniak folikularny

Połączenie lekarstwa Lenangio z rytyksymabem u pacjentów z chłoniakiem folikularnym wiązało się z wyższą częstością neutropenii stopnia III-IV w porównaniu z pacjentami w grupie placebo/rytyksymab. Gorączkową neutropenię i trombocytopenię stopnia III-IV częściej rejestrowano w grupie połączenia lekarstwa Lenangio/rytyksymab.

Zaburzenia funkcji tarczycy

Znane są przypadki hipotyreozę i hipertrzeźli. Kontrola stanów współistniejących, które mogą wpływać na funkcję tarczycy, jest uważana za najbardziej odpowiednią przed rozpoczęciem leczenia. Zaleca się ocenę funkcji tarczycy przed rozpoczęciem leczenia oraz regularnie w trakcie leczenia w kontekście stosowania leku.

Neuropatia obwodowa

Lekarstwo Lenangio jest strukturalnie powiązane z talidomidem, który, jak wiadomo, powoduje ciężką neuropatię obwodową. Przy długotrwałym stosowaniu lekarstwa Lenangio w leczeniu nowo zdiagnozowanego szpiczaka mnogiego nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania neuropatii obwodowej.

Reakcja „rozkwitu guza” i zespół rozpadu guza

Ponieważ lekarstwo Lenangio ma działanie przeciwnowotworowe, może wystąpić powikłanie takie jak zespół rozpadu guza (ZRG). ZRG i reakcja „rozkwitu guza” (RRG) są zwykle obserwowane u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytarną (PBL), a czasem u pacjentów z chłoniakami, którzy wcześniej stosowali lekarstwo Lenangio. Podczas leczenia lekarstwem Lenangio odnotowano przypadki śmiertelne ZRG. Pacjenci podatni na ryzyko ZRG i RRG to ci, którzy mają wysokie obciążenie guzem przed rozpoczęciem leczenia. Należy zachować ostrożność przy leczeniu tych pacjentów lekarstwem Lenangio. Wszyscy pacjenci powinni otrzymywać profilaktykę ZRG (allopurynolem, rasburikazą lub ich odpowiednikiem), a także wspomaganie nawodnieniem organizmu.

Należy dokładnie monitorować tych pacjentów, szczególnie w pierwszym tygodniu pierwszego cyklu lub po zwiększeniu dawki, i w razie potrzeby podjąć odpowiednie działania. Są pojedyncze doniesienia o ZRG u pacjentów z szpiczakiem mnogim leczonych lekarstwem Lenangio, a nie ma żadnych doniesień o ZRG u pacjentów leczonych lekarstwem Lenangio z zespołem mielodysplastycznym.

Obciążenie guzem

• Chłoniak komórek osłonkowych

Lekarstwo Lenangio nie jest zalecane w leczeniu pacjentów z wysokim obciążeniem guzem, jeśli dostępne są alternatywne opcje leczenia.

Pacjentów z dużym obciążeniem guzem należy dokładnie monitorować pod kątem działań niepożądanych, w szczególności RRG (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Ponadto, na podstawie badań wśród pacjentów z dużym obciążeniem guzem, istnieje zwiększony ryzyko śmiertelności na początku leczenia.

Duże obciążenie guzem to co najmniej jeden ognisko ≥ 5 cm w średnicy lub 3 ogniska ≥ 3 cm w średnicy.

Reakcja rozkwitu guza

• Chłoniak komórek osłonkowych

Reakcja rozkwitu guza (RRG), w tym przypadki śmiertelne, odnotowano w badaniach stosowania leku zawierającego lekarstwo Lenangio w leczeniu PBL i chłoniaków. RRG charakteryzuje się obrzękiem węzłów chłonnych, subfebrą, bólem i wysypką. Lekarstwo Lenangio nie jest wskazane i nie jest zalecane do stosowania w PBL poza kontrolowanymi badaniami klinicznymi.

U pacjentów z chłoniakiem komórek osłonkowych, chłoniakiem folikularnym lub zespołem mielodysplastycznym zaleca się dokładne monitorowanie i ocenę pod kątem RRG. Pacjenci z zdiagnozowanym wysokim Międzynarodowym Indeksie Prognozy Chłoniaka Komórek Osłonkowych (MIPK) lub uogólnioną limfadenopatią (co najmniej jeden ognisko ≥ 7 cm w największym średnicy), znajdujący się na poziomie początkowym, podlegają ryzyku rozwoju RRG. Reakcja rozkwitu guza może naśladować postęp choroby. Pacjenci, którzy doświadczyli RRG, otrzymywali terapię kortykosteroidami, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i/lub analgetykami narkotycznymi w celu leczenia objawów RRG. Decyzja o rozpoczęciu terapii RRG powinna być podjęta po dokładnym badaniu klinicznym konkretnego pacjenta.

• Chłoniak folikularny

Zaleca się dokładne monitorowanie i ocenę pod kątem RRG. Reakcja rozkwitu guza może naśladować postęp choroby. Pacjenci, którzy doświadczyli RRG stopnia 1 i 2, otrzymywali terapię kortykosteroidami, NLPZ i/lub analgetykami narkotycznymi w celu leczenia objawów RRG. Decyzja o rozpoczęciu terapii RRG powinna być podjęta po dokładnym badaniu klinicznym konkretnego pacjenta.

Zaleca się dokładne monitorowanie i ocenę pod kątem rozwoju ZRG. Pacjenci powinni być dobrze nawodnieni i otrzymywać profilaktyczne leczenie ZRG, dodatkowo do tygodniowego badania biochemicznego krwi w pierwszym cyklu terapii lub dłużej, w zależności od wskazań klinicznych.

Reakcje alergiczne

Znane są przypadki reakcji alergicznych/reakcji nadwrażliwości u pacjentów otrzymujących leczenie lekarstwem Lenangio. Pacjentów, którzy wcześniej mieli reakcje alergiczne podczas leczenia talidomidem, należy dokładnie monitorować, ponieważ w literaturze dostępne są informacje o możliwych reakcjach krzyżowych między lekarstwem Lenangio i talidomidem.

Ciężkie reakcje skórne

Zgłaszano zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny zespół martwicy (TEN) i lekową reakcję skórną z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS) przy stosowaniu lekarstwa Lenangio. Pacjentów należy poinformować przez lekarzy o objawach lub objawach tych reakcji i powinni natychmiast zgłaszać się do personelu medycznego w przypadku wystąpienia takich objawów. Lekarstwo Lenangio należy odstawić przy egzofoliacyjnym lub pęcherzowym zapaleniu skóry lub podejrzeniu zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego epidermalnego zespół martwicy lub DRESS. Wznowienie leczenia możliwe jest dopiero po ustąpieniu tych reakcji. Tymczasowe przerwanie leczenia lub odstawienie lekarstwa Lenangio można również rozważyć przy innych rodzajach reakcji skórnych, w zależności od ciężkości. Lekarstwo Lenangio nie można przepisywać pacjentom, u których w wywiadzie występują ciężkie reakcje skórne na tle stosowania talidomidu.

Pierwotne nowotwory złośliwe innej lokalizacji

W badaniach klinicznych zaobserwowano wyższą częstość występowania pierwotnych nowotworów złośliwych innej lokalizacji (PNZIL) u pacjentów wcześniej leczonych lekarstwem Lenangio i dexametazonem w porównaniu z grupą kontrolną. Nieinwazyjne PNZIL obejmują raka podstawokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry. Większość inwazyjnych PNZIL stanowiły nowotwory litych narządów.

W badaniach klinicznych nowo zdiagnozowanego szpiczaka mnogiego u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepienia zaobserwowano 4,9-krotne zwiększenie zachorowalności na hematologiczne formy PNZIL (przypadki ostrej białaczki szpikowej, zespołu mielodysplastycznego) u pacjentów otrzymujących leczenie lekarstwem Lenangio w połączeniu z melflanem i prednizolonem do progresji w porównaniu z melflanem w połączeniu z prednizolonem. 2,12-krotne zwiększenie zachorowalności na nowotwory litych PNZIL zaobserwowano u pacjentów otrzymujących leczenie lekarstwem Lenangio (9 cykli) w połączeniu z melflanem i prednizolonem w porównaniu z melflanem w połączeniu z prednizolonem.

U pacjentów stosujących lekarstwo Lenangio w połączeniu z dexametazonem do progresji lub przez 18 miesięcy, wzrost zachorowalności na hematologiczne PNZIL nie był zwiększony w porównaniu z pacjentami stosującymi talidomid w połączeniu z melflanem i prednizolonem. 1,3-krotne zwiększenie zachorowalności na nowotwory litych PNZIL zaobserwowano u pacjentów stosujących lekarstwo Lenangio w połączeniu z dexametazonem do progresji lub przez 18 miesięcy w porównaniu z pacjentami stosującymi talidomid w połączeniu z melflanem i prednizolonem.

Zwiększony ryzyko wystąpienia pierwotnych nowotworów złośliwych innej lokalizacji związanych z lekarstwem Lenangio jest porównywalny z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim (NSM) po przeszczepieniu autologicznym komórek macierzystych. Ponieważ ryzyko nie jest wystarczająco poznane, należy to uwzględnić przy stosowaniu leku w takiej sytuacji.

Ryzyko wystąpienia hematologicznych nowotworów złośliwych, szczególnie ostrej białaczki szpikowej, zespołu mielodysplastycznego, nowotworów złośliwych komórek B (w tym chłoniaka Hodgkina), było wyższe w grupie przyjmującej lekarstwo Lenangio niż w grupie placebo. Częstość występowania nowotworów litych, PNZIL była wyższa w grupie leczenia lekarstwem Lenangio niż w grupie placebo.

Ryzyko wystąpienia hematologicznych PNZIL należy uwzględnić przed rozpoczęciem stosowania leku, zarówno w połączeniu z melflanem, jak i bezpośrednio po zastosowaniu wysokich dawek melflanu i przeszczepieniu autologicznym komórek macierzystych. Lekarze powinni dokładnie ocenić stan pacjentów przed i podczas leczenia, stosując standardowe badania przesiewowe na raka w celu wykrycia PNZIL i wczesnego leczenia.

Postępowanie do ostrej białaczki szpikowej przy niskim i średnim-1 ryzyku zespołu mielodysplastycznego

• Kariotyp

Zmienne podstawowe, w tym złożone nieprawidłowości cytogenetyczne, są skojarzone z postępem ostrej białaczki szpikowej u pacjentów uzależnionych od transfuzji i z anomaliami genetycznymi Del (5q).

• Status TP53

Mutacja TP53 występuje u 20-25 % pacjentów z niskim ryzykiem zespołu mielodysplastycznego z Del (5q) i jest skojarzona ze zwiększonym ryzykiem postępu do ostrej białaczki szpikowej.

Postępowanie do innych nowotworów złośliwych przy chłoniaku komórek osłonkowych

U pacjentów z chłoniakami komórek osłonkowych istnieje potencjalne ryzyko rozwoju ostrej białaczki szpikowej, białaczki komórek B i niemelanomowego raka skóry (NMRK).

Pierwotne nowotwory złośliwe innej lokalizacji (PNZIL) przy chłoniaku folikularnym

W badaniu z udziałem pacjentów z nawracającym/odpornym chłoniakiem nie-Hodgkina (iNHL), w które włączono pacjentów z chłoniakiem folikularnym, nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka PNZIL w grupie połączenia lekarstwa Lenangio/rytyksymab w porównaniu z grupą placebo/rytyksymab. W grupie połączenia lekarstwa Lenangio/rytyksymab częstość takiego hematologicznego PNZIL jak OBL wynosiła 0,29 na 100 lat osoby w porównaniu z 0,29 na 100 lat osoby wśród pacjentów otrzymujących placebo/rytyksymab. Ogólna częstość hematologicznych i nowotworów litych PNZIL (w tym NMRK) wynosiła 0,87 na 100 lat osoby w grupie lekarstwo Lenangio/rytyksymab w porównaniu z 1,17 na 100 lat osoby wśród pacjentów otrzymujących placebo/rytyksymab ze średnią długością obserwacji: do 30,59 miesiąca (zakres: 0,6 – 50,9 miesiąca).

NMRK stanowi zidentyfikowane ryzyko i obejmuje rak płaskonabłonkowy skóry lub rak podstawokomórkowy.

Lekarze powinni monitorować pacjentów pod kątem rozwoju PNZIL. Rozważając możliwość przepisania lekarstwa Lenangio, należy wziąć pod uwagę zarówno potencjalne korzyści z lekarstwa Lenangio, jak i ryzyko wystąpienia PNZIL.

Zaburzenia wątroby

Niewydolność wątroby, w tym śmiertelna, została zarejestrowana u pacjentów otrzymujących lekarstwo Lenangio w terapii kombinowanej: zgłaszano ostra niewydolność wątroby, toksyczny zapalenia wątroby, cytolityczny zapalenia wątroby, cholestazę zapalenia wątroby i mieszany cytolityczny/choliestatyczny zapalenia wątroby. Mechanizm ciężkiej hepatotoksyczności lekowej pozostaje nieznany, choć w niektórych przypadkach wcześniejsze wirusowe choroby wątroby, podwyższony poziom enzymów wątrobowych i, być może, leczenie antybiotykami mogą być czynnikami ryzyka.

Często zgłaszano nieprawidłowe próby wątrobowe, które zazwyczaj przebiegały bezobjawowo i wracały do normy po przerwaniu przyjmowania leku. Po powrocie parametrów do poziomu wyjściowego można rozważyć wznowienie leczenia w niższej dawce.

Lekarstwo Lenangio jest wydalane przez nerki. Ważne jest dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek w celu uniknięcia stężenia w osoczu krwi, które może zwiększyć ryzyko wystąpienia cięższych hematologicznych działań niepożądanych lub hepatotoksyczności. Kontrola funkcji wątroby jest szczególnie zalecana przy obecności w wywiadzie lub wielokrotnej wirusowej infekcji wątroby, lub przy połączeniu lekarstwa Lenangio z lekami, które mogą powodować zaburzenia funkcji wątroby.

Infekcje z lub bez neutropenii

Pacjenci z szpiczakiem mnogim są narażeni na rozwój infekcji, w tym zapalenia płuc. Wyższą częstość infekcji obserwowano przy połączeniu lekarstwa Lenangio z dexametazonem niż przy połączeniu z melflanem, prednizolonem lub talidomidem (MPT) u pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim (NSM), u których nie wskazano przeszczepienia, oraz przy prowadzeniu leczenia wspomagającego lekarstwem Lenangio w porównaniu z placebo u pacjentów z NSM, którzy przeszli przeszczepienie autologicznych komórek macierzystych. Powikłania infekcyjne stopnia III obserwowano przy neutropenii u mniej niż jednej trzeciej pacjentów. Stan pacjentów z znanymi czynnikami ryzyka powikłań infekcyjnych należy dokładnie monitorować. Wszystkim pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie się po pierwszych objawach infekcji (np. kaszel, chrypka), co pozwala na wcześniejsze rozpoczęcie leczenia i zmniejszenie nasilenia infekcji.

Reaktywacja infekcji wirusowych.

Zgłaszano przypadki reaktywacji infekcji wirusowych u pacjentów otrzymujących leczenie lekarstwem Lenangio, w tym poważne przypadki ospy pospolitej lub reaktywacji wirusa zapalenia wątroby B (HBV), niektóre zakończone śmiercią. Reaktywacja wirusa ospy pospolitej w niektórych przypadkach prowadziła do rozwoju rozsianej ospy pospolitej, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych spowodowanego tym wirusem, oczopląsu, co wymagało tymczasowego lub trwałego przerwania stosowania lekarstwa Lenangio i odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego. Rzadziej zgłaszano reaktywację wirusa zapalenia wątroby B u pacjentów wcześniej zakażonych wirusem zapalenia wątroby B (HBV) na tle leczenia lekarstwem Lenangio. W niektórych przypadkach obserwowano postęp do ostrej niewydolności wątroby, co prowadziło do przerwania stosowania lekarstwa Lenangio i odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego. Przed rozpoczęciem leczenia lekarstwem Lenangio pacjenci powinni przejść badania laboratoryjne na obecność zakażenia wirusem zapalenia wątroby B. Pacjentom z laboratoryjnie potwierdzonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby B zaleca się konsultację lekarza chorób zakaźnych z doświadczeniem w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby B. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu lekarstwa Lenangio pacjentom wcześniej zakażonym wirusem zapalenia wątroby B, w tym pacjentom, którzy są anti-HBc-pozysywni, ale HBsAg-negatywni. Stan takich pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem objawów i objawów aktywacji infekcji HBV podczas terapii.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Biorąc pod uwagę, że lekarstwo Lenangio jest w znacznym stopniu wydalane przez nerki, u pacjentów z niewydolnością nerek należy zachować ostrożność w doborze dawki, a także zaleca się monitorowanie funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Postępująca multifokalna leukoenkefalopatia (PML)

Zgłaszano przypadki PML, w tym śmiertelne, przy stosowaniu lekarstwa Lenangio. O wystąpieniu PML zgłaszano kilka miesięcy lub kilka lat po rozpoczęciu leczenia lekarstwem Lenangio. Ogólnie takie przypadki odnotowano u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmowali dexametazon lub wcześniej poddali się innej chemioterapii immunosupresyjnej. Lekarze powinni monitorować stan pacjentów regularnie i rozważać PML w różnicowaniu diagnozy u pacjentów z nowymi objawami neurologicznymi lub pogorszeniem istniejących, z objawami poznawczymi lub zachowawczymi. Należy również doradzać pacjentom informowanie swoich partnerów lub opiekunów o swoim leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy, o których pacjent nie wie. Ocena PML powinna opierać się na badaniu neurologicznym, rezonansie magnetycznym mózgu i analizie DNA płynu mózgowo-rdzeniowego na wirusa Johna Cunninghama (JCV) metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) lub biopsji mózgu z analizą na JCV. Negatywny wynik PCR JCV nie wyklucza obecności PML. Może być konieczna dodatkowa kontrola i ocena, jeśli nie można ustalić alternatywnego rozpoznania.

Jeśli podejrzewa się PML, należy wstrzymać dalsze przyjmowanie leku, dopóki nie zostanie wykluczone PML. Jeśli PML zostanie potwierdzone, należy całkowicie przerwać przyjmowanie lekarstwa Lenangio.

Pacjenci z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim

Zauważono zwiększone nieprzeciwstawianie się połączeniom lekarstwa Lenangio (działania niepożądane stopnia III-IV, ciężkie działania niepożądane, przerwanie przyjmowania) u pacjentów w wieku 75 lat, w III stadium według Międzynarodowego Systemu Staging (MSS), ZS (stan ogólny) według COGO (Wschodnia Grupa Badawcza Onkologiczna) ≤ 2 lub KK < 60 ml/min. Stan pacjentów powinien być dokładnie oceniony pod kątem ich zdolności do tolerowania połączeń lekarstwa Lenangio, z uwzględnieniem wieku, stadium III według MSS, ZS według COGO ≤ 2 lub KK < 60 ml/min.

Katarakta

Zgłaszano, że katarakta występowała częściej u pacjentów otrzymujących lekarstwo Lenangio w połączeniu z dexametazonem, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu. Zaleca się regularne monitorowanie jakości wzroku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ze względu na potencjał teratogenny leczenia lekarstwem Lenangio należy przepisywać je w ramach Programu Zapobiegania Ciąży, z wyjątkiem udowodnionych przypadków, że pacjenci nie mają zdolności do rozrodu.

Kobiety z potencjałem rozrodczym/kontrasepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety z potencjałem rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Jeśli u kobiety otrzymującej leczenie lekarstwem Lenangio nastąpi ciąża, leczenie należy przerwać, a pacjentkę skierować do lekarza specjalizującego się lub mającego doświadczenie w teratologii w celu oceny ryzyka i uzyskania zaleceń. Jeśli ciążę ma partnerka mężczyzny otrzymującego leczenie lekarstwem Lenangio, zaleca się skierowanie partnerki do lekarza specjalizującego się lub mającego doświadczenie w teratologii w celu oceny ryzyka i uzyskania zaleceń.

Lekarstwo Lenangio występuje w nasienie w bardzo niskich stężeniach podczas leczenia i nie występuje u zdrowych mężczyzn jeszcze 3 dni po zakończeniu przyjmowania. Jako środek zapobiegawczy, a także z uwzględnieniem niektórych grup populacji z zaburzeniami funkcji nerek i przedłużonym czasem eliminacji leków, wszyscy pacjenci płci męskiej przyjmujący lekarstwo Lenangio zawsze powinni stosować prezerwatywę w okresie leczenia, podczas tymczasowego przerwania leczenia i przez 4 tygodnie po zakończeniu leczenia, jeśli ich partnerka jest w ciąży lub może mieć potomstwo i nie stosuje innych środków antykoncepcji.

Ciąża

Lekarstwo Lenangio jest strukturalnym analogiem talidomidu. Talidomid jest znanym ludzkim teratogenem, który może prowadzić do ciężkich, zagrożonych dla życia wad wrodzonych lub śmierci dziecka.

Badania eksperymentalne lekarstwa Lenangio na małpach wykazały wyniki podobne do opisanych dla talidomidu. Ze względu na to, że lekarstwo Lenangio wykazuje działanie teratogenne, jego stosowanie jest przeciwwskazane w czasie ciąży.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy lekarstwo Lenangio przenika do mleka matki. Dlatego w czasie leczenia lekarstwem Lenangio należy przerwać karmienie piersią.

Wpływ na funkcję rozrodczą

W badaniu płodności szczurów pod wpływem przyjmowania lekarstwa Lenangio w stężeniach do 500 mg/kg (co odpowiada około 200–500 razy wyższym dawkom terapeutycznym dla człowieka 25 mg i 10 mg, odpowiednio, opartym na powierzchni ciała) nie zaobserwowano żadnego negatywnego wpływu na płodność i nie stwierdzono toksyczności dla organizmu rodziców.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi mechanizmami.

Lekarstwo Lenangio ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi mechanizmami. Podczas stosowania lekarstwa Lenangio odnotowano zmęczenie, zawroty głowy, senność, zawroty i nieostre widzenie. Dlatego przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi mechanizmami zaleca się ostrożność.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie powinno odbywać się pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w prowadzeniu terapii przeciwnowotworowej.

Dla wszystkich wskazań wymienionych poniżej:

• dawkę należy dostosować na podstawie badań klinicznych i laboratoryjnych (patrz sekcje „Środki ostrożności” i „Szczególne wskazania stosowania”);
• w celu regulacji dawki podczas leczenia i ponownego leczenia zaleca się skorygować trombocytopenię stopnia III–IV, neutropenię lub inną toksyczność stopnia III lub IV, uznawaną za związaną z zastosowaniem lenalidomidu;
• w przypadku wystąpienia neutropenii należy rozważyć stosowanie czynników wzrostu w leczeniu pacjentów;
• jeśli od pominiętej dawki minęło mniej niż 12 godzin, pacjent może przyjąć dawkę; jeśli od pominiętej dawki minęło więcej niż 12 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, a następną dawkę należy przyjąć w wyznaczonym terminie następnego dnia.

Sposób stosowania

Stosowanie doustne. Kapsułki lenalidomidu należy przyjmować o tej samej porze zgodnie z harmonogramem. Kapsułek nie należy otwierać, łamać ani żuć. Kapsułki należy połykać całe, najlepiej z wodą, niezależnie od przyjmowania pokarmu. Zaleca się naciskanie tylko na jeden koniec kapsułki w celu jej usunięcia z folii, co zmniejsza ryzyko odkształcenia lub pęknięcia kapsułki.

Dawkowanie

Nowo zdiagnozowana szpiczakowa choroba plazmocytów

Terapia podtrzymująca lenalidomidem u pacjentów po przeszczepieniu autologicznych komórek macierzystych (ASCT)

Terapię podtrzymującą lenalidomidem należy rozpocząć po odpowiednim odzyskaniu wskaźników hematologicznych po przeprowadzeniu ASCT u pacjentów bez oznak progresji choroby. Leczenia lenalidomidem nie należy rozpoczynać, jeśli bezwzględna liczba neutrofili (ALN) <1,0 x 10⁹/l i/lub liczba płytek krwi <75 x 10⁹/l.

Zalecana dawka

Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 10 mg doustnie, 1 raz dziennie, bez przerwy (od dnia 1 do 28 cykli powtarzanych co 28 dni), przyjmowana do progresji choroby lub nietolerancji. Po 3 cyklach terapii podtrzymującej lenalidomidem dawkę można zwiększyć do 15 mg doustnie 1 raz dziennie, pod warunkiem dobrej tolerancji.

Zalecenia dotyczące zmniejszania dawki

a Po 3 cyklach leczenia lenalidomidem dawka może być zwiększona do 15 mg doustnie 1 raz na dobę, pod warunkiem dobrej tolerancji.

Trombocytopenia

Neutropenia

* Według uznania lekarza, jeśli neutropenia jest jedyną toksycznością na dowolnym poziomie dawkowania, należy dodać do leczenia czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF) i kontynuować dawkowanie lenalidomidu na obecnym poziomie.

Lek Lenangio w kombinacji z dexametazonem do momentu postępu choroby u pacjentów, u których nie wskazano przeszczepienia

Nie można rozpocząć leczenia lenalidomidem, jeśli ABS jest mniejsza niż 1,0 x 10⁹/l i/lub liczba płytek krwi jest mniejsza niż 50 x 10⁹/l.

Zalecana dawka

Zalecana dawka początkowa leku Lenangio wynosi 25 mg doustnie 1 raz na dobę w dniach od 1. do 21. w ramach powtarzających się cykli 28-dniowych. Zalecana dawka dexametazonu wynosi 40 mg 1 raz na dobę doustnie w dniach 1., 8., 15. i 22. powtarzających się cykli 28-dniowych. Pacjenci mogą kontynuować terapię lekiem Lenangio i dexametazonem do momentu postępu choroby lub wystąpienia objawów nietolerancji. Na podstawie danych klinicznych i laboratoryjnych kontynuuje się lub modyfikuje schemat dawkowania leku. U pacjentów w wieku 75 lat i starszych zalecana dawka początkowa dexametazonu wynosi 20 mg na dobę w dniach 1., 8., 15. i 22. każdego cyklu 28-dniowego. Zalecana dawka leku Lenangio u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek wynosi 10 mg 1 raz na dobę.

Zalecane dostosowanie dawki podczas leczenia lub przy jego wznowieniu

Poniższe dostosowanie dawki zaleca się w celu zarządzania trombocytopenią, neutropenią stopnia III–IV lub innymi objawami toksyczności stopnia III–IV związanymi z lenalidomidem.

Etapowe zmniejszanie dawki

* - Dawkę obu leków można zmniejszyć niezależnie.

** - W razie potrzeby zastosowania dawki 2,5 mg należy stosować lek w odpowiednim dawkowaniu.

Zespół małopłytkowy

* Jeśli toksyczność ograniczająca dawkę (TOD) wystąpi do dnia 15 cyklu, przyjmowanie leku należy przerwać co najmniej do zakończenia bieżącego 28-dniowego cyklu.

Neutropenia

W przypadku neutropenii należy rozważyć podanie pacjentowi leków czynnika wzrostu.

Jeśli dawkę lenalidomidu obniżono z powodu hematologicznej toksyczności o ograniczającym działaniu (DLT), to przyjmowanie lenalidomidu może być wznowione z dawką na wyższym poziomie (aż do dawki początkowej) według uznania lekarza leczącego, jeśli kontynuacja terapii lenalidomidem/deksametazonem doprowadziła do poprawy funkcji szpiku kostnego (brak objawów DLТ przez co najmniej 2 kolejne cykle oraz ANC ≥ 1,5 x 10⁹/litr, płytki krwi ≥ 100 x 10⁹/litr na początku nowego cyklu przy obecnym poziomie dawki).

Lenalidomid w połączeniu z melflanem i prednizolonem, a następnie monoterapia wspierająca u pacjentów, u których nie wskazana jest przeszczepienie

Leczenie lenalidomidem nie może być rozpoczynane, jeśli ANC < 1,5 x 10⁹/litr i/lub płytki krwi < 75 x 10⁹/litr.

Zalecana dawka

Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 10 mg doustnie raz dziennie w dniach 1–21 powtarzającego się cyklu 28-dniowego aż do 9 cykli; melflanu – 0,18 mg/kg doustnie w dniach 1–4 cyklu 28-dniowego; prednizolonu – 2 mg/kg doustnie w dniach 1–4 cyklu 28-dniowego. Pacjenci, którzy otrzymali 9 cykli leczenia lub którzy nie są w stanie ukończyć terapii kombinowanej z powodu nietolerancji leku, leczeni są wyłącznie lenalidomidem w dawce 10 mg doustnie raz dziennie w dniach 1–21 powtarzającego się cyklu 28-dniowego aż do wystąpienia progresji choroby. Na podstawie danych klinicznych i laboratoryjnych kontynuowany lub modyfikowany jest schemat dawkowania leku.

Zalecane dostosowanie dawki podczas leczenia lub po jego wstrzymaniu

Poniższe dostosowanie dawki zaleca się w celu zarządzania trombocytopenią, neutropenią stopnia III–IV lub innymi objawami toksyczności stopnia III–IV, które według uznania są powiązane z lenalidomidem.

Etapowe zmniejszanie dawki

* - W przypadku potrzeby stosowania dawek 2,5 mg lub 7,5 mg należy stosować lek w odpowiednim dawkowaniu.

** - Jeżeli neutropenia jest jedynym objawem toksyczności przy dowolnym poziomie dawki, należy dodać do leczenia g-CSF i utrzymać dawkę lenalidomidu.

Zespół małopłytkowy

Neutropenia

* Jeśli pacjent nie otrzymuje terapii G-CSF, należy ją rozpocząć. W dniu 1 następnego cyklu, w razie potrzeby, należy kontynuować leczenie G-CSF i utrzymać dawkę melphalanu, jeśli neutropenia była jedynym objawem DLT. W przeciwnym razie należy zmniejszyć dawkę o jeden poziom na początku następnego cyklu.

W przypadku neutropenii należy rozważyć podanie pacjentowi leków z czynnikiem wzrostu.

Wieloraka szpiczakowa z co najmniej jedną wcześniejszą linią terapii

Zalecana dawka

Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 25 mg doustnie raz dziennie w dniach 1–21 powtarzalnych cykli 28-dniowych. Zalecana dawka dexametazonu wynosi 40 mg doustnie raz dziennie w dniach 1–4, 9–12 oraz 17–20 każdego 28-dniowego cyklu przez pierwsze 4 cykle terapii, a następnie 40 mg raz dziennie w dniach 1–4 co 28 dni. Schemat dawkowania leku kontynuuje się lub zmienia w oparciu o dane kliniczne i laboratoryjne. Lekarz prowadzący leczenie powinien dokładnie ocenić wybór odpowiedniej dawki dexametazonu uwzględniając stan pacjenta i status choroby.

Nie można rozpocząć leczenia lenalidomidem, jeśli ANC < 1,0 x 10⁹/l i/lub płytki krwi < 75 x 10⁹/l lub, w zależności od infiltracji szpiku komórkami plazmatycznymi, płytki krwi < 30 x 10⁹/l.

Zalecane dostosowanie dawki podczas leczenia lub po jego wznowieniu

Poniższe dostosowanie dawki zaleca się w celu zarządzania neutropenią lub trombocytopenią stopnia III–IV, a także innymi objawami toksyczności stopnia III–IV, które według uznania są powiązane z przyjmowaniem lenalidomidu.

Etapy zmniejszania dawki

Zmniejszenie liczby płytek krwi

Neutropenia

W przypadku neutropenii należy rozważyć podanie czynnika wzrostu.

Zespół mielodysplastyczny

Nie można rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli ANC < 0,5 x 10⁹/l i/lub liczba płytek krwi < 25 x 10⁹/l.

Zalecana dawka

Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 10 mg doustnie 1 raz dziennie w dniach 1–21 powtarzających się cykli 28-dniowych. Schemat dawkowania leku kontynuuje się lub zmienia się na podstawie danych klinicznych i laboratoryjnych.

Zalecane dostosowanie dawki podczas leczenia lub przy jego wznowieniu

Poniższe dostosowanie dawki zaleca się w celu zarządzania neutropenią lub trombocytopenią stopnia III–IV, lub innymi objawami toksyczności stopnia III–IV, które według uznania są powiązane z lenalidomidem.

Etapy zmniejszania dawki*

* W razie potrzeby stosowania dawek 2,5 mg stosować lek w odpowiednim dawkowaniu.

Dla pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej 10 mg i u których obserwowano trombocytopenię lub neutropenię.

Trombocytopenia

Neutropenia

Przestanie stosowania leku Lenangio

Pacjentom, którzy nie wykazali przynajmniej nieznacznej odpowiedzi erytropoetycznej w ciągu 4 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, a u których stwierdzono zmniejszenie potrzeby przetaczania krwi o co najmniej 50% lub – jeśli nie przetaczano – wzrost stężenia hemoglobiny o 1 g/dl, należy przerwać leczenie lekiem Lenangio.

Chłoniak komórek okolicowych

Zalecana dawka

Zalecana dawka początkowa leku Lenangio wynosi 25 mg doustnie, 1 raz na dobę, w dniu 1–21 cykli powtarzanych co 28 dni.

Schemat dawkowania leku powinien być kontynuowany lub modyfikowany na podstawie danych klinicznych i laboratoryjnych.

Zalecane dostosowanie dawki podczas leczenia lub po jego wznowieniu

Poniższa korekta dawki jest zalecana w celu zarządzania neutropenią lub trombocytopenią lub innymi objawami toksyczności III–IV stopnia, które według uznania lekarza mogą być związane z lekiem Lenangio.

Etapy zmniejszania dawki*

* W razie potrzeby stosowania dawek 2,5 mg stosować lek w odpowiednim dawkowaniu.

Trombocytopenia

Neutropenia

Chłoniak folikularny

Nie można rozpocząć leczenia lenalidomidem, jeśli ANC < 1 x 109/l i/lub poziom płytek krwi < 50 x 109/l, z wyjątkiem przypadków, gdy takie wartości są wtórne w wyniku infiltracji szpiku kostnego chłoniakiem.

Zalecana dawka

Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 20 mg doustnie 1 raz dziennie w dniach 1–21 powtarzanych cykli 28-dniowych, przez okres leczenia do 12 cykli. Zalecana dawka początkowa rytyksymabu wynosi 375 mg/m2 dożylnie (i.v.) raz w tygodniu w cyklu 1 (w dniu 1., 8., 15. i 22.) oraz w cyklach 2–5 – w dniu 1. każdego cyklu 28-dniowego.

Etapowe zmniejszanie dawki

W przypadku dostosowania dawki z powodu toksyczności rytuksymabu należy zapoznać się odpowiednią instrukcją do leku stosowanego w leczeniu medycznym.

Ziarniniakowość

Neutropenia

a Na rozstrój lekarza, jeśli neutropenia jest jedynym efektem toksycznym przy dowolnym poziomie dawkowania, dodać g-CSF.

Chłoniak komórek osłonkowych (CLL) lub chłoniak folikularny

Zespół lizy nowotworowej (ZLN)

Wszyscy pacjenci powinni otrzymywać profilaktykę ZLN (allopurynolem, rasburazydą lub lekiem równoważnym zgodnie z obowiązującymi rekomendacjami), a także przyjmować wystarczającą ilość płynów (doustnie) przez pierwszy tydzień pierwszego cyklu lub dłuższy okres, jeśli jest to klinicznie wskazane. W celu monitorowania ZLN pacjentom należy przeprowadzać tygodniowe badanie biochemiczne krwi w trakcie pierwszego cyklu oraz zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Leczenie lenalidomidem może być kontynuowane (dawka utrzymaniowa) u pacjentów z laboratoryjnym ZLN lub klinicznym ZLN stopnia I, lub – według decyzji lekarza – dawkę lenalidomidu należy obniżyć o jeden poziom i kontynuować leczenie. Należy zapewnić intensywne nawadnianie dożylne oraz odpowiednie opiekę medyczną pacjenta zgodnie z lokalnymi standardami leczenia, aż do usunięcia zaburzeń równowagi elektrolitowej. W celu zmniejszenia hiperurykemii może być konieczne zastosowanie rasburazydy. Hospitalizacja pacjenta odbywa się na rozstrój lekarza.

Pacjentom z klinicznym ZLN od II do IV stopnia należy przerwać stosowanie lenalidomidu i przeprowadzać tygodniowe badanie biochemiczne krwi lub zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Należy zapewnić intensywne nawadnianie dożylne i odpowiednie opiekę medyczną pacjenta zgodnie z lokalnymi standardami leczenia, aż do usunięcia zaburzeń równowagi elektrolitowej. Stosowanie rasburazydy oraz hospitalizacja pacjenta odbywa się na rozstrój lekarza. Po ustąpieniu ZLN do stopnia 0 leczenie lenalidomidem może być wznowione w niższej dawce według decyzji lekarza.

Reakcja wzmożonego wzrostu guza

Pacjenci z reakcją wzmożonego wzrostu guza (RWG) stopnia I-II bez przerwania lub zmian w przyjmowaniu mogą kontynuować przyjmowanie lenalidomidu na rozstrój lekarza. Lekarz może przepisać terapię NSAID, kortykosteroidami krótkodziałającymi i/lub analgetykami narkotycznymi.

Pacjentom z RWG stopnia III-IV należy przerwać stosowanie lenalidomidu i rozpocząć leczenie NSAID, kortykosteroidami krótkodziałającymi i/lub analgetykami narkotycznymi, aż do ustąpienia RWG do stopnia ≤ I, a następnie wznowić leczenie lenalidomidem w tym samym poziomie dawki dla pozostałej części cyklu. Pacjenci mogą otrzymywać leczenie objawowe zgodnie z rekomendacjami dotyczącymi leczenia RWG stopnia I i II.

Wszystkie wskazania

W przypadku toksyczności III i IV stopnia, która według przypuszczeń wiąże się z lenalidomidem, leczenie należy przerwać; może być wznowione, na rozstrój lekarza, dopiero z następnego niższego poziomu dawkowania, gdy toksyczność zmniejszy się do ≤ II stopnia.

W przypadku wysypek skórnych II-III stopnia należy przerwać lub zawiesić przyjmowanie lenalidomidu. Leczenie lenalidomidem należy odstawić w przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego, wysypek IV stopnia, wysypek egzfoliatywnych lub bąblowych, lub gdy podejrzewa się wystąpienie zespołu Stevensa-Johnsona (ZSJ) lub toksycznego epidermalnego nekroliozy (TEN), lub w przypadku zespołu DRESS; leczenia nie należy wznowić po ustąpieniu tych reakcji.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Lenalidomid stosowano w badaniach klinicznych u pacjentów z szpiczakiem mnogim w wieku do 91 roku życia, u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym w wieku do 95 lat oraz u pacjentów w wieku do 88 lat z chłoniakiem komórek osłonkowych. Ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo obniżenia funkcji nerek, należy zachować ostrożność w doborze dawki oraz zaleca się monitorowanie funkcji nerek.

Nowo zdiagnozowany szpiczak mnogi: pacjenci niekwalifikujący się do przeszczepienia

U pacjentów w wieku od 75 lat z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim, którzy otrzymywali leczenie lenalidomidem, zaobserwowano wyższą częstość występowania nowych poważnych działań niepożądanych oraz działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić staranne ocenienie stanu pacjentów w wieku od 75 lat z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim.

Dla pacjentów w wieku od 75 lat, którzy otrzymują leczenie lenalidomidem w połączeniu z dexametazonem, początkowa dawka dexametazonu wynosi 20 mg na dobę w 1., 8., 15. i 22. dniu każdego 28-dniowego cyklu leczenia.

Korekta dawki nie jest wymagana u pacjentów w wieku od 75 lat, którzy otrzymują lenalidomid w połączeniu z melfalanem i prednizolonem. U pacjentów w wieku od 75 lat stosujących lenalidomid istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych, które mogą prowadzić do przerwania leczenia.

W badaniach klinicznych nowo wykrytego szpiczaku u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepienia, terapia skojarzona z lenalidomidem była gorzej tolerowana u pacjentów w wieku od 75 lat w porównaniu z młodszych pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku odstawienie leku następowało przy wyższym poziomie nietolerancji (działania niepożądane III-IV stopnia ciężkości oraz poważne działania niepożądane) w porównaniu z młodszych pacjentami (w wieku poniżej 75 lat).

Szpiczak mnogi z co najmniej jedną wcześniejszą linią terapii

Odsetek pacjentów z szpiczakiem mnogim w wieku od 65 lat nie różnił się istotnie w grupach otrzymujących lenalidomid z dexametazonem lub placebo z dexametazonem. Nie zaobserwowano różnic w profilach bezpieczeństwa i skuteczności między tymi a młodszych pacjentami, jednak nie można wykluczyć większej podatności u osób w podeszłym wieku.

Zespół mielodysplastyczny

Dla pacjentów ze zespołem mielodysplastycznym, którzy otrzymywali lenalidomid, nie zaobserwowano różnic w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności między pacjentami w wieku od 65 lat a młodszych pacjentami.

Ponieważ pacjenci w podeszłym wieku są bardziej skłonni do obniżenia funkcji nerek, należy ostrożnie dobrać dawkę leku. Zaleca się również kontrolę funkcji nerek u tych pacjentów.

Chłoniak komórek osłonkowych

Dla pacjentów z chłoniakiem komórek osłonkowych, którzy otrzymywali leczenie lenalidomidem, nie zaobserwowano różnic w bezpieczeństwie i skuteczności stosowania między pacjentami w wieku od 65 lat a młodszych pacjentami.

Ponieważ pacjenci w podeszłym wieku są bardziej skłonni do obniżenia funkcji nerek, należy ostrożnie dobrać dawkę leku, zaleca się również kontrolę funkcji nerek u tych pacjentów.

Chłoniak folikularny

U pacjentów z chłoniakiem folikularnym, którzy otrzymywali leczenie lenalidomidem w połączeniu z rytyksymabem, ogólna częstość działań niepożądanych była podobna u pacjentów w wieku od 65 lat w porównaniu z młodszych pacjentami. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w skuteczności między dwiema grupami wiekowymi.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Lenalidomid jest głównie wydalany z organizmu przez nerki; pacjenci z bardziej nasilonym upośledzeniem funkcji nerek mogą gorzej tolerować leczenie. Należy zachować ostrożność w doborze dawki oraz zaleca się monitorowanie funkcji nerek.

Korekta dawki nie jest wymagana u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek, szpiczakiem mnogim, zespołem mielodysplastycznym, chłoniakiem komórek osłonkowych lub chłoniakiem folikularnym. Następujące korekty dawki są zalecane na początku leczenia oraz w trakcie terapii u pacjentów ze średnim lub ciężkim upośledzeniem funkcji nerek lub u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (NNSK).

Nie ma danych z badań klinicznych III fazy u pacjentów z NNSK (CL < 30 ml/min, wymagających dializy).

Szpiczak mnogi

1 - Dawkę można zwiększyć do 15 mg raz dziennie po 2 cyklach, jeśli pacjent nie odpowiada na leczenie i toleruje terapię.

2 - W razie potrzeby stosowania dawek 7,5 mg – stosować lek w odpowiednim dawkowaniu.

Zespoły mielodysplastyczne^

* - Zalecane środki dotyczące zmniejszenia dawki leku w trakcie leczenia oraz przy wznawianiu terapii w celu zarządzania neutropenią lub trombocytopenią stopnia III-IV lub innymi objawami toksyczności stopnia III-IV związanymi z lenalidomidem.

^ - W razie potrzeby stosowania dawek 2,5 mg – stosować lek w odpowiednim dawkowaniu.

Chłoniak komórek okolic płaszczakowych

1 - Dawkę można zwiększyć do 15 mg 1 raz na dobę po 2 cyklach, jeśli pacjent nie odpowiada na leczenie i toleruje leczenie.

2 - W razie potrzeby stosowania dawek 7,5 mg – stosować lek w odpowiednim dawkowaniu.

Chłoniak folikularny

1 - Jeśli pacjent dobrze znosi leczenie przez 2 cykle, dawkę można zwiększyć do 15 mg 1 raz dziennie.

2 - Dla pacjentów z dawką początkową 10 mg w przypadku zmniejszenia dawki w celu leczenia neutropenii lub trombocytopenii stopnia III lub IV lub innego toksycznego efektu stopnia III lub IV. Jeśli wystąpi toksyczny efekt związany z lenalidomidem, nie należy podawać dawek niższych niż 5 mg co drugi dzień lub 2,5 mg 1 raz dziennie.

Po rozpoczęciu leczenia lenalidomidem dalsze zmiany dawki leku u pacjentów z niewydolnością nerek powinny opierać się na indywidualnej tolerancji leczenia przez pacjenta, zgodnie z tym, co wskazano powyżej.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Stosowanie lenalidomidu nie było oficjalnie badane u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby i nie ma żadnych konkretnych zaleceń dotyczących doboru dawek.

Dzieci

Ze względów bezpieczeństwa lenalidomid nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia.

Przedawkowanie

Nie ma konkretnych danych dotyczących przedawkowania lenalidomidu, choć w badaniach ustalania optymalnej dawki niektórzy pacjenci otrzymywali do 150 mg leku, a w badaniach jednorazowego podania niektórzy pacjenci otrzymali dawki aż do 400 mg. Toksyczność ograniczająca dawkę w tych badaniach była głównie hematologiczna. W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie wspierające.

Efekty uboczne

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Nowo zdiagnozowana szpiczakowa choroba wielokrotna: pacjenci po przeszczepieniu autologicznych komórek macierzystych leczony lekem Lenangio

Ciężkie działania niepożądane, które występowały częściej (≥5 %) w grupie wspomagającej terapii lekiem Lenangio niż w grupie placebo, to:

zapalenie płuc, infekcja płuc, infekcje górnych dróg oddechowych, neutropenia, zapalenie oskrzeli, biegunka, zapalenie nosa i gardła, skurcze mięśni, leukopenia, osłabienie, kaszel, trombocytopenia, wysypka, zapalenie żołądka i jelit oraz owsica, zmęczenie, leukopenia, anemia.

Nowo zdiagnozowana szpiczakowa choroba wielokrotna u pacjentów leczonych lekiem Lenangio w połączeniu z niskimi dawkami dexametazonu

Ciężkie działania niepożądane, które występowały częściej (≥ 5 %) przy stosowaniu leku Lenangio w połączeniu z niskimi dawkami dexametazonu niż przy połączeniu z melphalanem, prednizonem i talidomidem (MPT), to zapalenie płuc oraz niewydolność nerek. Działania niepożądane, które występowały częściej: biegunka, zmęczenie, ból pleców, osłabienie, bezsenność, wysypka, utrata apetytu, kaszel, hipertermia oraz skurcze mięśni.

Nowo zdiagnozowana szpiczakowa choroba wielokrotna u pacjentów, u których nie wskazano przeszczepienia i którzy przyjmowali lek Lenangio w połączeniu z melphalanem i prednizonem

Ciężkie działania niepożądane, które występowały częściej (≥ 5 %) przy terapii melphalanem, prednizonem i lekiem Lenangio, po wspomagającym leczeniu lekiem Lenangio lub melphalanem, prednizonem i lekiem Lenangio, po przyjmowaniu placebo, niż przy stosowaniu melphalanu, prednizonu i placebo po przyjmowaniu placebo, to: gorączkowa neutropenia, anemia.

Niepożądane reakcje, które występowały częściej: neutropenia, anemia, trombocytopenia, leukopenia, zaparcia, biegunka, wysypka, hipertermia, obrzęki obwodowe, kaszel, utrata apetytu oraz osłabienie.

Szpiczakowa choroba wielokrotna u pacjentów z co najmniej jedną wcześniejszą linią terapii

• Najcięższe działania niepożądane, które występowały częściej przy stosowaniu kombinacji leku Lenangio z dexametazonem niż przy połączeniu placebo z dexametazonem, to: zatorowość żylna (zakrzepica żył głębokich, zakrzembie płucne), neutropenia stopnia IV.
• Niepożądane działania uboczne występowały częściej przy stosowaniu kombinacji leku Lenangio z dexametazonem niż przy połączeniu placebo z dexametazonem: zmęczenie, neutropenia, zaparcia, biegunka, skurcze mięśni, anemia, trombocytopenia oraz wysypka.

Zespoły mielodysplastyczne

• Większość działań niepożądanych zazwyczaj występowała w pierwszych 16 tygodniach terapii lekiem Lenangio. Ciężkie działania niepożądane obejmowały zatorowość żylną (zakrzepica żył głębokich, zakrzembie płucne); neutropenię stopnia III-IV, gorączkową neutropenię oraz trombocytopenię stopnia III-IV.

U pacjentów leczonych lekiem Lenangio częściej niż w grupie kontrolnej obserwowano następujące działania niepożądane: neutropenia, trombocytopenia, biegunka, zaparcia, nudności, świąd, wysypka, zmęczenie oraz skurcze mięśni.

Chłoniak strefy brzeżnej komórek okrężnych

Ciężkie działania niepożądane, które występowały w grupie przyjmującej lek Lenangio w porównaniu z grupą kontrolną, to: neutropenia, zakrzembie płucne, biegunka.

Działania niepożądane, które występowały częściej w grupie leku Lenangio w porównaniu z grupą kontrolną: neutropenia, anemia, biegunka, zmęczenie, zaparcia, hipertermia, wysypka (w tym zapalenie skóry alergicznego pochodzenia). Pacjenci z wysokim obciążeniem nowotworowym na początku terapii należą do grupy zwiększonych ryzykiem wczesnej śmiertelności.

Chłoniak folikularny

Najczęstsze poważne działania niepożądane (różnica co najmniej 1 punkt procentowy) w grupie lek Lenangio/rytuximab w porównaniu z grupą placebo/rytuximab to: gorączkowa neutropenia, zakrzembie płucne, zapalenie płuc.

Najczęstsze działania niepożądane w grupie lek Lenangio/rytuximab w porównaniu z grupą placebo/rytuximab to (różnica częstości między grupami wynosiła co najmniej 2 %): neutropenia, biegunka, leukopenia, zaparcia, kaszel i zmęczenie.

Lista działań niepożądanych przedstawiona jest w formie tabeli

Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych lekiem Lenangio przedstawione są poniżej w tabeli 1 i uporządkowane według częstości występowania oraz klas narządów. Częstość działań niepożądanych wymienionych poniżej określono według następującej klasyfikacji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (niemożliwe oszacowanie na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1 pochodzi z danych zebranych podczas licznych badań terapii szpiczaka wielokrotnego w trakcie monoterapii.

Tabela 1

Działania niepożądane obserwowane u pacjentów z szpiczakiem wielokrotnym leczonych lekiem Lenangio jako monoterapią

1 - Efekty uboczne zgłaszane jako poważne w badaniach klinicznych u pacjentów z MM, którzy zostali poddani ASCT.

2 - Dotyczy wyłącznie poważnych działań niepożądanych.

3 - Zobacz opis poszczególnych działań niepożądanych.

4 - Pojęcie uogólnione „Zapalenie płuc” obejmuje następujące stany: zapalenie oskrzelopłucne, zapalenie płuc płatowe, zapalenie płuc Pneumocystis jiroveci, zapalenie płuc, zapalenie płuc spowodowane przez Klebsiella, Legionella, zapalenie płuc mikoplazmatyczne, zapalenie pneumokokowe, zapalenie paciorkowcowe, zapalenie wirusowe, zaburzenia ze strony płuc, zapalenie płuc.

5 - Pojęcie uogólnione „Sepsa” obejmuje następujące stany patologiczne: sepsa bakteryjna, sepsa pneumokokowa, szok septyczny, sepsa stafilokokowa.

6 - Pojęcie „Neuropatia obwodowa” obejmuje następujące stany patologiczne: neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa czuciowa, polineuropatia.

7 - „Tromboza żył głębokich” to pojęcie uogólnione obejmujące następujące stany patologiczne: tromboza żył głębokich, tromboza, zakrzepica żylna.

Działania niepożądane obserwowane u pacjentów z szylakiem, którzy otrzymywali leczenie lenalidomidem w ramach terapii skojarzonej

Poniższa tabela 2 pochodzi z danych zebranych podczas badań u pacjentów z szylakiem w ramach terapii skojarzonej. Dane nie zostały dostosowane do długości trwania leczenia w grupie leczonej lenalidomidem aż do postępu choroby w porównaniu z grupą kontrolną w głównych badaniach nad szylakiem.

Tabela 2

Działania niepożądane obserwowane u pacjentów z szylakiem, którzy otrzymywali lenalidomid w połączeniu z dexametazonem lub melfalanem z prednizolonem

^ - Zob. opis poszczególnych działań niepożądanych.

* - O raku płaskokomórkowym skóry zgłaszano w badaniach klinicznych u pacjentów wcześniej leczonych z powodu szpiczaka wielokrotnego lenalidomidem w połączeniu z dexametazonem, w porównaniu z grupą kontrolną.

** - O raku płaskokomórkowym skóry zgłaszano w badaniu klinicznym u pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem wielokrotnym, którzy otrzymywali lenalidomid z dexametazonem, w porównaniu z grupą kontrolną.

Działania niepożądane podczas monoterapii w przypadku zespołu mielodysplastycznego i limfomy komórek okrężnicy

Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych zespołem mielodysplastycznym i limfomą komórek okrężnicy wymieniono poniżej w tabeli 3 i uporządkowano według częstości występowania oraz klasy układu narządów. W ramach każdej grupy częstości działania niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającej się ciężkości. Częstość występowania określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); niezwykle rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (niemożliwa do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3

Działania niepożądane obserwowane u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym, którzy otrzymywali leczenie lenalidomidem

^ - Zob. opis poszczególnych działań niepożądanych.

◊ - Działania niepożądane zgłaszane jako ciężkie podczas badań klinicznych leczenia zespołu mielodysplastycznego.

Tabela 4

Działania niepożądane obserwowane u pacjentów z limfomą komórek osłonkowych leczonych lenalidomidem

^ - Zob. opis poszczególnych działań niepożądanych.

◊ - Działania niepożądane zgłaszane jako ciężkie podczas badań klinicznych leczenia chłoniaków strefy podpokrywowej.

Tabela zsumowanych działań niepożądanych zaobserwowanych podczas stosowania lekarstwa Lenangio w terapii skojarzonej w przypadku chłoniaka folikularnego

Dane zawarte w tabeli 5 pochodzą z badań klinicznych, w których stosowano terapię skojarzoną lekarstwem Lenangio z rytuksymabem w leczeniu chłoniaka folikularnego.

Tabela 5

Działania niepożądane zaobserwowane podczas badań klinicznych u pacjentów z chłoniakiem folikularnym, którzy otrzymywali lekarstwo Lenangio w połączeniu z rytuksymabem

^ - Zob. opis poszczególnych działań niepożądanych.

◊ - Działania niepożądane zarejestrowane jako poważne podczas badań klinicznych wśród pacjentów z chłonnakiem folikularnym.

• • Dotyczy wyłącznie poważnych działań niepożądanych związanych z lekiem.

* - Wysypka obejmuje dominujące terminy takie jak wysypka i wysypka makularna.

** - Leukopenia obejmuje dominujące terminy takie jak leukopenia i zmniejszenie liczby leukocytów.

*** - Limfopenia obejmuje dominujące terminy takie jak limfopenia i zmniejszenie liczby limfocytów.

Działania niepożądane obserwowane w okresie pozarejestracyjnym

Oprócz wymienionych powyżej działań niepożądanych wykrytych podczas badań klinicznych, tabela 6 pochodzi z danych zebranych w badaniach pozarejestracyjnych.

Tabela 6

Działania niepożądane obserwowane w okresie pozarejestracyjnym u pacjentów leczonych lenalidomidem

^ - Zob. opis poszczególnych działań niepożądanych.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Teratogenność

Lenalidomid – strukturalny analog talidomidu. Talidomid jest znanym ludzkim teratogenem, który może prowadzić do ciężkich, zagrażających życiu wad wrodzonych lub śmierci dziecka.

Badania eksperymentalne lenalidomidu przeprowadzone na małpach wykazały wyniki podobne do tych opisanych dla talidomidu. Przyjmowanie lenalidomidu w okresie ciąży może powodować jego działanie teratogenne.

Neutropenia i trombocytopenia

Pacjenci z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim, którzy przeszli ASCT i otrzymywali leczenie lenalidomidem

Terapia wspomagająca lenalidomidem po ASCT wiązała się z wyższą częstością występowania neutropenii stopnia IV w porównaniu z placebo. W niektórych przypadkach leczenie neutropenii wymagało nieodwrotnej przerwy w leczeniu lenalidomidem. Częstość występowania neutropenii stopnia IV w grupach otrzymujących terapię wspomagającą lenalidomidem była porównywalna z grupą placebo w obu badaniach. Terapia wspomagająca lenalidomidem po ASCT wiązała się z wyższą częstością występowania trombocytopenii stopnia III lub IV w porównaniu z placebo.

• Nowo zdiagnozowany szpiczak mnogi u pacjentów leczonych lenalidomidem w połączeniu z niskimi dawkami dexametazonu

Połączenie lenalidomidu z niskimi dawkami dexametazonu u pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim wiązało się ze zmniejszeniem częstości występowania neutropenii stopnia III-IV. Gorączkowa neutropenia stopnia IV występowała rzadziej.

• Nowo zdiagnozowany szpiczak mnogi u pacjentów przyjmujących lenalidomid w połączeniu z melofalanem i prednizolonem

Połączenie lenalidomidu z melofalanem i prednizolonem u pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim wiązało się ze zwiększeniem częstości występowania neutropenii stopnia III-IV. Epizody gorączkowej neutropenii stopnia IV występowały częściej.

• Szpiczak mnogi z co najmniej jedną wcześniejszą linią terapii

Stosowanie kombinacji lenalidomidu z dexametazonem u pacjentów z szpiczakiem mnogim wiązało się ze zwiększonym występowaniem neutropenii stopnia III-IV. Epizody gorączkowej neutropenii stopnia IV występowały rzadziej.

• Zespół mielodysplastyczny

U pacjentów z zespołem mielodysplastycznym stosowanie lenalidomidu wiązało się z wyższą częstością występowania neutropenii stopnia III-IV. Epizody gorączkowej neutropenii stopnia III-IV zaobserwowano u 2,2% pacjentów leczonych lenalidomidem w porównaniu do 0,0% w grupie placebo.

• Chłoniak strefy przyosłonkowej

U pacjentów z chłoniakiem strefy przyosłonkowej stosowanie lenalidomidu wiązało się z wyższą częstością występowania neutropenii stopnia III-IV (43,7% pacjentów leczonych lenalidomidem w porównaniu do 33,7% pacjentów w grupie kontrolnej).

• Pacjenci z chłoniakiem folikularnym

Stosowanie kombinacji lenalidomidu z rytyksymabem w chłoniaku folikularnym wiązało się z wyższą częstością występowania neutropenii stopnia III lub IV (50,7% wśród pacjentów leczonych kombinacją lenalidomid/rytyksymab w porównaniu do 12,2% wśród pacjentów przyjmujących placebo/rytyksymab). Wszystkie przypadki neutropenii stopnia III lub IV były odwracalne po przerwaniu lub zmniejszeniu dawki i/lub stosowaniu terapii wspomagającej czynnikami wzrostu. Ponadto gorączkową neutropenię rejestrowano rzadko (2,7% wśród pacjentów przyjmujących kombinację lenalidomid/rytyksymab w porównaniu do 0,7% wśród pacjentów przyjmujących placebo/rytyksymab).

Stosowanie lenalidomidu w połączeniu z rytyksymabem wiązało się również z wyższą częstością występowania trombocytopenii stopnia III lub IV (1,4% wśród pacjentów przyjmujących lenalidomid/rytyksymab w porównaniu do 0% wśród pacjentów przyjmujących placebo/rytyksymab).

Zakrzepica żylna

Zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zakrzepicy tętnicy płucnej (ZTP) wiązane jest ze stosowaniem lenalidomidu z dexametazonem u pacjentów z szpiczakiem mnogim oraz w mniejszym stopniu u pacjentów leczonych lenalidomidem w połączeniu z melofalanem i prednizolonem lub u pacjentów z szpiczakiem mnogim, zespołem mielodysplastycznym i chłoniakiem strefy przyosłonkowej leczonych lenalidomidem w monoterapii. Jednoczesne stosowanie stymulatorów erytropoezy lub wcześniejsze wystąpienie ZŻG może również zwiększać ryzyko zakrzepicy u tych pacjentów.

Przełom serca

Przełom serca odnotowano u pacjentów leczonych lenalidomidem, szczególnie u tych z istniejącymi czynnikami ryzyka.

Zaburzenia krwawienia

Zaburzenia krwawienia opisano w kilku klasach układów narządów: zaburzenia ze strony krwi i układu limfatycznego, zaburzenia neurologiczne (krwawienia wewnątrzczaszkowe); zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia (krwawienie z nosa); zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (krwawienie z dziąseł, krwawienie hemoroidalne, krwawienie z odbytu); zaburzenia nerek i dróg moczowych (hematuria); urazy, zatrucia i powikłania proceduralne (siniaki) oraz zaburzenia naczyniowe (ekchymozy).

Reakcje alergiczne

Zarejestrowano przypadki reakcji alergicznych/reakcji nadwrażliwości. W literaturze opisano możliwość reakcji krzyżowej między lenalidomidem a talidomidem.

Ciężkie reakcje skórne

Zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego epidermalnego nekroliozy (TEN) oraz reakcji lekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Lenalidomid nie powinien być przepisywany pacjentom, u których w wywiadzie leczenie talidomidem wiązało się z ciężkimi wysypkami.

Inna złośliwa nowotwórz

W badaniach klinicznych u pacjentów wcześniej leczonych szpiczakiem mnogim lenalidomidem z dexametazonem, w porównaniu z grupą kontrolną, inne nowotwory złośliwe występowały głównie jako rak podstawokomórkowy lub płaskokomórkowy skóry.

Ostry białaczka szpikowa

• Szpiczak mnogi

Przypadki ostrej białaczki szpikowej (OBS) odnotowano w badaniach klinicznych u pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim, którzy otrzymywali leczenie lenalidomidem w połączeniu z melofalanem lub bezpośrednio po stosowaniu wysokich dawek melofalanu i autologicznej transplantacji komórek macierzystych (ATKC). Takiego wzrostu nie zaobserwowano w badaniach klinicznych u pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w połączeniu z niskimi dawkami dexametazonu, w porównaniu z przyjmowaniem talidomidu w połączeniu z melofalanem i prednizolonem.

• Zespół mielodysplastyczny

Podstawowe zmienne, w tym kompleksowe zmiany cytogenetyczne i mutacje TP53, wiążą się z progresją OBS u pacjentów zależnych od transfuzji i z anomaliami genetycznymi Del(5q). Szacowany dwuletni skumulowany ryzyko progresji OBS wynosi 13,8% u pacjentów z anomaliami Del(5q), 17,3% u pacjentów z Del(5q) i dodatkową anomaliami cytogenetyczną oraz 38,6% u pacjentów z złożonym kariotypem.

Zaburzenia wątroby

W okresie pozarejestrowym zgłoszono działania niepożądane (częstość nieznana): ostra niewydolność wątroby oraz cholestaza (obie potencjalnie śmiertelne), toksyczny zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, mieszane zapalenie wątroby cytolityczno-cholestatyczne.

Rabdomioliza

W rzadkich przypadkach obserwowano rabdomiolizę, w niektórych przypadkach przy jednoczesnym stosowaniu lenalidomidu z lekami z grupy statyn.

Zaburzenia funkcji tarczycy

Zarejestrowano przypadki hipotyreozę i nadczynności tarczycy.

Reakcja flare guza i zespół lizy guza

W badaniu klinicznym chłoniaka strefy przyosłonkowej (CSZP) u 13/134 (około 10%) pacjentów leczonych lenalidomidem wystąpiła reakcja „flare guza” w porównaniu do 0% w grupie kontrolnej. Większość przypadków pojawiła się w pierwszym cyklu, była oceniana jako związana z leczeniem i miała ciężkość stopnia I lub II. Wszystkie zdarzenia wystąpiły w cyklu 1, u jednego pacjenta ponownie wystąpiła reakcja „flare guza” w cyklu 11. W badaniu AUGMENT u pacjentów z chłoniakiem folikularnym (CF) lub chłoniakiem strefy brzegowej reakcja „flare guza” została zgłoszona u 19/176 (10,8%) osób w grupie lenalidomid/rytyksymab; u jednego pacjenta w tej grupie wystąpiła reakcja „flare guza” stopnia III. W badaniu MAGNIFY u 9/222 (4,1%) pacjentów zaobserwowano reakcję „flare guza”; wszystkie zgłoszenia dotyczyły przypadków stopnia I lub II, z których jeden był poważny. W oddzielnym badaniu fazy 2 CSZP jeden przypadek reakcji flare guza miał śmiertelny skutek. Pacjenci z wysokim wskaźnikiem prognostycznym chłoniaka strefy przyosłonkowej lub uogólnioną limfadenopatią (co najmniej z jednym ogniskiem ≥ 7 cm w najdłuższym wymiarze) na początku terapii mogą znajdować się w grupie ryzyka wystąpienia reakcji „flare guza”. Zgłaszano również przypadki wystąpienia zespołu lizy guza (ZLG). Większość przypadków występowała w pierwszym cyklu, miało ciężkość stopnia I lub II i była oceniana jako związana z leczeniem.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Podczas leczenia lenalidomidem odnotowano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Perforacje przewodu pokarmowego mogą prowadzić do krwawień przewodu pokarmowego i powikłań septycznych oraz mogą być powiązane ze śmiertelnym skutkiem.

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania leku. Lekarze, pracownicy farmaceutyczni, pacjenci oraz ich prawni opiekunowie powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

28 kapsułek w pojemniku (dla dawek 5 mg i 10 mg) lub 21 kapsułek w pojemniku (dla dawek 15 mg i 25 mg) z tworzywa sztucznego o wysokiej gęstości z pokrywką niedostępną dla dzieci. Do wnętrza pojemnika włożono torebkę z osuszaczem z ostrzeżeniem. 1 pojemnik w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Dr. Reddy’s Laboratories Ltd, FTO-7

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Działka nr R1-R9, Faza III, WSE3, Duvvada, Vishakhapatnam District, Andhra Pradesh, 530046, Indie

Zgłosić działanie niepożądane lub brak skuteczności podczas stosowania leku można pod numerami telefonów (całodobowo):

+380 44 207 51 97 lub +380 50 414 39 39; a także na adres e-mail: [email protected]