Лекокса

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЛЕКОКСА (LEKOXA)

Состав:

действующее вещество: целекоксиб;

1 капсула твёрдая содержит целекоксиба 100 мг или 200 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; натрия лаурилсульфат; натрия кроскармеллоза; повидон; спирт изопропиловый; магния стеарат;

капсулы по 100 мг: капсула (оксид железа красный (E 172), диоксид титана (E 171), желатин);

капсулы по 200 мг: капсула (диоксид титана (E 171), желатин).

Лекарственная форма. Капсулы твёрдые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 100 мг — твёрдые желатиновые капсулы размером № 2, непрозрачные, крышечка и корпус бежевого цвета, содержащие порошок белого или почти белого цвета;

капсулы по 200 мг — твёрдые желатиновые капсулы размером № 0, непрозрачные, крышечка и корпус белого цвета, содержащие порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовоспалительные и противоревматические средства. Коксибы. Код АТХ M01A H01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Целекоксиб обладает обезболивающими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами. Считается, что механизм его действия связан с ингибированием синтеза простагландинов, преимущественно путем ингибирования циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Целекоксиб является мощным ингибитором синтеза простагландинов in vitro. Концентрации целекоксиба, достигаемые при терапии, вызывают эффекты in vivo.

Простагландины повышают чувствительность афферентных нервов и усиливают действие брадикинина, стимулируя боль, в моделях на животных. Простагландины являются медиаторами воспаления. Поскольку целекоксиб является ингибитором синтеза простагландинов, механизм его действия может быть обусловлен снижением уровня простагландинов в периферических тканях.

Фармакодинамические свойства

Влияние на тромбоциты

В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев применение целекоксиба в однократных дозах до 800 мг и многократных дозах до 600 мг 2 раза в сутки в течение периода до 7 дней (что превышает рекомендованные терапевтические дозы) не оказывало влияния на снижение агрегации тромбоцитов или удлинение времени свертывания крови. Из-за отсутствия влияния на тромбоциты целекоксиб нельзя применять в качестве заменителя ацетилсалициловой кислоты для профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы. Неизвестно, влияет ли целекоксиб на тромбоциты с точки зрения повышения риска развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических побочных реакций, связанных с применением целекоксиба.

Задержка жидкости

Подавление синтеза простагландина Е2 (ПГЕ2) может приводить к задержке натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в восходящем толстом сегменте петли Генле мозгового слоя почек и, возможно, в других сегментах дистальных отделов нефрона. Считается, что ПГЕ2 подавляет реабсорбцию воды в собирательных трубочках, препятствуя действию антидиуретического гормона.

Фармакокинетика

Показатели воздействия целекоксиба увеличиваются приблизительно пропорционально дозе после применения 200 мг 2 раза в сутки; при более высоких дозах наблюдается менее пропорциональное увеличение показателей. Целекоксиб характеризуется широким распределением и высоким уровнем связывания с белками плазмы крови. Целекоксиб метаболизируется главным образом CYP2C9 с периодом полувыведения около 11 часов.

Абсорбция

После перорального применения максимальный уровень целекоксиба в плазме крови достигается примерно через 3 часа. При приеме натощак в дозе до 200 мг 2 раза в сутки как максимальный уровень целекоксиба в плазме крови (Cmax), так и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) приблизительно пропорциональны дозе; при более высоких дозах значения Cmax и AUC увеличиваются сублинейно (см. раздел «Влияние приема пищи»). Исследования абсолютной биодоступности целекоксиба не проводились. При многократном применении равновесное состояние достигается на пятый день или ранее. Фармакокинетические параметры целекоксиба в группе здоровых добровольцев приведены в таблице 1.

Таблица 1

Кинетика распределения однократной дозы (200 мг) целекоксиба у здоровых добровольцев1

Средние (коэффициент вариации, %) значения фармакокинетических параметров
Cmax, нг/мл	Tmax, час	Эффективный t1/2, час	Vss/F, л	CL/F, л/ч
705 (38)	2,8 (37)	11,2 (31)	429 (34)	27,7 (28)
у здоровых добровольцев после применения целекоксиба натощак (n=36, 19– 52 года)

Vss/F – объём распределения в равновесном состоянии.

CL/F – плазменный клиренс.

Влияние приема пищи

При применении целекоксиба с пищей, богатой жирами, Cmax достигалась с задержкой примерно на 1**–** 2 часа с повышением общей абсорбции (AUC) от 10 % до 20 %. При применении целекоксиба натощак в дозах свыше 200 мг наблюдается сублинейное увеличение значений Cmax и AUC, что связывают с его низкой растворимостью в водной среде.

Одновременное применение целекоксиба с антацидами, содержащими алюминий и магний, приводило к снижению его концентрации в плазме крови со снижением показателя Cmax на 37 % и AUC на 10 %. Целекоксиб в дозах до 200 мг 2 раза в сутки можно принимать независимо от приема пищи. Для улучшения всасывания более высокие дозы (400 мг 2 раза в сутки) следует применять вместе с пищей.

У здоровых взрослых добровольцев общий эффект при системном применении (AUC) целекоксиба не отличался при проглатывании капсулы и при разведении её содержимого в яблочном пюре. После приёма содержимого капсулы с яблочным пюре не наблюдалось никаких значимых изменений показателей Cmax, времени достижения максимальной концентрации (Tmax) или периода полувыведения (t1/2) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

У здоровых добровольцев при применении в клиническом диапазоне доз целекоксиб почти полностью связывается с белками плазмы крови (примерно на 97 %). Исследования in vitro показывают, что целекоксиб связывается главным образом с альбумином и в меньшей степени – с

α1-кислым гликопротеином. Видимый объём распределения в состоянии равновесия составляет примерно 400 л, что указывает на широкое распределение целекоксиба в тканях. Целекоксиб не демонстрирует преимущественного связывания с эритроцитами.

Метаболизм

Метаболизм целекоксиба осуществляется главным образом с помощью CYP2C9. В плазме крови человека были выявлены 3 метаболита: первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и её глюкуронидный конъюгат. Эти метаболиты не обладают активностью в отношении ингибирования ЦОГ-1 или ЦОГ-2.

Экскреция

Целекоксиб выводится главным образом путем печеночного метаболизма, и лишь небольшая часть (менее 3 %) неизменённого вещества выводится с мочой и калом. После перорального применения однократной дозы целекоксиба, меченого радиоизотопом, примерно 57 % дозы выводилось с калом и 27 % – с мочой. Основным метаболитом в моче и кале была карбоновая кислота (73 % дозы), при этом в моче также выявлялось небольшое количество глюкуронида. Считается, что низкая растворимость целекоксиба удлиняет процесс абсорбции, что делает t1/2 более вариабельным. Эффективный t1/2 составляет примерно

11 часов при условии применения натощак. Клиренс плазмы крови составляет примерно

500 мл/мин.

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) в равновесном состоянии Cmax была на 40 % выше, а AUC – на 50 % выше по сравнению с таковыми у пациентов моложе возраста. У женщин пожилого возраста Cmax и AUC для целекоксиба выше, чем у мужчин пожилого возраста, однако это повышение в основном является следствием меньшей массы тела у женщин. В целом корректировать дозу пациентам пожилого возраста не нужно. Однако у пациентов с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с наименьшей рекомендованной дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

В клиническом исследовании у 152 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте от

2 до 17 лет и массой тела ≥10 кг с поражением одного или нескольких суставов или с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита оценивалась фармакокинетика равновесного состояния после применения целекоксиба в экспериментальной форме суспензии для перорального применения. Фармакокинетический популяционный анализ показал, что клиренс (нескорректированный по массе тела) при пероральном применении целекоксиба возрастает менее чем пропорционально увеличению массы тела, причём прогнозировалось, что у пациентов с массой тела 10 кг и 25 кг клиренс будет ниже на 40 % и 24 % соответственно по сравнению с взрослыми пациентами с ревматоидным артритом с массой тела 70 кг.

Применение капсул целекоксиба по 50 мг 2 раза в сутки пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела ≥12 и ≤25 кг и капсул по 100 мг пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела >25 кг должно обеспечить подобную концентрацию целекоксиба в плазме крови той, что наблюдалась в ходе клинического исследования, в котором была продемонстрирована не меньшая эффективность целекоксиба по сравнению с напроксеном в дозе 7,5 мг/кг 2 раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»). Исследований применения целекоксиба пациентам с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте до 2 лет или массой тела <10 кг не проводили, также не проводили исследования продолжительностью более 24 недель.

Пациенты различных рас

С учётом результатов мета-анализа фармакокинетических исследований, было сделано предположение, что значения AUC целекоксиба у представителей негроидной расы на 40 % выше, чем у представителей европеоидной расы. Объяснение и клиническая значимость этих результатов неизвестны.

Нарушение функции печени

У пациентов с лёгким нарушением функции печени наблюдалось среднее увеличение Cmax и AUC целекоксиба на 53 % и 26 % соответственно по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию печени. У пациентов с умеренным нарушением функции печени соответствующие показатели увеличивались на 41 % и 146 % соответственно. Скорость метаболизма целекоксиба у пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции печени коррелировала с уровнем сывороточного альбумина. Лечение пациентов с умеренным нарушением функции печени (уровень сывороточного альбумина 25–35 г/л) следует начинать с половины рекомендованной дозы. Пациенты с тяжёлым нарушением функции печени (сывороточный альбумин < 25 г/л) не изучались; применение целекоксиба таким пациентам противопоказано.

Нарушение функции почек

Опыт применения целекоксиба у пациентов с нарушением функции почек ограничен. Фармакокинетика целекоксиба в этой группе пациентов специально не изучалась, однако существенных изменений ожидать не следует. Несмотря на это, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с нарушением функции почек. Целекоксиб противопоказан пациентам с тяжёлым нарушением функции почек.

Исследования взаимодействия лекарственных средств

Исследования in vitro свидетельствуют, что целекоксиб не является ингибитором цитохрома P450 2C9, 2C19 или 3A4. Исследования in vivo показали следующее.

Ацетилсалициловая кислота

При применении НПВС с ацетилсалициловой кислотой степень их связывания с белками плазмы крови снижалась, хотя клиренс несвязанной формы НПВС не изменялся. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. Клинически значимые взаимодействия НПВС с ацетилсалициловой кислотой указаны в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Препараты лития

В исследовании, которое проводили с участием здоровых добровольцев, средние равновесные уровни лития в плазме крови повышались примерно на 17 % у тех пациентов, которые применяли 450 мг препарата лития 2 раза в сутки в комбинации с целекоксибом в дозе 200 мг 2 раза в сутки, по сравнению с теми, кто применял только препарат лития (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Флуконазол

Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки приводило к двукратному повышению концентрации целекоксиба в плазме крови. Такое повышение является следствием ингибирования флуконазолом метаболизма целекоксиба, которое осуществляется изоферментом P450 2C9 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие лекарственные средства

Были проведены исследования in vivo по изучению влияния целекоксиба на фармакокинетику и/или фармакодинамику глибурида, кетоконазола, метотрексата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), фенитоина и толбутамида, однако клинически значимых взаимодействий выявлено не было.

Фармакогеномика

У отдельных пациентов с генетическим полиморфизмом (гомозиготностью по CYP2C9*2 и полиморфизмом CYP2C9*3) наблюдается снижение активности CYP2C9, что приводит к снижению ферментативной активности. Ограниченные данные, опубликованные в четырёх отчётах, которые включали в общей сложности 8 пациентов, гомозиготных по CYP2C9*3/*3, показали, что у этих пациентов системные уровни целекоксиба были в 3**–** 7 раз выше по сравнению с пациентами с генотипами CYP2C9*1/*1 и *I/*3. Фармакокинетика целекоксиба у пациентов с другими полиморфизмами CYP2C9, такими как *2, *5, *6, *9 и *11, не оценивалась. По расчётам, частота гомозиготного генотипа *3/*3 составляет от 0,3 % до 1,0 % для различных этнических групп (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В ходе двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования (PRECISION; NCT00346216) комплексной безопасности для сердечно-сосудистой системы у пациентов с остеоартритом (ОА) и ревматоидным артритом (РА) с сердечно-сосудистыми заболеваниями или высоким риском их развития сравнивался целекоксиб с напроксеном и ибупрофеном. Пациенты были рандомизированы для получения начальной дозы 100 мг целекоксиба 2 раза в сутки, 600 мг ибупрофена 3 раза в сутки или 375 мг напроксена 2 раза в сутки с возможностью увеличения дозы при необходимости для лечения боли.

Для оценки не меньшей эффективности (80 %) экспертами рабочей группы исследователей антиагрегантных препаратов (Antiplatelet Trialists’ Collaboration, APTC) была определена первичная комбинированная конечная точка, включающая летальные случаи вследствие сердечно-сосудистых заболеваний (включая летальные случаи от кровотечений), нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный инсульт. Всем пациентам было назначено в открытом режиме эзомепразол (20–40 мг) как гастропротектор. Рандомизация в группы лечения была стратифицирована по начальному уровню применения низких доз ацетилсалициловой кислоты.

Дополнительно проводилось 4-месячное исследование (PRECISION-ABPM) для оценки влияния трёх вышеуказанных препаратов на артериальное давление, измеряемое во время амбулаторного мониторинга.

Целекоксиб в дозе 100 мг 2 раза в сутки по сравнению с напроксеном или ибупрофеном в соответствующих дозах соответствовал предварительно определённым критериям не меньшей эффективности (p < 0,001 для не меньшей эффективности в обоих сравнениях) для вышеуказанной комбинированной конечной точки, определённой APTC.

При анализе популяции пациентов с назначенным лечением в течение 30 месяцев смертность от всех причин составляла 1,6 % в группе целекоксиба, 1,8 % в группе ибупрофена и 2,0 % в группе напроксена.

Поскольку увеличение дозы целекоксиба до 200 мг 2 раза в сутки происходило у сравнительно небольшой части от общей численности пациентов, принимавших целекоксиб (5,8 %), результаты исследования PRECISION не являются приемлемыми для определения относительной безопасности для сердечно-сосудистой системы применения целекоксиба в дозе 200 мг 2 раза в сутки по сравнению с ибупрофеном и напроксеном в соответствующих дозах.

В дополнительном исследовании PRECISION-ABPM с участием 444 пациентов, по состоянию на четвёртый месяц после применения целекоксиба в дозе 100 мг 2 раза в сутки среднесуточное значение систолического артериального давления снижалось на 0,3 мм рт. ст., тогда как после применения ибупрофена и напроксена в соответствующих дозах среднесуточное значение систолического артериального давления повышалось на 3,7 мм рт. ст. и 1,6 мм рт. ст. соответственно. Эти изменения привели к статистически и клинически значимой разнице в 3,9 мм рт. ст. (р = 0,0009) между целекоксибом и ибупрофеном и статистически незначимой разнице в

1,8 мм рт. ст. (р = 0,119) между целекоксибом и напроксеном.

Клинические характеристики

Показания

• Симптоматическое лечение остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита (см. раздел «Особенности применения»).
• Лечение острой боли у взрослых пациентов (см. раздел «Особенности применения»).
• Лечение первичной дисменореи (см. раздел «Особенности применения»).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность (например, анафилактические реакции и серьезные кожные реакции) к целекоксибу и/или другим компонентам лекарственного средства (см. раздел «Особенности применения»).
• Наличие в анамнезе бронхиальной астмы, случаев крапивницы, острого ринита, назальных полипов, ангионевротического отека, крапивницы или других реакций аллергического типа после применения ацетилсалициловой кислоты или других НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2. У таких пациентов отмечались тяжелые, иногда летальные анафилактические реакции на НПВС (см. раздел «Особенности применения»).
• Наличие в анамнезе аллергической реакции на сульфаниламидные препараты.
• После проведения хирургической операции аортокоронарного шунтирования (см. раздел «Особенности применения»).
• Активная язва желудка или кишечника или желудочно-кишечное кровотечение.
• Воспалительные заболевания кишечника.
• Хроническая сердечная недостаточность (класс II–IV по классификации NYHA).
• Установленная ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий и/или цереброваскулярные заболевания.
• Тяжелые нарушения функции печени (альбумин плазмы крови <25 г/л или показатель по шкале Child–Pugh ≥ 10).
• Применение у пациентов с расчетным клиренсом креатинина <30 мл/мин.
• Беременность и применение женщинами репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контрацепции.
• Период грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственные средства, влияющие на гемостаз

При одновременном применении целекоксиба и антикоагулянтов повышается риск развития серьезного кровотечения по сравнению с применением каждого из этих средств по отдельности. Целекоксиб и антикоагулянты, такие как варфарин, оказывают синергический эффект в отношении кровотечений. Поэтому у пациентов, получающих пероральные антикоагулянты, необходимо тщательно контролировать протромбиновое время и международное нормализованное отношение (МНО), особенно в первые несколько дней после начала терапии целекоксибом или изменения его дозы. Сообщалось о случаях кровотечений, связанных с увеличением протромбинового времени, преимущественно у пожилых пациентов, одновременно получавших целекоксиб и варфарин; некоторые из этих случаев были летальными.

Серотонин, выделяемый тромбоцитами, играет важную роль в гемостазе. Исследования типа «случай-контроль» и когортные эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение лекарственных средств, препятствующих обратному захвату серотонина, и НПВС повышает риск развития кровотечения больше, чем применение НПВС в виде монотерапии.

При одновременном применении целекоксиба с антикоагулянтами (например, с варфарином), антиагрегантами (например, с ацетилсалициловой кислотой), селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет развития кровотечений (см. раздел «Особенности применения»).

Ацетилсалициловая кислота

Контролируемые клинические исследования показали, что одновременное применение НПВС и ацетилсалициловой кислоты в дозе, оказывающей обезболивающий эффект, не приводит к большему терапевтическому эффекту, чем применение НПВС отдельно. В клинических исследованиях одновременное применение НПВС и ацетилсалициловой кислоты сопровождалось значительным повышением частоты побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с применением НПВС отдельно (см. раздел «Особенности применения»).

В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев и пациентов с остеоартритом и хроническим заболеванием сердца соответственно было показано, что целекоксиб (в дозе 200–400 мг в сутки) не влияет на кардиопротекторное антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты (в дозе 100–325 мг).

Как правило, одновременное применение целекоксиба и ацетилсалициловой кислоты в обезболивающих дозах не рекомендуется из-за повышенного риска кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Целекоксиб не следует применять вместо ацетилсалициловой кислоты в низких дозах для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина и β-адреноблокаторы

При одновременном применении с НПВС возможно снижение гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина, диуретиков или β-адреноблокаторов (включая пропранолол).

Одновременное применение НПВС с ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина у пожилых пациентов, пациентов с дегидратацией (в том числе вследствие терапии диуретиками), а также у пациентов с нарушениями функции почек может привести к нарушению функции почек, включая острую почечную недостаточность. Эти эффекты обычно обратимы.

При одновременном применении целекоксиба с ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина или β-адреноблокаторами следует осуществлять мониторинг артериального давления с целью подтверждения достижения необходимого уровня артериального давления.

При одновременном применении целекоксиба с ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина у пожилых пациентов и у лиц с дегидратацией или нарушениями функции почек следует осуществлять мониторинг на предмет появления признаков нарушения функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

При одновременном применении этих лекарственных средств пациентам следует употреблять достаточное количество жидкости. В начале лечения и периодически после этого необходимо проводить оценку функции почек.

В 28-дневном клиническом исследовании у пациентов с гипертонией I и II стадии, контролируемой лизиноприлом, прием целекоксиба 200 мг дважды в сутки не привел к клинически значимому повышению среднесуточного систолического или диастолического артериального давления по сравнению с плацебо, определяемого с помощью 24-часового амбулаторного мониторинга артериального давления. Среди пациентов, получавших целекоксиб в дозе 200 мг дважды в сутки, 48 % считались нечувствительными к лизиноприлу на последнем визите в клинику, тогда как среди пациентов, получавших плацебо, таких было 27 %; эта разница была статистически значимой.

Диуретики

Клинические исследования, а также наблюдения, проведенные после выхода целекоксиба на рынок, показали, что у некоторых пациентов НПВС могут снижать натрийуретическое действие петлевых диуретиков (например, фуросемида) и диуретиков тиазидной группы. Этот эффект объясняется ингибированием НПВС синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении этих лекарственных средств следует осуществлять мониторинг состояния пациента на предмет появления признаков нарушения функции почек, дополнительно убеждаясь в эффективности действия диуретика, включая антигипертензивный эффект (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин

Доказано, что одновременное применение целекоксиба с дигоксином приводит к повышению концентрации дигоксина в плазме крови и удлинению его t1/2. При одновременном применении этих лекарственных средств следует осуществлять мониторинг уровня дигоксина в плазме крови.

Препараты лития

НПВС могут вызывать повышение уровня лития в плазме крови и снижение почечного клиренса лития. Средняя минимальная концентрация лития повышалась на 15 %, а почечный клиренс снижался примерно на 20 %. Этот эффект объясняется ингибированием НПВС синтеза простагландинов в почках.

У здоровых лиц одновременное применение целекоксиба в дозе 200 мг дважды в сутки с литием в дозе 450 мг дважды в сутки привело к среднему увеличению Cmax лития на 16 % и площади под кривой — на 18 %. Поэтому пациенты, принимающие литий, должны находиться под тщательным наблюдением в начале лечения, а также при прекращении применения целекоксиба.

При одновременном применении этих лекарственных средств следует осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет признаков токсического действия лития.

Метотрексат

При одновременном применении с НПВС повышается токсичность метотрексата (например, нейтропения, тромбоцитопения, нарушение функции почек). Целекоксиб не влияет на фармакокинетику метотрексата. При одновременном применении следует осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет токсичности метотрексата.

Циклоспорин и такролимус

При одновременном применении целекоксиба с циклоспорином или такролимусом повышается нефротоксичность циклоспорина или такролимуса. При одновременном применении этих лекарственных средств следует осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет признаков нарушения функции почек.

Другие НПВС, салицилаты

При одновременном применении целекоксиба с другими НПВС или салицилатами (например, с дифлунизалом и салсалатом) повышается риск токсичности для желудочно-кишечного тракта при незначительном повышении эффективности или без повышения вообще (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение целекоксиба с другими НПВС или салицилатами не рекомендуется.

Пеметрексед

При одновременном применении целекоксиба и пеметрекседа у пациентов с нарушением функции почек может повышаться риск связанной с применением пеметрекседа миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно-кишечный тракт (см. инструкцию по медицинскому применению пеметрекседа).

При одновременном применении этих лекарственных средств у пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина от 45 мл/мин до 79 мл/мин) следует осуществлять мониторинг на предмет признаков миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно-кишечный тракт.

Следует избегать применения НПВС с коротким t1/2 (например, диклофенак и индометацин) за 2 дня до и после, а также в день применения пеметрекседа.

При отсутствии данных о потенциальной взаимодействии между пеметрекседом и НПВС с более длительным t1/2 (например, мелоксикам и набуметон) пациентам, которые применяют эти НПВС, следует прекратить их применение как минимум за 5 дней до применения пеметрекседа, в день применения пеметрекседа и в следующие 2 дня после его применения.

Ингибирование CYP2C19

In vitro исследования показали потенциал целекоксиба ингибировать метаболизм, катализируемый CYP2C19. Клиническое значение этих in vitro данных неизвестно. Примерами лекарственных средств, метаболизирующихся CYP2C19, являются диазепам, циталопрам и имипрамин.

Ингибиторы или индукторы CYP2C9

Метаболизм целекоксиба опосредуется преимущественно изоферментом цитохрома P450 CYP2C9 в печени. При одновременном применении целекоксиба с лекарственными средствами, которые являются известными ингибиторами CYP2C9 (например, флуконазолом), может усиливаться действие и токсичность целекоксиба, тогда как при одновременном применении с индукторами CYP2C9 (например, рифампицином, карбамазепином и барбитуратами) может снижаться эффективность целекоксиба. Одновременное применение целекоксиба в дозе 200 мг однократно и флуконазола, мощного ингибитора CYP2C9, в дозе 200 мг один раз в сутки привело к среднему увеличению Cmax целекоксиба на 60 % и AUC — на 130 %.

При рассмотрении возможности назначения целекоксиба следует оценить анамнез каждого пациента. При применении целекоксиба одновременно с ингибиторами или индукторами цитохрома CYP2C9 целесообразна коррекция дозы целекоксиба (см. раздел «Фармакокинетика»).

Целекоксиб не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику толбутамида (субстрат CYP2C9) или глибенкламида.

Субстраты CYP2D6

Результаты in vitro исследований свидетельствуют, что целекоксиб, хотя и не является субстратом, является ингибитором CYP2D6. Плазменные концентрации лекарственных средств, являющихся субстратами этого фермента, могут повышаться при одновременном применении с целекоксибом. Примерами таких лекарственных средств являются антидепрессанты (трициклические и СИОЗС), нейролептики, антиаритмические препараты и др. Дозу индивидуально титруемых субстратов CYP2D6 может потребоваться уменьшить при начале лечения целекоксибом или при увеличении его дозы, а при прекращении лечения целекоксибом — соответственно увеличить.

Одновременное применение целекоксиба в дозе 200 мг дважды в сутки привело к увеличению плазменных концентраций декстрометорфана и метопролола (субстраты CYP2D6) в 2,6 и 1,5 раза соответственно. Это увеличение обусловлено ингибированием метаболизма субстратов CYP2D6 целекоксибом.

Следовательно, потенциально возможна взаимодействие лекарственных средств in vivo с лекарственными средствами, метаболизирующимися CYP2D6 (например, с атомоксетином), а также целекоксиб может повышать уровень действия и токсичность этих лекарственных средств.

При рассмотрении возможности назначения целекоксиба следует оценить анамнез каждого пациента. При применении целекоксиба одновременно с субстратами цитохрома CYP2D6 целесообразна коррекция их дозировки (см. раздел «Фармакокинетика»).

Кортикостероиды

При одновременном применении целекоксиба с кортикостероидами может повышаться риск развития язв в желудочно-кишечном тракте или кровотечения. При одновременном применении этих лекарственных средств следует осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет признаков кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Пероральные контрацептивы

В исследовании взаимодействия целекоксиб не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов (1 мг норэтистерона / 35 мкг этинилэстрадиола).

Кетоконазол и антациды

Не было выявлено влияния кетоконазола или антацидов на фармакокинетику целекоксиба.

Особенности применения

Риск сердечно-сосудистых тромботических явлений

Клинические исследования нескольких селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ-2 группы НПВП продолжительностью до 3 лет продемонстрировали повышенный риск возникновения серьезных побочных тромботических событий, включая инфаркт миокарда и инсульт, которые могут быть летальными. Исходя из имеющихся данных, неясно, является ли риск развития тромботических сердечно-сосудистых осложнений одинаковым для всех НПВП. Относительное повышение частоты серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с частотой на исходном уровне, связанное с применением НПВП, наблюдается как у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами риска их возникновения, так и у пациентов без таких заболеваний и факторов. Однако пациенты с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний имели еще более высокую абсолютную частоту серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений из-за повышенной частоты этих факторов и заболеваний на исходном уровне. Пациенты с существенными факторами риска сердечно-сосудистых событий (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) должны лечиться целекоксибом только после тщательной оценки соотношения польза / риск (см. раздел «Фармакологические свойства»). В некоторых обсервационных исследованиях было установлено, что этот повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений появлялся уже в первые недели лечения. Повышение риска тромботических сердечно-сосудистых осложнений наиболее стабильно наблюдалось при применении целекоксиба в более высоких дозах.

В длительном плацебо-контролируемом исследовании, в котором пациенты со спорадическими аденоматозными полипами получали целекоксиб в дозе 200 мг или 400 мг дважды в сутки, было отмечено повышение частоты возникновения серьезных сердечно-сосудистых событий (в частности, инфаркта миокарда) по сравнению с группой плацебо.

Было проведено рандомизированное контролируемое клиническое исследование «Перспективная рандомизированная оценка комплексной безопасности целекоксиба по сравнению с ибупрофеном или напроксеном (PRECISION)» относительного риска возникновения сердечно-сосудистых тромботических явлений, ассоциированных с ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом, по сравнению с таковым при применении неселективных НПВП напроксена и ибупрофена. Целекоксиб характеризовался не меньшей эффективностью, чем напроксен и ибупрофен (см. раздел «Фармакодинамика»).

Для минимизации потенциального риска побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов, которые применяют НПВП, следует применять минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего возможного периода лечения. Точная величина риска, связанного с однократным применением, а также продолжительность лечения, при которой возрастает риск сердечно-сосудистых осложнений, в настоящее время не установлена. Врачи и пациенты должны внимательно наблюдать за развитием таких реакций в течение всего курса лечения, даже в случае отсутствия в прошлом симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы. Следует сообщить пациентам о симптомах серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и о мерах, которые необходимо принять в случае их возникновения.

Прямые доказательства того, что одновременное применение ацетилсалициловой кислоты уменьшает повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений, связанных с применением НПВП, отсутствуют. Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и НПВП, такого как целекоксиб, повышает риск серьезных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения», подраздел «Желудочно-кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорации»).

В исследовании CLASS суммарные показатели Каплана − Майера через 9 месяцев при периферическом отеке у пациентов, которые получали целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в сутки (в 4 и 2 раза больше рекомендованных доз при ОА и РА соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки, составили 4,5 %, 6,9 % и 4,7 % соответственно. По данным исследования CLASS, частота возникновения артериальной гипертензии у пациентов, которые получали целекоксиб, ибупрофен и диклофенак, составила 2,4 %, 4,2 % и 2,5 % соответственно.

Применение при хирургической операции по аортокоронарному шунтированию

В двух крупных контролируемых клинических исследованиях применение селективного ингибитора ЦОГ-2 НПВП для контроля боли в первые 10–14 дней после аортокоронарного шунтирования было связано с повышенной частотой случаев инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВП при аортокоронарном шунтировании противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Применение пациентам после инфаркта миокарда

В ходе обсервационных исследований, проведенных Датским национальным регистром, было продемонстрировано, что пациенты, которые применяли НПВП в период после инфаркта миокарда, находились под повышенным риском повторного инфаркта, летального исхода, вызванного сердечно-сосудистым заболеванием, и летального исхода по любой причине, начиная с первой недели лечения. В той же когорте среди пациентов, которые применяли НПВП, частота летального исхода в первый год после инфаркта миокарда составила 20 случаев на 100 человек-лет по сравнению с 12 случаями на 100 человек-лет среди пациентов, которые не применяли НПВП. Хотя абсолютное количество летальных исходов уменьшается после первого года после инфаркта миокарда, анализ результатов по крайней мере четырех последующих лет дальнейшего наблюдения продемонстрировал, что повышенный относительный риск летальных исходов у пациентов, которые применяют НПВП, сохраняется.

Риск желудочно-кишечного кровотечения, возникновения язв и перфорации

НПВП, включая целекоксиб, вызывают серьезные побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, включая воспаление, кровотечение, образование язв, перфорацию пищевода, желудка, тонкого и толстого кишечника, которые могут быть летальными. Эти серьезные побочные реакции могут возникнуть в любое время с предшествующими симптомами у пациентов, которые применяли целекоксиб, или без них. Только у одного из 5 пациентов развитие серьезных побочных реакций в верхних отделах желудочно-кишечного тракта во время лечения НПВП сопровождалось клиническими проявлениями. Приблизительно у 1 % пациентов, которые применяли целекоксиб в течение 3–6 месяцев, и приблизительно у 2–4 % пациентов, которые применяли целекоксиб в течение одного года, наблюдали язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта, тяжелые кровотечения или перфорации, обусловленные применением НПВП. Однако даже кратковременная терапия НПВП связана с риском.

Факторы риска желудочно-кишечного кровотечения, возникновения язв и перфорации

Риск развития желудочно-кишечных побочных эффектов при применении целекоксиба (язва ЖКТ или другие осложнения со стороны ЖКТ) дополнительно возрастает при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты (даже в низких дозах). В длительных клинических исследованиях не было продемонстрировано статистически значимой разницы в профиле желудочно-кишечной безопасности между селективными ингибиторами ЦОГ-2 + ацетилсалициловая кислота по сравнению с НПВП + ацетилсалициловая кислота.

Пациенты с наличием в анамнезе случаев пептической язвы и/или желудочно-кишечного кровотечения, которые принимали НПВП, имели более чем в 10 раз более высокий риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с пациентами без таких факторов риска. Другие факторы, которые повышают риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, которые применяют НПВП, включают более длительную продолжительность лечения, одновременный пероральный прием кортикостероидов, антиагрегантных лекарственных средств (например, ацетилсалициловой кислоты), антикоагулянтов или СИОЗС, курение табака, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большинство сообщений о летальных побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, поступавших после выхода целекоксиба на рынок, были зарегистрированы у пациентов пожилого возраста или у ослабленных пациентов. Кроме того, пациенты с прогрессирующим заболеванием печени и/или коагулопатией склонны к повышенному риску развития желудочно-кишечного кровотечения.

В исследовании CLASS частота осложненной и симптоматической язвы у всех пациентов через 9 месяцев составила 0,78 %, а в подгруппе пациентов, которые принимали низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, – 2,19 %. У пациентов в возрасте от 65 лет частота случаев составила 1,40 % через 9 месяцев и 3,06 % – при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты.

Стратегия минимизации рисков со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов, которые применяют НПВП:

• применять минимальную эффективную дозу лекарственного средства в течение кратчайшего возможного периода;
• избегать применения более чем одного НПВП одновременно;
• избегать применения лекарственного средства пациентам группы высокого риска, за исключением случаев, когда ожидается, что польза превышает повышенный риск возникновения кровотечения (у таких пациентов, а также у пациентов с активным желудочно-кишечным кровотечением следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов вместо НПВП);
• постоянно наблюдать за признаками и симптомами образования язвы желудочно-кишечного тракта и/или кровотечения во время терапии НПВП;
• в случае подозрения на серьезную побочную реакцию со стороны желудочно-кишечного тракта следует немедленно начать обследование и лечение и прекратить применение лекарственного средства до тех пор, пока серьезная побочная реакция со стороны желудочно-кишечного тракта не будет исключена;
• при одновременном применении низких доз ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечно-сосудистых осложнений следует осуществлять более тщательный мониторинг пациентов на предмет признаков желудочно-кишечного кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Риск гепатотоксичности

Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) (в 3 раза или более выше верхней границы нормы (ВГН)) было зарегистрировано приблизительно у 1 % пациентов, которые применяли НПВП, в клинических исследованиях. Кроме того, были зарегистрированы редкие, иногда летальные случаи тяжелого нарушения функции печени, включая фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность.

Повышение уровня АЛТ или АСТ (менее чем в 3 раза выше ВГН) может наблюдаться приблизительно у 15 % пациентов, которые применяют НПВП, включая целекоксиб.

Во время контролируемых клинических исследований целекоксиба количество случаев незначительного повышения (превышение ВГН от 1,2 до менее чем в 3 раза) уровня ферментов, связанных с функцией печени, составило 6 % у пациентов, которые применяли целекоксиб, и 5 % у пациентов, которые получали плацебо, при этом приблизительно у 0,2 % пациентов, которые применяли целекоксиб, и у 0,3 % пациентов, которые принимали плацебо, наблюдали значительное повышение уровня АЛТ и АСТ.

Пациентов следует проинформировать о симптоматике гепатотоксичности (например, тошнота, повышенная утомляемость, летаргия, диарея, зуд, желтуха, болезненность в правом подреберье и гриппоподобные симптомы). В случае появления клинических признаков и симптомов, свидетельствующих о заболевании печени, или возникновения системных проявлений заболевания (например, эозинофилия, сыпь) применение лекарственного средства следует немедленно прекратить и провести клиническое обследование пациента.

Нарушения функции печени чаще встречаются у пациентов пожилого возраста, поэтому следует обеспечивать соответствующий медицинский контроль.

Были зарегистрированы отдельные случаи тяжелых печеночных реакций, включая фульминантный гепатит (некоторые — с летальным исходом), некроз печени и печеночную недостаточность (некоторые случаи имели летальные исходы или требовали трансплантации печени) при применении целекоксиба. Среди случаев, о которых было известно время начала, большинство тяжелых побочных реакций со стороны печени развивались в течение одного месяца после начала лечения.

Если во время лечения состояние функции печени ухудшается, следует принять соответствующие меры и рассмотреть возможность прекращения терапии целекоксибом.

Риск артериальной гипертензии

Применение НПВП, включая целекоксиб, может привести к развитию артериальной гипертензии или ухудшению уже существующей артериальной гипертензии, и в каждом случае возможное повышение частоты побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. У пациентов, которые принимают ингибиторы АПФ, диуретики группы тиазидов или петлевые диуретические средства, может наблюдаться нарушение ответа на эти лекарственные средства при применении НПВП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В начале применения лекарственного средства и в течение курса лечения следует осуществлять мониторинг артериального давления.

Риск сердечной недостаточности и отеков

Результаты совместного мета-анализа Группы по совместному анализу антитромбоцитарной терапии (Trialists’ Collaboration) результатов рандомизированных контролируемых исследований коксибов и традиционных НПВП продемонстрировали приблизительно двукратное повышение показателя госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов, которые получали селективные и неселективные ингибиторы ЦОГ-2, и у пациентов, которые применяли неселективные НПВП, по сравнению с пациентами, которые получали плацебо. В исследовании Датского национального регистра у пациентов с сердечной недостаточностью применение НПВП повышало риск инфаркта миокарда, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и летального исхода.

Кроме того, как и при применении других лекарственных средств, которые подавляют синтез простагландинов, у некоторых пациентов, которые применяли НПВП, наблюдали задержку жидкости и отек. Применение целекоксиба может ослаблять сердечно-сосудистые эффекты нескольких лекарственных средств, применяемых для лечения этих заболеваний (например, диуретики, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В исследовании CLASS суммарная частота развития периферических отеков, рассчитанная по методу Каплана − Майера, после 9 месяцев применения целекоксиба в дозе 400 мг 2 раза в сутки (что было в 4 и 2 раза больше дозы, рекомендованной для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита соответственно), ибупрофена в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенака в дозе 75 мг 2 раза в сутки составила 4,5 %, 6,9 % и 4,7 % соответственно.

Лекарственное средство следует применять с осторожностью пациентам с историей сердечной недостаточности, дисфункции левого желудочка или гипертензии, а также пациентам с наличием отеков по любой другой причине, поскольку подавление простагландинов может привести к ухудшению функции почек и задержке жидкости. Осторожность также необходима при применении лекарственного средства пациентам, которые принимают диуретики или имеют риск гиповолемии.

Риск нефротоксичности

НПВП, включая целекоксиб, могут вызывать почечную токсичность. Клинические исследования целекоксиба показали почечные эффекты, подобные тем, что наблюдались при применении сравнительных НПВП.

Длительное применение НПВП приводило к медуллярному некрозу почек и другим повреждениям почек.

Также нефротоксичность наблюдалась у пациентов, у которых компенсирующую роль в поддержании почечной перфузии играют почечные простагландины. У таких пациентов применение НПВП может вызывать зависимое от дозы уменьшение продукции простагландинов, и, как следствие, уменьшение почечного кровотока, что может привести к выраженной декомпенсации функции почек.

Нарушения функции почек чаще встречаются у пациентов пожилого возраста, поэтому следует обеспечивать соответствующий медицинский контроль.

К группе повышенного риска развития этих реакций относятся пациенты, которые имеют нарушения функции почек, дегидратацию, гиповолемию, сердечную недостаточность, дисфункцию печени, пациенты, которые принимают диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, а также пациенты пожилого возраста. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения целекоксибом. Отмена лечения НПВП обычно сопровождается возвращением к состоянию, наблюдавшемуся до начала лечения.

Информация о контролируемых клинических исследованиях с применением целекоксиба у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек отсутствует. Влияние целекоксиба на почки может ускорять прогрессирование уже существующего нарушения функции почек у пациентов.

Перед началом применения лекарственного средства следует скорректировать дегидратацию или гиповолемию, если они присутствуют у пациента. У пациентов с нарушениями функции почек или печени, сердечной недостаточностью, дегидратацией или гиповолемией в течение лечения следует осуществлять мониторинг функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать применения лекарственного средства пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, за исключением случаев, когда ожидается, что польза превышает риск нарушения функции почек. Если лекарственное средство применяют пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, следует осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет появления признаков нарушения функции почек.

Риск гиперкалиемии

Случаи повышения концентрации калия в плазме крови, включая гиперкалиемию, были зарегистрированы при применении НПВП, у некоторых пациентов даже без нарушения функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек эти эффекты были связаны с гипоренинемическим-гипоальдостероническим состоянием.

Риск анафилактических реакций

Применение целекоксиба было связано с развитием реакций гиперчувствительности (включая анафилаксию, ангионевротический отек) у пациентов с известной гиперчувствительностью к целекоксибу или без нее, а также у пациентов с аспириновой астмой. Целекоксиб является сульфонамидным препаратом, при этом как НПВП, так и сульфонамидные препараты могут вызывать реакции аллергического типа, включая анафилактические симптомы и опасные для жизни или менее тяжелые эпизоды бронхиальной астмы у некоторых чувствительных лиц (см. раздел «Противопоказания»). В случае развития анафилактической реакции необходимо обратиться за неотложной медицинской помощью.

Риск обострения бронхиальной астмы, связанной с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте

Часть пациентов с бронхиальной астмой может иметь аспириновую астму, которая может включать хронический риносинусит, осложненный назальными полипами; тяжелый, потенциально летальный бронхоспазм; непереносимость ацетилсалициловой кислоты и других НПВП. Поскольку перекрестная реактивность между ацетилсалициловой кислотой и другими НПВП была зарегистрирована у таких чувствительных к ацетилсалициловой кислоте пациентов, применение лекарственного средства противопоказано пациентам с такой формой чувствительности к ацетилсалициловой кислоте (см. раздел «Противопоказания»). При применении лекарственного средства пациентам с уже существующей бронхиальной астмой (без известной чувствительности к ацетилсалициловой кислоте) следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет изменения признаков и симптомов бронхиальной астмы.

Риск серьезных кожных реакций

Целекоксиб может вызывать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как многоформная эритема, экссудативный дерматит, синдром Стивенса−Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Также сообщалось о лекарственных высыпаниях, которые могут проявляться в более тяжелой форме, такой как генерализованный экзантематозный пустулез. Эти серьезные реакции могут развиваться без предупреждающих симптомов и могут быть летальными.

Пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и о необходимости прекращения применения лекарственного средства при первом появлении высыпаний на коже или любых других признаков гиперчувствительности.

Пациенты с аллергией на сульфонамиды или с любой лекарственной аллергией могут иметь повышенный риск развития тяжелых кожных реакций или реакций гиперчувствительности (см. раздел «Противопоказания»). Наибольший риск возникновения этих реакций наблюдается на раннем этапе терапии: в большинстве случаев реакция возникала в течение первого месяца лечения. Следует прекратить применение лекарственного средства при появлении первых признаков высыпаний на коже, поражений слизистой оболочки или любых других проявлений гиперчувствительности.

Лекарственное средство противопоказано для применения пациентам с наличием в анамнезе серьезных кожных реакций на НПВП (см. раздел «Противопоказания»).

Реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS)

Сообщалось о реакции на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS) у пациентов, которые применяли НПВП, такие как целекоксиб. Некоторые из этих случаев имели летальный исход или представляли угрозу для жизни. Синдром DRESS обычно, хотя и не исключительно, проявляется повышением температуры, высыпаниями, лимфаденопатией и/или отеком лица. Другие клинические проявления могут включать гепатит, нефрит, гематологические отклонения, миокардит или миозит. Иногда симптомы синдрома DRESS могут быть подобны острым вирусным инфекциям. Часто присутствует эозинофилия. Поскольку этот синдром имеет различные проявления, могут быть поражены и другие системы органов. Важно отметить, что возможны ранние проявления гиперчувствительности, такие как повышение температуры или лимфаденопатия, даже без видимого высыпания. Если такие признаки или симптомы наблюдаются, следует прекратить применение лекарственного средства и немедленно обследовать пациента.

Токсичность для плода

Риск преждевременного закрытия артериального протока у плода

Целекоксиб может вызывать преждевременное закрытие артериального протока.

Олигогидрамнион / почечная недостаточность у новорожденных

Применение НПВП, включая целекоксиб, приблизительно с 20-й недели беременности может вызвать нарушение функции почек у плода, что приводит к олигогидрамниону и в некоторых случаях — к почечной недостаточности у новорожденных. Эти неблагоприятные последствия наблюдаются в среднем через несколько дней или несколько недель лечения, хотя редко сообщалось об олигогидрамнионе уже через 48 часов после начала приема НПВП. Олигогидрамнион часто, но не всегда, является обратимым после прекращения лечения. Осложнения длительного олигогидрамниона могут, например, включать контрактуры конечностей и задержку созревания легких. В некоторых случаях после регистрации применения нарушение функции почек у новорожденных требовало инвазивных процедур, таких как обменная трансфузия или диализ.

Риск гематологической токсичности

У пациентов, которые применяют НПВП, были зарегистрированы случаи анемии. Это может быть обусловлено скрытой или значительной потерей крови, задержкой жидкости или эффектом на эритропоэз, который еще полностью не описан. Если у пациента при применении лекарственного средства имеются какие-либо признаки или симптомы анемии, следует осуществлять мониторинг уровня гемоглобина или показателя гематокрита.

В контролируемых клинических исследованиях частота случаев анемии составила 0,6 % при применении целекоксиба и 0,4 % при применении плацебо. У пациентов, которые проходят длительный курс лечения лекарственным средством, необходимо контролировать уровень гемоглобина или гематокрит, если у них наблюдаются какие-либо признаки или симптомы анемии или потери крови.

НПВП, включая целекоксиб, могут повышать риск возникновения кровотечений. Такие сопутствующие факторы, как нарушение свертывания крови или одновременное применение варфарина, других антикоагулянтов, противотромбоцитарных препаратов (например, ацетилсалициловой кислоты), СИОЗС и ИЗСНС, могут повышать этот риск. Во время применения лекарственного средства следует осуществлять мониторинг таких пациентов на предмет появления признаков кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Маскирование воспаления и повышенной температуры

Фармакологическая активность целекоксиба, заключающаяся в уменьшении воспаления и, возможно, в снижении повышенной температуры, может уменьшить практическую ценность диагностических признаков при выявлении инфекций.

Мониторинг результатов лабораторных исследований

Поскольку серьезные желудочно-кишечные кровотечения, гепатотоксичность и повреждение почек могут возникнуть без предупреждающих симптомов и признаков, следует рассмотреть возможность мониторинга пациентов, которые применяют НПВП, включая целекоксиб, в течение длительного периода времени. Мониторинг предполагает периодическое выполнение общего и биохимического анализов крови (см. раздел «Особенности применения»).

В контролируемых клинических исследованиях повышение уровня азота мочевины крови возникало чаще у пациентов, которые принимали целекоксиб, чем у пациентов, которые получали плацебо. Это отклонение от нормы результата лабораторного анализа также наблюдали у пациентов, которые в ходе этих исследований получали препараты сравнения группы НПВП. Клиническая значимость этого отклонения от нормы не была установлена.

Риск диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови

Поскольку во время применения целекоксиба существует риск возникновения диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у детей с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита, во время применения лекарственного средства следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет признаков и симптомов нарушения свертывания крови или кровотечения, и информировать пациентов и их опекунов о необходимости как можно скорее сообщать о симптомах.

Влияние на фертильность

Исходя из того, что механизм действия НПВП (включая целекоксиб) опосредован простагландинами, применение этих лекарственных средств может задерживать или препятствовать разрыву фолликула яичника, что может быть связано с временным бесплодием у некоторых женщин. Опубликованные результаты исследований на животных показали, что применение ингибиторов синтеза простагландинов потенциально может нарушать опосредованное простагландинами разрыв фолликула, необходимый для овуляции. Небольшие исследования у женщин, которые применяли НПВП, также продемонстрировали обратимую задержку овуляции. Следует рассмотреть возможность отмены НПВП, включая целекоксиб, у женщин, которые имеют трудности с зачатием, или которые проходят обследование на предмет бесплодия.

Ингибирование CYP2D6

Целекоксиб ингибирует фермент CYP2D6. Хотя он не является мощным ингибитором этого фермента, может возникнуть необходимость в уменьшении дозы лекарственных средств, которые метаболизируются CYP2D6 и требуют индивидуального титрования дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение пациентам со сниженной активностью CYP2C9

Пациентов, у которых выявлена сниженная активность фермента CYP2C9 (так называемые «медленные метаболизаторы»), следует лечить с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Общие предупреждения

Целекоксиб может маскировать лихорадку и другие признаки воспаления, что может усложнить диагностику инфекционных или воспалительных процессов у пациента.

Применение с пероральными антикоагулянтами

У пациентов, которые получают одновременную терапию варфарином, сообщали о серьезных кровотечениях, некоторые из них — с летальным исходом. Сообщалось о повышении протромбинового времени при одновременном применении. Поэтому следует тщательно контролировать этот показатель у пациентов, которые принимают варфарин или другие кумарины-антикоагулянты, особенно в начале лечения целекоксибом или при изменении его дозы. Одновременное применение антикоагулянтов с НПВП может повышать риск кровотечения. Следует проявлять осторожность при комбинировании целекоксиба с варфарином или другими пероральными антикоагулянтами, включая новые (например, апиксабан, дабигатран, ривароксабан).

Предупреждения, связанные с вспомогательными веществами

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозным синдромом мальабсорбции.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Применение целекоксиба в период беременности противопоказано. Также противопоказано применение целекоксиба женщинам, которые могут забеременеть. Если женщина забеременела во время лечения, применение целекоксиба следует прекратить (см. также разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

В репродуктивных исследованиях на животных наблюдали случаи эмбриофетального летального исхода и увеличение частоты развития диафрагмальной грыжи у крыс, которым вводили целекоксиб ежедневно перорально в течение периода органогенеза в дозах, которые приблизительно в 6 раз превышали максимальную рекомендованную дозу для человека, составляющую 200 мг 2 раза в сутки. Кроме того, структурные нарушения (например, дефекты перегородки, сращение ребер, сращение сегмента грудины и деформации сегментов грудины) наблюдали у кроликов, которым вводили целекоксиб перорально в течение периода органогенеза в дозах, которые приблизительно в 2 раза превышали максимальную рекомендованную дозу для человека. Данные, полученные в исследованиях на животных, демонстрируют важную роль простагландинов в регуляции проницаемости сосудов эндометрия, имплантации бластоцист и децидуализации. В исследованиях на животных введение ингибиторов синтеза простагландинов, например целекоксиба, приводило к повышению частоты пре- и постимплантационных потерь.

Известно, что простагландины также играют важную роль в развитии почек плода. В опубликованных исследованиях на животных сообщалось, что ингибиторы синтеза простагландинов ухудшают развитие почек при применении в клинически значимых дозах.

Расчетный фоновый риск значительных врожденных дефектов и выкидышей для указанной популяции неизвестен. Все беременности сопровождаются фоновым риском врожденных пороков развития, выкидышей или других нежелательных последствий. В общей популяции США расчетный фоновый риск серьезных врожденных пороков и выкидышей при клинически признанной беременности составляет от 2 % до 4 % и от 15 % до 20 % соответственно.

Преждевременное закрытие артериального протока у плода

Применение НПВП, включая целекоксиб, приблизительно с 30-й недели беременности увеличивает риск преждевременного закрытия артериального протока у плода.

Олигогидрамнион / почечная недостаточность у новорожденных

Применение НПВП приблизительно с 20-й недели беременности было связано со случаями нарушения функции почек у плода, что приводит к олигогидрамниону, а в некоторых случаях — к почечной недостаточности у новорожденных.

Опубликованные исследования и сообщения о пострегистрационном применении описывают применение НПВП женщинам приблизительно на 20-й неделе беременности или позже, которое было связано с нарушением функции почек у плода, что привело к олигогидрамниону, а в некоторых случаях — и к почечной недостаточности у новорожденных. Эти неблагоприятные последствия наблюдаются в среднем через несколько дней или несколько недель лечения, хотя существуют редкие сообщения об олигогидрамнионе уже через 48 часов после начала приема НПВП. Во многих случаях, но не всегда, уменьшение количества амниотической жидкости было временным и проходило после прекращения применения целекоксиба. Существует ограниченное количество сообщений о применении НПВП женщинам и нарушении функции почек у новорожденных без олигогидрамниона, некоторые из которых были необратимыми. Некоторые случаи нарушения функции почек у новорожденных требовали лечения с применением инвазивных процедур, таких как обменная трансфузия или диализ.

Методологические ограничения этих пострегистрационных исследований и сообщений включают отсутствие контрольной группы; ограниченную информацию о дозе, продолжительности и времени экспозиции препарата; одновременное применение других лекарственных средств. Эти ограничения препятствуют достоверной оценке риска неблагоприятных последствий для плода и новорожденных при применении НПВП их матерям. Поскольку опубликованные данные о безопасности для новорожденных относятся преимущественно к недоношенным детям, обобщение определенных сообщенных рисков для доношенных младенцев, подвергшихся воздействию НПВП через применение матерью, является неоднозначным.

Роды и родовая деятельность

Исследований влияния целекоксиба на роды или родовую деятельность не проводили. В исследованиях на животных НПВП, включая целекоксиб, ингибируют синтез простагландинов, вызывая задержку родов и повышая частоту мертворождений.

Данные, полученные для человека

Имеющиеся данные не позволяют оценить наличие или отсутствие эмбриофетальной токсичности, связанной с применением целекоксиба. Эффекты целекоксиба на течение родов и родовую деятельность у беременных женщин неизвестны.

Период кормления грудью

Целекоксиб проникает в молоко кормящих крыс в концентрациях, схожих с плазменными. Применение целекоксиба ограниченной группе женщин-кормилиц показало очень низкое проникновение целекоксиба в грудное молоко.

Женщинам, которые принимают целекоксиб, не следует кормить грудью.

Фертильность

Исходя из механизма действия, применение НПВП, включая целекоксиб, может задерживать или предотвращать разрыв фолликулов яичников, что связано с обратимым бесплодием у некоторых женщин (см. раздел «Особенности применения»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

В случае появления таких побочных реакций как головокружение, вертиго или сонливость при применении целекоксиба следует избегать управления автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Капсулы можно принимать независимо от приёма пищи.

Перед принятием решения о применении данного лекарственного средства следует тщательно взвесить ожидаемые потенциальные преимущества и риски от применения целекоксиба и рассмотреть целесообразность других вариантов лечения.

Следует применять наименьшую эффективную дозу лекарственного средства в течение кратчайшего периода времени в соответствии с целью лечения конкретного пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Остеоартрит

Лекарственное средство применять в дозе 200 мг в сутки 1 раз в сутки или в дозе 100 мг 2 раза в сутки.

Ревматоидный артрит

Лекарственное средство применять в дозе 100–200 мг 2 раза в сутки.

Анкилозирующий спондилит

Лекарственное средство применять в дозе 200 мг, которую следует принимать сразу (приём 1 раз в сутки) или делить (приём 2 раза в сутки).

Если в течение 6 недель не наблюдается положительного эффекта, дозу можно увеличить до 400 мг в сутки.

Если в течение 6 недель не наблюдается эффекта при применении в дозе 400 мг в сутки, вероятность ответа на лечение мала, поэтому следует рассмотреть альтернативные варианты лечения.

Контроль острой боли и лечение первичной дисменореи

Лекарственное средство применять в начальной дозе 400 мг с последующим применением дополнительной дозы 200 мг в первый день при необходимости. В последующие дни рекомендованная доза составляет 200 мг 2 раза в сутки при необходимости.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени

Лечение пациентов с клинически выраженным умеренным нарушением функции печени (уровень сывороточного альбумина 25–35 г/л) следует начинать с половины рекомендованной дозы.
Опыт применения целекоксиба у таких пациентов ограничен, в частности у больных с циррозом печени (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Опыт применения целекоксиба у пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции почек ограничен. Поэтому таким пациентам лекарственное средство следует назначать с осторожностью (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациенты с медленным метаболизмом субстратов CYP2C9

У взрослых пациентов с известным или подозреваемым замедлением метаболизма субстратов CYP2C9 на основании генотипа или предыдущего опыта применения других субстратов CYP2C9 (таких как варфарин, фенилтоин) целекоксиб следует применять, начиная с половины минимальной рекомендованной дозы.

У пациентов с ювенильным ревматоидным артритом и известным или подозреваемым медленным метаболизмом субстратов CYP2C9 следует рассмотреть возможность применения альтернативного лечения (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакогеномика»).

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста по сравнению с пациентами моложе имеют повышенный риск развития таких серьёзных побочных реакций, ассоциированных с применением НПВС, как побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и/или со стороны почек.

Если предполагаемая польза для пациентов пожилого возраста превышает потенциальные риски, следует начинать применение лекарственного средства с наименьшей дозы и контролировать состояние пациента на предмет развития побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Из общей численности пациентов, принимавших целекоксиб в ходе клинических исследований до его выхода на рынок, возраст более чем 3300 пациентов составлял 65–74 года, при этом возраст примерно 1300 дополнительных пациентов был от 75 лет. Существенных различий в эффективности для этой категории пациентов и для пациентов моложе возраста выявлено не было. В клинических исследованиях, в ходе которых сравнивали функцию почек (определяли по скорости клубочковой фильтрации, азоту мочевины плазмы крови и креатинину) и функцию тромбоцитов (определяли по времени кровотечения и агрегации тромбоцитов), различий в результатах для добровольцев пожилого возраста и добровольцев моложе возраста не наблюдалось. Однако, как и при применении других НПВС, включая те, которые избирательно ингибируют ЦОГ-2, в период после выхода целекоксиба на рынок было больше спонтанных сообщений о желудочно-кишечных осложнениях со смертельным исходом и острой почечной недостаточности у пациентов пожилого возраста по сравнению с пациентами моложе возраста (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Лекарственное средство не предназначено для применения детям.

Передозировка

Симптомы острой передозировки НПВС обычно ограничиваются летаргией, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастральной области живота и обычно обратимы при применении поддерживающей терапии. Были зарегистрированы случаи желудочно-кишечного кровотечения. В редких случаях регистрировались артериальная гипертензия, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома (см. раздел «Особенности применения»).

В ходе клинических исследований случаев передозировки целекоксибом зарегистрировано не было. В результате его применения в дозах до 2400 мг в сутки в течение периода до 10 дней у 12 пациентов случаев серьёзного отравления зарегистрировано не было. Информация о возможности выведения целекоксиба путём гемодиализа отсутствует, однако, исходя из высокой степени связывания с белками плазмы крови (>97 %), можно предположить, что диализ при передозировке будет неэффективным.

В случае передозировки НПВС пациентам необходимо проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Специфические антидоты отсутствуют. Следует рассмотреть возможность вызвать рвоту и/или применить активированный уголь (60–100 г для взрослых, 1–2 г на 1 кг массы тела детям) и/или осмотическое слабительное пациентам, у которых в течение четырёх часов после приёма наблюдаются симптомы передозировки, а также пациентам с тяжёлой передозировкой (доза, превышающая рекомендованную дозу в 5–10 раз). Может быть полезным клинический наблюдение и, при необходимости, назначение симптоматического лечения. Применение форсированного диуреза, подщелачивания мочи, гемодиализа или гемоперфузии не применяется из-за высокого связывания с белками.

Для получения дополнительной информации о лечении передозировки необходимо обратиться в токсикологический центр.

Побочные реакции

Поскольку клинические исследования проводятся в очень различных условиях, частоту возникновения побочных реакций в клинических исследованиях одного лекарственного средства нельзя напрямую сравнивать с показателем, полученным в клинических исследованиях другого лекарственного средства, и ожидать такой же частоты на практике. Однако информация о побочных реакциях во время клинических исследований обеспечивает основу для определения побочных реакций, которые могут быть связаны с применением лекарственного средства, и для получения приблизительных показателей частоты.

Среди пациентов, которые принимали целекоксиб во время контролируемых клинических исследований, проведённых до его выхода на рынок, примерно 4250 пациентов имели остеоартрит, примерно 2100 пациентов имели ревматоидный артрит и примерно

1050 пациентов имели послеоперационную боль. Более чем у 8500 пациентов применяли целекоксиб в общей суточной дозе 200 мг (100 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки) или выше, включая более чем у 400 пациентов — в дозе 800 мг (400 мг 2 раза в сутки). Примерно у 3900 пациентов применяли целекоксиб в этих дозах в течение

6 месяцев или более; примерно у 2300 из этих пациентов целекоксиб применяли в течение 1 года или более, и 124 из этих пациентов — в течение 2 лет или более.

Контролируемые исследования применения целекоксиба для лечения артрита, проведённые до его выхода на рынок

В таблице 2 приведены все побочные реакции, независимо от причинной связи, которые были зарегистрированы у ≥ 2 % пациентов в ходе 12 контролируемых исследований целекоксиба с участием пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом, включавших группу плацебо и/или группу позитивного контроля. Поскольку эти 12 исследований имели различную продолжительность, а время воздействия на пациентов в этих исследованиях могло быть разным, эти процентные показатели не отражают суммарную частоту возникновения побочных реакций.

Таблица 2

Побочные реакции, возникавшие более чем у 2 % пациентов, принимавших целекоксиб, во время контролируемых исследований его применения для лечения артрита, проведённых до его выхода на рынок

Побочная реакция	ЦБС N=4146	Плацебо N=1864	НАП N=1366	ДКФ N=387	ИБУ N=345
Со стороны желудочно-кишечного тракта Боль в желудке Диарея Диспепсия Метеоризм Тошнота	4,1 % 5,6 % 8,8 % 2,2 % 3,5 %	2,8 % 3,8 % 6,2 % 1,0 % 4,2 %	7,7 % 5,3 % 12,2 % 3,6 % 6,0 %	9,0 % 9,3 % 10,9 % 4,1 % 3,4 %	9,0 % 5,8 % 12,8 % 3,5 % 6,7 %
Со стороны организма в целом Боль в спине Периферические отеки Травма, случайная	2,8 % 2,1 % 2,9 %	3,6 % 1,1 % 2,3 %	2,2 % 2,1 % 3,0 %	2,6 % 1,0 % 2,6 %	0,9 % 3,5 % 3,2 %
Со стороны нервной системы Головокружение Головная боль	2,0 % 15,8 %	1,7 % 20,2 %	2,6 % 14,5 %	1,3 % 15,5 %	2,3 % 15,4 %
Со стороны психики Бессонница	2,3 %	2,3 %	2,9 %	1,3 %	1,4 %
Со стороны дыхательной системы Фарингит Ринит Синусит Инфекции верхних дыхательных путей	2,3 % 2,0 % 5,0 % 8,1 %	1,1 % 1,3 % 4,3 % 6,7 %	1,7 % 2,4 % 4,0 % 9,9 %	1,6 % 2,3 % 5,4 % 9,8 %	2,6 % 0,6 % 5,8 % 9,9 %
Со стороны кожи и подкожных тканей Высыпания	2,2 %	2,1 %	2,1 %	1,3 %	1,2 %

ЦБС – целекоксиб в дозе 100**–** 200 мг 2 раза в сутки или в дозе 200 мг 1 раз в сутки;

НАП – напроксен в дозе 500 мг 2 раза в сутки;

ДКФ – диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки;

ИБУ – ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях или исследованиях с активным контролем доля пациентов, прекративших лечение из-за побочных реакций, составляла

7,1 % среди пациентов, получавших целекоксиб, и 6,1 % среди пациентов, получавших плацебо. Среди наиболее распространённых причин прекращения лечения из-за побочных реакций в группах пациентов, получавших целекоксиб, были диспепсия и боль в животе (0,8 % и 0,7 % соответственно). Среди пациентов, получавших плацебо, 0,6 % прекратили его приём из-за диспепсии и 0,6 % – из-за боли в животе.

Нижеуказанные побочные реакции были зарегистрированы у 0,1**–** 1,9 % пациентов, получавших целекоксиб (100**–** 200 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки).

Со стороны пищеварительной системы: запор, дивертикулит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, мелена, сухость во рту, стоматит, тенезмы, рвота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ухудшение течения артериальной гипертензии, стенокардия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность.

Общие расстройства: реакции повышенной чувствительности, аллергические реакции, боль в груди, киста (без дополнительных уточнений), генерализованный отек, отек лица, повышенная утомляемость, лихорадка, приливы, гриппоподобные симптомы, боль, периферическая боль, периферический отек / задержка жидкости.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: судороги ног, гипертензия, гипестезия, мигрень, парестезия, головокружение.

Расстройства слуха и вестибулярного аппарата: глухота, шум в ушах.

Нарушения частоты сердечных сокращений и сердечного ритма: ощущение сердцебиения, тахикардия.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных ферментов (включая повышение уровня АСТ и АЛТ).

Со стороны метаболизма и питания: повышение уровня азота мочевины, повышение уровня креатинфосфокиназы в плазме крови, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипокалиемия, повышение уровня неконъюгированного азота, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы, увеличение массы тела.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, артроз, миалгия, синовит, тендинит.

Со стороны тромбоцитов (кровотечение или свёртывание крови): экхимоз, носовое кровотечение, тромбоцитемия.

Со стороны психики: анорексия, тревожность, повышенный аппетит, депрессия, нервозность, сонливость.

Со стороны крови: анемия.

Со стороны дыхательной системы: бронхит, бронхоспазм, усиление бронхоспазма, кашель, одышка, ларингит, пневмония.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, дерматит, реакции фоточувствительности, зуд, эритематозные высыпания, макулопапулёзные высыпания, заболевания кожи, сухость кожи, повышенное потоотделение, крапивница.

Расстройства в месте применения: панникулит, контактный дерматит.

Со стороны мочевыделительной системы: альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, частое мочеиспускание, мочекаменная болезнь.

Нижеуказанные серьёзные побочные реакции (причинная связь не оценивалась) были зарегистрированы у < 0,1 % пациентов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: обморок, застойная сердечная недостаточность, фибрилляция желудочков, тромбоэмболия лёгочной артерии, острое нарушение мозгового кровообращения, периферическая гангрена, тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: кровотечение из желудочно-кишечного тракта, язва двенадцатиперстной кишки, язва желудка, язва пищевода, язва кишечника, язва толстой кишки, непроходимость кишечника, перфорация кишечника, желудочно-кишечное кровотечение, колит с кровотечением, перфорация пищевода, панкреатит, кишечная непроходимость.

Общие расстройства: сепсис, внезапная смерть.

Со стороны печени и желчного пузыря: желчнокаменная болезнь.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: атаксия, суицид (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Со стороны почек: острая почечная недостаточность.

Исследование долгосрочной безопасности применения целекоксиба для лечения артрита

Гематологические расстройства

Частота случаев клинически значимого снижения уровня гемоглобина (> 2 г/дл) была ниже у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в сутки (0,5 %), по сравнению с пациентами, получавшими диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки (1,3 %) или ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки (1,9 %). Такая меньшая частота реакций при применении целекоксиба сохранялась как на фоне приёма ацетилсалициловой кислоты, так и без неё (см. раздел «Фармакодинамика»).

Прекращение лечения / серьёзные побочные реакции

Суммарная частота прекращения применения целекоксиба, диклофенака и ибупрофена из-за побочных реакций за 9 месяцев, рассчитанная по методу Каплана–Майера, составляла 24 %, 29 % и 26 % соответственно. Частота серьёзных побочных реакций (то есть таких, которые приводят к госпитализации или угрожают жизни пациента, либо иным образом представляют собой важные медицинские реакции), независимо от причинной связи, в различных исследуемых группах пациентов не отличалась (8 %, 7 % и 8 % соответственно).

Исследование применения целекоксиба при лечении ювенильного ревматоидного артрита

В 12-недельном двойном слепом исследовании с активным контролем 242 пациента с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте от 2 до 17 лет получали целекоксиб или напроксен; 77 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом получали целекоксиб в дозе 3 мг/кг 2 раза в сутки, 82 пациента получали целекоксиб в дозе 6 мг/кг 2 раза в сутки и 83 пациента получали напроксен в дозе 7,5 мг/кг 2 раза в сутки. Наиболее распространёнными побочными реакциями (≥5 %), регистрировавшимися у пациентов, получавших целекоксиб, были головная боль, повышение температуры (гипертермия), боль в верхней части живота, кашель, назофарингит, боль в животе, тошнота, артралгия, диарея и рвота. Наиболее распространёнными побочными реакциями (≥ 5 %), регистрировавшимися у пациентов, получавших напроксен, были головная боль, тошнота, рвота, повышение температуры, боль в верхней части живота, диарея, кашель, боль в животе и головокружение (см. таблицу 3). В ходе этого 12-недельного двойного слепого исследования при применении целекоксиба в дозах 3 и 6 мг/кг 2 раза в сутки по сравнению с напроксеном вредного влияния на рост и развитие не наблюдалось. Между группами лечения не было выявлено значимых различий в количестве клинических обострений увеита или системных признаков ювенильного ревматоидного артрита.

В 12-недельной открытой расширенной фазе вышеуказанного двойного слепого исследования 202 пациента с ювенильным ревматоидным артритом получали целекоксиб в дозе

6 мг/кг 2 раза в сутки. Частота побочных реакций была сопоставима с показателем, полученным в ходе двойного слепого исследования; не было зарегистрировано никаких неожиданных клинически значимых побочных реакций.

Таблица 3

Побочные реакции, возникавшие у ≥ 5 % пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в любой из групп лечения, распределённые по системно-органным классам (% от числа пациентов с побочными реакциями)

Классы систем и органов	Все дозы 2 раза в сутки
	Целекоксиб 3 мг/кг N=77	Целекоксиб 6 мг/кг N=82	Напроксен 7,5 мг/кг N=83
Любая реакция	64	70	72
Со стороны органов зрения	5	5	5
Со стороны пищеварительного тракта	26	24	36
Боль в животе без дополнительных уточнений	4	7	7
Боль в верхней части живота	8	6	10
Рвота без дополнительных уточнений	3	6	11
Диарея без дополнительных уточнений	5	4	8
Тошнота	7	4	11
Общие расстройства	13	11	18
Пирексия	8	9	11
Инфекции	25	20	27
Назофарингит	5	6	5
Травма и отравления	4	6	5
Результаты лабораторных исследований*	3	11	7
Со стороны костно-мышечной системы	8	10	17
Артралгия	3	7	4
Со стороны нервной системы	17	11	21
Головная боль без дополнительных уточнений	13	10	16
Головокружение (за исключением вертиго)	1	1	7
Со стороны дыхательной системы	8	15	15
Кашель	7	7	8
Со стороны кожи и подкожных тканей	10	7	18

* Отклонения от нормы результатов лабораторных исследований, включающие удлинённое активированное частичное тромбопластиновое время, бактериурию (без дополнительных уточнений), повышенный уровень креатинфосфокиназы в плазме крови, положительный результат посева крови, повышенный уровень глюкозы в плазме крови, повышенное артериальное давление, повышенный уровень мочевой кислоты в плазме крови, сниженный гематокрит, наличие гематурии, сниженный уровень гемоглобина, отклонения от нормы биохимических показателей функции печени (без дополнительных уточнений), наличие протеинурии, повышение уровня трансаминазы (без дополнительных уточнений), отклонения от нормы показателей анализа мочи (без дополнительных уточнений).

Другие исследования, проводившиеся до выхода целекоксиба на рынок

Побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях лечения анкилозирующего спондилита. В общей сложности целекоксиб получали 378 пациентов в плацебо-контролируемых исследованиях и исследованиях с активным контролем лечения анкилозирующего спондилита. Изучалось применение целекоксиба в дозах до 400 мг 1 раз в сутки. Типы побочных реакций, о которых сообщали в исследованиях лечения анкилозирующего спондилита, были схожи с теми, о которых сообщали в исследованиях лечения остеоартрита / ревматоидного артрита.

Побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях обезболивания и лечения дисменореи. Примерно 1700 пациентов применяли целекоксиб в исследованиях обезболивания и дисменореи. В исследованиях с участием пациентов с болью после хирургической операции в полости рта все участники получали однократную дозу исследуемого целекоксиба. В исследованиях лечения первичной дисменореи и боли после ортопедической хирургической операции изучалось применение целекоксиба в дозах до 600 мг в сутки. Типы побочных реакций, о которых сообщали в исследованиях обезболивания и лечения дисменореи, были такими же, как и те, о которых сообщали в исследованиях артрита. Единственной дополнительной зарегистрированной побочной реакцией в исследованиях боли после ортопедической хирургической операции был альвеолярный остит после удаления зуба (постэкстракционный луночный альвеолит).

Исследование PreSAP и исследование применения целекоксиба для профилактики аденомы

Побочные реакции в долгосрочных плацебо-контролируемых исследованиях профилактики полипов

Воздействие целекоксиба на пациентов в исследовании применения целекоксиба для профилактики аденомы и исследовании PreSAP составляло 400**–**800 мг в сутки в течение периода до 3 лет.

Некоторые побочные реакции возникали у большего процента пациентов, чем в исследованиях целекоксиба для лечения артрита, проведённых до его выхода на рынок (продолжительность лечения — до 12 недель). В таблице 4 приведены побочные реакции, которые возникали чаще у пациентов, принимавших целекоксиб, по сравнению с пациентами, участвовавшими в исследованиях целекоксиба для лечения артрита, проведённых до его выхода на рынок.

Таблица 4

Побочные реакции	Целекоксиб (от 400 до 800 мг в сутки), N=2285	Плацебо N=1303
Диарея	10,5 %	7,0 %
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь	4,7 %	3,1 %
Тошнота	6,8 %	5,3 %
Рвота	3,2 %	2,1 %
Одышка	2,8 %	1,6 %
Артериальная гипертензия	12,5 %	9,8 %
Нефролитиаз	2,1 %	0,8 %

Следующие дополнительные побочные реакции наблюдались у ≥ 0,1 % и < 1 % пациентов, принимавших целекоксиб, и частота которых превышала частоту при приеме плацебо в длительных исследованиях по профилактике полипов, о них либо не сообщали во время контролируемых исследований целекоксиба для лечения артрита, проводившихся до его выхода на рынок, либо они наблюдались с большей частотой в длительных плацебо-контролируемых исследованиях по профилактике полипов:

Со стороны нервной системы: ишемический инсульт.

Со стороны органов зрения: помутнение стекловидного тела, кровоизлияние в конъюнктиву.

Со стороны органов слуха и равновесия: лабиринтит.

Со стороны сердца: нестабильная стенокардия, функциональная недостаточность аортального клапана, атеросклероз коронарной артерии, синусовая брадикардия, гипертрофия желудочка.

Со стороны сосудов: тромбоз глубоких вен.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: киста яичника.

Лабораторные данные: повышенный плазменный уровень калия, повышенный плазменный уровень натрия, повышенный плазменный уровень тестостерона.

Травма, отравления и осложнения процедур: эпикондилит, разрыв сухожилия.

Опыт применения препарата после выхода на рынок

После выхода на рынок целекоксиба были выявлены указанные ниже побочные реакции. Поскольку эти реакции сообщаются на добровольной основе от неизвестного количества пациентов, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием целекоксиба.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: васкулит, тромбоз глубоких вен.

Общие расстройства: анафилактоидная реакция, ангионевротический отек.

Со стороны печени и желчного пузыря: некроз печени, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность (иногда с летальным исходом или требующая трансплантации печени), фульминантный гепатит (иногда с летальным исходом), печеночный некроз, холестаз, холестатический гепатит.

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, лейкопения.

Метаболические расстройства: гипогликемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: асептический менингит, агевзия, аносмия, внутричерепное кровоизлияние (включая летальное внутричерепное кровоизлияние).

Со стороны почек: интерстициальный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, нефротический синдром, гломерулонефрит с минимальными изменениями.

Также имеются данные о развитии следующих побочных реакций при применении целекоксиба:

Со стороны иммунной системы:

часто: повышенная чувствительность;

очень редко: анафилактический шок³, анафилактическая реакция³.

Со стороны обмена веществ и питания:

часто: гиперкалиемия.

Со стороны психики:

очень редко: спутанность сознания, галлюцинации³.

Со стороны нервной системы:

нечасто: церебральный инфаркт¹;

редко: дисгевзия;

очень редко: эпилепсия (включая обострение)³.

Со стороны органов зрения:

нечасто: конъюнктивит³;

редко: кровоизлияние в глаз³;

очень редко: окклюзия артерии/вены сетчатки³.

Со стороны органов слуха и равновесия:

часто: снижение слуха¹.

Со стороны сердца:

нечасто: сердечная недостаточность;

очень редко: аритмия³.

очень редко: буллезный дерматит³.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

очень редко: нарушение менструального цикла³, женское бесплодие (снижение фертильности)³.

Общие расстройства и реакции в месте введения:

часто: гриппоподобное состояние;

¹ Побочные реакции, возникавшие в исследованиях профилактики полипов у пациентов, получавших целекоксиб 400 мг/сут в двух клинических исследованиях продолжительностью до 3 лет (APC и PreSAP). Побочные реакции, указанные выше для исследований профилактики полипов, включают только те, которые ранее были выявлены в постмаркетинговых наблюдениях или возникали чаще, чем в исследованиях артрита.

² Женщины, планирующие беременность, были исключены из всех исследований, поэтому определение частоты этого события на основе базы данных исследований было невозможным.

³ Частоты рассчитаны на основе совокупного мета-анализа данных клинических исследований, включавших 38 102 пациента.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях, возникших после регистрации лекарственного средства, очень важно. Это позволяет постоянно наблюдать за соотношением пользы/риска при применении лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка

Капсулы твердые, по 100 мг: по 10 капсул в блистере; по 2 или 5 блистеров в картонной коробке.

Капсулы твердые, по 200 мг: по 10 капсул в блистере; по 3 или 5 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

УОРЛД МЕДИЦИН ІЛАЧ САН. ВЕ ТІДЖ. A.Ш./
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

15 Теммуз Махаллеші Джамі Йолу Джаддесі №50 Гюнешлі Багджилар/Стамбул, Турция/
15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.