Lekoxa

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Lekoxa (LEKOXA)

Skład:

substancja czynna: celekoksib;

1 kapsułka twarda zawiera celekoksibu 100 mg lub 200 mg;

substancje pomocnicze: laktoza, monohydrat; sodu laurylosiarczan; sodu kroskarbokseloza; povidon; alkohol izopropylowy; stearynian magnezu;

kapsułki 100 mg: kapsułka (tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek tytanu (E 171), żelatyna);

kapsułki 200 mg: kapsułka (tlenek tytanu (E 171), żelatyna).

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne:

kapsułki 100 mg – twarde kapsułki żelatynowe, rozmiar № 2, nieprzezroczyste, pokrywka i korpus koloru beżowego, zawierające proszek biały lub prawie biały;

kapsułki 200 mg – twarde kapsułki żelatynowe, rozmiar № 0, nieprzezroczyste, pokrywka i korpus białego koloru, zawierające proszek biały lub prawie biały.

Grupa farmakoterapeutyczna

Leki przeciwwzapalne i przeciwreumatyczne. Koksypy. Kod ATC M01A H01.

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania

Celekoksyb wykazuje działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne oraz przeciwgorączkowe. Zakłada się, że mechanizm jego działania wiąże się z hamowaniem syntezy prostaglandyn, głównie poprzez inhibicję cyklooksygenazy-2 (COX-2). Celekoksyb jest silnym inhibitorem syntezy prostaglandyn in vitro. Stężenia celekoksybu osiągnięte podczas terapii powodowały efekty in vivo.

Prostaglandyny zwiększają wrażliwość nerwów czuciowych i nasilają działanie bradykininy, co stymuluje ból w modelach na zwierzętach. Prostaglandyny są mediatorami stanu zapalnego. Ponieważ celekoksyb jest inhibitorem syntezy prostaglandyn, jego mechanizm działania może wynikać ze zmniejszenia poziomu prostaglandyn w tkankach obwodowych.

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na płytki krwi

W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników, stosowanie celekoksybu w dawkach pojedynczych do 800 mg oraz wielokrotnych do 600 mg dwa razy na dobę przez okres do 7 dni (co przekracza zalecane dawki terapeutyczne) nie wpływało na zmniejszenie agregacji płytek krwi ani wydłużenie czasu krzepnięcia krwi. Ze względu na brak wpływu na płytki krwi, celekoksybu nie można stosować jako zamiennika kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób układu sercowo-naczyniowego. Nie wiadomo, czy celekoksyb wpływa na płytki krwi pod kątem zwiększenia ryzyka wystąpienia poważnych trombotycznych działań niepożądanych związanych z układem sercowo-naczyniowym, powiązanych ze stosowaniem celekoksybu.

Zatrzymanie płynów

Hamowanie syntezy prostaglandyny E2 (PGE2) może prowadzić do zatrzymania sodu i wody poprzez zwiększenie resorpcji w wstępującym ramieniu pętli Henlego warstwy mózgowej nerek i, być może, w innych segmentach odcinków dystalnych nefronu. Uważa się, że PGE2 hamuje resorpcję wody w kanalikach zbiorczych, przeciwdziałając działaniu hormonu antydiuretycznego.

Farmakokinetyka

Wskaźniki wpływu celekoksybu zwiększają się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki po podaniu 200 mg dwa razy na dobę; przy wyższych dawkach obserwuje się mniej proporcjonalny wzrost wskaźników. Celekoksyb charakteryzuje się szerokim rozdziałem oraz wysokim poziomem wiązania z białkami osocza krwi. Celekoksyb jest metabolizowany głównie przez CYP2C9 z okresem półtrwania wynoszącym około 11 godzin.

Absorpcja

Po podaniu doustnym maksymalny poziom celekoksybu w osoczu osiągany jest w przybliżeniu po 3 godzinach. W przypadku przyjmowania na czczo w dawkach do 200 mg dwa razy na dobę zarówno maksymalny poziom celekoksybu w osoczu (Cmax), jak i pole pod krzywą farmakokinetyczną (AUC) są w przybliżeniu proporcjonalne do dawki; przy wyższych dawkach wartości Cmax i AUC zwiększają się subliniowo (patrz sekcja „Wpływ przyjmowania pokarmu”). Badania absolutnej biodostępności celekoksybu nie przeprowadzono. Przy wielokrotnym stosowaniu stan równowagi osiągany jest piątego dnia lub wcześniej. Parametry farmakokinetyczne celekoksybu u grupy zdrowych ochotników przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Kinetyka rozdziału dawki pojedynczej (200 mg) celekoksybu u zdrowych ochotników1

Vss/F – objętość rozkładu w stanie stacjonarnym.

CL/F – klirens osocza.

Wpływ przyjmowania pokarmu

Po podaniu celecoxibu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu, Cmax występowało z opóźnieniem o około 1**–**2 godziny, przy jednoczesnym wzroście całkowitej absorpcji (AUC) o 10–20 %. Po podaniu celecoxibu na czczo w dawkach przekraczających 200 mg obserwowano subliniowy wzrost wartości Cmax i AUC, co wiąże się z jego niską rozpuszczalnością w środowisku wodnym.

Jednoczesne stosowanie celecoxibu z lekami przeciwwymiotnymi zawierającymi glin i magnez powodowało obniżenie jego stężenia w osoczu krwi, przy czym wskaźnik Cmax zmniejszał się o 37 %, a AUC – o 10 %. Celecoxib w dawkach do 200 mg 2 razy na dobę można przyjmować niezależnie od przyjmowania pokarmu. Aby poprawić wchłanianie, wyższe dawki (400 mg 2 razy na dobę) należy stosować razem z posiłkiem.

U zdrowych dorosłych ochotników ogólny wpływ po podaniu doustnym (AUC) celecoxibu nie różnił się po połknięciu kapsułki i po rozcieńczeniu jej zawartości w musze jabłkowym. Po przyjęciu zawartości kapsułki z muszem jabłkowym nie obserwowano żadnych istotnych zmian parametrów Cmax, czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) ani okresu półwylu (t1/2) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład

U zdrowych ochotników po podaniu w zakresie klinicznym dawek celecoxib niemal całkowicie wiąże się z białkami osocza krwi (około 97 %). Badania in vitro wykazały, że celecoxib wiąże się głównie z albuminą i w mniejszym stopniu z

α1-kwasowym glikoproteiną. Widoczna objętość rozkładu w stanie równowagi wynosi około 400 l, co wskazuje na szeroki rozdział celecoxibu w tkankach. Celecoxib nie wykazuje preferencyjnego wiązania z erytrocytami.

Metabolizm

Metabolizm celecoxibu odbywa się głównie za pośrednictwem CYP2C9. W osoczu krwi człowieka wykryto 3 metabolity: pierwotny alkohol, odpowiadający kwas karboksylowy oraz jego koniugat glukuronidowy. Metabolity te nie wykazują aktywności w zakresie hamowania COX-1 ani COX-2.

Wydalanie

Celecoxib wydalany jest głównie drogą wątrobowego metabolizmu, a jedynie niewielka ilość (mniej niż 3 %) niezmienionej substancji wydala się z moczem i kałem. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki celecoxibu znakowanego izotopem radioaktywnym około 57 % dawki wydalało się z kałem, a 27 % – z moczem. Głównym metabolitem w moczu i kale był kwas karboksylowy (73 % dawki), w moczu wykrywano również niewielką ilość glukuronidu. Uważa się, że niska rozpuszczalność celecoxibu wydłuża proces absorpcji, co sprawia, że t1/2 jest bardziej zmienny. Efektywne t1/2 wynosi około

11 godzin przy założeniu stosowania na czczo. Klirens osocza krwi wynosi około

500 ml/min.

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci starsi

U pacjentów starszych (w wieku od 65 lat) w stanie równowagi Cmax była o 40 % wyższa, a AUC – o 50 % wyższa w porównaniu z pacjentami młodszej grupy wiekowej. U kobiet starszych Cmax i AUC dla celecoxibu są wyższe niż u mężczyzn starszych, jednak ten wzrost jest przede wszystkim wynikiem mniejszej masy ciała u kobiet. Ogólnie nie jest konieczna korekta dawki u pacjentów starszych. Jednak u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 50 kg leczenie należy rozpocząć od najniższej zalecanej dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci

W badaniu klinicznym u 152 pacjentów z młodzieńczym zapaleniem stawów reumatoidalnych w wieku od

2 do 17 lat i masie ciała ≥10 kg z zaangażowaniem jednego lub wielu stawów lub z objawami systemowymi młodzieńczego zapalenia stawów reumatoidalnych oceniano farmakokinetykę stanu równowagi po podaniu celecoxibu w eksperymentalnej formie zawiesiny do stosowania doustnego. Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała, że klirens (nie skorygowany względem masy ciała) po doustnym podaniu celecoxibu wzrastał w stopniu mniejszym niż proporcjonalnie do wzrostu masy ciała, przy czym prognozowano, że u pacjentów o masie ciała 10 kg i 25 kg klirens będzie niższy odpowiednio o 40 % i 24 % w porównaniu z dorosłymi pacjentami z reumatoidalnym zapaleniem stawów o masie ciała 70 kg.

Stosowanie kapsułek celecoxibu po 50 mg 2 razy na dobę pacjentom z młodzieńczym zapaleniem stawów reumatoidalnych o masie ciała ≥12 i ≤25 kg oraz kapsułek po 100 mg pacjentom z młodzieńczym zapaleniem stawów reumatoidalnych o masie ciała >25 kg powinno zapewnić podobne stężenie celecoxibu w osoczu krwi jak to obserwowane podczas badania klinicznego, w którym wykazano nie mniejszą skuteczność celecoxibu w porównaniu z naproksenem w dawce 7,5 mg/kg 2 razy na dobę (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Nie przeprowadzono badań stosowania celecoxibu u pacjentów z młodzieńczym zapaleniem stawów reumatoidalnych w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała <10 kg, a także nie przeprowadzono badań trwających dłużej niż 24 tygodnie.

Pacjenci różnych ras

Na podstawie wyników metaanalizy badań farmakokinetycznych przyjęto założenie, że wartości AUC celecoxibu u przedstawicieli rasy czarnoskórej są o 40 % wyższe niż u przedstawicieli rasy białej. Wyjaśnienie i znaczenie kliniczne tych wyników są nieznane.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby obserwowano średnie zwiększenie Cmax i AUC celecoxibu odpowiednio o 53 % i 26 % w porównaniu z pacjentami o normalnej funkcji wątroby. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby odpowiednie wartości zwiększały się odpowiednio o 41 % i 146 %. Szybkość metabolizmu celecoxibu u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby korelowała z poziomem albuminy surowicy. Leczenie pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (poziom albuminy surowicy 25–35 g/l) należy rozpocząć od połowy zalecanej dawki. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (albumina surowicy < 25 g/l) nie byli badani; stosowanie celecoxibu u tych pacjentów jest przeciwwskazane.

Zaburzenia funkcji nerek

Doświadczenie stosowania celecoxibu u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek jest ograniczone. Farmakokinetyka celecoxibu w tej grupie pacjentów nie była szczegółowo badana, jednak nie należy oczekiwać istotnych zmian. Mimo to należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek. Celecoxib jest przeciwwskazany pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek.

Badania interakcji leków

Badania in vitro wskazują, że celecoxib nie jest inhibitorem cytochromu P450 2C9, 2C19 ani 3A4. Badania in vivo wykazały następujące wyniki.

Kwas acetylosalicylowy

Po podaniu niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) z kwasem acetylosalicylowym stopień ich wiązania z białkami osocza krwi zmniejszał się, mimo że klirens formy niezwiązanej NLPZ nie zmieniał się. Znaczenie kliniczne tej interakcji jest nieznane. Klinicznie istotne interakcje NLPZ z kwasem acetylosalicylowym opisano w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Preparaty litu

W badaniu przeprowadzonym wśród zdrowych ochotników średnie stężenia równowagowe litu w osoczu krwi zwiększały się o około 17 % u pacjentów stosujących 450 mg preparatu litu 2 razy na dobę w połączeniu z celecoxibem w dawce 200 mg 2 razy na dobę w porównaniu z pacjentami stosującymi wyłącznie preparat litu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Flukonazol

Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg 1 raz na dobę prowadziło do podwojenia stężenia celecoxibu w osoczu krwi. Zwiększenie to jest wynikiem hamowania przez flukonazol metabolizmu celecoxibu, który odbywa się za pośrednictwem izoenzymu P450 2C9 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Inne leki

Przeprowadzono badania in vivo dotyczące wpływu celecoxibu na farmakokinetykę i/lub farmakodynamikę gliurdy, ketokonazolu, metotreksatu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), fenytoiny i tolbutamidu, jednak nie wykryto klinicznie istotnych interakcji.

Farmakogenomika

U niektórych pacjentów z polimorfizmem genetycznym (homozgoczność CYP2C9*2 i polimorfizm CYP2C9*3) obserwuje się obniżoną aktywność CYP2C9, co prowadzi do zmniejszenia aktywności enzymatycznej. Ograniczone dane opublikowane w czterech raportach obejmujących łącznie 8 pacjentów homozgotycznych CYP2C9*3/*3 wykazały, że u tych pacjentów stężenia systemowe celecoxibu były 3**–**7 razy wyższe w porównaniu z pacjentami z genotypami CYP2C9*1/*1 i *I/*3. Farmakokinetyka celecoxibu u pacjentów z innymi polimorfizmami CYP2C9, takimi jak *2, *5, *6, *9 i *11, nie była oceniana. Szacuje się, że częstość występowania homozgotycznego genotypu *3/*3 wynosi od 0,3 % do 1,0 % w różnych grupach etnicznych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W trakcie podwójnego, ślepego, randomizowanego, kontrolowanego badania (PRECISION; NCT00346216) kompleksowej bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z osteoartretyzmem (OA) i reumatoidalnym zapaleniem stawów (RA) z chorobami sercowo-naczyniowymi lub wysokim ryzykiem ich rozwoju porównywano celecoxib z naproksenem i ibuprofenem. Pacjenci byli randomizowani do otrzymywania dawki początkowej 100 mg celecoxibu 2 razy na dobę, 600 mg ibuprofenu 3 razy na dobę lub 375 mg naproksenu 2 razy na dobę z możliwością zwiększenia dawki w razie potrzeby leczenia bólu.

W celu oceny nie mniejszej skuteczności (80 %) przez ekspertów grupy badaczy leków przeciwkrzepnych (Antiplatelet Trialists’ Collaboration, APTC) określono pierwotny punkt końcowy złożony, obejmujący śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych (w tym śmiertelność z powodu krwotoków), nieśmiertelny zawał mięśnia serca i nieśmiertelny udar. Wszystkim pacjentom przepisano w trybie otwartym ezomeprazol (20–40 mg) jako lek gastroprotekcyjny. Randomizacja do grup leczenia była stratyfikowana według początkowego poziomu stosowania małych dawek kwasu acetylosalicylowego.

Dodatkowo przeprowadzono 4-miesięczne badanie (PRECISION-ABPM) w celu oceny wpływu trzech powyższych leków na ciśnienie tętnicze mierzone podczas ambulatoryjnego monitorowania.

Celecoxib w dawce 100 mg 2 razy na dobę w porównaniu z naproksenem lub ibuprofenem w odpowiednich dawkach spełniał wcześniej określone kryteria nie mniejszej skuteczności (p < 0,001 dla nie mniejszej skuteczności w obu porównaniach) dla powyższego złożonego punktu końcowego określonego przez APTC.

W analizie populacji pacjentów z leczeniem przepisanym przez 30 miesięcy śmiertelność z wszystkich przyczyn wynosiła 1,6 % w grupie celecoxibu, 1,8 % w grupie ibuprofenu i 2,0 % w grupie naproksenu.

Ponieważ zwiększenie dawki celecoxibu do 200 mg 2 razy na dobę miało miejsce jedynie u stosunkowo niewielkiej części ogólnej liczby pacjentów przyjmujących celecoxib (5,8 %), wyniki badania PRECISION nie są stosowne do określenia względnej bezpieczeństwa układu sercowo-naczyniowego stosowania celecoxibu w dawce 200 mg 2 razy na dobę w porównaniu z ibuprofenem i naproksenem w odpowiednich dawkach.

W dodatkowym badaniu PRECISION-ABPM z udziałem 444 pacjentów, na czwartym miesiącu po stosowaniu celecoxibu w dawce 100 mg 2 razy na dobę średnie dobowe stężenie ciśnienia tętniczego skurczowego zmniejszyło się o 0,3 mmHg, podczas gdy po stosowaniu ibuprofenu i naproksenu w odpowiednich dawkach średnie dobowe stężenie ciśnienia tętniczego skurczowego wzrosło odpowiednio o 3,7 mmHg i 1,6 mmHg. Zmiany te doprowadziły do statystycznie i klinicznie istotnej różnicy wynoszącej 3,9 mmHg (p = 0,0009) między celecoxibem a ibuprofenem oraz statystycznie nieistotnej różnicy wynoszącej

1,8 mmHg (p = 0,119) między celecoxibem a naproksenem.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

• Leczenie objawowe osteoarthrytu, reumatoidalnego zapalenia stawów oraz spondylitis ankylopoetica (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).
• Leczenie bólu ostrzego u dorosłych pacjentów (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).
• Leczenie pierwotnej dysmenorii (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Przeciwwskazania

• Podwyższona wrażliwość (np. reakcje anafilaktyczne i ciężkie reakcje skórne) na celekoksib i/lub inne składniki leku (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).
• Wywiad choroby astmą oskrzelową, przypadki pokrzywki, ostrego kichania, polipów nosowych, obrzęku naczynioruchowego, pokrzywki lub innych reakcji alergicznego typu po zastosowaniu kwasu acetylosalicylowego lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID), w tym inhibitorów COX-2. U takich pacjentów odnotowano ciężkie, czasem śmiertelne reakcje anafilaktyczne na NSAID (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).
• Wywiad reakcji alergicznego typu na leki sulfonamidowe.
• Po zabiegu operacyjnym aortokoronarnego pomostowania (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).
• Aktywna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy lub krwawienie przewodu pokarmowego.
• Choroby zapalne jelit.
• Przewlekła niewydolność serca (klasa II–IV wg klasyfikacji NYHA).
• Ustalona choroba niedokrwienna serca, choroby tętnic obwodowych i/lub choroby naczyniowo-mózgowe.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (albumina osocza <25 g/l lub wynik wg skali Childa-Puga ≥ 10).
• Stosowanie u pacjentów z oszacowanym klirem kreatyniny <30 ml/min.
• Ciąża oraz stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji.
• Okres karmienia piersią.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Leki wpływające na hemostazę

Jednoczesne stosowanie celekoksibu i leków przeciwkrzepowych zwiększa ryzyko wystąpienia ciężkiego krwawienia w porównaniu ze stosowaniem każdego z tych leków oddzielnie. Celekoksib i leki przeciwkrzepne, takie jak warfaryna, wykazują efekt synergistyczny w zakresie krwawień. Dlatego u pacjentów otrzymujących doustne leki przeciwkrzepne należy dokładnie monitorować czas protrombinowy i międzynarodowe normy stosunku (INR), szczególnie w pierwszych kilku dniach od rozpoczęcia terapii celekoksibem lub zmiany dawki celekoksibu. Opisywano przypadki krwawień związane ze zwiększeniem czasu protrombinowego, głównie u starszych pacjentów jednoczesnie przyjmujących celekoksib i warfarynę, niektóre z tych przypadków były śmiertelne.

Serotoninę uwalnianą przez płytki krwi odgrywa ważną rolę w hemostazie. Badania typu „przypadek-kontrola” oraz kohortowe badania epidemiologiczne wykazały, że jednoczesne stosowanie leków hamujących zwrotny wychwyt serotoniny oraz NSAID zwiększa ryzyko krwawienia więcej niż stosowanie NSAID jako monoterapii.

W przypadku jednoczesnego stosowania celekoksibu z lekami przeciwkrzepnymi (np. z warfaryną), lekami przeciwpłytkowymi (np. z kwasem acetylosalicylowym), selektywnymi inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) oraz inhibitorami zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI) należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia krwawień (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Kwas acetylosalicylowy

Kontrolowane badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie NSAID i kwasu acetylosalicylowego w dawce wykazującej działanie przeciwbólowe nie powoduje większego efektu terapeutycznego niż stosowanie NSAID oddzielnie. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie NSAID i kwasu acetylosalicylowego wiązało się ze znacznym wzrostem częstości działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego w porównaniu ze stosowaniem NSAID oddzielnie (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

W dwóch badaniach z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów z osteoarthrytem i przewlekłą chorobą serca odpowiednio wykazano, że celekoksib (w dawce 200–400 mg na dobę) nie wpływa na kardioprotekcyjne działanie przeciwpłytkowe kwasu acetylosalicylowego (w dawce 100–325 mg).

Zazwyczaj jednoczesne stosowanie celekoksibu i kwasu acetylosalicylowego w dawkach przeciwbólowych nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Celekoksibu nie należy stosować jako zamiennika kwasu acetylosalicylowego w niskiej dawce w celu zapobiegania chorobom układu sercowo-naczyniowego.

Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), blokery receptorów angiotensyny oraz β-blokery

W przypadku jednoczesnego stosowania z NSAID możliwe jest zmniejszenie hipotensyjnego działania inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny, diuretyków lub β-blokerów (w tym propranololu).

Jednoczesne stosowanie NSAID z inhibitorami ACE lub blokerami receptorów angiotensyny u starszych pacjentów, pacjentów z odwodnieniem (w tym w wyniku terapii diuretykami) oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek może prowadzić do zaburzeń funkcji nerek, w tym do ostrej niewydolności nerek. Te efekty są zazwyczaj odwracalne.

W przypadku jednoczesnego stosowania celekoksibu i inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny lub β-blokerów należy monitorować ciśnienie krwi, aby upewnić się o osiągnięciu wymaganego poziomu ciśnienia krwi.

W przypadku jednoczesnego stosowania celekoksibu i inhibitorów ACE lub blokerów receptorów angiotensyny u starszych pacjentów oraz u osób z odwodnieniem lub zaburzeniami funkcji nerek należy monitorować wystąpienie objawów zaburzeń funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków pacjenci powinni przyjmować odpowiednią ilość płynów. Na początku leczenia oraz okresowo po tym należy przeprowadzać ocenę funkcji nerek.

W 28-dniowym badaniu klinicznym u pacjentów z nadciśnieniem I i II stopnia, kontrolowanym lizynoprylem, przyjmowanie celekoksibu 200 mg dwa razy dziennie nie prowadziło do klinicznie istotnych wzrostów średniego dobowego ciśnienia skurczowego lub rozkurczowego w porównaniu z placebo, co określano za pomocą 24-godzinnego ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia krwi. Wśród pacjentów przyjmujących celekoksib w dawce 200 mg dwa razy dziennie, 48% uznawano za niewrażliwych na lizynopryl podczas ostatniej wizyty w klinice, podczas gdy wśród pacjentów przyjmujących placebo, takich było 27%; różnica ta była istotna statystycznie.

Diuretyki

Badania kliniczne oraz obserwacje przeprowadzone po wprowadzeniu celekoksibu na rynek wykazały, że u niektórych pacjentów NSAID mogą obniżać działanie natriuretyczne diuretyków pętlowych (np. furosemidu) i diuretyków tiazydowych. Ten efekt jest wyjaśniany przez hamowanie przez NSAID syntezy prostaglandyn w nerkach.

W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków należy monitorować stan pacjenta pod kątem pojawienia się objawów zaburzeń funkcji nerek, dodatkowo upewniając się o skuteczności działania diuretyku, w tym o działaniu antyhipertensyjnym (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Digoksyna

Wykazano, że jednoczesne stosowanie celekoksibu z digoksyną prowadzi do wzrostu stężenia digoksyny w osoczu krwi i wydłużenia jej t1/2. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków należy monitorować poziom digoksyny w osoczu krwi.

Preparaty litu

NSAID powodowały wzrost stężenia litu w osoczu krwi i obniżenie nerkowego klirensu litu. Średnie stężenie minimalne litu wzrastało o 15%, a nerkowy klirens obniżał się o około 20%. Ten efekt jest wyjaśniany przez hamowanie przez NSAID syntezy prostaglandyn w nerkach.

U zdrowych osób jednoczesne stosowanie celekoksibu w dawce 200 mg dwa razy dziennie z litem w dawce 450 mg dwa razy dziennie prowadziło do średniego wzrostu Cmax litu o 16% i powierzchni pod krzywą o 18%. Dlatego pacjenci przyjmujący lit powinni być dokładnie monitorowani na początku leczenia, a także podczas przerywania stosowania celekoksibu.

W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków należy monitorować stan pacjentów pod kątem objawów toksycznego działania litu.

Metotreksat

W przypadku jednoczesnego stosowania z NSAID zwiększa się toksyczność metotreksatu (np. neutropenia, trombocytopenia, zaburzenia funkcji nerek). Celekoksib nie wpływa na farmakokinetykę metotreksatu. W przypadku jednoczesnego stosowania należy monitorować stan pacjentów pod kątem toksyczności metotreksatu.

Cyklosporyna i takrolimus

W przypadku jednoczesnego stosowania celekoksibu z cyklosporyną lub takrolimusem zwiększa się nefrotoksyczność cyklosporyny lub takrolimusu. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków należy monitorować stan pacjentów pod kątem objawów zaburzeń funkcji nerek.

Inne NSAID, salicylany

W przypadku jednoczesnego stosowania celekoksibu z innymi NSAID lub salicylanami (np. z diflunizalem i salzalatem) zwiększa się ryzyko toksyczności dla przewodu pokarmowego przy nieznacznym wzroście skuteczności lub bez wzrostu w ogóle (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Jednoczesne stosowanie celekoksibu z innymi NSAID lub salicylanami nie jest zalecane.

Pemetreksed

W przypadku jednoczesnego stosowania celekoksibu i pemetreksedu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek może zwiększać się ryzyko związanych z pemetreksedem mielosupresji oraz toksycznego działania na nerki i przewód pokarmowy (patrz instrukcja do stosowania medycznego pemetreksedu).

W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, u których klirens kreatyniny wynosi od 45 ml/min do 79 ml/min, należy monitorować objawy mielosupresji oraz toksyczne działanie na nerki i przewód pokarmowy.

Należy unikać stosowania NSAID o krótkim t1/2 (np. diklofenaku i indometacynu) 2 dni przed i po, oraz w dniu stosowania pemetreksedu.

W przypadku braku danych dotyczących potencjalnej interakcji między pemetreksedem a NSAID o dłuższym t1/2 (np. meloksikam i nabumeton) pacjentom stosującym te NSAID należy przerwać ich stosowanie co najmniej 5 dni przed stosowaniem pemetreksedu, w dniu stosowania pemetreksedu oraz w 2 dni po jego stosowaniu.

Hamowanie CYP2C19

Badania in vitro wykazały potencjał celekoksibu do hamowania metabolizmu katalizowanego przez CYP2C19. Kliniczne znaczenie tej znajdowania in vitro jest nieznane. Przykładami leków metabolizowanych przez CYP2C19 są diazepam, citalopram i imipramina.

Inhibitory lub induktory CYP2C9

Metabolizm celekoksibu jest głównie pośredniczony przez izoenzym cytochromu P450 CYP2C9 w wątrobie. W przypadku jednoczesnego stosowania celekoksibu z lekami, które są znanymi inhibitorami CYP2C9 (np. z fentikonazolem), może nasilać się działanie i toksyczność celekoksibu, podczas gdy w przypadku jednoczesnego stosowania z induktorami CYP2C9 (np. z ryfampicyną, karbamazepinem i barbituranami) może zmniejszać się skuteczność celekoksibu. Jednoczesne stosowanie celekoksibu w dawce 200 mg jednorazowo i fentikonazolu, silnego inhibitora CYP2C9, w dawce 200 mg raz dziennie prowadziło do średniego wzrostu Cmax celekoksibu o 60% i AUC o 130%.

Przy rozważaniu możliwości przepisania celekoksibu należy ocenić wywiad każdego pacjenta. W przypadku stosowania celekoksibu jednoczesnie z inhibitorami lub induktorami cytochromu CYP2C9 uzasadnione jest dostosowanie dawki celekoksibu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Celekoksib nie wpływa klinicznie istotnie na farmakokinetykę tolbutamidu (substrat CYP2C9) ani glimepirydu.

Substraty CYP2D6

Wyniki badań in vitro wskazują, że celekoksib, choć nie jest substratem, jest inhibitorem CYP2D6. Stężenia w osoczu leków, które są substratami tego enzymu, mogą wzrastać przy jednoczesnym stosowaniu z celekoksibem. Przykładami takich leków są leki przeciwdepresyjne (trójpierścieniowe i SSRI), neuroleptyki, leki przeciwarytmiczne itp. Dawkę indywidualnie dozowanych substratów CYP2D6 może być konieczne zmniejszyć na początku leczenia celekoksibem lub przy zwiększeniu jego dawki, a przy przerywaniu leczenia celekoksibem – odpowiednio zwiększyć.

Jednoczesne stosowanie celekoksibu w dawce 200 mg dwa razy dziennie prowadziło do wzrostu stężenia w osoczu dextrometorfanu i metoprololu (substraty CYP2D6) odpowiednio 2,6 i 1,5 razy. Ten wzrost wynika z hamowania przez celekoksib metabolizmu substratów CYP2D6.

Zatem potencjalnie możliwa jest interakcja leków in vivo z lekami metabolizowanymi przez CYP2D6 (np. z atomoksetyną), a także celekoksib może zwiększać poziom działania i toksyczność tych leków.

Przy rozważaniu możliwości przepisania celekoksibu należy ocenić wywiad każdego pacjenta. W przypadku stosowania celekoksibu jednoczesnie z substratami cytochromu CYP2D6 uzasadnione jest dostosowanie ich dawkowania (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Kortykosteroidy

W przypadku jednoczesnego stosowania celekoksibu z kortykosteroidami może zwiększać się ryzyko wystąpienia wrzodów w przewodzie pokarmowym lub krwawienia. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków należy monitorować stan pacjentów pod kątem objawów krwawienia (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Antykoncepcje doustne

W badaniu interakcji celekoksib nie miał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (1 mg noretysteronu / 35 µg etynylestradiolu).

Ketokonazol i środki przeciwwskazowe

Nie wykazano wpływu ketokonazolu ani środków przeciwwskazowych na farmakokinetykę celekoksibu.

Szczególności stosowania

Ryzyko zdarzeń tromboembolicznych sercowo-naczyniowych

Badania kliniczne kilku selektywnych i nieselektywnych inhibitorów COX-2 z grupy NSAID trwające do 3 lat wykazały zwiększone ryzyko wystąpienia poważnych powikłań trombotycznych, takich jak zawał mięśnia sercowego i udar mózgu, które mogą mieć charakter śmiertelny. Na podstawie dostępnych danych nie jest jasne, czy ryzyko wystąpienia powikłań trombotycznych sercowo-naczyniowych jest takie samo dla wszystkich NSAID. Względny wzrost częstości występowania poważnych powikłań sercowo-naczyniowych trombotycznych w porównaniu z częstością na poziomie wyjściowym, związanym ze stosowaniem NSAID, występuje zarówno u pacjentów z rozpoznanymi chorobami sercowo-naczyniowymi i czynnikami ryzyka ich wystąpienia, jak i u pacjentów bez takich chorób i czynników. Jednak pacjenci z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych mieli jeszcze wyższą absolutną częstość występowania poważnych powikłań sercowo-naczyniowych trombotycznych z powodu zwiększonej częstości tych czynników i chorób na poziomie wyjściowym. Pacjenci z istotnymi czynnikami ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu) powinni być leczeni celekoksibem tylko po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). W niektórych badaniach obserwacyjnych stwierdzono, że zwiększone ryzyko poważnych powikłań sercowo-naczyniowych trombotycznych pojawia się już w pierwszych tygodniach leczenia. Zwiększone ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych trombotycznych najbardziej stabilnie obserwowano przy stosowaniu celekoksibu w wyższych dawkach.

W długotrwałym badaniu z randomizacją i kontrolą placebo, w którym pacjenci z przewidywanymi polipami adenomatycznymi otrzymywali celekoksib w dawce 200 mg lub 400 mg dwa razy dziennie, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (w tym zawału mięśnia sercowego) w porównaniu z grupą placebo.

Przeprowadzono randomizowane kontrolowane badanie kliniczne „Perspektywiczna Randomizowana Ocena Kompleksowej Bezpieczeństwa Celekoksibu w Porównaniu z Ibuprofenem lub Naproksenem (PRECISION)” dotyczące względnego ryzyka wystąpienia zdarzeń trombotycznych sercowo-naczyniowych związanych z inhibitory COX-2 celekoksibem w porównaniu z nieselektywnymi NSAID naproksenem i ibuprofenem. Celekoksib charakteryzował się nie mniejszą skutecznością niż naproksen i ibuprofen (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W celu zminimalizowania potencjalnego ryzyka działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego u pacjentów stosujących NSAID, należy stosować najniższą skuteczną dawkę przez najkrótszy możliwy okres leczenia. Dokładna wartość ryzyka związanego z jednorazowym stosowaniem, a także czas trwania leczenia, po którym rośnie ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych, nie jest obecnie ustalona. Lekarze i pacjenci powinni uważnie obserwować rozwój takich reakcji w całym okresie leczenia, nawet jeśli wcześniej nie występowały objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego. Pacjentów należy poinformować o objawach poważnych działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego i o działaniach, które należy podjąć w przypadku ich wystąpienia.

Brak bezpośrednich dowodów na to, że jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego zmniejsza zwiększone ryzyko poważnych powikłań sercowo-naczyniowych trombotycznych związanych ze stosowaniem NSAID. Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego i NSAID, takiego jak celekoksib, zwiększa ryzyko poważnych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Szczególności stosowania”, podsekcja „Krwiawienie przewodu pokarmowego, powstawanie wrzodów i perforacja”).

W badaniu CLASS całkowite wskaźniki Kaplana-Meiera po 9 miesiącach w przypadku obrzęków obwodowych u pacjentów przyjmujących celekoksib w dawce 400 mg 2 razy dziennie (4 i 2 razy wyższa niż zalecane dawki przy OA i RA odpowiednio), ibuprofen w dawce 800 mg 3 razy dziennie oraz diklofenak w dawce 75 mg 2 razy dziennie wynosiły odpowiednio 4,5 %, 6,9 % i 4,7 %. Według danych z badania CLASS częstość występowania nadciśnienia tętniczego u pacjentów przyjmujących celekoksib, ibuprofen i diklofenak wynosiła odpowiednio 2,4 %, 4,2 % i 2,5 %.

Stosowanie podczas zabiegu operacyjnego przeszczepienia aorto-koronarnego

W dwóch dużych kontrolowanych badaniach klinicznych zastosowanie selektywnego do COX-2 NSAID do kontroli bólu w pierwszych 10–14 dniach po przeszczepieniu aorto-koronarnym wykazało zwiększoną częstość występowania zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu. Stosowanie NSAID po przeszczepieniu aorto-koronarnym jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stosowanie u pacjentów po zawale mięśnia sercowego

W trakcie obserwacyjnych badań przeprowadzonych przez Duński Rejestr Narodowy wykazano, że pacjenci stosujący NSAID w okresie po zawale mięśnia sercowego byli narażeni na zwiększone ryzyko nawrotu zawału mięśnia sercowego, śmiertelności spowodowanej chorobą sercowo-naczyniową oraz śmiertelności z dowolnej przyczyny, począwszy od pierwszego tygodnia leczenia. W tej samej kohorcie pacjentów stosujących NSAID częstość śmiertelności w pierwszym roku po zawale mięśnia sercowego wynosiła 20 przypadków na 100 lat-osób w porównaniu z 12 przypadkami na 100 lat-osób wśród pacjentów nie stosujących NSAID. Choć bezwzględna liczba śmiertelności zmniejsza się po pierwszym roku po zawale mięśnia sercowego, analiza wyników przynajmniej czterech kolejnych lat dalszej obserwacji wykazała, że zwiększone względne ryzyko śmiertelności u pacjentów stosujących NSAID utrzymuje się.

Ryzyko krwawienia przewodu pokarmowego, powstawania wrzodów i perforacji

NSAID, w tym celekoksib, powodują poważne działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, w tym zapalenie, krwawienie, powstawanie wrzodów, perforację przełyku, żołądka, jelita cienkiego i grubego, które mogą mieć charakter śmiertelny. Te poważne działania niepożądane mogą wystąpić w dowolnym czasie z lub bez poprzedzających objawów u pacjentów stosujących celekoksib. Tylko u jednego z 5 pacjentów rozwój poważnych działań niepożądanych w górnym odcinku przewodu pokarmowego podczas leczenia NSAID był towarzyszył objawom klinicznym. U około 1 % pacjentów stosujących celekoksib przez 3–6 miesięcy i u około 2–4 % pacjentów stosujących celekoksib przez rok obserwowano wrzody górnych odcinków przewodu pokarmowego, ciężkie krwawienia lub perforacje spowodowane stosowaniem NSAID. Jednak nawet krótkotrwała terapia NSAID wiąże się z ryzykiem.

Czynniki ryzyka krwawienia przewodu pokarmowego, powstawania wrzodów i perforacji

Ryzyko rozwoju działań niepożądanych przewodu pokarmowego przy stosowaniu celekoksibu (wrzody przewodu pokarmowego lub inne powikłania przewodu pokarmowego) dodatkowo wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu kwasu acetylosalicylowego (nawet w niskich dawkach). W długotrwałych badaniach klinicznych nie wykazano istotnej statystycznie różnicy w profilu bezpieczeństwa przewodu pokarmowego między selektywnymi inhibitorami COX-2 + kwas acetylosalicylowy w porównaniu z NSAID + kwas acetylosalicylowy.

Pacjenci z wywiadem przypadków wrzodów trawiennych i/lub krwawienia przewodu pokarmowego, którzy przyjmowali NSAID, mieli ponad 10-krotnie wyższe ryzyko krwawienia przewodu pokarmowego w porównaniu z pacjentami bez takich czynników ryzyka. Inne czynniki zwiększające ryzyko krwawienia przewodu pokarmowego u pacjentów stosujących NSAID to dłuższy czas trwania leczenia, jednoczesne doustne stosowanie kortykosteroidów, leków przeciwzakrzepowych (np. kwasu acetylosalicylowego), antykoagulantów lub SSRI, palenie tytoniu, spożywanie alkoholu, starszy wiek i złe ogólne stany zdrowia. Większość doniesień o śmiertelnych działaniach niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego po wprowadzeniu celekoksibu na rynek dotyczyła pacjentów starszych lub osłabionych pacjentów. Ponadto pacjenci z postępującą chorobą wątroby i/lub koagulopatią są narażeni na zwiększone ryzyko krwawienia przewodu pokarmowego.

W badaniu CLASS częstość powikłanych i objawowych wrzodów u wszystkich pacjentów po 9 miesiącach wynosiła 0,78 %, a w podgrupie pacjentów przyjmujących niskie dawki kwasu acetylosalicylowego – 2,19 %. U pacjentów w wieku powyżej 65 lat częstość przypadków wynosiła 1,40 % po 9 miesiącach i 3,06 % przy jednoczesnym stosowaniu kwasu acetylosalicylowego.

Strategia minimalizacji ryzyka działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego u pacjentów stosujących NSAID:

• stosowanie najniższej skutecznej dawki leku przez najkrótszy możliwy okres;
• unikanie jednoczesnego stosowania więcej niż jednego NSAID;
• unikanie stosowania leku u pacjentów z wysokim ryzykiem, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekuje się, że korzyści przewyższy zwiększone ryzyko krwawienia (u takich pacjentów, a także u pacjentów z aktywnym krwawieniem przewodu pokarmowego należy rozważyć możliwość stosowania leków alternatywnych zamiast NSAID);
• ciągłe monitorowanie pod kątem objawów i objawów powstawania wrzodów przewodu pokarmowego i/lub krwawienia podczas terapii NSAID;
• w przypadku podejrzenia poważnego działania niepożądanej ze strony przewodu pokarmowego należy natychmiast rozpocząć badania i leczenie oraz przerwać stosowanie leku do czasu wykluczenia poważnego działania niepożądanej ze strony przewodu pokarmowego;
• przy jednoczesnym stosowaniu niskich dawek kwasu acetylosalicylowego w celu zapobiegania powikłaniom sercowo-naczyniowym należy dokonywać bardziej dokładnego monitorowania pacjentów pod kątem objawów krwawienia przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ryzyko hepatotoksyczności

Zwiększenie poziomu alaninotransaminazy (ALT) lub asparaginianotransaminazy (AST) (3 razy lub więcej powyżej górnej granicy normy (GGN)) zaobserwowano u około 1 % pacjentów stosujących NSAID w badaniach klinicznych. Ponadto odnotowano rzadkie, czasem śmiertelne przypadki ciężkiego zaburzenia funkcji wątroby, w tym zapalenia wątroby fulminans, martwicę wątroby i niewydolność wątroby.

Zwiększenie poziomu ALT lub AST (mniej niż 3 razy powyżej GGN) może występować u około 15 % pacjentów stosujących NSAID, w tym celekoksib.

Podczas kontrolowanych badań klinicznych celekoksibu liczba przypadków nieznacznego wzrostu (przekroczenie GGN od 1,2 do mniej niż 3 razy) poziomu enzymów związanych z funkcją wątroby wynosiła 6 % u pacjentów stosujących celekoksib i 5 % u pacjentów przyjmujących placebo, przy czym u około 0,2 % pacjentów stosujących celekoksib i u 0,3 % pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano istotny wzrost poziomu ALT i AST.

Pacjentów należy poinformować o objawach hepatotoksyczności (np. nudności, zwiększonej zmęczliwości, letargu, biegunki, świądu, żółtaczki, bólu w prawym podżebrzu i objawach przypominających grypę). W przypadku pojawienia się objawów klinicznych i objawów wskazujących na chorobę wątroby lub wystąpienia ogólnoustrojowych objawów choroby (np. eozynofilii, wysypki) należy natychmiast przerwać stosowanie leku i przeprowadzić badanie kliniczne pacjenta.

Zaburzenia funkcji wątroby występują częściej u pacjentów starszych, dlatego należy zapewnić odpowiedni nadzór medyczny.

Zarejestrowano pojedyncze przypadki ciężkich reakcji wątrobowych, w tym zapalenia wątroby fulminans (niektóre zakończone śmiercią), martwicy wątroby i niewydolności wątroby (niektóre przypadki zakończone śmiercią lub wymagające przeszczepienia wątroby) podczas stosowania celekoksibu. W przypadkach, w których znany był czas rozpoczęcia, większość ciężkich działań niepożądanych ze strony wątroby rozwijała się w ciągu miesiąca od rozpoczęcia leczenia.

Jeśli podczas leczenia stan funkcji wątroby się pogorszy, należy podjąć odpowiednie działania i rozważyć możliwość przerwania terapii celekoksibem.

Ryzyko nadciśnienia tętniczego

Stosowanie NSAID, w tym celekoksibu, może prowadzić do rozwoju nadciśnienia tętniczego lub pogorszenia istniejącego nadciśnienia tętniczego i w każdym przypadku może zwiększać częstość działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, diuretyki tiazydowe lub pętlowe środki moczopędne może występować zaburzona odpowiedź na te leki podczas stosowania NSAID (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Na początku stosowania leku i w trakcie leczenia należy monitorować ciśnienie tętnicze.

Ryzyko niewydolności serca i obrzęków

Wyniki wspólnego metaanalizy Grupy Kolaboracyjnej Badaczy (Trialists’ Collaboration) wyników randomizowanych kontrolowanych badań koksibów i tradycyjnych NSAID wykazały około dwukrotne zwiększenie wskaźnika hospitalizacji z powodu niewydolności serca u pacjentów przyjmujących selektywne i nieselektywne do COX-2 leki oraz u pacjentów przyjmujących nieselektywne NSAID w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo. W badaniu Duńskiego Rejestru Narodowego u pacjentów z niewydolnością serca stosowanie NSAID zwiększało ryzyko zawału mięśnia sercowego, hospitalizacji z powodu niewydolności serca i śmiertelności.

Ponadto, jak przy stosowaniu innych leków hamujących syntezę prostaglandyn, u niektórych pacjentów stosujących NSAID obserwowano zatrzymanie płynu i obrzęki. Stosowanie celekoksibu może osłabiać działanie sercowo-naczyniowe kilku leków stosowanych w leczeniu tych chorób (np. diuretyków, inhibitorów ACE lub blokerów receptora angiotensyny) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

W badaniu CLASS całkowita częstość występowania obrzęków obwodowych obliczona metodą Kaplana-Meiera po 9 miesiącach stosowania celekoksibu w dawce 400 mg 2 razy dziennie (co było 4 i 2 razy wyższe niż dawka zalecana w leczeniu osteoarthrytu i reumatoidalnego zapalenia stawów odpowiednio), ibuprofenu w dawce 800 mg 3 razy dziennie i diklofenaku w dawce 75 mg 2 razy dziennie wynosiła odpowiednio 4,5 %, 6,9 % i 4,7 %.

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem niewydolności serca, dysfunkcji lewej komory lub nadciśnienia tętniczego, a także u pacjentów z istniejącymi obrzękami z dowolnej przyczyny, ponieważ hamowanie prostaglandyn może prowadzić do pogorszenia funkcji nerek i zatrzymania płynu. Ostrożność jest również wymagana przy stosowaniu leku u pacjentów przyjmujących diuretyki lub z ryzykiem hipowolemii.

Ryzyko nefrotoksyczności

NSAID, w tym celekoksib, mogą powodować toksyczność nerek. Badania kliniczne celekoksibu wykazały efekty nerkowe podobne do tych obserwowanych przy stosowaniu porównywalnych NSAID.

Długotrwałe stosowanie NSAID prowadziło do martwicy rdzenia nerek i innych uszkodzeń nerek.

Nefrotoksyczność obserwowano również u pacjentów, u których prostaglandyny nerkowe odgrywają kompensacyjną rolę w utrzymaniu przepływu krwi przez nerki. U takich pacjentów stosowanie NSAID może prowadzić do zależnego od dawki zmniejszenia produkcji prostaglandyn i, jako konsekwencji, zmniejszenia przepływu krwi przez nerki, co może prowadzić do wyraźnej dekompenzacji funkcji nerek.

Zaburzenia funkcji nerek występują częściej u pacjentów starszych, dlatego należy zapewnić odpowiedni nadzór medyczny.

Do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia tych reakcji należą pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek, odwodnieniem, hipowolemią, niewydolnością serca, dysfunkcją wątroby, pacjenci przyjmujący diuretyki, inhibitory ACE, blokery receptora angiotensyny, a także pacjenci starsi. Takich pacjentów należy dokładnie monitorować podczas leczenia celekoksibem. Przerywanie leczenia NSAID zazwyczaj wiąże się z powrotem do stanu obserwowanego przed rozpoczęciem leczenia.

Brak informacji o kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem celekoksibu u pacjentów z postępującą chorobą nerek. Wpływ celekoksibu na nerki może przyspieszać postęp istniejącego zaburzenia funkcji nerek u pacjentów.

Przed rozpoczęciem stosowania leku należy skorygować odwodnienie lub hipowolemię, jeśli występują u pacjenta. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby, niewydolnością serca, odwodnieniem lub hipowolemią należy monitorować funkcję nerek w trakcie leczenia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy unikać stosowania leku u pacjentów z postępującą chorobą nerek, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekuje się, że korzyści przewyższy ryzyko zaburzenia funkcji nerek. Jeśli lek jest stosowany pacjentom z postępującą chorobą nerek, należy monitorować pacjentów pod kątem objawów zaburzeń funkcji nerek.

Ryzyko hiperkaliemii

Przypadki podwyższenia stężenia potasu w osoczu krwi, w tym hiperkaliemia, odnotowano przy stosowaniu NSAID, u niektórych pacjentów nawet bez zaburzeń funkcji nerek. U pacjentów z normalną funkcją nerek te efekty były związane z hiporeninemicznym-hipoaldosteronowym stanem.

Ryzyko reakcji anafilaktycznych

Stosowanie celekoksibu wiązano z rozwojem reakcji nadwrażliwości (w tym anafilaksji, obrzęku naczynioruchowego) u pacjentów z rozpoznaną nadwrażliwością na celekoksib lub bez niej, a także u pacjentów z astmą aspirynową. Celekoksib jest lekiem z grupy sulfonamidów, a zarówno NSAID, jak i leki sulfonamidowe mogą powodować reakcje alergiczne, w tym objawy anafilaktyczne i zagrożenie życia lub mniej poważne epizody astmy oskrzelowej u niektórych wrażliwych osób (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej należy skorzystać z pomocy medycznej w trybie nagłym.

Ryzyko nasilenia astmy oskrzelowej związanej z wrażliwością na kwas acetylosalicylowy

Część pacjentów z astmą oskrzelową może mieć astmę aspirynową, która może obejmować przewlekłe zapalenie nosa i zatok, powikłane polipami nosa; ciężki, potencjalnie śmiertelny skurcz oskrzeli; nietolerancję kwasu acetylosalicylowego i innych NSAID. Ponieważ reakcje krzyżowe między kwasem acetylosalicylowym a innymi NSAID zostały zarejestrowane u takich wrażliwych na kwas acetylosalicylowy pacjentów, stosowanie leku jest przeciwwskazane u pacjentów z taką formą wrażliwości na kwas acetylosalicylowy (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu leku pacjentom z istniejącą astmą oskrzelową (bez rozpoznanej wrażliwości na kwas acetylosalicylowy) należy monitorować pacjentów pod kątem zmian objawów i objawów astmy oskrzelowej.

Ryzyko poważnych reakcji skórnych

Celekoksib może powodować rozwój poważnych działań niepożądanych ze strony skóry, takich jak wielopostaciowe rumień, odspajające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz. Zgłaszano również wysypki lekowe, które mogą objawiać się w bardziej ciężkiej formie, takiej jak ogólnikowy pustularny egzantem. Te poważne reakcje mogą rozwijać się bez objawów ostrzegawczych i mogą mieć charakter śmiertelny.

Pacjentów należy poinformować o objawach i objawach poważnych reakcji skórnych oraz o konieczności przerwania stosowania leku przy pierwszym wystąpieniu wysypki na skórze lub innych objawach nadwrażliwości.

Pacjenci z alergią na sulfonamidy lub z dowolną alergią lekową mogą mieć zwiększone ryzyko rozwoju ciężkich reakcji skórnych lub reakcji nadwrażliwości (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Najwyższe ryzyko wystąpienia tych reakcji obserwuje się na wczesnym etapie terapii: w większości przypadków reakcja pojawiała się w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. Należy przerwać stosowanie leku przy pojawieniu się pierwszych objawów wysypki na skórze, uszkodzeń błon śluzowych lub innych objawów nadwrażliwości.

Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z wywiadem poważnych reakcji skórnych na NSAID (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespołem DRESS)

Zgłaszano reakcję na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespołem DRESS) u pacjentów stosujących NSAID, takich jak celekoksib. Niektóre z tych przypadków miały skutek śmiertelny lub stanowiły zagrożenie dla życia. Zespół DRESS zwykle, choć nie zawsze, objawia się podwyższeniem temperatury, wysypką, limfadenopatią i/lub obrzękiem twarzy. Inne objawy kliniczne mogą obejmować zapalenie wątroby, zapalenie nerek, zaburzenia hematologiczne, zapalenie mięśnia sercowego lub zapalenie mięśni. Czasem objawy zespołu DRESS mogą przypominać ostrą infekcję wirusową. Często występuje eozynofilia. Ponieważ ten zespół ma różne objawy, inne układy narządów mogą być zaangażowane. Ważne jest, aby zauważyć, że możliwe są wczesne objawy nadwrażliwości, takie jak podwyższenie temperatury lub limfadenopatia, nawet bez widocznej wysypki. Jeśli obserwuje się takie objawy lub objawy, należy przerwać stosowanie leku i natychmiast przeprowadzić badanie pacjenta.

Toksykologia dla płodu

Ryzyko przedwczesnego zamknięcia przewodu tętniczego u płodu

Celekoksib może powodować przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego.

Oligohydramnios / niewydolność nerek u noworodków

Stosowanie NSAID, w tym celekoksibu, od około 20. tygodnia ciąży może prowadzić do zaburzeń funkcji nerek u płodu, co prowadzi do oligohydramniosu i w niektórych przypadkach do niewydolności nerek u noworodków. Te niekorzystne skutki obserwuje się średnio po kilku dniach lub kilku tygodniach leczenia, choć rzadko zgłaszano oligohydramnios już 48 godzin po rozpoczęciu przyjmowania NSAID. Oligohydramnios często, ale nie zawsze, jest odwracalny po przerwaniu leczenia. Powikłania długotrwałego oligohydramniosu mogą obejmować np. kontraktury kończyn i opóźnienie dojrzewania płuc. W niektórych przypadkach po rejestracyjnego stosowania zaburzenia funkcji nerek u noworodków wymagały procedur inwazyjnych, takich jak transfuzja wymienna lub dializa.

Ryzyko toksyczności hematologicznej

U pacjentów stosujących NSAID odnotowano przypadki anemii. Może to być spowodowane utajonym lub znaczącym utratą krwi, zatrzymaniem płynu lub działaniem na erytropoezę, które nie jest jeszcze w pełni opisane. Jeśli u pacjenta podczas stosowania leku występują objawy lub objawy anemii, należy monitorować poziom hemoglobiny lub hematokrytu.

W kontrolowanych badaniach klinicznych częstość przypadków anemii wynosiła 0,6 % przy stosowaniu celekoksibu i 0,4 % przy stosowaniu placebo. U pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu lekiem należy kontrolować poziom hemoglobiny lub hematokrytu, jeśli występują objawy lub objawy anemii lub utraty krwi.

NSAID, w tym celekoksib, mogą zwiększać ryzyko wystąpienia krwawienia. Takie współistniejące czynniki jak zaburzenia krzepnięcia krwi lub jednoczesne stosowanie warfaryny, innych antykoagulantów, leków przeciwzakrzepowych (np. kwasu acetylosalicylowego), SSRI i SNRI mogą zwiększać to ryzyko. Podczas stosowania leku należy monitorować takich pacjentów pod kątem objawów krwawienia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Maskowanie stanu zapalnego i podwyższonej temperatury

Farmakologiczna aktywność celekoksibu polegająca na zmniejszaniu stanu zapalnego i, być może, obniżaniu podwyższonej temperatury, może zmniejszyć praktyczną wartość objawów diagnostycznych przy wykrywaniu infekcji.

Monitorowanie wyników badań laboratoryjnych

Ponieważ poważne krwawienia przewodu pokarmowego, hepatotoksyczność i uszkodzenia nerek mogą wystąpić bez objawów ostrzegawczych i objawów, należy rozważyć możliwość monitorowania pacjentów stosujących NSAID, w tym celekoksib, przez dłuższy okres czasu. Monitorowanie obejmuje okresowe wykonywanie ogólnych i biochemicznych badań krwi (patrz sekcja „Szczególności stosowania”).

W kontrolowanych badaniach klinicznych zwiększenie poziomu azotu mocznika we krwi występowało częściej u pacjentów przyjmujących celekoksib niż u pacjentów przyjmujących placebo. To odchylenie od normy wyniku badania laboratoryjnego obserwowano również u pacjentów przyjmujących w trakcie tych badań leki porównawcze z grupy NSAID. Kliniczna istotność tego odchylenia od normy nie została ustalona.

Ryzyko rozsianej wewnątrznaczyniowej krzepnięcia krwi

Ponieważ podczas stosowania celekoksibu istnieje ryzyko wystąpienia rozsianej wewnątrznaczyniowej krzepnięcia krwi u dzieci z objawami ogólnoustrojowymi młodzieńczo-powstałego zapalenia stawów, podczas stosowania leku należy monitorować pacjentów pod kątem objawów i objawów zaburzeń krzepnięcia krwi lub krwawienia oraz informować pacjentów i ich opiekunów o konieczności jak najszybszego zgłaszania objawów.

Wpływ na płodność

Ze względu na mechanizm działania NSAID (w tym celekoksibu) pośredniczony przez prostaglandyny, stosowanie tych leków może opóźniać lub przeszkadzać pęknięciu folikula jajnika, co może być związane z tymczasową bezpłodnością u niektórych kobiet. Opublikowane wyniki badań na zwierzętach wykazały, że stosowanie inhibitorów syntezy prostaglandyn potencjalnie może zaburzać zależne od prostaglandyn pęknięcie folikula niezbędnego do owulacji. Małe badania u kobiet stosujących NSAID wykazały również odwracalne opóźnienie owulacji. Należy rozważyć możliwość odstawienia NSAID, w tym celekoksibu, u kobiet mających trudności z zajściem w ciążę lub poddawanych badaniom z powodu bezpłodności.

Hamowanie CYP2D6

Celekoksib hamuje enzym CYP2D6. Choć nie jest silnym inhibitorem tego enzymu, może istnieć potrzeba zmniejszenia dawki leków metabolizowanych przez CYP2D6 i wymagających indywidualnego dozowania (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie u pacjentów z obniżoną aktywnością CYP2C9

Pacjentów z wykrytą obniżoną aktywnością enzymu CYP2C9 (tzw. „wolni metabolizatorzy”) należy leczyć z ostrożnością (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Ogólne ostrzeżenia

Celekoksib może maskować gorączkę i inne objawy zapalenia, co może utrudnić diagnozę procesów infekcyjnych lub zapalnych u pacjenta.

Stosowanie z doustnymi antykoagulantami

U pacjentów otrzymujących jednoczesną terapię warfaryną zgłaszano poważne krwawienia, niektóre zakończone śmiercią. Zgłaszano zwiększenie czasu protrombinowego przy jednoczesnym stosowaniu. Dlatego należy dokładnie kontrolować ten parametr u pacjentów przyjmujących warfarynę lub inne antykoagulany kumarynowe, szczególnie na początku leczenia celekoksibem lub przy zmianie jego dawki. Jednoczesne stosowanie antykoagulantów z NSAID może zwiększać ryzyko krwawienia. Należy zachować ostrożność przy łączeniu celekoksibu z warfaryną lub innymi doustnymi antykoagulantami, w tym nowymi (np. apiksaban, dabigatran, rywaroksaban).

Ostrzeżenia związane z substancjami pomocniczymi

Lek zawiera laktozę, dlatego nie należy go stosować pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi postaciami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy Lapp, lub zespołem malabsorpcji glukozy-galaktozy.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Stosowanie celekoksibu w okresie ciąży jest przeciwwskazane. Przeciwwskazane jest również stosowanie celekoksibu kobietom, które mogą zajść w ciążę. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, należy przerwać stosowanie celekoksibu (patrz również sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególności stosowania”).

W badaniach rozrodczych na zwierzętach obserwowano przypadki śmiertelności embrionalnej i płodowej oraz zwiększenie częstości występowania przepukliny przepony u szczurów, którym podawano celekoksib doustnie codziennie w okresie organogenezy w dawkach około 6 razy przekraczających maksymalną zalecaną dawkę dla człowieka wynoszącą 200 mg 2 razy dziennie. Ponadto obserwowano zaburzenia strukturalne (np. wady przegrody, zrośnięcia żeber, zrośnięcia odcinka mostka i deformacje odcinków mostka) u królików, którym podawano celekoksib doustnie w okresie organogenezy w dawkach około 2 razy przekraczających maksymalną zalecaną dawkę dla człowieka. Dane z badań na zwierzętach wykazują ważną rolę prostaglandyn w regulacji przepuszczalności naczyń endometrium, implantacji blastocyst i decydualizacji. W badaniach na zwierzętach podawanie inhibitorów syntezy prostaglandyn, np. celekoksibu, prowadziło do zwiększenia częstości strat przed- i poimplantacyjnych.

Wiadomo, że prostaglandyny odgrywają również ważną rolę w rozwoju nerek płodu. W opublikowanych badaniach na zwierzętach zgłaszano, że inhibitory syntezy prostaglandyn pogarszają rozwój nerek przy stosowaniu w klinicznie istotnych dawkach.

Nieznany jest szacunkowy tło ryzyka poważnych wad wrodzonych i poronień dla tej populacji. Wszystkie ciąże wiążą się z tłem ryzyka wad wrodzonych, poronień lub innych niepożądanych skutków. W populacji ogólnej USA szacunkowe tło ryzyka poważnych wad wrodzonych i poronień przy uznanej klinicznie ciąży wynosi odpowiednio od 2 % do 4 % i od 15 % do 20 %.

Przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego u płodu

Stosowanie NSAID, w tym celekoksibu, od około 30. tygodnia ciąży zwiększa ryzyko przedwczesnego zamknięcia przewodu tętniczego u płodu.

Oligohydramnios / niewydolność nerek u noworodków

Stosowanie NSAID od około 20. tygodnia ciąży wiązano z przypadkami zaburzeń funkcji nerek u płodu, prowadzącymi do oligohydramniosu, a w niektórych przypadkach do niewydolności nerek u noworodków.

Opublikowane badania i doniesienia po rejestracyjne opisują stosowanie NSAID kobietom od około 20. tygodnia ciąży lub później, które wiązało się z zaburzeniami funkcji nerek u płodu, prowadzącymi do oligohydramniosu, a w niektórych przypadkach do niewydolności nerek u noworodków. Te niekorzystne skutki obserwuje się średnio po kilku dniach lub kilku tygodniach leczenia, choć istnieją rzadkie doniesienia o oligohydramniosie już 48 godzin po rozpoczęciu przyjmowania NSAID. W wielu przypadkach, ale nie zawsze, zmniejszenie ilości płynu owodniowego było tymczasowe i ustępowało po przerwaniu stosowania celekoksibu. Istnieje ograniczona liczba doniesień o stosowaniu NSAID kobietom i zaburzeniach funkcji nerek u noworodków bez oligohydramniosu, niektóre z nich były nieodwracalne. Niektóre przypadki zaburzeń funkcji nerek u noworodków wymagały leczenia z zastosowaniem procedur inwazyjnych, takich jak transfuzja wymienna lub dializa.

Ograniczenia metodologiczne tych badań po rejestracyjnych i doniesień obejmują brak grupy kontrolnej; ograniczoną informację o dawce, czasie trwania i czasie ekspozycji na lek; jednoczesne stosowanie innych leków. Te ograniczenia utrudniają wiarygodną ocenę ryzyka niekorzystnych skutków dla płodu i noworodków przy stosowaniu NSAID przez matki. Ponieważ opublikowane dane o bezpieczeństwie dla noworodków dotyczą głównie przedwczesnych dzieci, uogólnienie pewnych zgłoszonych ryzyk dla dojrzałych noworodków narażonych na działanie NSAID poprzez stosowanie przez matkę jest niejednoznaczne.

Poród i poród

Nie przeprowadzono badań wpływu celekoksibu na poród lub poród. W badaniach na zwierzętach NSAID, w tym celekoksib, hamują syntezę prostaglandyn, powodując opóźnienie porodu i zwiększając częstość urodzeń martwych.

Dane uzyskane u człowieka

Dostępne dane nie pozwalają ocenić obecności lub braku toksyczności embrionalnej i płodowej związanej ze stosowaniem celekoksibu. Efekty celekoksibu na przebieg porodu i porodu u ciężarnych kobiet są nieznane.

Okres karmienia piersią

Celekoksib przenika do mleka karmiących szczurów w stężeniach podobnych do stężenia w osoczu. Stosowanie celekoksibu ograniczonej liczbie karmiących kobiet wykazało bardzo niskie przenikanie celekoksibu do mleka matki.

Kobietom przyjmującym celekoksib nie należy karmić piersią.

Płodność

Ze względu na mechanizm działania stosowanie NSAID, w tym celekoksibu, może opóźniać lub zapobiegać pęknięciu folikuli jajników, co wiąże się z odwracalnym bezpłodnością u niektórych kobiet (patrz sekcja „Szczególności stosowania”).

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów

W przypadku wystąpienia takich działań niepożądanych jak zawroty głowy, zawroty i senność podczas stosowania celekoksibu należy unikać prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki

Lek jest przeznaczony do doustnego stosowania. Kapsułki można przyjmować niezależnie od posiłków.

Przed podjęciem decyzji o stosowaniu tego leku należy dokładnie rozważyć oczekiwane potencjalne korzyści i ryzyko związane z zastosowaniem celekoksibu oraz rozważyć stosowność innych opcji leczenia.

Należy stosować najniższą skuteczną dawkę leku przez najkrótszy możliwy czas zgodnie z celem leczenia danego pacjenta (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Osteoarthryt

Lek stosuje się w dawce 200 mg na dobę, jednorazowo na dobę lub w dawce 100 mg dwa razy na dobę.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Lek stosuje się w dawce 100–200 mg dwa razy na dobę.

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

Lek stosuje się w dawce 200 mg, którą można przyjąć jednorazowo (jednorazowo na dobę) lub podzielić (dwa razy na dobę).

Jeśli w ciągu 6 tygodni nie obserwuje się pozytywnego efektu, dawkę można zwiększyć do 400 mg na dobę.

Jeśli po 6 tygodniach brak efektu przy dawce 400 mg na dobę, odpowiedź na leczenie jest mało prawdopodobna, należy więc rozważyć alternatywne opcje leczenia.

Kontrola ostrego bólu i leczenie pierwotnej niewywołanej choroby miesiączkowej

Lek stosuje się w dawce początkowej 400 mg, a następnie w razie potrzeby dodatkową dawkę 200 mg w pierwszym dniu. W kolejnych dniach zalecana dawka to 200 mg dwa razy na dobę w razie potrzeby.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Leczenie pacjentów z klinicznie wyrażonym umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (poziom albuminy surowicy 25–35 g/l) należy rozpocząć od połowy zalecanej dawki.
Doświadczenie w stosowaniu celekoksibu u tych pacjentów jest ograniczone, w szczególności u chorych z marskością wątroby (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Preciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Doświadczenie w stosowaniu celekoksibu u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek jest ograniczone. Takim pacjentom lek należy przepisywać z ostrożnością (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Pacjenci z powolnym metabolizmem substratów CYP2C9

U dorosłych pacjentów znanym lub podejrzanym spowolnionym metabolizmem substratów CYP2C9 na podstawie genotypu lub wcześniejszego doświadczenia z innymi substratami CYP2C9 (np. warfaryna, fenytoina) celekoksib należy stosować rozpoczynając od połowy minimalnej zalecanej dawki.

U pacjentów z młodzieńczym zapaleniem stawów i znanym lub podejrzanym powolnym metabolizmem substratów CYP2C9 należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnego leczenia (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakogenomika”).

Pacjenci starsi

Pacjenci starsi mają w porównaniu z młodszych wiekiem większy ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leków przeciwbólowych niesterydowych, takich jak działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, przewodu pokarmowego i/lub nerek.

Jeśli przewidywana korzyść dla pacjentów starszych jest większa niż potencjalne ryzyko, należy rozpocząć stosowanie leku od najniższej dawki i monitorować stan pacjenta pod kątem wystąpienia działań niepożądanych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Spośród ogólnej liczby pacjentów stosujących celekoksib w trakcie badań klinicznych przed wprowadzeniem na rynek, u ponad 3300 pacjentów wiek wynosił 65–74 lat, a u około 1300 dodatkowych pacjentów był to wiek powyżej 75 lat. Nie stwierdzono istotnych różnic w skuteczności dla tej grupy pacjentów w porównaniu z pacjentami młodszych wiekiem. W badaniach klinicznych, w których porównywano funkcję nerek (określaną jako szybkość filtracji kłębuszkowej, poziom mocznika we krwi i kreatyniny) oraz funkcję płytek krwi (określaną jako czas krwawienia i agregacja płytek krwi), nie zaobserwowano różnic w wynikach między osobami starszymi a młodszych wiekiem. Jednakże, podobnie jak przy stosowaniu innych leków przeciwbólowych niesterydowych, w tym tych selektywnie hamujących COX-2, po wprowadzeniu celekoksibu na rynek zgłoszono więcej przypadków spontanicznych powikłań przewodu pokarmowego zakończonych śmiercią oraz ostrej niewydolności nerek u pacjentów starszych w porównaniu z pacjentami młodszych wiekiem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Dzieci

Lek nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci.

Przedawkowanie

Objawy ostrego przedawkowania leków przeciwbólowych niesterydowych zwykle ograniczają się do letargii, senności, nudności, wymiotów i bólu w nadbrzuszu i są zwykle odwracalne przy stosowaniu leczenia wspierającego. Zarejestrowano przypadki krwawienia przewodu pokarmowego. W rzadkich przypadkach odnotowano nadciśnienie tętnicze, ostrą niewydolność nerek, niewydolność oddechową i śpiączkę (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

W trakcie badań klinicznych nie odnotowano przypadków przedawkowania celekoksibu. W wyniku jego stosowania w dawkach do 2400 mg na dobę przez okres do 10 dni u 12 pacjentów nie zaobserwowano żadnych przypadków ciężkiego zatrucia. Brak informacji na temat możliwości usunięcia celekoksibu za pomocą hemodializy, jednakże ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza (>97%), można założyć, że dializa w przypadku przedawkowania będzie nieskuteczna.

W przypadku przedawkowania leków przeciwbólowych niesterydowych pacjentom należy podjąć leczenie objawowe i wspierające. Nie ma specyficznych przeciwtrucizn. Należy rozważyć wywołanie wymiotów i/lub zastosowanie węgla aktywnego (60–100 g dla dorosłych, 1–2 g na 1 kg masy ciała u dzieci) i/lub środka przeczyszczającego u pacjentów, u których w ciągu czterech godzin po przyjęciu pojawiły się objawy przedawkowania, a także u pacjentów z ciężkim przedawkowaniem (dawka przekraczająca zalecaną dawkę 5–10 razy). Może być pomocne monitorowanie kliniczne oraz, w razie potrzeby, podanie leczenia objawowego. Wymuszone moczowanie, alkalinizacja moczu, hemodializa lub hemoperfuzja nie są stosowane ze względu na silne wiązanie z białkami.

W celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących leczenia przedawkowania należy skontaktować się z ośrodkiem toksykologicznym.

Działania niepożądane

Ponieważ badania kliniczne przeprowadza się w bardzo różnych warunkach, częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych jednego leku nie może być bezpośrednio porównywana z częstością uzyskaną w badaniach klinicznych innego leku, i oczekiwania takiej samej częstości w praktyce. Informacja o działaniach niepożądanych podczas badań klinicznych stanowi jednak podstawę do ustalenia działań niepożądanych, które mogą być związane z zastosowaniem leku, oraz do uzyskania przybliżonych danych dotyczących częstości ich występowania.

Wśród pacjentów, którzy przyjmowali celekoksyb podczas kontrolowanych badań klinicznych przeprowadzanych przed wprowadzeniem go na rynek, około 4250 pacjentów miało osteoartroz, około 2100 pacjentów miało reumatoidalne zapalenie stawów, a około

1050 pacjentów miało ból pourazowy. Ponad 8500 pacjentów przyjmowało celekoksyb w całkowitej dobie dawce 200 mg (100 mg dwa razy dziennie lub 200 mg jeden raz dziennie) lub więcej, w tym ponad 400 pacjentów — w dawce 800 mg (400 mg dwa razy dziennie). Ocenę przeprowadzono u około 3900 pacjentów przyjmujących celekoksyb w tych dawkach przez

6 miesięcy lub dłużej; około 2300 z tych pacjentów przyjmowało celekoksyb przez 1 rok lub dłużej, a 124 z tych pacjentów przyjmowało lek przez 2 lata lub dłużej.

Badania kontrolowane stosowania celekoksybu w leczeniu artretyzmu, przeprowadzone przed wprowadzeniem go na rynek

W tabeli 2 przedstawiono wszystkie działania niepożądane, niezależnie od związku przyczynowego, które zaobserwowano u ≥ 2 % pacjentów podczas 12 kontrolowanych badań celekoksybu u pacjentów z osteoartrozem lub reumatoidalnym zapaleniem stawów, obejmujących grupę placebo i/lub grupę pozytywnego kontrolnego. Ponieważ te 12 badań miało różną długość trwania, a czas ekspozycji pacjentów w tych badaniach mógł się różnić, te wartości procentowe nie odzwierciedlają całkowitej częstości występowania działań niepożądanych.

Tabela 2

Działania niepożądane występujące u więcej niż 2 % pacjentów przyjmujących celekoksyb podczas kontrolowanych badań jego stosowania w leczeniu artretyzmu, przeprowadzonych przed wprowadzeniem go na rynek

CBZ – celekoksib w dawce 100**–**200 mg 2 razy na dobę lub w dawce 200 mg 1 raz na dobę;

NAP – naproksen w dawce 500 mg 2 razy na dobę;

DKF – diklofenak w dawce 75 mg 2 razy na dobę;

IBU – ibuprofen w dawce 800 mg 3 razy na dobę.

W badaniach klinicznych z randomizacją, podwójnie ślepych, z kontrolą placebo lub aktywną, odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych, wynosił

7,1 % wśród pacjentów stosujących celekoksib i 6,1 % wśród pacjentów otrzymujących placebo. Do najczęstszych przyczyn przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w grupach pacjentów stosujących celekoksib należały dyspepsja i ból brzucha (0,8 % i 0,7 % odpowiednio). Wśród pacjentów otrzymujących placebo, 0,6 % przerwało przyjmowanie leku z powodu dyspepsji i 0,6 % – z powodu bólu brzucha.

Poniżej wymienione działania niepożądane zaobserwowano u 0,1**–1,9 % pacjentów stosujących celekoksib (100–**200 mg 2 razy na dobę lub 200 mg 1 raz na dobę).

Z układy pokarmowego: zaparcia, zapalenie odbytnicy, dysfagia, odbijanie, zapalenie przełyku, zapalenie żołądka, zapalenie żołądka i jelit, refluks żołądkowo-przełykowy, hemoroidy, przepuklina rozworu przełykowego, melena, suchość w ustach, zapalenie jamy ustnej, tenezmy, wymioty.

Z układu sercowo-naczyniowego: nasilenie przebiegu nadciśnienia tętniczego, dławica piersiowa, choroba niedokrwienna serca, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca.

Ogólne zaburzenia: reakcje nadwrażliwości, reakcje alergiczne, ból w klatce piersiowej, torbiel (bez dodatkowych szczegółów), obrzęk ogólny, obrzęk twarzy, zwiększone zmęczenie, gorączka, napływy, objawy grypopodobne, ból, ból obwodowy, obrzęk obwodowy / zatrzymanie płynu.

Z układu nerwowego środkowego i obwodowego: skurcze nóg, nadciśnienie tętnicze, hipestezja, migrena, parestezje, zawroty głowy.

Zaburzenia słuchu i narządu równowagi: głuchota, szumy w uszach.

Zaburzenia częstości skurczów serca i rytmu serca: kołatanie serca, tachykardia.

Z układu wątrobowo-pęcherzykowego: podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (w tym podwyższenie poziomu AST i ALT).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: podwyższenie poziomu azotu mocznika, podwyższenie poziomu kreatynofosfokinazy we krwi, hipercholesterolemia, hiperglikemia, hipokaliemia, podwyższenie poziomu azotu niebiałkowego, podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi, podwyższenie poziomu mocznika we krwi, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej, przyrost masy ciała.

Z układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: artralgia, artroza, mialgia, zapalenie torebki stawowej, zapalenie ścięgna.

Z układu płytek krwi (krwawienie lub krzepnięcie krwi): siniaki, krwawienie z nosa, trombocytoza.

Z zaburzeń psychicznych: anoreksja, niepokój, zwiększony apetyt, depresja, drażliwość, senność.

Z układu krwi: anemia.

Z układu oddechowego: zapalenie oskrzeli, skurcz oskrzeli, nasilenie skurczu oskrzeli, kaszel, duszność, zapalenie krtani, zapalenie płuc.

Z układu skóry i tkanek podskórnych: łysienie, zapalenie skóry, reakcje fotouczulenia, swędzenie, wysypka rumieniowa, wysypka makularna i plamnicza, choroby skóry, suchość skóry, zwiększone pocenie się, pokrzywka.

Zaburzenia w miejscu stosowania: zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie kontaktowe skóry.

Z układu moczowego: albuminuria, zapalenie pęcherza, dysuria, hematuria, częste oddawanie moczu, kamica moczowa.

Poniżej wymienione poważne działania niepożądane (związek przyczynowy nie był oceniany) zaobserwowano u < 0,1 % pacjentów.

Z układu sercowo-naczyniowego: omdlenie, niewydolność serca, migotanie komór, zakrzepica tętnicy płucnej, ostre zaburzenie krążenia mózgowego, gangrena obwodowa, zapalenie żył z zakrzepem.

Z układu pokarmowego: krwawienie z przewodu pokarmowego, owrzodzenie dwunastnicy, owrzodzenie żołądka, owrzodzenie przełyku, owrzodzenie jelita, owrzodzenie okrężnicy, niedrożność jelita, perforacja jelita, krwawienie żołądkowo-jelitowe, zapalenie jelita z krwawieniem, perforacja przełyku, zapalenie trzustki, niedrożność jelita.

Ogólne zaburzenia: sepsa, nagły zgon.

Z wątroby i pęcherzyka żółciowego: kamica żółciowa.

Z układu krwi i chłonnego: trombocytopenia.

Z układu nerwowego: ataksja, samobójstwo (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Z nerek: ostra niewydolność nerek.

Badania długoterminowej bezpieczeństwa stosowania celekoksibu w leczeniu artretyzmu

Zaburzenia hematologiczne

Częstość przypadków klinicznie istotnego obniżenia poziomu hemoglobiny (> 2 g/dl) była niższa u pacjentów stosujących celekoksib w dawce 400 mg 2 razy na dobę (0,5 %) w porównaniu z pacjentami stosującymi diklofenak w dawce 75 mg 2 razy na dobę (1,3 %) lub ibuprofen w dawce 800 mg 3 razy na dobę (1,9 %). Mniejsza częstość działań niepożądanych przy stosowaniu celekoksibu utrzymywała się zarówno przy jednoczesnym stosowaniu kwasu acetylosalicylowego, jak i bez niego (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przerwanie leczenia / poważne działania niepożądane

Sumaryczna częstość przerwania stosowania celekoksibu, diklofenaku i ibuprofenu z powodu działań niepożądanych w ciągu 9 miesięcy, obliczona metodą Kaplana-Meiera, wynosiła odpowiednio 24 %, 29 % i 26 %. Częstość poważnych działań niepożądanych (czyli takich, które prowadzą do hospitalizacji lub stanowią zagrożenie dla życia pacjenta, lub inaczej stanowią istotne medyczne reakcje), niezależnie od związku przyczynowego, w różnych badanych grupach pacjentów nie różniła się (8 %, 7 % i 8 % odpowiednio).

Badania stosowania celekoksibu w leczeniu młodzieńczego zapalenia stawów

W 12-tygodniowym podwójnym ślepym badaniu z kontrolą aktywną, 242 pacjentów z młodzieńczym zapaleniem stawów w wieku od 2 do 17 lat otrzymywało celekoksib lub naproksen: 77 pacjentów z młodzieńczym zapaleniem stawów otrzymywało celekoksib w dawce 3 mg/kg 2 razy na dobę, 82 pacjentów otrzymywało celekoksib w dawce 6 mg/kg 2 razy na dobę, a 83 pacjentów otrzymywało naproksen w dawce 7,5 mg/kg 2 razy na dobę. Najczęstsze działania niepożądane (≥5 %) obserwowane u pacjentów stosujących celekoksib to ból głowy, podwyższenie temperatury (hipertermia), ból w górnej części brzucha, kaszel, zapalenie nosa i gardła, ból brzucha, nudności, artralgia, biegunka i wymioty. Najczęstsze działania niepożądane (≥5 %) obserwowane u pacjentów stosujących naproksen to ból głowy, nudności, wymioty, podwyższenie temperatury, ból w górnej części brzucha, biegunka, kaszel, ból brzucha i zawroty głowy (patrz tabela 3). W trakcie tego 12-tygodniowego podwójnego ślepego badania z zastosowaniem celekoksibu w dawkach 3 i 6 mg/kg 2 razy na dobę w porównaniu z naproksenem nie zaobserwowano szkodliwego wpływu na wzrost i rozwój. Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami leczenia pod względem liczby klinicznych zaostrzeń zapalenia tęczówki lub ogólnych objawów młodzieńczego zapalenia stawów.

W 12-tygodniowej otwartej fazie rozszerzonej opisanego powyżej podwójnego ślepego badania, 202 pacjentów z młodzieńczym zapaleniem stawów otrzymywało celekoksib w dawce

6 mg/kg 2 razy na dobę. Częstość działań niepożądanych była podobna do wartości uzyskanej podczas badania podwójnie ślepego; nie zaobserwowano żadnych nieoczekiwanych, klinicznie istotnych działań niepożądanych.

Tabela 3

Działania niepożądane występujące u ≥ 5 % pacjentów z młodzieńczym zapaleniem stawów w każdej z grup leczenia, sklasyfikowane według klas narządowo-układowych (% liczby pacjentów z działaniami niepożądanymi)

* Odchylenia od normy wyników badań laboratoryjnych, w tym wydłużony częściowy czas tromboplastynowy aktywowany, bakteriuria (bez dodatkowych szczegółów), podwyższony poziom kreatynofosfokinazy w osoczu krwi, dodatni wynik posiewu krwi, podwyższony poziom glukozy w osoczu krwi, podwyższone ciśnienie tętnicze, podwyższony poziom kwasu moczowego w osoczu krwi, obniżony hematokryt, obecność hematurii, obniżony poziom hemoglobiny, odchylenia od normy biochemicznych wskaźników funkcji wątroby (bez dodatkowych szczegółów), obecność białkomoczu, podwyższenie poziomu transaminaz (bez dodatkowych szczegółów), odchylenia od normy wyników analizy moczu (bez dodatkowych szczegółów).

Inne badania przeprowadzone przed wprowadzeniem celekoksibu na rynek

Reakcje niepożądane zaobserwowane w badaniach leczenia zapalenia stawów kręgosłupa. Ogółem 378 pacjentów otrzymywało celekoksib w badaniach placebo-kontrolowanych i badaniach z aktywnym kontrolowaniem leczenia zapalenia stawów kręgosłupa. Badano stosowanie celekoksibu w dawkach do 400 mg raz dziennie. Typy reakcji niepożądanych zgłaszanych w badaniach leczenia zapalenia stawów kręgosłupa były podobne do tych zgłaszanych w badaniach leczenia osteoarthrytu/reumatoidalnego zapalenia stawów.

Reakcje niepożądane zaobserwowane w badaniach przeciwbólowych i leczenia dysmenorei Około 1700 pacjentów stosowało celekoksib w badaniach przeciwbólowych i dysmenorei. W badaniach z udziałem pacjentów z bólem po zabiegu chirurgicznym w jamie ustnej wszyscy uczestnicy otrzymali pojedynczą dawkę badanego celekoksibu. W badaniach leczenia pierwotnej dysmenorei i bólu po ortopedycznych zabiegach chirurgicznych badano stosowanie celekoksibu w dawkach do 600 mg dziennie. Typy reakcji niepożądanych zgłaszanych w badaniach przeciwbólowych i leczenia dysmenorei były takie same jak te zgłaszane w badaniach artretyzmu. Jedyną dodatkową zarejestrowaną reakcją niepożądaną w badaniach bólu po ortopedycznych zabiegach chirurgicznych był osteit jamy po zębie po ekstrakcji (sucha jamka po zębie).

Badanie PreSAP i badanie stosowania celekoksibu w profilaktyce adenomy

Reakcje niepożądane w długoterminowych badaniach placebo-kontrolowanych profilaktyki polipów

Wpływ celekoksibu na pacjentów w badaniu stosowania celekoksibu w profilaktyce adenomy oraz w badaniu PreSAP wynosił 400**–**800 mg dziennie przez okres do 3 lat.

Niektóre reakcje niepożądane występowały u większego odsetka pacjentów niż w badaniach celekoksibu w leczeniu artretyzmu przeprowadzonych przed jego wprowadzeniem na rynek (czas trwania leczenia – do 12 tygodni). W tabeli 4 przedstawiono reakcje niepożądane, które występowały częściej u pacjentów stosujących celekoksib w porównaniu z pacjentami biorącymi udział w badaniach celekoksibu w leczeniu artretyzmu przeprowadzonych przed jego wprowadzeniem na rynek.

Tabela 4

Poniższe dodatkowe działania niepożądane obserwowano u ≥ 0,1 % i < 1 % pacjentów stosujących celekoksyb, a ich częstość była wyższa niż w grupie placebo w długotrwałych badaniach profilaktyki polipów, o których nie informowano lub które występowały częściej w długotrwałych badaniach placebo-kontrolowanych dotyczących profilaktyki polipów w porównaniu do kontrolowanych badań celekoksybu w leczeniu artretyzmu przeprowadzonych przed wprowadzeniem leku na rynek:

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: udar niedokrwienny.

Zaburzenia ze strony narządów wzroku: zamglenie ciała szklistego, krwawienie do spojówek.

Zaburzenia ze strony narządów słuchu i równowagi: zapalenie błędnika.

Zaburzenia ze strony serca: niestabilna dławica piersiowa, niewydolność zastawki aortalnej, miażdżyca tętnic wieńcowych, bradykardia zatokowa, przerośnięcie komory serca.

Zaburzenia ze strony naczyń: zakrzepica żył głębokich.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: torbiel jajnika.

Zaburzenia laboratoryjne: podwyższony poziom potasu w osoczu, podwyższony poziom sodu w osoczu, podwyższony poziom testosteronu w osoczu.

Urazy, zatrucia i powikłania procedur: epikondylitis, zerwanie ścięgna.

Doświadczenia po wprowadzeniu na rynek

Po wprowadzeniu na rynek celekoksybu zaobserwowano następujące działania niepożądane. Ponieważ te reakcje zgłaszane są dobrowolnie z populacji o nieznanej liczbie pacjentów, nie zawsze jest możliwe wiarygodne oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowego z działaniem celekoksybu.

Zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego: zapalenie naczyń, zakrzepica żył głębokich.

Zaburzenia ogólne: reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy.

Zaburzenia ze strony wątroby i pęcherza żółciowego: martwica wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka, niewydolność wątroby (czasem zakończona śmiercią lub wymagająca przeszczepienia wątroby), zapalenie wątroby fulminans (czasem zakończone śmiercią), martwica wątroby, cholestaza, cholestatyczne zapalenie wątroby.

Zaburzenia ze strony krwi i układu chłonnego: agranulocytoza, anemia aplastyczna, pancytopenia, leukopenia.

Zaburzenia metaboliczne: hipoglikemia, hiponatremia.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: oponowe zapalenie mózgu bezobjawowe, agewzja, anosmia, krwotok do wnętrza czaszki (w tym śmiertelny krwotok do wnętrza czaszki).

Zaburzenia ze strony nerek: zapalenie nerek śródmiąższowe, zapalenie nerek śródbłonkowo-śródmiąższowe, zespół nerczycowy, naczyniówka nerek z minimalnymi zmianami.

Dostępne są również dane dotyczące rozwoju następujących działań niepożądanych podczas stosowania celekoksybu:

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego:

często: nadwrażliwość;

bardzo rzadko: szok anafilaktyczny³, reakcja anafilaktyczna³.

Zaburzenia ze strony przemiany materii i odżywiania:

często: hiperkaliemia.

Zaburzenia ze strony psychiki:

bardzo rzadko: dezorientacja, halucynacje³.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego:

nieczęsto: udar mózgu¹;

rzadko: dysgezja;

bardzo rzadko: padaczka (w tym nasilenie)³.

Zaburzenia ze strony narządów wzroku:

nieczęsto: zapalenie spojówek³;

rzadko: krwawienie do oka³;

bardzo rzadko: zamknięcie tętnicy/weny siatkówki³.

Zaburzenia ze strony narządów słuchu i równowagi:

często: pogorszenie słuchu¹.

Zaburzenia ze strony serca:

nieczęsto: niewydolność serca;

bardzo rzadko: zaburzenia rytmu serca³.

bardzo rzadko: zapalenie skóry bąblowe³.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych:

bardzo rzadko: zaburzenia cyklu menstruacyjnego³, bezpłodność u kobiet (obniżona płodność)³.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania:

często: stan grypopodobny;

¹ Działania niepożądane występujące w badaniach profilaktyki polipów u pacjentów otrzymujących celekoksyb w dawce 400 mg/dzień w dwóch badaniach klinicznych trwających do 3 lat (APC i PreSAP). Działania niepożądane wymienione powyżej dla badań profilaktyki polipów obejmują wyłącznie te, które wcześniej wykryto w obserwacjach po wprowadzeniu na rynek lub występowały częściej niż w badaniach artretyzmu.

² Kobiety planujące zajście w ciążę zostały wykluczone ze wszystkich badań, dlatego określenie częstości tego zdarzenia na podstawie bazy danych badania nie było możliwe.

³ Częstości obliczono na podstawie łącznego meta-analizy danych z badań klinicznych obejmujących 38 102 pacjentów.

Zgłaszanie podejrzeń działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzeń działań niepożądanych po rejestracji leku jest bardzo ważne. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności

3 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie

Kapsułki twarde, 100 mg: po 10 kapsułek w blisterze; po 2 lub 5 blistery w pudełku kartonowym.

Kapsułki twarde, 200 mg: po 10 kapsułek w blisterze; po 3 lub 5 blistery w pudełku kartonowym.

Warunki wydawania

Na receptę.

Producent

UORLД MEDICIN ІLAC SAN. VE TІDJ. A.Ш./
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Siedziba producenta i adres miejsca prowadzenia działalności

15 Temmuz Mахallesi Jamі Yolu Jaddesi №50 Guneshlі Bagcilar/Istanbul, Turcja /
15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.