Лефно

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Лефно® (Lefno®)

Состав:

действующее вещество: лефлуномид (leflunomide);

1 таблетка содержит лефлуномида 20 мг;

вспомогательные вещества: старлак*, повидон, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, колликоат IR белый II.

* Старлак: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные двояковыпуклые таблетки белого цвета, покрытые оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Иммунодепрессанты. Ингибиторы дигидрооротатдегидрогеназы (ДГОДГ). Лефлуномид. Код АТХ L04A K01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Лефлуномид — это заболеваниемодифицирующее противоревматическое средство с антипролиферативными свойствами.

Лефлуномид эффективен в экспериментальных моделях артрита и других аутоиммунных заболеваний, а также при трансплантации, главным образом при применении на стадии сенсибилизации. Обладает иммуномодулирующими/иммуносупрессивными свойствами, действует как антипролиферативное средство, а также проявляет противовоспалительные свойства. Наибольший защитный эффект лефлуномид демонстрирует в экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний при применении на ранних стадиях развития болезни.

In vivo лефлуномид быстро и практически полностью метаболизируется до A771726, который активен in vitro и считается ответственным за терапевтический эффект.

Механизм действия.

A771726 — активный метаболит лефлуномида — ингибирует человеческий фермент дигидрооротатдегидрогеназу (ДГОДГ) и проявляет антипролиферативную активность.

Фармакокинетика.

Лефлуномид быстро превращается в активный метаболит A771726 путем метаболизма первого прохождения (открытие кольца) в стенках кишечника и печени. В исследовании с применением меченого радиоактивным изотопом 14C-лефлуномида у здоровых добровольцев не было обнаружено неизменённого лефлуномида в плазме, моче или кале. В других исследованиях уровни неизменённого лефлуномида в плазме крови определялись редко. Единственным метаболитом, обнаруженным в плазме крови, был A771726. Этот метаболит в основном и определяет всю активность лефлуномида в организме.

Всасывание

Всасывается от 82 до 95% дозы лефлуномида. Время достижения максимальной концентрации A771726 в плазме крови сильно варьирует: от 1 до 24 часов после однократного применения. Лефлуномид можно принимать с пищей, поскольку объём всасывания при приёме препарата после еды и натощак схож. Из-за очень длительного периода полувыведения A771726 (примерно 2 недели) для быстрого достижения стабильного уровня A771726 применялась нагрузочная доза 100 мг в течение 3 дней. Установлено, что при отсутствии нагрузочной дозы для достижения стабильной концентрации в плазме крови может потребоваться почти два месяца приёма препарата. Исследования, в которых изучались различные дозировки препарата, показали, что фармакокинетические параметры A771726 являются линейными при применении препарата в диапазоне доз от 5 до 25 мг.

В этих исследованиях клинический эффект тесно связан с концентрацией A771726 в плазме крови и с суточной дозой лефлуномида. При применении дозы 20 мг/сут средняя концентрация A771726 в плазме крови в стационарном состоянии составляет приблизительно 35 мкг/мл. В стационарном состоянии концентрация A771726 в плазме крови примерно в 33–35 раз выше по сравнению с однократным применением препарата.

Распределение

В плазме человека A771726 почти полностью связывается с белками (альбумином). Несвязанная фракция A771726 составляет около 0,62%. Связывание A771726 является линейным в пределах терапевтических доз. Связывание A771726 оказалось несколько слабее и более вариабельным в плазме крови пациентов с ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью. Обширное связывание A771726 с белками может приводить к вытеснению других веществ, которые в значительной степени связываются с белками. Однако результаты исследования взаимодействия при связывании с белками в условиях in vitro с применением варфарина в клинически целесообразных дозах не выявили взаимодействия. Подобные исследования показали, что ибупрофен и диклофенак не вытесняли A771726, тогда как в присутствии толбутамида несвязанная фракция A771726 увеличивалась в 2–3 раза. A771726 вытеснял ибупрофен, диклофенак и толбутамид, однако несвязанная фракция этих средств увеличивалась лишь на 10–50%. Нет данных о том, что эти эффекты имеют клиническое значение. Из-за значительного связывания с белками A771726 имеет низкий кажущийся объём распределения (примерно 11 литров). Преимущественного накопления в эритроцитах не происходит.

Метаболизм

Лефлуномид метаболизируется до одного основного (A771726) и множества побочных метаболитов, включая ТФМА (4-трифторметиланилин). Метаболическая биотрансформация лефлуномида в A771726 и последующий метаболизм A771726 не контролируются одним определённым ферментом и, как показано, происходят в микросомальных и цитозольных клеточных фракциях. Результаты исследований взаимодействия с применением циметидина (неспецифического ингибитора цитохрома P450) и рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома P450) указывают на то, что in vivo ферменты CYP участвуют в метаболизме лефлуномида лишь в незначительной степени.

Выведение

Выведение A771726 происходит медленно и характеризуется кажущимся клиренсом 31 мл/ч. У пациентов период полувыведения составляет приблизительно 2 недели. После применения меченой радионуклидом дозы лефлуномида радиоактивность в равной степени наблюдалась в кале, вероятно, за счёт билиарного выведения, и в моче. A771726 продолжал определяться в моче и кале в течение 36 дней после однократного приёма. Основными метаболитами, выделявшимися с мочой, были глюкурониды лефлуномида (в основном в образцах, собранных в течение первых суток (0–24 ч) после приёма препарата) и производное оксаноловой кислоты A771726. Основным компонентом, выделявшимся с калом, был A771726.

Было показано, что у человека пероральное применение суспензии порошкообразного активированного угля или колестирамина приводит к быстрому и значительному увеличению скорости выведения A771726 и снижению его концентрации в плазме крови (см. раздел «Передозировка»). Считается, что это достигается за счёт механизма желудочно-кишечного диализа и/или прерывания энтерогепатического метаболического цикла.

Фармакокинетика при почечной недостаточности

Фармакокинетика A771726 у субъектов, проходивших длительный перитонеальный диализ (ДПД), оказалась схожей с фармакокинетикой у здоровых добровольцев. Более быстрое выведение A771726 наблюдалось у субъектов, проходивших гемодиализ, что не ассоциировалось с экстракцией лекарственного средства в диализат.

Фармакокинетика при печеночной недостаточности

Данные по лечению пациентов с печеночной недостаточностью отсутствуют. Активный метаболит A771726 в значительной степени связывается с белками и выводится за счёт печеночного метаболизма и секреции с желчью. Эти процессы могут нарушаться при дисфункции печени.

Фармакокинетика у педиатрических пациентов

Пациенты с массой тела ≤40 кг испытывают меньшее системное воздействие (определяемое как Css) A771726 по сравнению со взрослыми пациентами с ревматоидным артритом.

Фармакокинетика у пожилых лиц

Данные о фармакокинетике у пожилых лиц (>65 лет) ограничены, однако соответствуют данным о фармакокинетике у более молодых взрослых.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение базисным противоревматическим средством (БПРС) активной фазы ревматоидного артрита у взрослых.

Лечение активной фазы псориатического артрита у взрослых.

Недавнее или одновременное применение гепатотоксических или гематотоксических БПРС (например, метотрексата) может привести к повышению риска серьезных побочных реакций; таким образом, начало лечения лефлуномидом следует тщательно оценивать с учетом соотношения пользы и риска.

Кроме того, переход с лефлуномида на другой БПРС без проведения процедуры выведения (см. раздел «Особенности применения») также может повышать риск серьезных побочных реакций, даже спустя длительный период после перехода.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к лефлуномиду (особенно при наличии в анамнезе синдрома Стивенса–Джонсона, токсического эпидермального некролиза, многоформной эритемы), к основному активному метаболиту терифлунамиду или к другим компонентам препарата;
• нарушения функции печени;
• тяжелые иммунодефицитные состояния (в т.ч. ВИЧ-инфекция);
• выраженные нарушения функции костного мозга или выраженная анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения по другим причинам (кроме ревматоидного или псориатического артрита);
• инфекции тяжелого течения;
• умеренная или тяжелая почечная недостаточность (в связи с ограниченным опытом клинических наблюдений в этой группе пациентов);
• тяжелая гипопротеинемия (в т.ч. при нефротическом синдроме);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• применение у женщин репродуктивного возраста, которые не используют надежную контрацепцию в период лечения и после лечения, если уровень активного метаболита в плазме крови превышает 0,02 мг/л.

Необходимо исключить возможность беременности перед началом лечения лефлуномидом!

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов.

Усиление побочных реакций возможно при недавнем или одновременном применении с лефлуномидом гепатотоксических или гематотоксических препаратов или при терапии лефлуномидом без ожидания выведения этих препаратов из организма. Таким образом, на начальном этапе применения лефлуномида после перехода рекомендуется тщательный мониторинг уровня печеночных ферментов и гематологических показателей.

Метотрексат

При одновременном применении лефлуномида (в дозе от 10 до 20 мг в сутки) с метотрексатом (в дозе от 10 до 25 мг в неделю) наблюдалось повышение уровней печеночных ферментов в 2–3 раза. Повышенные уровни ферментов возвращались к норме при продолжении приема обоих лекарственных средств или после прекращения приема лефлуномида.

У пациентов с ревматоидным артритом фармакокинетическое взаимодействие между лефлуномидом (в дозе от 10 до 20 мг в сутки) и метотрексатом (в дозе от 10 до 25 мг в неделю) выявлено не было.

Вакцинация

Клинических данных об эффективности и безопасности вакцинации в период применения лефлуномида нет, однако вакцинация живыми вакцинами не рекомендуется. Следует учитывать длительный период полувыведения лефлуномида при планировании введения живой вакцины после прекращения применения препарата.

Варфарин и другие кумарины-антикоагулянты

Сообщалось о повышении протромбинового времени при совместном применении лефлуномида с варфарином. Обнаружено фармакодинамическое взаимодействие варфарина с метаболитом A771726. Поэтому при применении варфарина или другого кумаринового антикоагулянта у пациентов, получающих лефлуномид, необходимо тщательно контролировать МНО (международное нормализованное отношение).

НПВС/кортикостероиды

Пациенты, уже получающие нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и/или кортикостероиды, могут продолжать их применение одновременно с лефлуномидом.

Холестирамин, активированный уголь

Пациентам, принимающим лефлуномид, не рекомендуется лечение холестирамином или порошкообразным активированным углем, поскольку это приводит к быстрому и значительному снижению концентрации A771726 (активного метаболита лефлуномида) в плазме крови. Считается, что механизм этого явления обусловлен нарушением рециркуляции метаболита А771726 в печени и тонком кишечнике и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа.

Ингибиторы и индукторы CYP 450

Исследования ингибирования in vitro, проведенные на микросомах печени человека, свидетельствуют о том, что цитохром Р450 (CYP) 1А2, 2С19 и 3А4 участвуют в метаболизме лефлуномида. Исследование взаимодействия лефлуномида и циметидина (неспецифического слабого ингибитора цитохрома Р450) продемонстрировало отсутствие существенного влияния на экспозицию метаболита А771726.

После одновременного применения однократной дозы лефлуномида субъектам, получавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450), наблюдалось увеличение пиковых уровней А771726 примерно на 40%, тогда как показатель AUC (площадь под кривой «концентрация-время») существенно не изменился. Механизм этого эффекта неизвестен.

Влияние лефлуномида на другие препараты

Пероральные контрацептивы

У здоровых женщин-добровольцев, принимавших лефлуномид одновременно с трехфазными пероральными контрацептивами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, не было выявлено снижения контрацептивного эффекта последних, и фармакокинетика метаболита А771726 находилась в пределах прогнозируемых диапазонов. Фармакокинетические взаимодействия с пероральными контрацептивами наблюдались у А771726.

Полученные результаты исследований фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с А771726 (основной метаболит лефлуномида) следует учитывать для лефлуномида, поскольку подобные взаимодействия не могут быть исключены у пациентов, получающих лефлуномид в рекомендованных дозах.

Влияние на репаглинид (субстрат CYP2C8)

После применения повторных доз метаболита A771726 наблюдалось увеличение средних значений Cmax и AUC репаглинида (в 1,7 и 2,4 раза соответственно), что свидетельствует о том, что А771726 является ингибитором CYP2C8 in vivo. Таким образом, рекомендуется наблюдать за пациентами, получающими на фоне терапии лефлуномидом лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон), поскольку может наблюдаться их более высокая концентрация.

Влияние на кофеин (субстрат CYP1А2)

После применения повторных доз метаболита А771726 наблюдалось снижение средних значений Cmax и AUC кофеина (субстрата CYP1A2) на 18% и 55% соответственно, что подтверждает предположение, что метаболит А771726 может быть слабым индуктором CYP1А2 in vivo. Следует с осторожностью применять лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью CYP1A2 (например, дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), на фоне терапии лефлуномидом, поскольку может наблюдаться снижение их эффективности.

Влияние на субстраты транспортера органических анионов 3 (OAT3)

После применения повторных доз метаболита A771726 наблюдалось увеличение средних значений Cmax и AUC цефаклора (в 1,43 и 1,54 раза соответственно), что подтверждает, что A771726 является ингибитором OAT3 in vivo. Поэтому при одновременном применении субстратов OAT3, таких как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин, рекомендуется соблюдать осторожность.

Влияние на субстраты белка устойчивости рака молочной железы (BCRP) и/или субстраты полипептидов B1 и B3, переносящих органические анионы (OATP1B1/B3)

После применения повторных доз метаболита A771726 наблюдалось увеличение средних значений Cmax и AUC розувастатина (в 2,65 и 2,51 раза соответственно). При этом не отмечалось заметного влияния увеличенной плазменной экспозиции розувастатина на активность ГМГ-КоА-редуктазы. При одновременном применении с лефлуномидом доза розувастатина не должна превышать 10 мг один раз в сутки. Что касается других субстратов BCRP (например, метотрексата, топотекана, сульфасалазина, даунорубицина, доксорубицина) и субстратов семейства OATP, особенно ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатина, аторвастатина, правастатина, метотрексата, натеглинида, репаглинида, рифампицина), следует также соблюдать осторожность при их совместном применении с лефлуномидом. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков и симптомов, указывающих на увеличение экспозиции этих лекарственных средств, и у таких пациентов следует рассмотреть вопрос о снижении дозы этих препаратов.

Влияние на пероральные противозачаточные средства (содержащие 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела)

После применения повторных доз метаболита A771726 наблюдалось увеличение средних значений Cmax и AUC0–24 этинилэстрадиола (в 1,58 и 1,54 раза соответственно) и Cmax и AUC0–24 левоноргестрела (в 1,33 и 1,41 раза соответственно). Хотя не ожидается нежелательного влияния этого взаимодействия на эффективность пероральных противозачаточных средств, рекомендуется учитывать тип применяемого перорального противозачаточного средства.

Влияние на варфарин (субстрат CYP2C9)

Применение повторных доз метаболита A771726 не влияет на фармакокинетику S-варфарина, что указывает на то, что метаболит A771726 не является ингибитором или индуктором изофермента CYP2C9. Однако при одновременном применении метаболита A771726 с варфарином наблюдалось 25%-ное снижение максимальных значений МНО по сравнению с таковыми при приеме одного варфарина. Поэтому при одновременном применении с варфарином следует тщательно контролировать МНО.

Особенности применения.

Не рекомендуется одновременное применение гепатотоксических или гематотоксических БПВП (например, метотрексата).

Активный метаболит лефлуномида A771726 имеет продолжительный период полувыведения, который обычно составляет от 1 до 4 недель. Серьезные нежелательные эффекты (например, гепатотоксичность, гематотоксичность или аллергические реакции; см. ниже) могут возникать даже после прекращения лечения лефлуномидом. Таким образом, при возникновении таких токсических эффектов или по любой другой причине метаболит A771726 следует быстро вывести из организма и провести процедуру выведения. Эта процедура может повторяться в зависимости от клинических потребностей. Процедуры выведения и другие рекомендованные действия при желаемой или незапланированной беременности приведены в разделе «Применение в период беременности или лактации».

Реакции со стороны печени

Сообщалось о редких случаях тяжелого поражения печени, включая летальные исходы, во время лечения лефлуномидом. Большинство таких случаев возникало в течение первых 6 месяцев лечения. При этом часто отмечалось одновременное применение других гепатотоксических лекарственных средств. Необходим мониторинг и строгое соблюдение рекомендаций по их совместному применению.

Уровни АЛТ (ГПТС) следует определять до начала применения лефлуномида с той же периодичностью, что и развернутый анализ крови (1 раз в 2 недели), в течение первых 6 месяцев лечения и каждые 8 недель далее.

При повышении уровней АЛТ (ГПТС) в 2–3 раза выше верхней границы нормы следует рассмотреть возможность снижения дозы лефлуномида с 20 мг до 10 мг. Уровни АЛТ (ГПТС) необходимо определять еженедельно. Если уровень АЛТ (ГПТС) длительно превышает верхнюю границу нормы вдвое или если выявлено трехкратное повышение данного показателя, прием лефлуномида следует прекратить и начать процедуру выведения. После прекращения приема лефлуномида рекомендуется продолжать мониторинг уровня печеночных ферментов до тех пор, пока эти показатели не вернутся к норме.

В связи с возможным возникновением дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется избегать употребления алкоголя во время лечения лефлуномидом.

Поскольку активный метаболит лефлуномида A771726 в значительной степени связывается с белками и выводится за счет печеночного метаболизма и желчной секреции, предполагается повышение уровней A771726 в плазме крови у пациентов с гипопротеинемией. Лефлуномид противопоказан пациентам с тяжелой формой гипопротеинемии или нарушением функции печени (см. раздел «Противопоказания»).

Гематологические реакции.

Наряду с контролем уровней АЛТ до начала лечения лефлуномидом, а также 1 раз в 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и 1 раз в 8 недель далее следует проводить развернутый анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

У пациентов с анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушением функции костного мозга или у пациентов с риском угнетения функции костного мозга существует повышенный риск гематологических расстройств. При возникновении таких эффектов следует рассмотреть возможность выведения препарата (см. ниже) с целью снижения уровней A771726 в плазме крови.

В случае возникновения тяжелых гематологических эффектов, включая панцитопению, прием лефлуномида и любых миелосупрессивных препаратов следует прекратить и начать процедуру выведения лефлуномида.

Сочетание с другими методами лечения

Применение лефлуномида в сочетании с противомалярийными средствами, применяемыми при ревматических заболеваниях (например, с хлорохином и гидроксихлорохином), препаратами золота для внутримышечного или перорального применения, D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммуносупрессивными средствами, включая ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (TNF) (за исключением метотрексата; см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия») до настоящего времени не изучалось. Риск, связанный с комбинированной терапией, особенно при длительном лечении, неизвестен. Поскольку такая терапия может привести к дополнительной или даже взаимно усиливающейся токсичности (например, гепато- или гематотоксичности), сочетание с другими БПВП (например, с метотрексатом) не рекомендуется.

Применение терифлунамида с лефлуномидом не рекомендуется, поскольку терифлунамид является метаболитом последнего.

Переход на другие методы лечения

Поскольку лефлуномид надолго задерживается в организме, переход на другой БПВП (например, метотрексат) без проведения процедуры выведения препарата (см. ниже) может повысить вероятность дополнительных рисков даже после длительного периода после перехода (кинетическое взаимодействие, токсическое воздействие на органы).

Также недавнее лечение гепатотоксическими или гематотоксическими лекарственными средствами (например, метотрексатом) может привести к усилению побочных реакций. Таким образом, начинать лечение лефлуномидом необходимо после тщательной оценки соотношения пользы/риска, а на начальном этапе после перехода рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента.

Реакции со стороны кожи

При возникновении язвенного стоматита прием лефлуномида следует прекратить.

Сообщалось о очень редких случаях синдрома Стивенса–Джонсона, токсического эпидермального некролиза и синдрома DRESS у пациентов, получавших лечение лефлуномидом. При возникновении реакций со стороны кожи и/или слизистых оболочек, которые могут быть связаны с развитием вышеуказанных реакций со стороны кожи, прием лефлуномида и любых других лекарственных средств, которые, вероятно, могут быть связаны с возникновением таких реакций, следует прекратить и немедленно начать процедуру выведения лефлуномида. В таких случаях важное значение имеет полное выведение препарата. Повторное применение лефлуномида таким пациентам противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Сообщалось о случаях пустулезного псориаза и обострения псориаза после применения лефлуномида. При необходимости может быть рассмотрено прекращение лечения с учетом заболевания пациента и анамнеза.

При применении лефлуномида у пациентов могут возникать язвы кожи. Если есть подозрение на язву кожи, связанную с лефлуномидом, или если язвы кожи не исчезают, несмотря на соответствующую терапию, следует рассмотреть возможность прекращения приема лефлуномида и применения процедуры полного выведения препарата. Решение о возобновлении лечения лефлуномидом после язв кожи должно основываться на клинической оценке надлежащего заживления раны.

Инфекционные заболевания

Известно, что лекарственные средства с иммуносупрессивными свойствами, подобными свойствам лефлуномида, могут вызывать у пациентов повышенную склонность к инфекционным заболеваниям, включая оппортунистические инфекции. Инфекционные заболевания могут быть более серьезными и, таким образом, могут требовать раннего и интенсивного лечения. В случае тяжелых неконтролируемых инфекционных заболеваний может возникнуть необходимость прекращения лечения лефлуномидом и проведения процедуры выведения препарата, описанной ниже. Сообщалось о редких случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов, получавших лефлуномид в сочетании с другими иммуносупрессивными средствами.

Перед началом лечения лефлуномидом все пациенты должны быть обследованы на наличие активного или неактивного («латентного») туберкулеза в соответствии с общепринятыми рекомендациями. Это может включать анамнез, возможные предыдущие контакты с носителями туберкулеза и/или, при необходимости, соответствующее обследование (рентген легких, туберкулиновая проба и/или анализ на интерферон-гамма). Врачи, назначающие препараты, должны помнить о риске ложноотрицательных результатов туберкулиновой пробы, особенно у тяжелобольных пациентов или пациентов с иммунодефицитными заболеваниями.

За пациентами, имеющими отягощенный анамнез по туберкулезу и получающими лефлуномид, следует тщательно наблюдать из-за риска реактивации инфекции.

Реакции со стороны дыхательной системы

Сообщалось о случаях интерстициальной болезни легких, а также отдельные случаи легочной гипертензии во время лечения лефлуномидом (см. раздел «Побочные реакции»). Риск возникновения этих заболеваний может быть выше у пациентов, имеющих данное заболевание в анамнезе. Интерстициальная болезнь легких может иметь летальный исход, который может развиться остро во время терапии. Такие симптомы со стороны легких, как кашель и одышка, могут быть причиной для прекращения терапии и, в зависимости от ситуации, проведения дальнейшего обследования.

Периферические нейропатии

Случаи периферических нейропатий описаны у пациентов, принимавших лефлуномид. Большинство случаев заканчивались улучшением состояния пациентов после прекращения приема препарата. Однако последствия периферических нейропатий могут быть различными. В частности, у некоторых пациентов симптомы нейропатии полностью исчезают, а у других — наблюдаются персистирующие симптомы осложнения. Риск появления периферических нейропатий возрастает у пациентов в возрасте старше 60 лет при одновременном приеме других нейротоксических средств и у пациентов с сахарным диабетом. Если у пациента на фоне приема лефлуномида развились признаки периферической нейропатии, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии и выполнении процедуры выведения препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Ухудшение заживления послеоперационных ран

Сообщалось о случаях ухудшения заживления послеоперационных ран у пациентов, получавших лефлуномид (см. раздел «Побочные реакции»). На основании индивидуальной оценки может быть рассмотрен вопрос о приостановке лечения лефлуномидом в послеоперационном периоде и проведении процедуры выведения. В случае прерывания лечения решение о возобновлении приема лефлуномида должно основываться на клинической оценке надлежащего заживления раны.

Колиты

Сообщалось о возникновении колитов, включая микроскопические колиты, при терапии лефлуномидом. Появление хронической диареи неизвестного генеза у пациентов на фоне терапии лефлуномидом требует проведения соответствующих диагностических процедур.

Артериальное давление

Артериальное давление следует проверять до начала лечения лефлуномидом и периодически после его начала.

Репродукция (рекомендации для мужчин)

Пациентам мужского пола следует осознавать возможное токсическое действие на плод с их стороны. Во время лечения препаратом следует обеспечить надежную контрацепцию.

На сегодня нет достоверных данных, которые демонстрировали бы риск токсического действия на эмбрион/плод спермы мужчин, принимающих лефлуномид. Исследования на животных, направленные на оценку этого специфического риска, не проводились. Для минимизации любого риска мужчинам, желающим стать отцами, следует рассмотреть возможность прекращения приема лефлуномида и последующего выполнения процедуры выведения препарата. В любом случае следует дважды (сразу после прекращения приема препарата и с интервалом не менее 14 дней) определить концентрацию A771726 в плазме крови. Если оба раза концентрация A771726 в плазме крови ниже 0,02 мг/л, а также через 3 месяца после прекращения терапии лефлуномидом, риск токсического действия на плод считается очень низким.

Процедура выведения лефлуномида

Принимать колестирамин по 8 г 3 раза в сутки или 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 раза в сутки. Длительность процедуры полного выведения обычно составляет 11 дней. Длительность может изменяться в зависимости от клинических или лабораторных показателей.

Влияние на результаты определения содержания ионизированного кальция в плазме крови.

При применении лефлуномида и/или терифлунамида (активный метаболит лефлуномида) в зависимости от используемого анализатора (например, газоанализатор крови) могут наблюдаться ложные результаты определения содержания ионизированного кальция в плазме крови в виде ложного снижения данного показателя. Таким образом, снижение уровня ионизированного кальция у пациента, получающего лечение лефлуномидом или терифлунамидом, может не соответствовать действительности. В случае сомнительных результатов исследования рекомендуется определение концентрации кальция в плазме крови (с поправкой на общий альбумин).

Вспомогательные вещества

Лактоза

В состав препарата входит лактоза. Если у Вас установлено непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать этот лекарственный препарат.

Крахмал кукурузный

В состав препарата входит крахмал кукурузный, поэтому этот лекарственный препарат не следует применять пациентам с целиакией (глютеновой энтеропатией).

Натрий

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Есть подозрения, что активный метаболит лефлуномида А771726 является причиной тяжелых пороков развития плода при применении лефлуномида в период беременности. Препарат Лефно® противопоказан в период беременности.

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции в течение лечения препаратом и в течение 2 лет после его окончания (см. «Период ожидания» ниже) или до 11 дней после окончания лечения (см. «Процедура выведения лефлуномида» ниже).

Пациентку следует предупредить, что в случае задержки менструации или при наличии других признаков, указывающих на наступление беременности, она должна немедленно сообщить об этом врачу с целью диагностики беременности. Если тест окажется положительным, врач должен обсудить с пациенткой риски терапии лефлуномидом для плода. Риск для плода при приеме пациенткой лефлуномида можно уменьшить путем быстрого снижения уровня активного метаболита в крови путем назначения процедуры выведения лефлуномида из организма при задержке менструации.

В небольшом исследовании с участием женщин, которые неожиданно забеременели во время приема лефлуномида в течение не более чем трех недель после зачатия и после процедуры выведения препарата, не наблюдалось существенных различий в общей частоте тяжелых пороков развития плода по сравнению с любой из групп сравнения (в соответствующей группе заболевания и у здоровых беременных).

Женщинам, принимающим лефлуномид и желающим забеременеть, рекомендуется выполнить одну из процедур выведения лефлуномида с целью максимального уменьшения возможного токсического воздействия А771726 на плод (целевой уровень А771726 должен быть ниже 0,02 мг/л).

Период ожидания

Можно ожидать, что концентрация А771726 в плазме крови будет выше 0,02 мг/л в течение длительного периода. Считается, что его концентрация снижается до уровня ниже 0,02 мг/л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом. Первый раз определяют концентрацию А771726 в плазме крови после окончания двухлетнего периода ожидания. Повторно концентрация А771726 в плазме крови определяется не менее чем через 14 дней. Если показатели концентрации А771726 при обоих определениях ниже 0,02 мг/л, тератогенный риск не ожидается.

Процедура выведения лефлуномида.

После прекращения лечения лефлуномидом:

• колестирамин по 8 г перорально 3 раза в сутки в течение 11 дней;
• в качестве альтернативы, перорально по 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 раза в сутки в течение 11 дней.

Независимо от выбранного способа элиминации препарата, до момента зачатия следует дважды, с интервалом не менее 14 дней, проверить концентрацию А771726 в плазме, после чего подождать с зачатием в течение 45 дней с момента, когда в анализе впервые зафиксирована концентрация А771726 ниже 0,02 мг/л.

Женщинам репродуктивного возраста следует сообщить, что перед наступлением беременности необходимо подождать 2 года после отмены препарата. Если период ожидания около 2 лет при условии надежной контрацепции признан неприемлемым, необходимо рекомендовать профилактическое проведение процедуры выведения лефлуномида.

И колестирамин, и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестогенов, поэтому надежные пероральные контрацептивные средства не дают 100% гарантии в период процедуры выведения лефлуномида. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

Период лактации

Исследования на животных свидетельствуют, что лефлуномид и его метаболиты попадают в грудное молоко. В связи с этим женщинам, кормящим грудью, противопоказан прием лефлуномида.

Влияние на фертильность

Исследования на животных не продемонстрировали влияния лефлуномида на фертильность у лиц женского и мужского пола. Однако в исследованиях токсичности повторных доз наблюдались побочные реакции со стороны мужской репродуктивной системы.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

При возникновении такого побочного эффекта, как головокружение, может нарушаться способность пациента концентрировать внимание и проявлять необходимую реакцию. В подобных случаях пациенту следует воздержаться от вождения автомобиля и работы со сложными механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение лефлуномидом должен назначать и контролировать врач, имеющий опыт лечения ревматоидного и псориатического артрита.

Одновременно и с одинаковой периодичностью в течение всего периода лечения лефлуномидом следует определять концентрацию аланинаминотрансферазы (АЛТ) или глутаматпируваттрансферазы (ГПТС) в сыворотке крови, проводить развернутый анализ крови, включая дифференциальный анализ лейкоцитов и количество тромбоцитов:

• до начала применения лефлуномида;
• 1 раз в 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения;
• далее 1 раз в 8 недель (см. раздел «Особенности применения»).

Таблетки следует глотать, не разжевывая, запивая водой. Степень абсорбции лефлуномида не зависит от приема пищи.

Ревматоидный артрит:

• насыщающая доза составляет 100 мг 1 раз в сутки в течение первых трех дней;
• поддерживающая доза составляет от 10* до 20 мг 1 раз в сутки в зависимости от тяжести (активности) заболевания.

* При необходимости применения дозы 10 мг следует принимать таблетки с соответствующим содержанием действующего вещества.

Если насыщающую дозу не применяют, снижается риск развития побочных реакций (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Псориатический артрит:

• насыщающая доза составляет 100 мг 1 раз в сутки в течение первых трех дней;
• поддерживающая доза составляет 20 мг 1 раз в сутки.

Терапевтический эффект начинает проявляться через 4–6 недель от начала лечения и может усиливаться в течение 4–6 месяцев от начала терапии.

Пациенты с умеренной почечной недостаточностью: коррекция дозы не требуется.

Пациенты в возрасте старше 65 лет: коррекция дозы не требуется.

Дети.

Препарат не применяют детям в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность применения при ювенильном ревматоидном артрите не установлены).

Передозировка.

Симптомы

Сообщалось о случаях хронической передозировки у пациентов, принимавших лефлуномид в суточных дозах, превышавших рекомендованную суточную дозу до пяти раз, а также о случаях острой передозировки у взрослых и детей. В большинстве описанных случаев передозировки побочные реакции не наблюдались. Побочные реакции соответствовали профилю безопасности лефлуномида: боль в животе, тошнота, диарея, повышение уровней печеночных ферментов, анемия, лейкопения, зуд и сыпь.

Лечение передозировки

При передозировке или токсическом действии для ускорения выведения рекомендуется прием колестирамина или активированного угля. Колестирамин, применявшийся перорально в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 24 часов у трех здоровых добровольцев, снижал уровни A771726 в плазме крови примерно на 40% через 24 часа и на 49–65% через 48 часов.

Было показано, что применение активированного угля (порошок в виде суспензии) перорально или через назогастральный зонд (50 г каждые 6 часов в течение 24 часов) снижает концентрацию активного метаболита A771726 в плазме крови на 37% через 24 часа и на 48% через 48 часов.

Процедуру выведения лефлуномида можно повторять при наличии клинических показаний.

Исследования с проведением гемодиализа и хронического амбулаторного перитонеального диализа указывают на то, что активный метаболит лефлуномида А771726 не подвергается диализу.

Побочные реакции.

Критерии оценки частоты развития побочных реакций: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным). В каждой группе частота развития побочных реакций представлена в порядке уменьшения тяжести.

Инфекции и инвазии:

редко – тяжелые инфекции, включая сепсис (в том числе со смертельным исходом).

Как и другие иммуносупрессанты, лефлуномид может увеличивать чувствительность пациентов к различным инфекциям, включая оппортунистические инфекции (см. раздел «Особенности применения»). Таким образом, возрастает риск развития инфекций, в частности ринита, бронхита и пневмонии.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (кисты и полипы):

при применении некоторых иммуносупрессивных лекарственных средств повышается риск развития злокачественных новообразований, в частности лимфопролиферативных заболеваний.

Со стороны системы крови и лимфатической системы:

часто – лейкопения (лейкоциты > 2 г/л);

нечасто – анемия, незначительная тромбоцитопения (тромбоциты < 100 г/л);

редко – панцитопения (вероятно, за счет антипролиферативного действия), лейкопения (лейкоциты < 2 г/л), эозинофилия;

очень редко – агранулоцитоз.

Предшествующее, сопутствующее или последующее применение потенциально миелотоксических лекарственных средств может быть связано с повышенным риском гематологических эффектов.

Со стороны иммунной системы:

часто – аллергические реакции легкой степени;

очень редко – анафилактические/анафилактоидные реакции тяжелой степени, васкулиты (включая некротический кожный васкулит).

Со стороны обмена веществ и питания:

часто – повышение уровня креатинфосфокиназы;

нечасто – гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия;

редко – повышение уровня лактатдегидрогеназы;

неизвестно – снижение содержания мочевой кислоты (гипоурикемия).

Психические нарушения:

нечасто – тревожное состояние.

Со стороны нервной системы:

часто – парестезии, головная боль, головокружение, периферические нейропатии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

часто – умеренное повышение артериального давления;

редко – выраженное повышение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы:

редко – интерстициальное заболевание легких (включая интерстициальный пневмонит), в том числе случаи со смертельным исходом;

неизвестно – легочная гипертензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто – колиты (включая микроскопический колит, такой как лимфоцитарный колит и коллагеновый колит), диарея, тошнота, рвота, поражение слизистой оболочки полости рта (афтозный стоматит, язвы), боль в животе;

нечасто – нарушение вкуса;

очень редко – панкреатит.

Со стороны печеночной и билиарной системы:

часто – повышение уровня печеночных ферментов (аланинаминотрансферазы (АЛТ), гаммаглутамилтрансферазы и щелочной фосфатазы), гипербилирубинемия;

редко – гепатит, желтуха, холестаз;

очень редко – тяжелые поражения печени (печеночная недостаточность или острый некроз печени, в том числе со смертельным исходом).

Со стороны кожи и подкожных тканей:

часто – усиленное выпадение волос, экзема, кожная сыпь (включая макулопапулезную сыпь), зуд, сухость кожи;

нечасто – крапивница;

очень редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, многоформная эритема;

неизвестно – кожный красный волчанка, пустулезный псориаз или обострение псориаза, синдром гиперчувствительности с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS), язва кожи.

Со стороны костно-мышечной системы:

часто – тендосиновиты;

нечасто – разрыв сухожилий.

Со стороны мочевыделительной системы:

неизвестно – почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

неизвестно – незначительное снижение концентрации сперматозоидов (обратимое), снижение общей концентрации и подвижности сперматозоидов.

Общие нарушения:

часто – анорексия, потеря массы тела (обычно незначительная), астения.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Кусум Хелтхкер Пвт Лтд /
Kusum Healthcare Pvt Ltd.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

СП-289 (A), РИИКО промышленная зона, Чопанки, Бхивади, район Алвар (Раджастан), Индия /
SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.