LEFNO®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Lefno® (Lefno®)

Composición:

Principio activo: leflunomida (leflunomide);

1 tableta contiene 20 mg de leflunomida;

Excipientes: Starlac*, povidona, carboximetilalmidón sodico, laurilsulfato sódico, dióxido de silicio coloidal anhidro, talco, Kollicoat IR blanco II.

* Starlac: monohidrato de lactosa, almidón de maíz.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas ovaladas, biconvexas, blancas, recubiertas con película.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos e inmunomoduladores. Inmunosupresores. Inhibidores de la dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH). Leflunomida. Código ATC L04A K01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La leflunomida es un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad con propiedades antiproliferativas.

La leflunomida es eficaz en modelos animales de artritis y otras enfermedades autoinmunes, así como en trasplantes, principalmente cuando se administra durante la fase de sensibilización. Tiene propiedades inmunomoduladoras/inmunosupresoras, actúa como agente antiproliferativo y también presenta propiedades antiinflamatorias. La leflunomida demuestra el mejor efecto protector en modelos animales de enfermedades autoinmunes cuando se administra en las primeras etapas del desarrollo de la enfermedad.

In vivo, la leflunomida se metaboliza rápidamente y casi completamente en A771726, que es activo in vitro y se considera responsable del efecto terapéutico.

Mecanismo de acción.

A771726, el metabolito activo de la leflunomida, inhibe la enzima humana dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH) y ejerce actividad antiproliferativa.

Farmacocinética.

La leflunomida se transforma rápidamente en el metabolito activo A771726 mediante el metabolismo de primer paso (apertura del anillo) en las paredes intestinales y en el hígado. En un estudio con leflunomida marcada con isótopo radiactivo 14C en voluntarios sanos, no se detectó leflunomida sin cambios en plasma, orina ni heces. En otros estudios, los niveles de leflunomida sin cambios en plasma fueron raramente detectables. El único metabolito detectado en plasma fue A771726. Este metabolito es responsable principalmente de toda la actividad de la leflunomida en el organismo.

Absorción

Se absorbe entre el 82 y el 95% de la dosis de leflunomida. El tiempo para alcanzar la concentración máxima de A771726 en plasma sanguíneo varía considerablemente: de 1 a 24 horas tras una dosis única. La leflunomida puede tomarse con alimentos, ya que la extensión de la absorción tras la administración con o sin alimentos es similar. Debido al período de semivida muy prolongado de A771726 (aproximadamente 2 semanas), se utilizó una dosis de carga de 100 mg durante 3 días para alcanzar rápidamente concentraciones plasmáticas estables. Se ha demostrado que, sin la dosis de carga, podrían ser necesarios casi dos meses de tratamiento para alcanzar concentraciones estables en plasma. Los estudios que evaluaron diferentes dosis del fármaco demostraron que los parámetros farmacocinéticos de A771726 son lineales cuando se administra en un rango de dosis de 5 a 25 mg.

En estos estudios, el efecto clínico estuvo estrechamente relacionado con la concentración de A771726 en plasma y con la dosis diaria de leflunomida. Tras la administración de 20 mg/día, la concentración media de A771726 en plasma en estado de equilibrio es aproximadamente de 35 µg/ml. En estado de equilibrio, la concentración de A771726 en plasma es aproximadamente 33–35 veces mayor que tras una dosis única.

Distribución

En plasma humano, A771726 se une casi completamente a proteínas (albúmina). La fracción no unida de A771726 es aproximadamente del 0,62%. La unión de A771726 es lineal dentro del rango terapéutico de dosis. La unión de A771726 resultó ligeramente más débil y más variable en plasma de pacientes con artritis reumatoide o insuficiencia renal crónica. La unión extensa de A771726 a proteínas puede provocar el desplazamiento de otras sustancias que se unen fuertemente a proteínas. Sin embargo, los resultados de estudios in vitro sobre interacciones en la unión a proteínas con warfarina no mostraron interacción en dosis clínicamente relevantes. Estudios similares demostraron que el ibuprofeno y el diclofenaco no desplazaron a A771726, mientras que en presencia de tolbutamida, la fracción no unida de A771726 aumentó 2–3 veces. A771726 desplazó al ibuprofeno, diclofenaco y tolbutamida, pero la fracción no unida de estos fármacos aumentó solo entre un 10 y un 50%. No hay evidencia de que estos efectos tengan relevancia clínica. Debido a la intensa unión a proteínas, A771726 tiene un volumen de distribución aparente bajo (aproximadamente 11 litros). No se observa acumulación preferente en eritrocitos.

Metabolismo

La leflunomida se metaboliza en un metabolito principal (A771726) y varios metabolitos secundarios, incluyendo TFMA (4-trifluorometilanilina). La biotransformación metabólica de la leflunomida en A771726 y el posterior metabolismo de A771726 no están controlados por una enzima específica, y se ha demostrado que ocurre en fracciones celulares microsomales y citosólicas. Los resultados de estudios de interacción con cimetidina (inhibidor no específico del citocromo P450) y rifampicina (inductor no específico del citocromo P450) indican que las enzimas CYP participan solo en pequeña medida en el metabolismo de la leflunomida in vivo.

Eliminación

La eliminación de A771726 es lenta y se caracteriza por un aclaramiento aparente de 31 ml/h. En pacientes, el período de semivida es aproximadamente de 2 semanas. Tras la administración de una dosis marcada con radioisótopo, la radiactividad se observó en igual medida en heces y orina, probablemente debido a la excreción biliar. A771726 continuó detectándose en orina y heces hasta 36 días tras una dosis única. Los principales metabolitos excretados en orina fueron los conjugados glucurónidos de leflunomida (principalmente en muestras recogidas durante las primeras 24 horas tras la administración) y el derivado de ácido oxánico de A771726. El componente principal excretado en heces fue A771726.

Se ha demostrado que en humanos, la administración oral de suspensión de carbón activado en polvo o colestiramina provoca un aumento rápido y significativo en la velocidad de eliminación de A771726 y una reducción de su concentración en plasma (véase la sección «Sobredosificación»). Se considera que este efecto se logra mediante un mecanismo de diálisis enterohepática y/o interrupción del ciclo enterohepático.

Farmacocinética en la insuficiencia renal

La farmacocinética de A771726 en sujetos sometidos a diálisis peritoneal crónica (DPC) fue similar a la observada en voluntarios sanos. Se observó una eliminación más rápida de A771726 en sujetos sometidos a hemodiálisis, aunque sin asociación con la extracción del fármaco en el dializado.

Farmacocinética en la insuficiencia hepática

No existen datos sobre el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática. El metabolito activo A771726 se une en gran medida a proteínas y se elimina principalmente mediante metabolismo hepático y secreción biliar. Estos procesos pueden verse alterados por disfunción hepática.

Farmacocinética en pacientes pediátricos

Los pacientes con peso corporal ≤40 kg experimentan menor exposición sistémica (definida como Css) a A771726 en comparación con adultos con artritis reumatoide.

Farmacocinética en personas de edad avanzada

Los datos sobre farmacocinética en personas mayores (>65 años) son limitados, pero concuerdan con los datos obtenidos en adultos más jóvenes.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento con un medicamento antirreumático modificador de la enfermedad (MARM) en la fase activa de la artritis reumatoide en adultos.

Tratamiento de la fase activa de la artritis psoriásica en adultos.

El tratamiento reciente o simultáneo con MARM hepatotóxicos o hematotóxicos (por ejemplo, metotrexato) puede aumentar el riesgo de reacciones adversas graves; por lo tanto, se debe considerar cuidadosamente el inicio del tratamiento con leflunomida en función de la relación beneficio/riesgo.

Además, el cambio de leflunomida a otro MARM sin realizar el procedimiento de eliminación (véase la sección «Instrucciones de uso») también puede aumentar el riesgo de reacciones adversas graves, incluso después de un período prolongado tras el cambio.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al leflunomida (especialmente si existe antecedente de síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o eritema multiforme), al metabolito activo principal teriflunomida o a cualquiera de los componentes del medicamento;
• alteraciones de la función hepática;
• estados inmunodeficientes graves (incluida la infección por VIH);
• alteraciones graves de la médula ósea o anemia grave, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia debidas a otras causas (excepto artritis reumatoide o artritis psoriásica);
• infecciones de gravedad severa;
• insuficiencia renal moderada o grave (debido a la escasa experiencia clínica en este grupo de pacientes);
• hipoproteinemia grave (incluido el síndrome nefrótico);
• embarazo;
• período de lactancia;
• uso en mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo fiable durante el tratamiento y después del mismo, si el nivel del metabolito activo en plasma supera 0,02 mg/l.

¡Debe descartarse la posibilidad de embarazo antes de iniciar el tratamiento con leflunomida!

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Los estudios de interacción se realizaron únicamente con participación de pacientes adultos.

Puede producirse un aumento de las reacciones adversas si se ha administrado recientemente o simultáneamente con leflunomida un medicamento hepatotóxico o hematotóxico, o si el tratamiento con leflunomida se inicia sin esperar la eliminación completa de estos medicamentos del organismo. Por lo tanto, en la fase inicial del uso de leflunomida tras un cambio, se recomienda un monitoreo cuidadoso de las enzimas hepáticas y los parámetros hematológicos.

Metotrexato

Cuando se administró conjuntamente leflunomida (en dosis de 10 a 20 mg/día) con metotrexato (en dosis de 10 a 25 mg/semana), se observó un aumento de los niveles de enzimas hepáticas de 2 a 3 veces. Los niveles elevados de enzimas regresaron a la normalidad con la continuación del tratamiento con ambos medicamentos o tras la suspensión de leflunomida.

En pacientes con artritis reumatoide no se detectó interacción farmacocinética entre leflunomida (en dosis de 10 a 20 mg/día) y metotrexato (en dosis de 10 a 25 mg/semana).

Vacunación

No existen datos clínicos sobre la eficacia y seguridad de la vacunación durante el tratamiento con leflunomida; sin embargo, no se recomienda la vacunación con vacunas vivas. Debe tenerse en cuenta el largo período de semivida de eliminación de leflunomida al planificar la administración de una vacuna viva tras la suspensión del medicamento.

Warfarina y otros anticoagulantes cumarínicos

Se han notificado aumentos del tiempo de protrombina con la administración conjunta de leflunomida y warfarina. Se ha identificado una interacción farmacodinámica entre warfarina y el metabolito A771726. Por lo tanto, en pacientes que reciben leflunomida y que también toman warfarina u otro anticoagulante cumarínico, es necesario realizar un monitoreo cuidadoso de la razón normalizada internacional (INR).

AINES/corticosteroides

Los pacientes que ya están recibiendo antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y/o corticosteroides pueden continuar su uso simultáneamente con leflunomida.

Colestiramina, carbón activado

No se recomienda el tratamiento con colestiramina o carbón activado en polvo a pacientes que toman leflunomida, ya que esto provoca una reducción rápida y significativa de la concentración del metabolito A771726 (metabolito activo de leflunomida) en plasma. Se considera que el mecanismo de este fenómeno se debe a la alteración de la recirculación enterohepática del metabolito A771726 en el hígado y el intestino delgado y/o a la alteración de su diálisis gastrointestinal.

Inhibidores e inductores del CYP 450

Los estudios in vitro de inhibición realizados en microsomas hepáticos humanos indican que el citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C19 y 3A4 participan en el metabolismo de leflunomida. Un estudio de interacción entre leflunomida y cimetidina (inhibidor no específico y débil del citocromo P450) demostró la ausencia de un efecto significativo sobre la exposición al metabolito A771726.

Después de la administración conjunta de una dosis única de leflunomida a sujetos que recibían dosis múltiples de rifampicina (inductor no específico del citocromo P450), se observó un aumento aproximado del 40% en los niveles máximos de A771726, mientras que el valor del AUC (área bajo la curva de concentración-tiempo) no cambió significativamente. El mecanismo de este efecto es desconocido.

Efecto de leflunomida sobre otros medicamentos

Anticonceptivos orales

En mujeres sanas voluntarias que tomaron leflunomida simultáneamente con anticonceptivos orales trifásicos que contenían 30 µg de etinilestradiol, no se observó disminución del efecto anticonceptivo de estos últimos, y la farmacocinética del metabolito A771726 se mantuvo dentro de los rangos previstos. Se han observado interacciones farmacocinéticas con anticonceptivos orales en relación con A771726.

Los resultados obtenidos en los estudios sobre interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas con A771726 (metabolito principal de leflunomida) deben tenerse en cuenta para leflunomida, ya que no pueden descartarse interacciones similares en pacientes que reciben leflunomida en las dosis recomendadas.

Efecto sobre la repaglinida (sustrato del CYP2C8)

Tras la administración de dosis repetidas del metabolito A771726, se observó un aumento de los valores medios de Cmáx y AUC de repaglinida (1,7 y 2,4 veces, respectivamente), lo que indica que A771726 es un inhibidor del CYP2C8 in vivo. Por lo tanto, se recomienda observar cuidadosamente a los pacientes que reciben medicamentos metabolizados por el CYP2C8 (repaglinida, paclitaxel, pioglitazona o rosiglitazona) durante el tratamiento con leflunomida, ya que puede producirse una concentración más alta de estos medicamentos.

Efecto sobre la cafeína (sustrato del CYP1A2)

Tras la administración de dosis repetidas del metabolito A771726, se observó una disminución de los valores medios de Cmáx y AUC de cafeína (sustrato del CYP1A2) del 18% y 55%, respectivamente, lo que confirma la hipótesis de que el metabolito A771726 puede actuar como un inductor débil del CYP1A2 in vivo. Debe tenerse precaución al administrar medicamentos metabolizados por el CYP1A2 (por ejemplo, duloxetina, alosetrón, teofilina y tizanidina) durante el tratamiento con leflunomida, ya que puede observarse una disminución de su eficacia.

Efecto sobre los sustratos del transportador de aniones orgánicos 3 (OAT3)

Tras la administración de dosis repetidas del metabolito A771726, se observó un aumento de los valores medios de Cmáx y AUC de cefacloro (1,43 y 1,54 veces, respectivamente), lo que confirma que A771726 es un inhibidor del OAT3 in vivo. Por lo tanto, al administrar conjuntamente sustratos del OAT3, como cefacloro, benzilpenicilina, ciprofloxacino, indometacina, ketoprofeno, furosemida, cimetidina, metotrexato, zidovudina, se recomienda extremar la precaución.

Efecto sobre los sustratos de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) y/o los sustratos de los polipéptidos B1 y B3 que transportan aniones orgánicos (OATP1B1/B3)

Tras la administración de dosis repetidas del metabolito A771726, se observó un aumento de los valores medios de Cmáx y AUC de rosuvastatina (2,65 y 2,51 veces, respectivamente). No se observó un impacto notable de la mayor exposición plasmática a rosuvastatina sobre la actividad de la HMG-CoA reductasa. Cuando se administre rosuvastatina conjuntamente con leflunomida, la dosis no debe exceder los 10 mg una vez al día. Respecto a otros sustratos de BCRP (por ejemplo, metotrexato, topotecán, sulfasalazina, daunorubicina, doxorrubicina) y a la familia de sustratos OATP, especialmente los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, simvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotrexato, nateglinida, repaglinida, rifampicina), también debe tenerse precaución en su uso conjunto con leflunomida. Los pacientes deben estar bajo observación cuidadosa para detectar signos y síntomas que indiquen un aumento de la exposición a estos medicamentos, y en tales pacientes debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de estos fármacos.

Efecto sobre los anticonceptivos orales (que contienen 0,03 mg de etinilestradiol y 0,15 mg de levonorgestrel)

Tras la administración de dosis repetidas del metabolito A771726, se observó un aumento de los valores medios de Cmáx y AUC0–24 de etinilestradiol (1,58 y 1,54 veces, respectivamente) y de Cmáx y AUC0–24 de levonorgestrel (1,33 y 1,41 veces, respectivamente). Aunque no se espera un efecto adverso de esta interacción sobre la eficacia de los anticonceptivos orales, se recomienda tener en cuenta el tipo de anticonceptivo oral utilizado.

Efecto sobre la warfarina (sustrato del CYP2C9)

La administración de dosis repetidas del metabolito A771726 no afecta la farmacocinética de la S-warfarina, lo que indica que el metabolito A771726 no es un inhibidor ni un inductor de la isoenzima CYP2C9. Sin embargo, al administrar conjuntamente el metabolito A771726 con warfarina, se observó una reducción del 25% en los valores máximos de INR en comparación con los obtenidos con warfarina sola. Por lo tanto, al administrar conjuntamente con warfarina, debe controlarse cuidadosamente el INR.

Características de uso.

No se recomienda la administración concomitante de FANS hepatotóxicos o hematotóxicos (por ejemplo, metotrexato).

El metabolito activo del leflunomida, A771726, tiene un período de semivida prolongado, que generalmente oscila entre 1 y 4 semanas. Pueden ocurrir efectos adversos graves (por ejemplo, hepatotoxicidad, hematotoxicidad o reacciones alérgicas; véase más adelante) incluso después de que el tratamiento con leflunomida haya sido interrumpido. Por lo tanto, ante la aparición de tales efectos tóxicos o por cualquier otra causa, el metabolito A771726 debe eliminarse rápidamente del organismo mediante un procedimiento de eliminación. Este procedimiento puede repetirse según las necesidades clínicas. Los procedimientos de eliminación y otras medidas recomendadas en caso de embarazo deseado o no planificado se describen en la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia».

Reacciones hepáticas

Se han notificado casos raros de daño hepático grave, incluyendo casos con desenlace letal, durante el tratamiento con leflunomida. La mayoría de estos casos ocurrieron durante los primeros 6 meses de tratamiento. Con frecuencia, se observó el uso concomitante de otros medicamentos hepatotóxicos. Es necesario realizar un monitoreo y cumplir estrictamente las recomendaciones sobre su uso combinado.

Los niveles de ALT (GPT) deben determinarse antes de iniciar el tratamiento con leflunomida y con la misma frecuencia que el análisis sanguíneo completo (una vez cada 2 semanas) durante los primeros 6 meses de tratamiento, y posteriormente cada 8 semanas.

Si los niveles de ALT (GPT) aumentan entre 2 y 3 veces por encima del límite superior normal, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de leflunomida de 20 mg a 10 mg. Los niveles de ALT (GPT) deben determinarse semanalmente. Si los niveles de ALT (GPT) superan el doble del límite superior normal durante un período prolongado o si se observa un aumento tres veces superior al normal, el tratamiento con leflunomida debe suspenderse y debe iniciarse el procedimiento de eliminación. Tras la interrupción del tratamiento con leflunomida, se recomienda continuar el monitoreo de las enzimas hepáticas hasta que los valores regresen a la normalidad.

Debido al posible riesgo de efectos hepatotóxicos adicionales, se recomienda evitar el consumo de alcohol durante el tratamiento con leflunomida.

Dado que el metabolito activo de la leflunomida, A771726, se une en gran medida a las proteínas plasmáticas y se elimina mediante metabolismo hepático y secreción biliar, se prevé un aumento de los niveles de A771726 en plasma en pacientes con hipoproteinemia. La leflunomida está contraindicada en pacientes con hipoproteinemia grave o con alteración de la función hepática (véase la sección «Contraindicaciones»).

Reacciones hematológicas

Junto con el control de los niveles de ALT antes de iniciar el tratamiento con leflunomida, y posteriormente una vez cada 2 semanas durante los primeros 6 meses de tratamiento y una vez cada 8 semanas después, debe realizarse un análisis sanguíneo completo, incluyendo la fórmula leucocitaria y el recuento de plaquetas.

Los pacientes con anemia, leucopenia y/o trombocitopenia, así como aquellos con alteración de la función de la médula ósea o con riesgo de supresión medular, tienen un mayor riesgo de trastornos hematológicos. Ante la aparición de tales efectos, se debe considerar la posibilidad de eliminar el fármaco (véase más adelante) con el fin de reducir los niveles de A771726 en plasma.

En caso de efectos hematológicos graves, incluyendo pancitopenia, el tratamiento con leflunomida y cualquier otro fármaco mielosupresor debe suspenderse y debe iniciarse el procedimiento de eliminación de leflunomida.

Combinación con otros tratamientos

Hasta la fecha, no se ha estudiado la administración conjunta de leflunomida con agentes antimaláricos utilizados en enfermedades reumáticas (por ejemplo, cloroquina e hidroxicloroquina), preparaciones de oro administradas por vía intramuscular o vía oral, D-penicilamina, azatioprina y otros agentes inmunosupresores, incluyendo inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) (excepto metotrexato; véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). El riesgo asociado con la terapia combinada, especialmente con tratamiento prolongado, es desconocido. Dado que dicha terapia puede provocar toxicidad adicional o incluso sinérgica (por ejemplo, hepatotoxicidad o hematotoxicidad), no se recomienda la combinación con otros FANS (por ejemplo, con metotrexato).

No se recomienda la administración conjunta de teriflunomida con leflunomida, ya que la teriflunomida es un metabolito de esta última.

Cambio a otros tratamientos

Dado que la leflunomida permanece en el organismo durante un período prolongado, el cambio a otro FANS (por ejemplo, metotrexato) sin realizar el procedimiento de eliminación del fármaco (véase más adelante) puede aumentar el riesgo de efectos adversos adicionales incluso mucho tiempo después del cambio (interacción cinética, efecto tóxico sobre órganos).

Asimismo, el tratamiento reciente con medicamentos hepatotóxicos o hematotóxicos (por ejemplo, metotrexato) puede provocar un aumento de las reacciones adversas. Por lo tanto, el inicio del tratamiento con leflunomida debe realizarse tras una evaluación cuidadosa del balance beneficio-riesgo, y durante las primeras etapas tras el cambio se recomienda un monitoreo riguroso del paciente.

Reacciones cutáneas

Si aparece estomatitis ulcerosa, el tratamiento con leflunomida debe suspenderse.

Se han notificado casos muy raros de síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y síndrome DRESS en pacientes tratados con leflunomida. En caso de reacciones cutáneas y/o en membranas mucosas que puedan asociarse con el desarrollo de las reacciones mencionadas anteriormente, debe suspenderse el tratamiento con leflunomida y con cualquier otro medicamento que pueda estar relacionado con dichas reacciones, y debe iniciarse inmediatamente el procedimiento de eliminación de leflunomida. En tales casos, la eliminación completa del fármaco es fundamental. La reutilización de leflunomida en estos pacientes está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Se han notificado casos de psoriasis pustulosa y empeoramiento de la psoriasis tras el uso de leflunomida. Si fuera necesario, puede considerarse la interrupción del tratamiento, teniendo en cuenta la enfermedad del paciente y su historial clínico.

Durante el tratamiento con leflunomida, pueden aparecer úlceras cutáneas en los pacientes. Si se sospecha de una úlcera cutánea relacionada con leflunomida o si las úlceras cutáneas no desaparecen a pesar de un tratamiento adecuado, se debe considerar la posibilidad de suspender el tratamiento con leflunomida y aplicar el procedimiento de eliminación completa del fármaco. La decisión sobre la reanudación del tratamiento con leflunomida tras la aparición de úlceras cutáneas debe basarse en la evaluación clínica de la adecuada cicatrización de la herida.

Enfermedades infecciosas

Se sabe que los medicamentos con propiedades inmunosupresoras similares a las de la leflunomida pueden aumentar la susceptibilidad de los pacientes a enfermedades infecciosas, incluyendo infecciones oportunistas. Las infecciones pueden ser más graves y, por lo tanto, pueden requerir un tratamiento precoz e intensivo. En caso de infecciones graves y no controladas, puede ser necesario suspender el tratamiento con leflunomida y realizar el procedimiento de eliminación descrito más adelante. Se han notificado casos raros de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LEMP) en pacientes que recibieron leflunomida junto con otros agentes inmunosupresores.

Antes de iniciar el tratamiento con leflunomida, todos los pacientes deben ser evaluados para detectar tuberculosis activa o inactiva («latente») según las recomendaciones generalmente aceptadas. Esto puede incluir la historia clínica, posibles contactos previos con portadores de tuberculosis y/o, si es necesario, un examen adecuado (radiografía de tórax, prueba de tuberculina e/interferón gamma). Los médicos que prescriben estos medicamentos deben tener en cuenta el riesgo de resultados falsos negativos en la prueba cutánea de tuberculina, especialmente en pacientes gravemente enfermos o con enfermedades inmunodeficientes.

Los pacientes con antecedentes de tuberculosis que reciben leflunomida deben ser vigilados cuidadosamente debido al riesgo de reactivación de la infección.

Reacciones respiratorias

Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial, así como casos aislados de hipertensión pulmonar durante el tratamiento con leflunomida (véase la sección «Reacciones adversas»). El riesgo de desarrollar estas enfermedades puede ser mayor en pacientes con antecedentes de dichas enfermedades. La enfermedad pulmonar intersticial puede tener consecuencias fatales y puede desarrollarse agudamente durante el tratamiento. Síntomas respiratorios como tos y disnea pueden ser motivo para suspender el tratamiento y, según la situación, realizar un examen complementario.

Neuropatías periféricas

Se han descrito casos de neuropatías periféricas en pacientes que recibieron leflunomida. La mayoría de los casos mejoraron tras la suspensión del fármaco. Sin embargo, las consecuencias de las neuropatías periféricas pueden variar. En particular, en algunos pacientes los síntomas neuropáticos desaparecieron completamente, mientras que en otros persistieron. El riesgo de desarrollar neuropatías periféricas aumenta en pacientes mayores de 60 años, en aquellos que toman simultáneamente otros agentes neurotóxicos y en pacientes con diabetes mellitus. Si un paciente desarrolla signos de neuropatía periférica durante el tratamiento con leflunomida, se debe considerar la suspensión del tratamiento y la realización del procedimiento de eliminación del fármaco (véase la sección «Características de uso»).

Retardo en la cicatrización de heridas postquirúrgicas

Se han notificado casos de retardo en la cicatrización de heridas postquirúrgicas en pacientes que recibieron leflunomida (véase la sección «Reacciones adversas»). Sobre la base de una evaluación individual, puede considerarse la suspensión del tratamiento con leflunomida en el período postoperatorio y la realización del procedimiento de eliminación. En caso de interrupción del tratamiento, la decisión sobre la reanudación del uso de leflunomida debe basarse en la evaluación clínica de la adecuada cicatrización de la herida.

Colitis

Se han notificado casos de colitis, incluyendo colitis microscópica, durante el tratamiento con leflunomida. La aparición de diarrea crónica de origen desconocido en pacientes bajo tratamiento con leflunomida requiere la realización de procedimientos diagnósticos adecuados.

Presión arterial

La presión arterial debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con leflunomida y periódicamente durante el mismo.

Reproducción (recomendaciones para hombres)

Los pacientes de sexo masculino deben ser conscientes del posible riesgo de toxicidad fetal derivada de su uso. Durante el tratamiento con este medicamento, debe garantizarse un método anticonceptivo eficaz.

Actualmente no existen datos probatorios que demuestren un riesgo de toxicidad para el embrión/feto por el esperma de hombres que toman leflunomida. No se han realizado estudios en animales dirigidos a evaluar este riesgo específico. Para minimizar cualquier riesgo, los hombres que deseen tener hijos deben considerar la posibilidad de suspender el tratamiento con leflunomida y realizar posteriormente el procedimiento de eliminación del fármaco. En cualquier caso, se debe determinar dos veces (inmediatamente después de suspender el fármaco y con un intervalo de al menos 14 días) la concentración de A771726 en plasma. Si en ambas determinaciones la concentración de A771726 en plasma es inferior a 0,02 mg/l, y también 3 meses después de la suspensión del tratamiento con leflunomida, el riesgo de toxicidad fetal se considera muy bajo.

Procedimiento de eliminación de leflunomida

Tomar colestiramina 8 g tres veces al día o 50 g de carbón activado en polvo cuatro veces al día. La duración del procedimiento de eliminación completa suele ser de 11 días. La duración puede variar según indicaciones clínicas o de laboratorio.

Efecto sobre los resultados de la determinación del calcio iónico en plasma

Durante el uso de leflunomida y/o teriflunomida (metabolito activo de leflunomida), dependiendo del analizador utilizado (por ejemplo, analizador de gases en sangre), pueden observarse resultados falsos en la determinación del calcio iónico en plasma, mostrando una disminución errónea de este parámetro. Por lo tanto, una disminución del calcio iónico en un paciente que recibe tratamiento con leflunomida o teriflunomida puede no ser real. En caso de resultados dudosos, se recomienda determinar la concentración de calcio en plasma (ajustada según la albúmina total).

Componentes auxiliares

Lactosa

Este medicamento contiene lactosa. Si se le ha diagnosticado intolerancia a ciertos azúcares, consulte con su médico antes de tomar este medicamento.

Almidón de maíz

Este medicamento contiene almidón de maíz, por lo que no debe administrarse a pacientes con celiaquía (enteropatía por gluten).

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Se sospecha que el metabolito activo de la leflunomida, A771726, es la causa de graves malformaciones fetales cuando se administra leflunomida durante el embarazo. El medicamento LeFno® está contraindicado durante el embarazo.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y hasta 2 años después de su finalización (véase «Período de espera» más adelante) o hasta 11 días después del final del tratamiento (véase «Procedimiento de eliminación de leflunomida» más adelante).

Se debe advertir a la paciente que, ante un retraso menstrual o ante cualquier otro signo que sugiera un embarazo, debe informar inmediatamente a su médico para confirmar el embarazo. Si la prueba resulta positiva, el médico debe discutir con la paciente los riesgos del tratamiento con leflunomida para el feto. El riesgo para el feto debido al uso de leflunomida por parte de la paciente puede reducirse mediante una rápida reducción de los niveles del metabolito activo en sangre mediante la administración del procedimiento de eliminación de leflunomida en caso de retraso menstrual.

En un pequeño estudio con mujeres que quedaron embarazadas accidentalmente mientras tomaban leflunomida durante no más de tres semanas tras la concepción y tras el procedimiento de eliminación del fármaco, no se observaron diferencias significativas en la frecuencia general de malformaciones graves fetales en comparación con cualquier grupo de comparación (grupo de enfermedad correspondiente y embarazadas sanas).

A las mujeres que toman leflunomida y desean quedar embarazadas se les recomienda realizar uno de los procedimientos de eliminación de leflunomida con el fin de minimizar al máximo el posible efecto tóxico de A771726 sobre el feto (el nivel objetivo de A771726 debe ser inferior a 0,02 mg/l).

Período de espera

Se espera que la concentración de A771726 en plasma permanezca por encima de 0,02 mg/l durante un período prolongado. Se considera que su concentración disminuye por debajo de 0,02 mg/l aproximadamente 2 años después de la suspensión del tratamiento con leflunomida. La concentración de A771726 en plasma se determina por primera vez tras completar el período de espera de 2 años. La concentración de A771726 en plasma se determina nuevamente al menos 14 días después. Si en ambas determinaciones la concentración de A771726 es inferior a 0,02 mg/l, no se espera riesgo teratogénico.

Procedimiento de eliminación de leflunomida

Tras la suspensión del tratamiento con leflunomida:

• colestiramina 8 g por vía oral tres veces al día durante 11 días;
• como alternativa, carbón activado en polvo 50 g por vía oral cuatro veces al día durante 11 días.

Independientemente del método de eliminación elegido, antes de la concepción se deben realizar dos determinaciones de la concentración de A771726 en plasma con un intervalo de al menos 14 días, y posteriormente esperar 45 días desde el momento en que por primera vez se registra una concentración de A771726 inferior a 0,02 mg/l antes de intentar la concepción.

Se debe informar a las mujeres en edad fértil que antes de quedar embarazadas deben esperar 2 años tras la suspensión del fármaco. Si el período de espera de aproximadamente 2 años bajo anticoncepción eficaz se considera inaceptable, debe recomendarse la realización preventiva del procedimiento de eliminación de leflunomida.

Tanto la colestiramina como el carbón activado pueden afectar la absorción de estrógenos y progestágenos, por lo que los anticonceptivos orales eficaces no ofrecen una garantía del 100 % durante el procedimiento de eliminación de leflunomida. Se recomienda utilizar métodos anticonceptivos alternativos.

Periodo de lactancia

Los estudios en animales indican que la leflunomida y sus metabolitos pasan a la leche materna. Por esta razón, está contraindicado el uso de leflunomida en mujeres que amamantan.

Efecto sobre la fertilidad

Los estudios en animales no han demostrado efecto de la leflunomida sobre la fertilidad en hombres y mujeres. Sin embargo, en estudios de toxicidad de dosis repetidas se observaron reacciones adversas en el sistema reproductivo masculino.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Si aparece el efecto adverso de mareo, puede verse afectada la capacidad del paciente para concentrarse y reaccionar adecuadamente. En tales casos, el paciente debe abstenerse de conducir automóviles y operar maquinaria compleja.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con leflunomida debe ser prescrito y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de la artritis reumatoide y la artritis psoriásica.

Durante todo el tratamiento con leflunomida, se debe determinar simultánea y periódicamente la concentración de alanina aminotransferasa (ALT) o glutamato piruvato transaminasa (GPT) en suero sanguíneo, así como realizar un análisis sanguíneo completo, incluyendo el recuento diferencial de leucocitos y la cantidad de plaquetas:

• antes de iniciar el tratamiento con leflunomida;
• una vez cada 2 semanas durante los primeros 6 meses de tratamiento;
• una vez cada 8 semanas posteriormente (ver sección «Precauciones de uso»).

Las tabletas deben tragarse enteras, sin masticar, y tomarse con agua. El grado de absorción de la leflunomida no depende de la ingestión de alimentos.

Artritis reumatoide:

• dosis de carga: 100 mg una vez al día durante los primeros tres días;
• dosis de mantenimiento: de 10* a 20 mg una vez al día, según la gravedad (actividad) de la enfermedad.

* Si se requiere una dosis de 10 mg, se deben tomar tabletas con la cantidad correspondiente de principio activo.

Si no se utiliza la dosis de carga, se reduce el riesgo de aparición de reacciones adversas (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Artritis psoriásica:

• dosis de carga: 100 mg una vez al día durante los primeros tres días;
• dosis de mantenimiento: 20 mg una vez al día.

El efecto terapéutico comienza a manifestarse entre las 4 y 6 semanas desde el inicio del tratamiento y puede intensificarse durante los siguientes 4 a 6 meses.

Pacientes con insuficiencia renal moderada: no se requiere ajuste de dosis.

Pacientes mayores de 65 años: no se requiere ajuste de dosis.

Pacientes pediátricos.

El medicamento no debe administrarse a niños menores de 18 años (la eficacia y seguridad en la artritis reumatoide juvenil no han sido establecidas).

Sobredosis.

Síntomas

Se han notificado casos de sobredosis crónica en pacientes que tomaron leflunomida en dosis diarias hasta cinco veces superiores a la dosis diaria recomendada. También se han notificado casos de sobredosis aguda en adultos y niños. En la mayoría de los casos notificados, no se observaron reacciones adversas. Las reacciones adversas descritas fueron compatibles con el perfil de seguridad de la leflunomida: dolor abdominal, náuseas, diarrea, aumento de los niveles de enzimas hepáticas, anemia, leucopenia, prurito y erupción cutánea.

Tratamiento de la sobredosis

En caso de sobredosis o efecto tóxico, para acelerar la eliminación se recomienda la administración de colestiramina o carbón activado. En tres voluntarios sanos, la administración oral de colestiramina en una dosis de 8 g tres veces al día durante 24 horas redujo los niveles del metabolito A771726 en plasma aproximadamente un 40 % a las 24 horas y entre un 49 % y un 65 % a las 48 horas.

Se ha demostrado que la administración de carbón activado (en forma de suspensión en polvo) por vía oral o mediante sonda nasogástrica (50 g cada 6 horas durante 24 horas) reduce la concentración del metabolito activo A771726 en plasma sanguíneo en un 37 % a las 24 horas y en un 48 % a las 48 horas.

El procedimiento de eliminación de la leflunomida puede repetirse si existen indicaciones clínicas.

Los estudios sobre hemodiálisis y diálisis peritoneal ambulatoria crónica indican que el metabolito activo de la leflunomida, A771726, no es dializable.

Reacciones adversas.

Criterios de evaluación de la frecuencia de aparición de reacciones adversas: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000); desconocido (no puede determinarse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Infecciones e infestaciones:

raras – infecciones graves, incluyendo sepsis (incluso con desenlace letal).

Como otros medicamentos inmunosupresores, la leflunomida puede aumentar la susceptibilidad de los pacientes a diversas infecciones, incluyendo infecciones oportunistas (ver sección «Precauciones de uso»). Por lo tanto, aumenta el riesgo de desarrollar infecciones, particularmente rinitis, bronquitis y neumonía.

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (quistes y pólipos):

El uso de ciertos medicamentos inmunosupresores puede aumentar el riesgo de desarrollar neoplasias malignas, particularmente trastornos linfoproliferativos.

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático:

frecuentes – leucopenia (leucocitos > 2 g/L);

poco frecuentes – anemia, trombocitopenia leve (plaquetas < 100 g/L);

raras – pancitopenia (probablemente debido al efecto antiproliferativo), leucopenia (leucocitos < 2 g/L), eosinofilia;

muy raras – agranulocitosis.

La administración previa, concomitante o posterior de medicamentos potencialmente mielotóxicos puede estar asociada con un mayor riesgo de efectos hematológicos.

Trastornos del sistema inmunitario:

frecuentes – reacciones alérgicas leves;

muy raras – reacciones anafilácticas/anafilactoides graves, vasculitis (incluyendo vasculitis necrotizante cutánea).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

frecuentes – aumento de los niveles de creatinfosfocinasa;

poco frecuentes – hipokalemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia;

raras – aumento de los niveles de lactato deshidrogenasa;

desconocido – disminución de los niveles de ácido úrico (hipouricemia).

Alteraciones psiquiátricas:

poco frecuentes – estado de ansiedad.

Trastornos del sistema nervioso:

frecuentes – parestesias, cefalea, mareo, neuropatías periféricas.

Trastornos del sistema cardiovascular:

frecuentes – aumento moderado de la presión arterial;

raras – aumento marcado de la presión arterial.

Trastornos del sistema respiratorio:

raras – enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo neumonitis intersticial), incluso casos con desenlace letal;

desconocido – hipertensión pulmonar.

Trastornos del aparato digestivo:

frecuentes – colitis (incluyendo colitis microscópica, como colitis linfocítica y colitis colágena), diarrea, náuseas, vómitos, lesiones de la mucosa oral (estomatitis aftosa, úlceras), dolor abdominal;

poco frecuentes – alteraciones del gusto;

muy raras – pancreatitis.

Trastornos del sistema hepatobiliar:

frecuentes – aumento de los niveles de enzimas hepáticas (alanina aminotransferasa [ALT], gamma-glutamil transferasa y fosfatasa alcalina), hiperbilirrubinemia;

raras – hepatitis, ictericia, colestasis;

muy raras – lesiones hepáticas graves (insuficiencia hepática o necrosis hepática aguda, incluso con desenlace letal).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

frecuentes – aumento de la caída del cabello, eccema, erupción cutánea (incluyendo erupción máculo-maculosa), prurito, sequedad de la piel;

poco frecuentes – urticaria;

muy raras – necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme;

desconocido – lupus eritematoso cutáneo, psoriasis pustulosa o empeoramiento de la psoriasis, síndrome de hipersensibilidad con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), úlcera cutánea.

Trastornos del sistema osteoarticular y muscular:

frecuentes – tenosinovitis;

poco frecuentes – rotura de tendones.

Trastornos del sistema urinario:

desconocido – insuficiencia renal.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias:

desconocido – disminución leve de la concentración de espermatozoides (reversible), disminución del número total y de la movilidad de los espermatozoides.

Trastornos generales:

frecuentes – anorexia, pérdida de peso (generalmente leve), astenia.

Notificación de reacciones adversas sospechadas

La notificación de reacciones adversas sospechadas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster, 3 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

Kusum Healthcare Pvt Ltd.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.