Ламотриджин

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЛАМОТРИН® (LAMOTRIN)

Состав:

действующее вещество: ламотриджин;

1 таблетка диспергированная содержит 25 мг, 50 мг или 100 мг ламотриджина;

вспомогательные вещества: магния карбонат тяжелый, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, сахарин натрия, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая и гуаровая камедь, ароматизатор «Черная смородина» (Silarom 1202002208), магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки диспергированные.

Основные физико-химические свойства:

таблетки диспергированные, по 25 мг: белые или почти белые, круглые плоскоцилиндрические с фаской, без оболочки, с маркировкой «25», диаметр таблетки 5,5 мм;

таблетки диспергированные, по 50 мг: белые или почти белые, круглые плоскоцилиндрические с фаской, без оболочки, с маркировкой «50», диаметр таблетки 7 мм;

таблетки диспергированные, по 100 мг: белые или почти белые, круглые плоскоцилиндрические с фаской, без оболочки, с маркировкой «100», диаметр таблетки 9 мм.

Фармакотерапевтическая группа. Противоэпилептические средства. Ламотриджин.

Код АТХ N03A X09.

Фармакологические свойства.

Механизм действия

Согласно результатам фармакологических исследований, ламотриджин является зависимым от времени и потенциала блокатором потенциалзависимых натриевых каналов. Он подавляет устойчивую повторную активацию нейронов и тормозит высвобождение глутамата (нейромедиатора, играющего ключевую роль в возникновении эпилептических приступов). Именно этим эффектом, вероятно, обусловлены противосудорожные свойства ламотриджина.

Вместе с тем механизмы, обеспечивающие терапевтический эффект ламотриджина при биполярном расстройстве, остаются недостаточно изученными, хотя взаимодействие с потенциалзависимыми натриевыми каналами играет важную роль.

Фармакодинамика.

Исследования влияния лекарственных средств на центральную нервную систему выявили отсутствие различий у здоровых добровольцев при применении 240 мг ламотриджина и плацебо, тогда как 1000 мг фенитоина и 10 мг диазепама достоверно ухудшали тонкую зрительно-моторную координацию, моторику глаз и равновесие тела, а также вызывали субъективный седативный эффект.

В другом исследовании однократные пероральные дозы 600 мг карбамазепина значительно ухудшали тонкую зрительно-моторную координацию, моторику глаз и равновесие тела, а также увеличивали частоту сердечных сокращений. При этом результаты применения ламотриджина в дозах 150 мг и 300 мг не отличались от плацебо.

Влияние ламотриджина на проводимость сердца

В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев влияние повторных доз ламотриджина (до 400 мг/сут) на сердечную проводимость оценивали с помощью ЭКГ в 12 отведениях. По сравнению с плацебо клинически значимого влияния ламотриджина на интервал QT выявлено не было.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика эпизодов настроения у пациентов с биполярным расстройством

Эффективность ламотриджина для профилактики эпизодов настроения у пациентов с биполярным расстройством I типа оценивали в двух исследованиях.

Исследование SCAB2003 — многоцентровое, двойное слепое, с двойной имитацией, плацебо- и литий-контролируемое, рандомизированное исследование с фиксированной дозой для длительной профилактики рецидивирующих и рекуррентных эпизодов депрессии и/или мании — проводилось с участием пациентов с биполярным расстройством I типа, имевших текущий или недавно перенесённый тяжёлый депрессивный эпизод. После стабилизации с помощью монотерапии ламотриджином или дополнительной терапии пациенты были случайным образом распределены в одну из пяти групп лечения продолжительностью до 76 недель (18 месяцев): ламотриджин (50, 200, 400 мг/сут), литий (уровень в сыворотке крови от 0,8 до 1,1 ммоль/л) или плацебо. Первичной конечной точкой было «время до вмешательства из-за эпизода настроения (TIME)», где вмешательствами считались дополнительная фармакотерапия или электроконвульсивная терапия (ЭКТ). Исследование SCAB2006 проводилось по аналогичному с SCAB2003 дизайну, но с применением более гибкого режима дозирования ламотриджина (от 100 до 400 мг/сут) и с участием пациентов с биполярным расстройством I типа, имевших текущий или недавно перенесённый маниакальный эпизод. Результаты представлены в таблице 1.

Краткое содержание результатов исследований эффективности ламотриджина для профилактики эпизодов настроения у пациентов с биполярным расстройством I типа

Таблица 1

Доля пациентов без событий на 76-й неделе
	Исследование SCAB2003 Биполярное расстройство I типа			Исследование SCAB2006 Биполярное расстройство I типа
Критерий включения	Большой депрессивный эпизод			Большой маниакальный эпизод
	Ламотриджин	Литий	Плацебо	Ламотриджин	Литий	Плацебо
Без вмешательства	0,22	0,21	0,12	0,17	0,24	0,04
р-значение log rank теста	0,004	0,006	-	0,023	0,006	-
Без депрессии	0,51	0,46	0,41	0,82	0,71	0,40
р-значение log rank теста	0,047	0,209	-	0,015	0,167	-
Без мании	0,70	0,86	0,67	0,53	0,64	0,37
р-значение log rank теста	0,339	0,026	-	0,280	0,006	-

Дополнительный анализ времени до первого депрессивного эпизода и времени до первого маниакального/гипоманиакального или смешанного эпизода показал, что у пациентов, получавших ламотриджин, первый депрессивный эпизод наступал статистически позже, чем у пациентов плацебо-группы. Статистически значимых различий во времени до первого маниакального/гипоманиакального или смешанного эпизода выявлено не было.

Эффективность ламотриджина в комбинации со стабилизаторами настроения должным образом не изучена.

Дети

Дети в возрасте от 1 до 24 месяцев

Эффективность и безопасность вспомогательной терапии парциальных приступов у детей в возрасте от 1 до 24 месяцев оценивали в небольшом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании отмены препарата. Лечение начали 177 пациентов с титрованием дозы по схеме, рекомендованной для детей в возрасте от 2 до 12 лет. Наименьшую доступную дозу ламотриджина содержат таблетки по 2 мг. Поэтому в некоторых случаях стандартную схему дозирования в фазе титрования соответствующим образом скорректировали (например, путем применения таблетки 2 мг через день при расчетной дозе менее 2 мг). Концентрации в сыворотке крови определяли в конце 2-й недели фазы титрования и фазы применения следующей дозы, сниженной или не увеличенной из-за достижения концентраций, превышавших 0,41 мкг/мл — прогнозируемых концентраций у взрослых пациентов в данной временной точке терапии. В конце 2-й недели некоторым пациентам потребовалось снижение дозы до 90 %. 38 пациентов с терапевтическим эффектом (снижение частоты судорожных приступов на > 40 %) были рандомизированы в две группы: плацебо или дальнейший прием ламотриджина. Отсутствие эффективности дальнейшей терапии было зафиксировано у 84 % пациентов из группы плацебо (16 из 19) и у 54 % пациентов из группы ламотриджина (11 из 19). Различие не было статистически значимым: 26,3 %, 95 % ДИ – 2,6 % < > 50,2 %, p = 0,07.

В общей сложности до 72 недель 256 пациентов в возрасте от 1 до 24 месяцев получали ламотриджин в дозах от 1 до 15 мг/кг/сут. Профиль безопасности ламотриджина у детей данной возрастной группы был аналогичен профилю безопасности у более старших детей, за исключением прогрессирования судорожных приступов (≥ 50 %), которое у детей в возрасте до 2 лет отмечали статистически чаще (26 %), чем у более старших (14 %).

Синдром Леннокса – Гасто

Данные о монотерапии при приступах, связанных с синдромом Леннокса – Гасто, отсутствуют.

Профилактика эпизодов настроения у детей (10–12 лет) и подростков (13–17 лет)

В многоцентровом, с параллельными группами, плацебо-контролируемом, двойном слепом, рандомизированном исследовании отмены препарата оценивали безопасность и эффективность ламотриджина IR в таблетках с немедленным высвобождением в качестве дополнительной поддерживающей терапии для отсрочки эпизодов настроения у детей и подростков (10–17 лет) обоих полов, у которых был диагностирован биполярное расстройство I типа и достигнута ремиссия или улучшение в результате применения ламотриджина в комбинации с антипсихотическими препаратами или другими антидепрессантами. Первичный анализ эффективности (время до наступления биполярного события) не показал статистически значимого результата (p = 0,0717), что свидетельствовало об отсутствии эффективности. Кроме того, анализ безопасности выявил повышенный уровень суицидального поведения в группе ламотриджина: 5 % (4 пациента) по сравнению с 0 в группе плацебо.

Фармакокинетика

Всасывание

При отсутствии выраженного пресистемного метаболизма препарат быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. После перорального приема максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2,5 часа. Время достижения максимальной концентрации несколько удлиняется при применении препарата после еды, однако на уровень всасывания это не влияет. Существуют значительные межиндивидуальные вариации максимальных концентраций в равновесном состоянии, однако индивидуальные показатели одного пациента, как правило, не варьируют.

Распределение

Приблизительно 55 % дозы препарата связывается с белками плазмы крови. Токсический эффект в результате вытеснения из белков плазмы крови маловероятен.

Объем распределения составляет от 0,92 до 1,22 л/кг.

Биотрансформация

Установлено, что основным ферментом, ответственным за метаболизм ламотриджина, является УДФ-глюкуронилтрансфераза.

Ламотриджин в незначительной степени, зависящей от дозы, может индуцировать собственный метаболизм. Однако влияние препарата на фармакокинетику других противосудорожных средств не доказано, а имеющиеся данные свидетельствуют о малой вероятности взаимодействия между ламотриджином и другими лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием цитохрома Р450.

Выведение

Теоретический плазменный клиренс у здоровых добровольцев составляет приблизительно 30 мл/мин. Клиренс ламотриджина происходит преимущественно путем образования метаболита с последующим выведением глюкуронид-конъюгированного материала с мочой. В неизмененном виде менее 10 % дозы выводится с мочой. Только 2 % преобразованного ламотриджина выводится через кишечник. Клиренс и период полувыведения зависят от дозы. Теоретический период полувыведения из плазмы крови здоровых добровольцев составляет приблизительно 33 часа (от 14 до 103 часов). В исследовании с участием пациентов с синдромом Жильбера средний теоретический клиренс у таких субъектов был на 32 % ниже, чем в контрольной группе, но в пределах диапазона, определенного для общей выборки пациентов.

Период полувыведения ламотриджина существенно зависит от лекарственных средств, применяемых одновременно. Средний период полувыведения может сократиться приблизительно на 14 часов при одновременном применении таких индукторов глюкуронизации, как карбамазепин и фенитоин, или увеличиться приблизительно на 70 часов при одновременном приеме только вальпроата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Линейность

До максимальной исследованной дозы — 450 мг — фармакокинетика ламотриджина демонстрировала линейную зависимость.

Особые группы пациентов

Дети

Клиренс, рассчитанный с учетом массы тела, выше у детей, чем у взрослых, и наиболее высок у детей в возрасте до 5 лет. Период полувыведения ламотриджина у детей, как правило, короче, чем у взрослых. При одновременном применении с такими индукторами ферментов, как карбамазепин и фенитоин, период полувыведения составляет в среднем приблизительно 7 часов и увеличивается до 45–50 часов при одновременном применении исключительно с вальпроатом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети в возрасте от 2 до 26 месяцев

У 143 пациентов в возрасте от 2 до 26 месяцев с массой тела от 3 до 16 кг при пероральном применении одинаковых доз из расчета на килограмм массы тела был зафиксирован более низкий клиренс по сравнению с таковым у детей в возрасте старше 2 лет с аналогичной массой тела. Средний период полувыведения у детей в возрасте до 26 месяцев при применении ферментоиндуцирующей терапии составлял 23 часа, при одновременном приеме вальпроата — 136 часов и 38 часов без применения препаратов, являющихся ингибиторами или индукторами ферментов. Межиндивидуальная вариабельность клиренса при применении пероральных доз у пациентов в возрасте от 2 до 26 месяцев была высокой (47 %). Прогнозируемые концентрации в сыворотке крови пациентов данной возрастной группы находились в пределах показателей у более старшей группы, хотя при массе тела менее 10 кг некоторые пациенты имели более высокие показатели максимальной концентрации.

Пациенты пожилого возраста

Результаты фармакокинетического анализа пациентов с эпилепсией, участвовавших в одном исследовании, не показали клинически значимых различий по клиренсу ламотриджина между пациентами пожилого возраста и молодыми пациентами. После однократных доз теоретический клиренс уменьшался на 12 %: с 35 мл/мин/кг у пациентов в возрасте 20 лет до 31 мл/мин/кг у пациентов в возрасте 70 лет. После 48 недель лечения снижение составило 10 %: с 41 мл/мин у молодых пациентов до 37 мл/мин у пациентов пожилого возраста. Фармакокинетику ламотриджина также изучали у 12 здоровых добровольцев пожилого возраста, которым применяли однократную дозу 150 мг. Среднее значение клиренса у пациентов пожилого возраста (0,39 мл/мин/кг) находится в пределах средних показателей клиренса (0,31–0,65 мл/мин/кг), полученных в 9 исследованиях с участием взрослых пациентов непожилого возраста после применения однократных доз от 30 до 450 мг.

Пациенты с нарушением функций почек

12 добровольцев с хронической почечной недостаточностью и 6 пациентов на гемодиализе получили однократную дозу 100 мг ламотриджина. Средний клиренс составил 0,42 мл/мин/кг (при хронической почечной недостаточности), 0,33 мл/мин/кг (в период между сеансами гемодиализа) и 1,57 мл/мин/кг (во время гемодиализа) по сравнению с 0,58 мл/мин/кг у здоровых добровольцев. Средний период полувыведения из плазмы крови составил 42,9 часа (при хронической почечной недостаточности), 57,4 часа (в период между сеансами гемодиализа) и 13,0 часа (во время гемодиализа) по сравнению с 26,2 часа у здоровых добровольцев. В среднем приблизительно 20 % (от 5,6 до 35,1) содержащегося в организме ламотриджина выводилось в течение четырехчасовой сессии гемодиализа. Начальные дозы ламотриджина для данной группы пациентов необходимо определять с учетом тех лекарственных средств, которые пациент принимает одновременно. Снижение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительным нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функций печени

Исследование фармакокинетики однократной дозы проводили с участием 24 пациентов с различной степенью нарушения функции печени и 12 здоровых добровольцев в контрольной группе. У пациентов с печеночной недостаточностью степени А, В и С (по классификации Чайлда – Пью) средний теоретический клиренс ламотриджина составил соответственно 0,31 мл/мин/кг, 0,24 мл/мин/кг и 0,10 мл/мин/кг по сравнению с 0,34 мл/мин/кг у добровольцев контрольной группы. Начальную, титрованную и поддерживающую дозы для пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени необходимо уменьшить.

Доклинические данные по безопасности

Исследования in vitro показали, что ламотриджин в концентрациях, соответствующих терапевтическим дозам, проявляет антиаритмическую активность класса IB. Он подавляет кардиальные натриевые каналы человека, демонстрируя быструю кинетику начала и окончания, а также сильную потенциалзависимость, что соответствует действию других антиаритмических средств класса IB. В терапевтических дозах ламотриджин не замедлял желудочковую проводимость (с расширением QRS) у здоровых добровольцев при тщательном исследовании QT. Однако у пациентов с клинически значимыми структурными или функциональными заболеваниями сердца ламотриджин потенциально может замедлять желудочковую проводимость сердца (с расширением QRS) и вызывать проаритмию (см. раздел «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Эпилепсия Взрослые и дети в возрасте от 13 лет

Дополнительная терапия или монотерапия парциальных и генерализованных приступов эпилепсии, включая тонико-клонические приступы.

Приступы, связанные с синдромом Леннокса–Гасто. Препарат Ламотрин® назначают в качестве дополнительной терапии, однако при синдроме Леннокса–Гасто он может быть назначен в качестве начального противоэпилептического препарата (ПЭП).

Дети в возрасте от 2 до 12 лет

Дополнительная терапия парциальных и генерализованных приступов эпилепсии, включая тонико-клонические приступы и приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса–Гасто.

Монотерапия типичных абсансов.

Биполярное расстройство

Взрослые (в возрасте от 18 лет)

Профилактика депрессивных состояний у пациентов с биполярным расстройством I типа, у которых преобладают депрессивные состояния.

Препарат Ламотрин® не показан для неотложной терапии маниакальных или депрессивных эпизодов.

Противопоказания.

Препарат Ламотрин® противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к ламотриджину или к любому другому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов.

Установлено, что уридин-5'-дифосфат (УДФ)-глюкуронилтрансфераза (УГТ) — это фермент, ответственный за метаболизм ламотриджина. Таким образом, препараты, которые индуцируют или ингибируют глюкуронизацию, могут влиять на клиренс ламотриджина. Индукторы фермента цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) с сильным или умеренным действием, которые, как известно, индуцируют глюкуронилтрансферазу, также могут усиливать метаболизм ламотриджина.

Нет доказательств того, что ламотриджин может вызывать клинически значимую стимуляцию или подавление окислительных ферментов цитохрома Р450. Ламотриджин может индуцировать собственный метаболизм, однако этот эффект умеренный и не имеет существенных клинических последствий.

Препараты, которые, как доказано, оказывают клинически значимое влияние на концентрацию ламотриджина, указаны в Таблице 2. Специальные рекомендации по дозировке этих лекарственных средств приведены в разделе «Способ применения и дозы». Кроме того, в данной таблице перечислены препараты, которые, как показано, слабо или вообще не влияют на концентрацию ламотриджина. Как правило, при одновременном применении таких препаратов не ожидается какое-либо клиническое влияние. Однако следует предостерегать пациентов с эпилепсией, состояние которых особенно чувствительно к колебаниям концентрации ламотриджина.

Влияние лекарственных средств на концентрацию ламотриджина

Таблица 2

Лекарственные средства, повышающие концентрацию ламотриджина	Лекарственные средства, снижающие концентрацию ламотриджина	Лекарственные средства, которые незначительно или вообще не влияют на концентрацию ламотриджина
Вальпроат	Карбамазепин, фенитоин, примидон, фенобарбитал, рифампицин, лопинавир/ритонавир, атазанавир/ритонавир, комбинация этинилэстрадиол/левоноргестрел*	Литий, бупропион, оланзапин, окскарбазепин, фелбамат, габапентин, леветирацетам, прегабалин, топирамат, зонисамид, арипипразол, лакозамид, парацетамол, перампанел

*Подробную информацию о дозировке см. в подразделе «Общие рекомендации по дозировке для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы». Указания по дозировке для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, см. в подразделе «Гормональные контрацептивы» раздела «Особенности применения».

Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами (ПЭП) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Вальпроат, ингибирующий глюкуронидацию ламотриджина, снижает метаболизм ламотриджина и увеличивает средний период полувыведения примерно в два раза. Пациентам, одновременно получающим вальпроат, необходимо применять соответствующий режим дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Некоторые ПЭП (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), индуцирующие ферменты цитохрома Р450, также индуцируют УДГ и ускоряют метаболизм ламотриджина. Пациентам, одновременно получающим фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или примидон, необходимо применять соответствующий режим дозирования (см. раздел «Спосób применения и дозы»).

Имеются сообщения о побочных явлениях со стороны центральной нервной системы, включая головокружение, атаксию, диплопию, помутнение зрения и тошноту, у пациентов, получавших карбамазепин одновременно с ламотриджином. Эти явления обычно исчезают при снижении дозы карбамазепина. Подобный эффект был выявлен при исследовании ламотриджина и окскарбазепина с участием здоровых взрослых добровольцев, однако снижение дозы не изучалось.

Известно, что в ходе исследований с участием здоровых взрослых добровольцев, принимавших дозу ламотриджина 200 мг и дозу окскарбазепина 1200 мг, было установлено, что окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин, в свою очередь, не изменял метаболизм окскарбазепина. Пациентам, одновременно получающим окскарбазепин, следует применять режим дозирования для вспомогательной терапии ламотриджином без вальпроата и без индукторов глюкуронидации (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В ходе исследований с участием здоровых добровольцев было установлено, что одновременное применение фелбамата в дозе 1200 мг два раза в сутки и ламотриджина в дозе 100 мг два раза в сутки в течение 10 дней не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику последнего.

Согласно данным ретроспективного анализа плазменных уровней у пациентов, принимавших ламотриджин с или без габапентина, было установлено, что габапентин не изменяет теоретический клиренс ламотриджина.

Потенциальное медикаментозное взаимодействие между леветирацетамом и ламотриджином было изучено путем оценки уровня концентрации обоих препаратов в сыворотке крови в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований. По этим данным, вещества не изменяют фармакокинетику друг друга.

Равновесная концентрация ламотриджина в плазме крови не изменяется при одновременном применении с прегабалином (200 мг три раза в сутки). Фармакокинетического взаимодействия между ламотриджином и прегабалином нет.

Топирамат не влияет на плазменную концентрацию ламотриджина. Применение ламотриджина увеличивает концентрацию топирамата на 15 %.

По данным исследования, применение зонисамида (200–400 мг/сут) вместе с ламотриджином (150–500 мг/сут) в течение 35 дней для лечения эпилепсии не оказывало существенного влияния на фармакокинетику ламотриджина.

На концентрацию ламотриджина в плазме крови не влияло одновременное применение лакозамида (200, 400 или 600 мг/сут) в плацебо-контролируемых клинических испытаниях у пациентов с частичными приступами. В объединённом анализе данных трёх плацебо-контролируемых клинических исследований, изучавших дополнительный одновременный приём перампанела у пациентов с частичными и первичными генерализованными тонико-клоническими приступами, максимальная исследованная доза перампанела (12 мг/сут) увеличивала клиренс ламотриджина менее чем на 10 %.

Хотя описаны случаи изменения концентрации других противоэпилептических препаратов в плазме крови, контролируемые исследования показали, что ламотриджин не влияет на концентрацию в плазме сопутствующих противоэпилептических средств. Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что ламотриджин не вытесняет другие противоэпилептические препараты из их связей с белками крови.

Взаимодействие с другими психотропными веществами (см. раздел «Способ применения и дозы»)

При одновременном приёме 100 мг/сут ламотриджина и 2 г безводного глюконата лития, применяемого два раза в сутки в течение 6 дней 20 здоровыми добровольцами, фармакокинетика лития не изменилась.

В исследовании с участием 12 пациентов многократные пероральные дозы бупропиона не оказывали статистически значимого влияния на фармакокинетику однократной дозы ламотриджина и приводили лишь к незначительному увеличению площади под кривой «концентрация-время» глюкуронида ламотриджина.

В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев 15 мг оланзапина снижали Cmax и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) в среднем на 24 % и 20 % соответственно. 200 мг ламотриджина не влияют на фармакокинетику оланзапина.

Многократные пероральные дозы ламотриджина 400 мг в сутки не вызывали клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона при приёме однократной дозы 2 мг в ходе исследований с участием 14 здоровых взрослых добровольцев. При одновременном применении 2 мг рисперидона с ламотриджином у 12 из 14 добровольцев сообщалось о возникновении сонливости по сравнению с 1 из 20 добровольцев при применении только рисперидона. Ни одного случая сонливости не было выявлено при применении только ламотриджина.

В ходе клинического исследования с участием 18 взрослых пациентов с биполярным расстройством, получавших ламотриджин (100–400 мг/сут), доза арипипразола была увеличена с 10 мг/сут до 30 мг/сут в течение 7 дней и применена ещё в течение 7 дней. В целом наблюдалось приблизительно 10 % снижение Cmax и AUC ламотриджина.

Эксперименты in vitro показали, что присутствие амитриптилина, бупропиона, клоназепама, галоперидола или лоразепама может минимально замедлять образование первичного метаболита ламотриджина — 2-N-глюкуронида. Эти исследования также свидетельствуют, что метаболизм ламотриджина не ингибируется клозапином, флуоксетином, фенелзином, рисперидоном, сертралином или тразодоном. По данным изучения метаболизма буфуралола в микросомах печени человека можно определить, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, метаболизирующихся в основном с помощью CYP2D6.

Взаимодействие с гормональными контрацептивами

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина

Известно, что в ходе исследования с участием 16 женщин-добровольцев, принимавших таблетку ламотриджина с комбинацией этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг, было отмечено увеличение выведения ламотриджина примерно в 2 раза, что, в свою очередь, привело к снижению AUC и Cmax ламотриджина в среднем на 52 % и 39 % соответственно. При условии еженедельного перерыва в применении контрацептива (так называемая неделя без контрацептива) концентрация ламотриджина в сыворотке крови постепенно возрастала в течение недельного перерыва, достигая в среднем примерно в 2 раза более высокой, чем при одновременном применении препаратов (см. разделы «Особенности применения»). При одновременном применении гормональных контрацептивов коррекция доз ламотриджина на этапе титрования не требуется. Однако поддерживающие дозы ламотриджина следует увеличивать или уменьшать каждый раз, когда пациентка начинает или прекращает приём гормональных контрацептивов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов

По данным исследований, у 16 женщин-добровольцев ламотриджин в равновесных концентрациях при применении 300 мг препарата не влиял на фармакокинетику этинилэстрадиола, являющегося частью комбинированной таблетки перорального контрацептива. Наблюдалось постоянное незначительное увеличение выведения левоноргестрела, что, в свою очередь, приводило к снижению AUC и Cmax левоноргестрела в среднем на 19 % и 12 % соответственно. Измерения сывороточного уровня фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона и эстрадиола в ходе исследования показали подавление яичниковой гормональной активности у некоторых женщин, хотя измерения уровня прогестерона в сыворотке крови показали, что у ни одной из 16 женщин не было никаких гормональных симптомов овуляции. Влияние изменений уровней сывороточных фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов и незначительного увеличения выведения левоноргестрела на овуляторную активность яичников неизвестно (см. подраздел «Общие рекомендации по дозировке для особых групп пациентов» раздела «Особенности применения» по вопросам дозирования для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, и подраздел «Гормональные контрацептивы» раздела «Особенности применения»). Влияние ламотриджина в суточной дозе свыше 300 мг не изучалось. Исследования других гормональных контрацептивов также не проводились.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Известно, что в ходе исследований с участием 10 мужчин-добровольцев, принимавших рифампицин, увеличивался уровень выведения и уменьшался период полураспада ламотриджина вследствие индукции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронидацию. Пациентам, получающим сопутствующую терапию рифампицином, необходимо соблюдать режим лечения, рекомендованный для лечения ламотриджином и соответствующими индукторами глюкуронидации (см. раздел «Способ применения и дозы»).

По данным исследований с участием здоровых добровольцев, лопинавир/ритонавир приблизительно в 2 раза снижают плазменную концентрацию ламотриджина путем индукции глюкуронидации. Пациентам, уже применяющим лопинавир/ритонавир, следует соблюдать режим терапии, рекомендованный при применении ламотриджина и индукторов глюкуронидации (см. раздел «Способ применения и дозы»).

По данным исследований с участием здоровых добровольцев, применение атазанавира/ритонавира (300 мг/100 мг) снижало AUC и Cmax ламотриджина в плазме крови (в дозе 100 мг) в среднем на 32 % и 6 % соответственно. Пациентам, уже применяющим лопинавир/ритонавир, следует соблюдать соответствующий режим дозирования ламотриджина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

По данным исследований на здоровых добровольцах, применение парацетамола в дозировке 1 г (четыре раза в сутки) снижало AUC и Cmin ламотриджина в плазме крови в среднем на 20 % и 25 % соответственно.

Исследования in vitro продемонстрировали, что только ламотриджин, но не его метаболит N(2)-глюкуронид, является ингибитором органических катионных транспортеров 2 (ОКТ2) в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные свидетельствуют, что ламотриджин является ингибитором ОКТ2 с показателем ИК50 53,8 мкМ. Одновременное применение ламотриджина с лекарственными средствами, являющимися субстратами ОКТ2 и выводящимися почками (например, метформин, габапентин, варениклин), может привести к повышению плазменных концентраций этих препаратов. Клиническая значимость этого эффекта остаётся неясной, однако пациентам, одновременно принимающим такие лекарственные средства, ламотриджин следует применять с осторожностью.

Особенности применения.

Специальные предостережения

Кожные высыпания

В течение первых 8 недель после начала лечения ламотриджином может развиваться побочная реакция со стороны кожи в виде высыпаний. В большинстве случаев высыпания умеренные и проходят без лечения, однако сообщалось о возникновении тяжелых кожных реакций, требовавших госпитализации и прекращения лечения ламотриджином. К ним относятся случаи развития потенциально угрожающих жизни высыпаний, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, а также реакция на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), также известная как синдром гиперчувствительности (HSS) (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентам, у которых ранее развивались синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз и реакция на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) после применения ламотриджина, повторно назначать ламотриджин нельзя.

У взрослых, участвовавших в исследованиях с соблюдением современных рекомендаций по дозировке ламотриджина, частота тяжелых кожных высыпаний составляет приблизительно 1 на 500 пациентов с эпилепсией. Примерно в половине этих случаев диагностировали синдром Стивенса-Джонсона (1 на 1000).

Частота тяжелых кожных высыпаний у пациентов с биполярными расстройствами составляет 1 на 1000.

У детей риск развития серьезных кожных высыпаний выше, чем у взрослых.

По данным исследований с применением ламотриджина, частота случаев высыпаний, приводивших к госпитализации, у детей варьируется от 1 на 300 до 1 на 100 пациентов.

У детей первые признаки кожных высыпаний могут быть ошибочно приняты за инфекцию. Поэтому врачи должны учитывать возможность развития побочной реакции на препарат у детей, если в течение первых 8 недель терапии возникают высыпания и лихорадка.

Общий риск развития кожных высыпаний, по-видимому, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендованной схемы увеличения дозы при лечении ламотриджином, а также с одновременным применением вальпроата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

С осторожностью следует применять ламотриджин для лечения пациентов, у которых в анамнезе была аллергия или высыпания при применении других противосудорожных препаратов, поскольку частота появления умеренных высыпаний после лечения ламотриджином у этой группы пациентов была в 3 раза выше, чем у группы без такого анамнеза.

Аллель HLA-B*1502 у лиц азиатского (преимущественно китайского и тайского) происхождения связан с риском развития синдрома Стивенса-Джонсона / токсического эпидермального некролиза при применении ламотриджина. Если анализ пациента на наличие аллеля HLA-B*1502 дает положительный результат, решение о применении ламотриджина следует тщательно взвесить.

При появлении кожных высыпаний необходимо немедленно осмотреть пациента (как взрослого, так и ребенка) и прекратить лечение ламотриджином, если нет доказательств, что высыпания не связаны с приемом препарата. Не рекомендуется возобновлять прием ламотриджина в случаях, когда его предыдущее назначение было отменено из-за появления высыпаний. В таких случаях при решении вопроса о повторном назначении препарата необходимо взвесить ожидаемую пользу от лечения и возможный риск.

Также сообщалось, что кожные высыпания являются частью DRESS-синдрома, также известного как синдром гиперчувствительности. Это состояние сопровождается различными системными симптомами, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, отклонения показателей крови от нормы и нарушения функции печени, почек и асептический менингит (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром может иметь разную степень тяжести и редко может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки повышенной чувствительности (например, лихорадка и лимфаденопатия) могут возникать даже при отсутствии кожных высыпаний. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно осмотреть и, при отсутствии других причин, прекратить прием ламотриджина.

В большинстве случаев после отмены препарата асептический менингит имеет обратимый характер, однако иногда может повторяться при повторном применении ламотриджина. Повторное применение ламотриджина вызывает быстрое возвращение симптомов, которые часто имеют более тяжелый характер. Пациентам, которым ламотриджин был отменен в связи с развитием асептического менингита при предыдущем его назначении, повторно назначать ламотриджин нельзя.

Также были сообщения о реакциях фоточувствительности, связанных с применением ламотриджина (см. раздел «Побочные реакции»). В нескольких случаях реакция возникала при применении высокой дозы (400 мг или более), после увеличения дозы или быстрого титрования. Если у пациента с признаками фоточувствительности (например, сильный солнечный ожог) есть подозрение на фоточувствительность, связанную с ламотриджином, следует рассмотреть возможность прекращения лечения. Если продолжение лечения ламотриджином считается клинически оправданным, пациенту следует рекомендовать избегать воздействия солнечного света и искусственного ультрафиолетового света и соблюдать защитные меры (например, использовать защитную одежду и солнцезащитные средства).

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)

Сообщалось о ГЛГ у пациентов, принимавших ламотриджин (см. раздел «Побочные реакции»). ГЛГ характеризуется следующими признаками и симптомами: лихорадка, высыпания, неврологические симптомы, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, цитопения, повышение сывороточной концентрации ферритина, гипертриглицеридемия и нарушения функции печени и свертывания крови. Симптомы обычно возникают в течение 4 недель после начала лечения. ГЛГ может быть опасным для жизни.

Пациентов следует проинформировать о симптомах, связанных с ГЛГ, а также им следует посоветовать немедленно обратиться к врачу в случае появления этих симптомов во время лечения ламотриджином.

Необходимо немедленно осмотреть пациентов, у которых развиваются эти признаки и симптомы, и рассмотреть диагноз ГЛГ. Следует немедленно прекратить терапию ламотриджином, если другая причина развития симптомов не может быть установлена.

Клиническое ухудшение и суицидальный риск

При лечении пациентов с различными показаниями, включая эпилепсию, противосудорожными препаратами сообщалось о суицидальных мыслях и поведении. Данные метаанализа рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований с применением противосудорожных препаратов, включая ламотриджин, продемонстрировали незначительное увеличение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен, однако имеющиеся данные не исключают возможности увеличения этого риска при применении ламотриджина. Поэтому пациентов необходимо тщательно контролировать на наличие признаков суицидальных мыслей и поведения. При появлении таких признаков пациенты и лица, ухаживающие за ними, должны обратиться за медицинской помощью.

У пациентов с биполярными расстройствами может наблюдаться ухудшение симптомов депрессии и/или суицидального поведения независимо от того, применяли ли они препараты для лечения биполярного расстройства, включая ламотриджин.

За пациентами, получающими лечение ламотриджином по поводу биполярного расстройства, необходимо внимательно наблюдать при клиническом ухудшении (включая появление новых симптомов) и при суицидальности, особенно в начале курса лечения или во время изменения дозировки. У некоторых пациентов, имеющих в анамнезе суицидальное поведение или мысли, у молодых и пациентов, демонстрировавших значительную суицидальность до начала лечения, может быть повышен риск появления суицидальных мыслей или попыток суицида, что потребует внимательного наблюдения во время лечения.

При клиническом ухудшении (включая появление новых симптомов) и/или появлении суицидальных мыслей/поведения, особенно если эти симптомы являются тяжелыми, возникают внезапно и не являются частью уже существующих симптомов, следует рассмотреть целесообразность изменения терапевтического режима, включая прекращение приема препарата.

Гормональные контрацептивы

Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина

Комбинация этинилэстрадиола 30 мкг/левоноргестрела 150 мкг увеличивает выведение ламотриджина примерно в 2 раза, что, в свою очередь, снижает уровень ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Снижение уровня ламотриджина может приводить к потере контроля над судорогами. Для достижения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев необходимо увеличить (путем титрации) поддерживающую дозу ламотриджина (в 2 раза). После прекращения приема гормональных контрацептивов клиренс ламотриджина может возрастать вдвое. Увеличение концентраций ламотриджина может провоцировать дозозависимые побочные реакции, поэтому пациентки должны находиться под тщательным наблюдением врача. У женщин, которые еще не принимают препараты-индукторы глюкуронизации ламотриджина и уже принимают гормональные контрацептивы (с недельным перерывом между курсами), может наблюдаться постепенное временное повышение уровня ламотриджина во время недельного перерыва. Это повышение может провоцировать дозозависимые побочные реакции, поэтому следует рассмотреть целесообразность контрацепции без недельного перерыва между курсами (например, непрерывная гормональная контрацепция или негормональные методы).

Взаимодействие ламотриджина с другими пероральными контрацептивами или гормональной заместительной терапией не изучалось, однако они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотриджина.

Влияние ламотриджина на эффективность гормональных контрацептивов

По результатам клинического исследования по изучению взаимодействия, в котором участвовали 16 здоровых добровольцев, было выявлено незначительное увеличение выведения левоноргестрела и изменения уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке при одновременном применении ламотриджина и гормональных контрацептивов (комбинация этинилэстрадиола 30 мкг/левоноргестрела 150 мкг) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Влияние этих изменений на овуляцию яичников неизвестно. Однако нельзя исключать возможность того, что у некоторых пациентов, одновременно принимающих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения приводят к снижению эффективности последних. Поэтому пациенты должны своевременно сообщать о изменениях в менструальном цикле, например, о появлении внезапного кровотечения.

Влияние ламотриджина на субстраты транспортеров органических катионов 2 (ОКТ 2)

Ламотриджин является ингибитором почечной тубулярной секреции через белки транспортеров органических катионов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Это может привести к увеличению плазменного уровня некоторых препаратов, экскретируемых преимущественно этим путем. Поэтому применение ламотриджина с субстратами ОКТ 2, имеющими узкий терапевтический индекс, например с дофетилидом, не рекомендуется.

Дигидрофолатредуктаза

Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому при длительном применении возможен его влияние на метаболизм фолатов. Однако при длительном применении ламотриджина не наблюдалось каких-либо существенных изменений количества гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрации фолатов в сыворотке крови и в эритроцитах в течение одного года и концентрации фолатов в эритроцитах в течение пяти лет.

Почечная недостаточность

В ходе исследований однократной дозы у пациентов с терминальными стадиями почечной недостаточности концентрация ламотриджина в плазме крови существенно не изменялась. Однако возможна кумуляция глюкуронидного метаболита. Поэтому при лечении пациентов с поражениями почек необходимо соблюдать осторожность.

Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин

Ламотриджин не следует назначать пациентам, которые уже лечатся любым другим препаратом, содержащим ламотриджин, без консультации врача.

Развитие детей

Данных о влиянии ламотриджина на рост, половое созревание, формирование когнитивных, эмоциональных и поведенческих функций нет.

Синдром Бругада – тип ЭКГ и другие нарушения сердечного ритма и аномалии проводимости

Аритмогенные изменения ST-T и типичная ЭКГ-картина синдрома Бругада наблюдались у пациентов, принимавших ламотриджин. Исследования in vitro показали, что ламотриджин в концентрациях, соответствующих терапевтическим дозам, может замедлять желудочковую проводимость (с расширением комплекса QRS) и вызывать проаритмию у пациентов с заболеваниями сердца. Ламотриджин действует как слабое антиаритмическое средство класса IB, что обусловливает потенциальные риски развития тяжелых или летальных сердечных событий. Одновременное применение других блокаторов натриевых каналов может усиливать такие риски. По результатам глубокого анализа влияния на интервал QT у здоровых добровольцев, ламотриджин в терапевтических дозах до 400 мг/сут не замедлял желудочковую проводимость (с расширением комплекса QRS) и не приводил к удлинению интервала QT. Необходимо тщательно взвесить целесообразность применения ламотриджина пациентам с клинически значимыми структурными или функциональными заболеваниями сердца, такими как синдром Бругада или другие сердечные каналопатии, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, блокада сердца или желудочковые аритмии. Если назначение ламотриджина таким пациентам является клинически обоснованным, перед началом применения препарата следует проконсультироваться с кардиологом.

Эпилепсия

Внезапное прекращение приема ламотриджина, как и других противосудорожных средств, может спровоцировать увеличение частоты приступов. За исключением случаев, когда состояние пациента требует внезапного прекращения приема препарата (например, при появлении высыпаний), дозу ламотриджина следует снижать постепенно, в течение не менее 2 недель.

По данным литературы, тяжелые эпилептические приступы, включая эпилептический статус, могут вызывать рабдомиолиз, полиорганную недостаточность и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны и на фоне лечения ламотриджином.

Может наблюдаться существенное клиническое ухудшение по частоте возникновения приступов вместо улучшения состояния. У пациентов, имеющих более одного типа приступов, улучшение контроля над одним типом приступов следует тщательно взвесить по сравнению с ухудшением контроля над другим типом приступов. Лечение ламотриджином может обострять миоклонические приступы.

Имеются данные, что ответ на лечение ламотриджином в комбинации с индукторами ферментов является слабее, чем на лечение комбинацией неиндуцирующих ферменты противосудорожных средств. Причина этого неизвестна.

При лечении детей с типичными малыми эпилептическими приступами эффект достигается не у всех пациентов.

Биполярные расстройства

Дети (до 18 лет)

Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском суицидальных мыслей и поведения у детей и подростков (до 18 лет) с тяжелыми депрессивными расстройствами и другими психическими расстройствами.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Общий риск, связанный с приемом противосудорожных препаратов

Женщинам репродуктивного возраста необходима консультация специалиста. Когда женщина планирует беременность, противосудорожную терапию следует пересмотреть соответствующим образом. Если пациентка уже получает противосудорожные препараты, необходимо избегать резкой отмены, поскольку это может привести к рецидиву эпилептических приступов и иметь серьезные последствия для женщины и плода. Предпочтение следует отдавать монотерапии, поскольку применение комбинированной терапии ПСЗ увеличивает риски развития врожденных пороков по сравнению с монотерапией, в зависимости от применяемых ПСЗ.

Риск, связанный с применением ламотриджина

Беременность

Большое количество данных о беременных женщинах, получавших монотерапию ламотриджином в I триместре беременности (более 8700), не указывают на существенное повышение риска возникновения серьезных врожденных пороков развития, включая расщелину губы и неба. Исследования на животных показали эмбриофетальную токсичность.

Если терапия ламотриджином считается необходимой в период беременности, рекомендуется его применение в минимально возможной терапевтической дозе.

Ламотриджин оказывает слабое ингибирующее влияние на дигидрофолатредуктазу, поэтому теоретически может повысить риск нарушения эмбрионального развития путем снижения уровня фолиевой кислоты (см. раздел «Особенности применения»). Следует рассмотреть возможность приема фолиевой кислоты во время планирования и на ранних сроках беременности.

Физиологические изменения в период беременности могут влиять на уровень ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Имеются сообщения о снижении концентрации ламотриджина в плазме крови во время беременности с потенциальным риском потери контроля над приступами. После родов уровень ламотриджина может быстро увеличиться с потенциальным риском возникновения дозозависимых побочных реакций. Поэтому концентрации ламотриджина в сыворотке крови следует контролировать до, во время и после беременности и вскоре после родов. При необходимости следует адаптировать дозу для поддержания концентрации ламотриджина в сыворотке на том же уровне, что был до беременности, или адаптировать в соответствии с клинической реакцией. Кроме того, после родов необходимо контролировать возникновение дозозависимых нежелательных явлений.

Период кормления грудью

Сообщалось, что ламотриджин проникает в грудное молоко в различных концентрациях, в результате чего общая концентрация ламотриджина у новорожденного может достигать приблизительно 50 % от концентрации ламотриджина, зарегистрированной у матери. Поэтому у некоторых детей, находящихся на грудном вскармливании, уровень ламотриджина в сыворотке крови мог достигать уровней, при которых был возможен фармакологический эффект.

Необходимо сопоставлять потенциальную пользу от кормления грудью с возможным риском возникновения побочного действия у ребенка. Если женщина, получающая лечение ламотриджином, решает кормить грудью, необходимо тщательно наблюдать за младенцем и отслеживать нежелательные явления, такие как седативный эффект, высыпания, плохое увеличение массы тела.

Фертильность.

Исследования на животных не выявили влияния ламотриджина на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

По данным двух исследований с участием добровольцев было установлено, что эффект ламотриджина, связанный с координацией зрения, движения глаз, управления телом, и субъективный седативный эффект не отличаются от таковых при применении плацебо. При применении ламотриджина в клинических исследованиях сообщалось о побочных реакциях неврологического характера, таких как головокружение и диплопия, поэтому пациенты должны сначала оценить собственную реакцию на лечение ламотриджином, прежде чем садиться за руль автомобиля или работать с другими механизмами. Поскольку существует индивидуальная реакция на противосудорожные лекарственные средства, пациенту следует проконсультироваться с врачом о возможности управления автомобилем в этих случаях.

Способ применения и дозы.

Таблетки ламотриджина, диспергирующие, можно жевать, растворять в небольшом количестве воды (по крайней мере, достаточном для покрытия всей таблетки) или глотать целиком, запивая небольшим количеством воды. Не требуется пытаться делить жевательную таблетку для приёма.

Если рассчитанная доза ламотриджина (например, для лечения детей, страдающих эпилепсией, или пациентов с нарушением функции печени) не кратна целым таблеткам, вводимая доза должна соответствовать ближайшей меньшей количеству целых таблеток.

Повторное начало лечения.

Врачам следует оценить необходимость увеличения дозы до поддерживающей при возобновлении приёма ламотриджина у пациентов, которые по любой причине прекратили его приём, поскольку риск развития серьёзной сыпи связан с высокими начальными дозами и превышением рекомендованной схемы увеличения дозы ламотриджина (см. раздел «Особенности применения»). Чем больше промежуток времени после приёма предыдущей дозы, тем больше внимания следует уделять увеличению дозы до поддерживающей. Если интервал с момента прекращения приёма ламотриджина превышает пять периодов полувыведения, дозу препарата Ламотрин® следует повышать до поддерживающей в соответствии с установленной схемой.

Не рекомендуется возобновлять приём ламотриджина у пациентов, прекративших его из-за сыпи, связанной с предыдущей терапией ламотриджином, за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения явно превышает риск.

Эпилепсия.

Рекомендации по увеличению дозы и поддерживающие дозы для взрослых и детей в возрасте от 13 лет (см. таблицу 3), а также для детей в возрасте от 2 до 12 лет (см. таблицу 4) приведены ниже. Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу и темп её дальнейшего увеличения (см. раздел «Особенности применения»).

В случае прекращения применения сопутствующих ПЭП или добавления других ПЭП/лекарственных средств к схемам лечения, содержащим ламотриджин, следует учитывать их влияние на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рекомендуемые схемы лечения эпилепсии для взрослых и детей в возрасте от 13 лет

Таблица 3

Схема лечения	1-я + 2-я недели	3-я + 4-я недели	Обычная поддерживающая доза
Монотерапия	25 мг/сут (один прием)	50 мг/сут (один прием)	100–200 мг/сут (один или два приема). Для достижения поддерживающей дозы ее следует увеличивать максимум на 50–100 мг каждую или каждые две недели до достижения оптимального ответа. Некоторым пациентам требовалась доза 500 мг/сут для достижения желаемого ответа.
Дополнительная терапия с применением вальпроата (ингибитора глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Эта схема лечения предполагает применение вальпроата независимо от применения других сопутствующих лекарственных средств	12,5 мг/сут (принимать по 25 мг через день)	25 мг/сут (один прием)	100–200 мг/сут (один или два приема). Для достижения поддерживающей дозы ее следует увеличивать максимум на 25–50 мг каждую или каждые две недели до достижения оптимального ответа.

Дополнительная терапия без применения вальпроата и с применением индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Данная схема лечения не включает применение вальпроата, но включает применение: фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира	50 мг/сут (один прием)	100 мг/сут (два приема)	200–400 мг/сут (два приема). Для достижения поддерживающей дозы ее следует увеличивать максимум на 100 мг каждые одну-две недели до достижения оптимального ответа. Некоторым пациентам требовалась доза 700 мг/сут для достижения желаемого эффекта.
Дополнительная терапия без применения вальпроата и индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Данная схема лечения включает применение других лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина	25 мг/сут (один прием)	50 мг/сут (один прием)	100–200 мг/сут (один или два приема). Для достижения поддерживающей дозы ее следует увеличивать максимум на 50–100 мг каждые одну-две недели до достижения оптимального ответа.
Пациентам, принимающим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует применять схему лечения, рекомендованную для одновременного применения ламотриджина и вальпроата.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет: рекомендуемая схема лечения эпилепсии

(общая суточная доза в мг/кг массы тела/сутки)**

Таблица 4

Схема лечения		1-я + 2-я недели	3-я + 4-я недели	Обычная поддерживающая доза
Монотерапия типичных абсансов		0,3 мг/кг/сут (один или два приёма в сутки)	0,6 мг/кг/сут (один или два приёма в сутки)	1–15 мг/кг/сут (один или два приёма в сутки). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 0,6 мг/кг/сут каждую или каждые две недели до достижения оптимального ответа; максимальная поддерживающая доза — 200 мг/сут.
Дополнительная терапия с применением вальпроата (ингибитора глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Данная схема лечения предусматривает применение вальпроата независимо от применения других сопутствующих лекарственных средств	0,15 мг/кг/сут* (один приём в сутки)		0,3 мг/кг/сут (один приём в сутки)	1–5 мг/кг/сут (один или два приёма в сутки). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 0,3 мг/кг/сут каждую или каждые две недели до достижения оптимального ответа; максимальная поддерживающая доза — 200 мг/сут.
Дополнительная терапия без применения вальпроата и с применением индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Данная схема лечения не предусматривает применение вальпроата, но предусматривает применение фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира	0,6 мг/кг/сут (два приёма)		1,2 мг/кг/сут (два приёма)	5–15 мг/кг/сут (один или два приёма). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 1,2 мг/кг/сут каждую или каждые две недели до достижения оптимального ответа; максимальная поддерживающая доза — 400 мг/сут.
Дополнительная терапия без применения вальпроата и индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Данная схема лечения предусматривает применение других лекарственных средств, которые не оказывают существенного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина	0,3 мг/кг/сут (один или два приёма)		0,6 мг/кг/сут (один или два приёма)	1–10 мг/кг/сут (один или два приёма). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 0,6 мг/кг/сут каждую или каждые две недели до достижения оптимального ответа; максимальная поддерживающая доза — 200 мг/сут.
Пациентам, принимающим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует применять схему лечения, рекомендуемую при одновременном применении ламотриджина и вальпроата.
* Если рассчитанная доза у пациентов, принимающих вальпроат, составляет менее 1 мг, применение ламотриджина не рекомендуется.

** Если рассчитанная доза ламотриджина не может быть достигнута с помощью целых таблеток, дозу следует округлить до ближайшей дозы целой таблетки.

Для поддержания терапевтической дозы необходимо контролировать массу тела ребёнка и корректировать дозу при изменении массы тела. Вероятно, что пациенты в возрасте от 2 до 6 лет будут нуждаться в поддерживающей дозе, близкой к верхней границе рекомендованного диапазона.

Если эпилептический контроль достигается с помощью дополнительной терапии, сопутствующие ПЭП можно отменить и продолжить монотерапию препаратом Ламотрин®.

Дети в возрасте до 2 лет.

Данные об эффективности и безопасности применения ламотриджина в качестве дополнительной терапии при парциальных приступах у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет (см. раздел «Особенности применения») ограничены. Данные об использовании ламотриджина у детей младше 1 месяца отсутствуют. Поэтому применение ламотриджина детям в возрасте до 2 лет не рекомендуется.

Если на основании клинических показаний принято решение о терапии ламотриджином, см. раздел «Особенности применения».

Биполярное расстройство.

Рекомендуемое увеличение дозы и поддерживающие дозы для взрослых в возрасте от 18 лет приведены в таблицах ниже. Схема перехода включает увеличение дозы ламотриджина до поддерживающей стабилизационной дозы в течение шести недель (таблица 5), после чего другие психотропные и/или противосудорожные препараты могут быть отменены при клинической целесообразности (таблица 6). Схемы коррекции дозы при добавлении других психотропных лекарственных средств и/или ПЭП приведены в таблице 7. Из-за риска развития сыпи начальную дозу и темп последующего увеличения дозы превышать не следует (см. раздел «Особенности применения»).

Взрослые (в возрасте от 18 лет): рекомендуемая схема увеличения дозы до достижения поддерживающей стабилизационной суточной дозы при лечении биполярных расстройств

Таблица 5

Схема лечения	1-я + 2-я недели	3-я + 4-я недели	5-я неделя	Целевая поддерживающая доза (6-я неделя)*
Монотерапия ламотриджином или дополнительная терапия без применения вальпроата и индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Данная схема лечения предполагает применение других лекарственных средств, которые не оказывают существенного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина.	25 мг/сут (один прием)	50 мг/сут (один или два приема)	100 мг/сут (один или два приема)	200 мг/сут – обычная целевая доза для достижения оптимального ответа (один или два приема). В клинических исследованиях применялись дозы в диапазоне 100–400 мг/сут.
Дополнительная терапия с применением вальпроата (ингибитор глюкуронизации ламотриджина – см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Данная схема лечения предполагает применение вальпроата, независимо от применения других сопутствующих лекарственных средств	12,5 мг/сут (по 25 мг через день)	25 мг/сут (один прием)	50 мг/сут (один или два приема)	100 мг/сут – обычная целевая доза для достижения оптимального ответа (один или два приема). Можно применять максимальную дозу 200 мг/сут в зависимости от клинического ответа.
Дополнительная терапия без применения вальпроата и с применением индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Данная схема лечения не предполагает применения вальпроата, но предполагает применение фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира	50 мг/сут (один прием)	100 мг/сут (два приема)	200 мг/сут (два приема)	300 мг/сут на 6-й неделе, при необходимости обычная целевая доза 400 мг/сут увеличивается на 7-й неделе для достижения оптимального ответа (два приема)
Пациентам, принимающим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует применять схему увеличения дозы, рекомендуемую при одновременном применении ламотриджина с вальпроатом.

* Целевая стабилизационная доза изменяется в зависимости от клинического ответа.

Взрослые (в возрасте от 18 лет): поддерживающая стабилизационная суточная доза после отмены
применения сопутствующих лекарственных средств для лечения биполярных расстройств.

После достижения необходимой поддерживающей стабилизационной дозы другие психотропные препараты могут быть отменены в соответствии с приведенными ниже схемами.

Таблица 6

Схема лечения	Текущая поддерживающая доза ламотриджина (до прекращения приема)		1-я неделя (начинается с прекращения приема)	2-я неделя	3-я неделя и далее*
Прекращение приема вальпроата (ингибитор глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в зависимости от исходной дозы ламотриджина
При прекращении применения вальпроата поддерживающую дозу удваивают, не превышая уровня увеличения более чем на 100 мг/неделю	100 мг/сут		200 мг/сут	Поддерживают дозу 200 мг/сут (два приема)
	200 мг/сут		300 мг/сут	400 мг/сут	Поддерживают дозу 400 мг/сут
Прекращение приема индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в зависимости от исходной дозы ламотриджина
Данная схема лечения применяется при прекращении приема фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира	400 мг/сут		400 мг/сут	300 мг/сут	200 мг/сут
	300 мг/сут		300 мг/сут	225 мг/сут	150 мг/сут
	200 мг/сут		200 мг/сут	150 мг/сут	100 мг/сут
Прекращение приема лекарственных средств, не оказывающих значительного ингибиторного или индукционного влияния на глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Данная схема лечения применяется при прекращении приема других лекарственных средств, не оказывающих значительного ингибиторного или индукционного влияния на глюкуронизацию ламотриджина		Поддерживают целевую дозу, полученную в результате титрования (200 мг/сут в два приема) (диапазон доз 100–400 мг/сут)
Пациентам, принимающим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), рекомендуемая схема лечения ламотриджином включает начальное поддержание текущей дозы и последующую коррекцию дозы ламотриджина в зависимости от клинического ответа.

* При необходимости дозу можно увеличить до 400 мг/сут.

Взрослые (в возрасте от 18 лет): коррекция суточной дозы при дополнительном назначении других препаратов для пациентов с биполярными расстройствами.

Клинического опыта изменения дозировки ламотриджина при назначении других препаратов нет.

Однако на основании данных о взаимодействии лекарственных средств могут быть рекомендованы следующие схемы.

Таблица 7

Схема лечения	Текущая поддерживающая доза (до добавочного назначения)		1-я неделя (начинается с добавочного назначения)	2-я неделя	3-я неделя и далее
Добавочное назначение вальпроата (ингибитор глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в зависимости от начальной дозы ламотриджина
Данную схему лечения следует применять при добавочном назначении вальпроата независимо от применения любых сопутствующих лекарственных средств	200 мг/сут		100 мг/сут	Поддерживать дозу 100 мг/сут
	300 мг/сут		150 мг/сут	Поддерживать дозу 150 мг/сут
	400 мг/сут		200 мг/сут	Поддерживать эту дозу 200 мг/сут
Добавочное назначение индукторов глюкуронизации ламотриджина пациентам, не принимающим вальпроат (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), в зависимости от начальной дозы ламотриджина:
Данную схему лечения следует применять при добавочном назначении следующих препаратов без применения вальпроата: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон, рифампицин, лопинавир / ритонавир	200 мг/сут		200 мг/сут	300 мг/сут	400 мг/сут
	150 мг/сут		150 мг/сут	225 мг/сут	300 мг/сут
	100 мг/сут		100 мг/сут	150 мг/сут	200 мг/сут
Добавочное назначение лекарственных средств, не оказывающих значительного ингибиторного или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Данную схему лечения следует применять при добавочном назначении других лекарственных средств, не оказывающих значительного ингибиторного или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина		Поддерживают целевую дозу, достигнутую в результате титрования (200 мг/сут; диапазон доз 100–400 мг/сут)
У пациентов, принимающих лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует применять схему лечения, рекомендованную для одновременного применения ламотриджина и вальпроата.

Отмена ламотриджина у пациентов с биполярными расстройствами

Известно, что по данным клинических исследований не отмечалось повышения частоты, степени тяжести или типа побочных реакций после быстрой отмены ламотриджина по сравнению с плацебо. Поэтому пациенты могут прекращать прием ламотриджина без постепенного снижения дозы.

Дети (до 18 лет)

Препарат Ламотрин® не рекомендуется для применения детям с биполярными расстройствами (до 18 лет), поскольку рандомизированные исследования отмены не продемонстрировали его значительной эффективности и показали повышение уровня суицидальности (см. раздел «Особенности применения»).

Общие рекомендации по дозировке препарата Ламотрин® для особых групп пациентов

Женщины, принимающие гормональные контрацептивы

Применение комбинации этинилэстрадиол/левоноргестрел (30 мкг/150 мкг) увеличивает клиренс ламотриджина примерно в два раза, что приводит к снижению уровня ламотриджина. После титрования может потребоваться применение более высоких поддерживающих доз ламотриджина (почти вдвое больших) для достижения максимального терапевтического эффекта. В течение недели, когда препарат не принимали, наблюдалось повышение уровня ламотриджина в

2 раза. Дозозависимые побочные реакции не исключаются. Поэтому следует рассмотреть вопрос о применении контрацепции, не предусматривающей недели без приема препарата, в качестве терапии первой линии (например, постоянный прием гормональных контрацептивов или негормональные методы; см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Начало приема гормональных контрацептивов пациентами, которые принимают поддерживающие дозы ламотриджина и НЕ принимают индукторы его глюкуронизации

Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев потребуется увеличить в 2 раза (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Рекомендуется, чтобы с начала приема гормональных контрацептивов доза ламотриджина увеличивалась на 50–100 мг/сут каждый неделю в соответствии с индивидуальным клиническим ответом. Увеличение дозы не должно превышать указанного уровня, если только по клиническому ответу на лечение это не будет необходимо.

Измерение концентрации ламотриджина в сыворотке крови до и после начала применения гормональных контрацептивов может подтвердить, что базовая концентрация ламотриджина поддерживается. При необходимости дозу следует адаптировать. У женщин, принимающих гормональные контрацептивы, предусматривающие одну неделю неактивного лечения (неделя без приема таблеток), контроль уровня ламотриджина в сыворотке крови следует проводить в течение 3-й недели активного лечения, т.е. с 15-го по 21-й день цикла приема таблеток. Необходимо рассмотреть возможность применения контрацептивных препаратов, не предусматривающих неделю без приема таблеток, в качестве терапии первой линии (например, постоянный прием гормональных контрацептивов или негормональные методы; см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Прекращение приема гормональных контрацептивов пациентами, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и НЕ принимают препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотриджина

Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо снизить на 50 % (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Дозу ламотриджина рекомендуется постепенно снижать на 50–100 мг в неделю (не более 25 % от общей дозы в неделю) в течение 3 недель, если только другие показания, основанные на индивидуальном клиническом ответе, не требуют иного.

Измерение концентрации ламотриджина в сыворотке крови до и после начала применения гормональных контрацептивов может подтвердить, что базовая концентрация ламотриджина поддерживается. У женщин, желающих прекратить прием гормональных контрацептивов, предусматривающих одну неделю неактивного лечения (неделя без приема таблеток), контроль уровня ламотриджина в сыворотке крови следует проводить в течение 3-й недели активного лечения, т.е. с 15-го по 21-й день цикла приема таблеток. Образцы для оценки уровня ламотриджина после постоянного прекращения приема контрацептива не следует собирать в течение первой недели после прекращения его приема.

Начало терапии ламотриджином у женщин, которые уже принимают гормональные контрацептивы

Повышение дозы должно соответствовать рекомендациям по стандартной дозе, приведенным в таблицах.

Начало и прекращение приема гормональных контрацептивов пациентами, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина, а также принимают индукторы глюкуронизации ламотриджина

Корректировка рекомендованной поддерживающей дозы ламотриджина не является обязательной.

Одновременное применение с атазанавиром / ритонавиром

Корректировка рекомендованной дозы ламотриджина при его добавлении к существующей терапии атазанавиром / ритонавиром не является обязательной.

Пациентам, которые уже принимают поддерживающую дозу ламотриджина и не принимают индукторы глюкуронизации, при дополнительном назначении атазанавира / ритонавира может потребоваться увеличение дозы ламотриджина, а при прекращении приема атазанавира / ритонавира — ее снижение.

Контроль уровня ламотриджина в плазме крови следует проводить до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения атазанавира / ритонавира для определения необходимости корректировки дозы ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с лопинавиром / ритонавиром

Корректировка рекомендованной дозы ламотриджина при его добавлении к существующей терапии лопинавиром / ритонавиром не является обязательной.

Пациентам, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и не принимают индукторы глюкуронизации, при дополнительном назначении лопинавира / ритонавира может потребоваться увеличение дозы ламотриджина, а при прекращении применения лопинавира / ритонавира — ее снижение. Мониторинг уровня ламотриджина в плазме крови следует проводить до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения лопинавира / ритонавира для определения необходимости корректировки дозы ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет)

Корректировка дозы препарата в соответствии с рекомендованной схемой не является обязательной. Фармакокинетика ламотриджина у этой возрастной группе значительно не отличается от фармакокинетики у взрослых пациентов в возрасте до 65 лет.

Почечная недостаточность

При применении препарата пациентам с почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальную дозу ламотриджина устанавливают в соответствии с сопутствующими назначенными лекарственными средствами; снижение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительными нарушениями функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность

Начальную, наращиваемую и поддерживающую дозы следует снизить примерно на 50 % пациентам с умеренной (шкала Чайлда-Пью, степень В) и на 75 % — пациентам с тяжелой (шкала Чайлда-Пью, степень С) степенью печеночной недостаточности. Наращиваемую и поддерживающую дозы необходимо корректировать в зависимости от клинического ответа.

Дети

Действие ламотриджина в качестве монотерапии для лечения детей в возрасте до 2 лет или в качестве дополнительной терапии для лечения детей в возрасте до 1 месяца не изучалось. Эффективность и безопасность ламотриджина в качестве дополнительной терапии при парциальных приступах у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет не установлены. Поэтому препарат не рекомендуется применять детям в этой возрастной категории.

Ламотриджин не показан для применения детям (до 18 лет) с биполярным расстройством из-за того, что эффективность препарата не была установлена, а также в связи с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей (см. раздел «Особенности применения»).

Передозировка

Симптомы и признаки

Имеются сообщения о случаях острой передозировки (при приеме доз, превышающих максимальные терапевтические дозы в 10–20 раз), включая летальные случаи. Симптомами передозировки были атаксия, нистагм, нарушение сознания, тяжелые эпилептические приступы и кома. Также при передозировке сообщалось о расширении зубца QRS (задержка внутрижелудочкового проведения) и удлинении интервала QT. Расширение комплекса QRS более чем на 100 мсек может быть связано с более тяжелой токсичностью.

Лечение

В случае передозировки пациента необходимо госпитализировать для проведения соответствующей поддерживающей терапии. Необходимо применить терапию, направленную на снижение абсорбции (активированный уголь), если это необходимо. Дополнительное лечение назначается по клиническим показаниям с учетом потенциальных рисков влияния на желудочковую проводимость. Опыт применения гемодиализа для лечения передозировки отсутствует. У шести добровольцев с почечной недостаточностью 20 % ламотриджина было выведено из организма во время 4-часового сеанса гемодиализа.

Побочные реакции.

Побочные реакции для показаний к лечению эпилепсии и биполярных расстройств, основанные на имеющихся данных контролируемых клинических исследований и другом клиническом опыте, указаны в таблице ниже. Категории частоты получены в ходе контролируемых клинических исследований (монотерапия эпилепсии (обозначены как †) и биполярного расстройства (обозначены как §)). Если категории частоты по клиническим данным исследований эпилепсии и биполярного расстройства различаются, применяется наименьшая частота. При отсутствии данных контролируемых клинических исследований категории частоты были получены из другого клинического опыта. Для оценки частоты возникновения побочных реакций использована следующая классификация:

очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, < 1/10), нечасто (≥1/1 000, < 1/100), редко (≥1/10 000, < 1/1 000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто − кожные высыпания5†§; нечасто – алопеция, реакция фоточувствительности; редко*−* синдром Стивенса-Джонсона§; очень редко − токсический эпидермальный некролиз, реакция на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень редко − гематологические отклонения1 (включая нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию и агранулоцитоз), гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (см. раздел «Особенности применения»); неизвестно – лимфаденопатия1, псевдолимфома кожи.

Со стороны иммунной системы: очень редко − синдром гиперчувствительности2; неизвестно − гипогаммаглобулинемия.

Со стороны психики: часто − агрессивность, раздражительность; очень редко − тики (моторные и/или фонетические тики), галлюцинации и спутанность сознания; неизвестно – кошмары.

Со стороны нервной системы: очень часто − головная боль§; часто − сонливость†§, бессонница†, головокружени冧, тремор†, тревожное состояние§; нечасто − атаксия†; редко − нистагм†, асептический менингит (см. раздел «Особенности применения»); очень редко – неустойчивость, нарушения движений, обострение болезни Паркинсона3, экстрапирамидные эффекты, хореоатетоз†, увеличение частоты приступов.

Со стороны органов зрения: нечасто*−* диплопия†, нечеткость зрения†; редко – конъюнктивит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто − тошнота†, рвота† и диарея†, сухость во рту§.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко − повышение показателей функциональных печеночных проб, нарушение функции печени4, печеночная недостаточность.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто – артралгия§; очень редко − волчанкоподобные реакции.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: неизвестно – тубулоинтерстициальный нефрит, синдром тубулоинтерстициального нефрита с увеитом.

Общие нарушения: часто − утомляемость, боль§, боль в спине§.

Описание отдельных нежелательных реакций

1 Гематологические отклонения и лимфаденопатия могут быть связаны с реакцией лекарственного средства с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)/синдромом гиперчувствительности (см. раздел «Особенности применения» и «Расстройства со стороны иммунной системы»).

2 Также сообщалось, что высыпания являются частью синдрома, также известного как DRESS. Это состояние связано с различными системными симптомами, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, отклонения в параметрах крови, нарушение функции печени и почек. Синдром может иметь различную степень тяжести и в отдельных случаях может привести к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфаденопатия) могут появляться даже при отсутствии кожных высыпаний. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно обследовать и, при отсутствии других причин, отменить прием ламотриджина.

3 Эти реакции наблюдались в клинической практике при других клинических состояниях.

Отмечено, что ламотриджин может ухудшать симптомы паркинсонизма у пациентов с болезнью Паркинсона, а также имеются отдельные сообщения об экстрапирамидных эффектах и хореоатетозе у пациентов без этого состояния.

4 Нарушения функции печени обычно ассоциируются с реакциями гиперчувствительности, однако описаны отдельные случаи без выраженных симптомов гиперчувствительности.

5 В клинических исследованиях у взрослых кожные высыпания наблюдались у 8–12 % пациентов, принимавших ламотриджин, и у 5–6 % пациентов, принимавших плацебо. Высыпания стали причиной отмены препарата у 2 % пациентов. Кожные высыпания имели макуло-папулезный характер, чаще всего возникали в течение восьми недель от начала лечения и исчезали после отмены ламотриджина (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о возникновении тяжелых потенциально опасных для жизни кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и реакцию на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Хотя большинство пациентов после отмены ламотриджина выздоравливают, у некоторых пациентов остаются необратимые рубцы; в редких случаях эти синдромы приводили к летальному исходу (см. раздел «Особенности применения»).

Общий риск возникновения кожных высыпаний, очевидно, тесно связан с:

• высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендованной схемы увеличения дозы при терапии ламотриджином (см. раздел «Способ применения и дозы»);
• одновременным применением вальпроата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Имеются сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани, остеопении, остеопорозе и переломах у пациентов, находящихся на длительной терапии ламотриджином. Механизм, с помощью которого ламотриджин влияет на костный метаболизм, не установлен.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ФармаПас С.А./

PharmaPath S.A.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

28 Октовриу, 1, Айя-Варвара, 123 51, Греция/

28is Oktovriou 1, Agia Varvara, 123 51, Greece.

Заявитель.

ООО «АСИНО УКРАИНА»

Местонахождение заявителя.

Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8.

При возникновении побочных эффектов и вопросов, касающихся безопасности применения лекарственного средства, просим обращаться в отдел фармаконадзора ООО «Асино Украина» по адресу: бульвар Вацлава Гавела, 8, г. Киев, 03124, тел./факс: +38 044 281 23 33.