Lamotryna®

INSTRUKCJA dot. stosowania leku LAMOTRYNA® (LAMOTRIN)

Skład:

substancja czynna: lamotrydżyn;

1 tabletka dyspergowana zawiera 25 mg, 50 mg lub 100 mg lamotrydżynu;

substancje pomocnicze: magnezu węglan ciężki, celuloza mikrokryształowa, powidon, hydroksypropyloceluloza niskozastąpiona, sacharyna sodowa, kroszpovidon, celuloza mikrokryształowa i guma guarowa, aromatyzator „Czarna porzeczka” (Silarom 1202002208), stearyna magnezu.

Postać leku. Tabletki dyspergowane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki dyspergowane, po 25 mg: białe lub prawie białe, okrągłe płasko-walcowate z fasetą, bez powłoki, z oznaczeniem „25”, średnica tabletki 5,5 mm;

tabletki dyspergowane, po 50 mg: białe lub prawie białe, okrągłe płasko-walcowate z fasetą, bez powłoki, z oznaczeniem „50”, średnica tabletki 7 mm;

tabletki dyspergowane, po 100 mg: białe lub prawie białe, okrągłe płasko-walcowate z fasetą, bez powłoki, z oznaczeniem „100”, średnica tabletki 9 mm.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Lamotrydżyn.

Kod ATX N03A X09.

Właściwości farmakologiczne.

Mechanizm działania

Zgodnie z wynikami badań farmakologicznych, lamotryna® jest zależnym od czasu i potencjału blokerem potencjałozależnych kanałów sodowych. Hamuje stabilną powtarzalną aktywację neuronów oraz inhibuje uwalnianie glutaminianu (neuroprzekaźnika odgrywającego kluczową rolę w powstawaniu napadów epileptycznych). Prawdopodobnie właśnie ten efekt odpowiada za właściwości przeciwdrgawkowe lamotrynii®.

Natomiast mechanizmy odpowiedzialne za działanie terapeutyczne lamotrynii® w zaburzeniach dwubiegunowych nie są w pełni poznane, choć interakcje z potencjałozależnymi kanałami sodowymi odgrywają istotną rolę.

Farmakodynamika

Badania wpływu leków na ośrodkowy układ nerwowy wykazały brak różnic u zdrowych ochotników po podaniu 240 mg lamotrynii® w porównaniu do placebo, podczas gdy zarówno 1000 mg fenytoiny, jak i 10 mg diazepamu istotnie pogarszały precyzyjną koordynację wzrokowo-ruchową, ruchy gałek ocznych i równowagę ciała, a także powodowały subiektywny efekt sedytywny.

W innym badaniu pojedyncze doustne dawki 600 mg karbamazepiny istotnie pogarszały precyzyjną koordynację wzrokowo-ruchową, ruchy gałek ocznych i równowagę ciała oraz zwiększały częstość akcji serca. Natomiast wyniki uzyskane po zastosowaniu lamotrynii® w dawkach 150 mg i 300 mg nie różniły się od efektu placebo.

Wpływ lamotrynii® na przewodnictwo serca

W badaniu z udziałem zdrowych dorosłych ochotników wpływ powtarzanych dawek lamotrynii® (do 400 mg/dobę) na przewodnictwo serca oceniano za pomocą EKG w 12 odprowadzeniach. W porównaniu do placebo nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu lamotrynii® na interwał QT.

Efektywność kliniczna i bezpieczeństwo

Profilaktyka epizodów afektywnych u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym

Skuteczność lamotrynii® w profilaktyce epizodów afektywnych u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym typu I oceniano w dwóch badaniach.

Badanie SCAB2003 – wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, z podwójną maską, placebo- i litio-kontrolowane, randomizowane badanie o ustalonej dawce, przeznaczone do długoterminowej profilaktyki nawrotów i recydywów epizodów depresyjnych i/lub maniakalnych – prowadzono wśród pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym typu I z obecnym lub niedawnym dużym epizodem depresyjnym. Po ustabilizowaniu stanu za pomocą monoterapii lamotryną® lub terapii wspomagającej, pacjenci zostali losowo przydzieleni do jednej z pięciu grup leczonych przez okres do 76 tygodni (18 miesięcy): lamotryna® (50, 200, 400 mg/dobę), lit (stężenie w surowicy krwi od 0,8 do 1,1 mmol/l) lub placebo. Głównym punktem końcowym była „czas do interwencji spowodowanej epizodem afektywnym (TIME)”, gdzie jako interwencje uznawano dodatkową farmakoterapię lub leczenie elektrowstrząsowe (ECT). Badanie SCAB2006 prowadzono według analogicznego projektu do badania SCAB2003, lecz z zastosowaniem bardziej elastycznego trybu dawkowania lamotrynii® (od 100 do 400 mg/dobę) oraz z udziałem pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym typu I z obecnym lub niedawnym epizodem maniakalnym. Wyniki przedstawiono w tabeli 1.

Krótkie podsumowanie wyników badań skuteczności lamotrynii® w profilaktyce epizodów afektywnych u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym typu I

Tabela 1

Dodatkowa analiza czasu do pierwszego epizodu depresyjnego oraz czasu do pierwszego epizodu maniakalnego/hipomaniakalnego lub mieszанego wykazała, że u pacjentów otrzymujących lamotrynę pierwszy epizod depresyjny wystąpił statystycznie później niż u pacjentów z grupy placebo. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w czasie do pierwszego epizodu maniakalnego/hipomaniakalnego lub mieszanego.

Skuteczność lamotryny w połączeniu ze stabilizatorami nastroju nie została odpowiednio zbadana.

Dzieci

Dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy

Skuteczność i bezpieczeństwo terapii uzupełniającej napadów częściowych u dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy oceniano w małym, podwójnie ślepej, kontrolowanej placebo próbie wyłączania leku. Leczenie rozpoczęto u 177 pacjentów z dawkowaniem wg schematu zalecanego dla dzieci w wieku od 2 do 12 lat. Najniższą dostępną dawkę lamotryny zawierają tabletki 2 mg. W niektórych przypadkach standardowy schemat dawkowania w fazie titracji został odpowiednio skorygowany (np. poprzez podawanie tabletki 2 mg co drugi dzień przy dawce obliczonej na poziomie poniżej 2 mg). Stężenia w surowicy oznaczano na końcu 2. tygodnia fazy titracji oraz fazy podawania następnej dawki, zmniejszonej lub nie zwiększanej z powodu osiągnięcia stężeń przekraczających 0,41 μg/ml – przewidywanych stężeń u dorosłych pacjentów w tym punkcie czasowym terapii. Na końcu 2. tygodnia niektórzy pacjenci wymagali zmniejszenia dawki o 90%. 38 pacjentów z efektem terapeutycznym (zmniejszenie częstości napadów o > 40%) zostało losowo przydzielonych do dwóch grup: placebo lub kontynuacja leczenia lamotryną. Brak skuteczności dalszej terapii odnotowano u 84% pacjentów z grupy placebo (16 z 19) oraz u 54% pacjentów z grupy lamotryny (11 z 19). Różnica nie była istotna statystycznie: 26,3%, 95% CI –2,6% < > 50,2%, p = 0,07.

Ogółem do 72 tygodnia leczenia lamotryną w dawkach od 1 do 15 mg/kg/dobę objęto 256 pacjentów w wieku od 1 do 24 miesięcy. Profil bezpieczeństwa lamotryny u dzieci tej grupy wiekowej był podobny do profilu bezpieczeństwa u starszych dzieci, z wyjątkiem nasilenia napadów (≥ 50%), które u dzieci poniżej 2. roku życia odnotowano istotnie częściej (26%) niż u starszych (14%).

Zespół Lennox’a-Gastaut’a

Brak danych dotyczących monoterapii napadów związanych z zespołem Lennox’a-Gastaut’a.

Profilaktyka epizodów nastroju u dzieci (10–12 lat) i młodzieży (13–17 lat)

W wieloośrodkowym, z równoległymi grupami, kontrolowanym placebo, podwójnie ślepych, randomizowanych badaniach wyłączania leku oceniano bezpieczeństwo i skuteczność lamotryny IR w tabletach o uwalnianiu natychmiastowym jako terapii uzupełniającej wspierającej w celu opóźnienia epizodów nastroju u dzieci i młodzieży (10–17 lat) obu płci z rozpoznanym zaburzeniem dwubiegunowym typu I, u których osiągnięto remisję lub poprawę w wyniku leczenia lamotryną w połączeniu z lekami przeciwpsychotycznymi lub innymi lekami przeciwdrgawkowymi. Pierwotna analiza skuteczności (czas do wystąpienia zdarzenia dwubiegunowego) nie wykazała istotnego statystycznie wyniku (p = 0,0717), co wskazuje na brak skuteczności. Ponadto analiza bezpieczeństwa wykazała zwiększone występowanie zachowań samobójczych w grupie lamotryny: 5% (4 pacjenci) w porównaniu do 0 w grupie placebo.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

W przypadku braku wyraźnego metabolizmu presystemowego lek jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po około 2,5 godziny. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia jest nieco wydłużony po podaniu leku po posiłku, jednak nie wpływa to na poziom wchłaniania. Istnieją znaczne różnice międzypacjentowe w maksymalnych stężeniach w stanie stacjonarnym, jednak indywidualne wskaźniki u jednego pacjenta są zazwyczaj stabilne.

Rozkład

Około 55% dawki leku wiąże się z białkami osocza. Małoprawdopodobne jest wystąpienie toksycznego efektu w wyniku wypierania z białek osocza.

Objętość rozkładu wynosi od 0,92 do 1,22 l/kg.

Biotransformacja

Ustalono, że głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm lamotryny jest UDP-glukuronozylotransferaza.

Lamotryna w niewielkim stopniu, zależnie od dawki, może indukować własny metabolizm. Jednak wpływ leku na farmakokinetykę innych leków przeciwdrgawkowych nie został udowodniony, a istniejące dane wskazują, że interakcje między lamotryną a innymi lekami, które metabolizowane są za pomocą cytochromu P450, są małoprawdopodobne.

Wydalanie

Teoretyczny klirens osocza u zdrowych ochotników wynosi około 30 ml/min. Klirens lamotryny odbywa się głównie poprzez tworzenie metabolitu z późniejszym wydaleniem koniugatu glukuronidowego z moczem. W niezmienionej formie mniej niż 10% dawki wydala się z moczem. Tylko 2% przekształconej lamotryny wydala się przez jelita. Klirens i czas półtrwania zależą od dawki. Teoretyczny czas półtrwania w osoczu zdrowych ochotników wynosi około 33 godziny (od 14 do 103 godziny). W badaniu z udziałem pacjentów z zespołem Gilberta średni teoretyczny klirens u tych podmiotów był o 32% niższy niż w grupie kontrolnej, ale w zakresie określonym dla ogólnej populacji pacjentów.

Okres półtrwania lamotryny zależy istotnie od leków stosowanych współbieżnie. Średni czas półtrwania może skrócić się o około 14 godzin przy jednoczesnym stosowaniu induktorów glukuronidacji, takich jak karbamazepina i fenytoina, lub wydłużyć się o około 70 godzin przy jednoczesnym przyjmowaniu wyłącznie walproinianu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Liniowość

Do najwyższej badanej dawki – 450 mg – farmakokinetyka lamotryny wykazywała zależność liniową.

Osobne grupy pacjentów

Dzieci

Klirens obliczony w odniesieniu do masy ciała jest wyższy u dzieci niż u dorosłych i najwyższy u dzieci poniżej 5. roku życia. Okres półtrwania lamotryny u dzieci jest ogólnie krótszy niż u dorosłych. Przy jednoczesnym stosowaniu z induktorami enzymów, takimi jak karbamazepina i fenytoina, okres półtrwania wynosi średnio około 7 godzin i wydłuża się do 45–50 godzin przy jednoczesnym stosowaniu wyłącznie z walproinianem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci w wieku od 2 do 26 miesięcy

U 143 pacjentów w wieku od 2 do 26 miesięcy z masą ciała od 3 do 16 kg przy doustnym stosowaniu równych dawek na kilogram masy ciała zaobserwowano niższy klirens w porównaniu z dziećmi powyżej 2 lat o podobnej masie ciała. Średni czas półtrwania u dzieci poniżej 26. miesiąca życia przy stosowaniu terapii indukującej enzymy wynosił 23 godziny, przy jednoczesnym przyjmowaniu walproinianu – 136 godzin i 38 godzin bez stosowania leków będących inhibitorami lub induktorami enzymów. Wewnątrzgrupowa zmienność klirensu przy podawaniu doustnych dawek u pacjentów w wieku od 2 do 26 miesięcy była wysoka (47%). Przewidywane stężenia w osoczu krwi pacjentów tej grupy wiekowej były w granicach wartości u starszej grupy, choć przy masie ciała poniżej 10 kg niektórzy pacjenci mieli wyższe wartości maksymalnego stężenia.

Pacjenci w wieku starszym

Wyniki analizy farmakokinetycznej pacjentów z epilepsją biorących udział w jednym badaniu nie wykazały klinicznie istotnych różnic w klirensie lamotryny między pacjentami w wieku starszym a młodymi pacjentami. Po dawkach jednorazowych teoretyczny klirens zmniejszał się o 12%: z 35 ml/min/kg u pacjentów w wieku 20 lat do 31 ml/min/kg u pacjentów w wieku 70 lat. Po 48 tygodniach leczenia zmniejszenie wynosiło 10%: z 41 ml/min u młodych pacjentów do 37 ml/min u pacjentów w wieku starszym. Farmakokinetykę lamotryny badano również u 12 zdrowych ochotników w wieku starszym, którym podano dawkę jednorazową 150 mg. Średnia wartość klirensu u pacjentów w wieku starszym (0,39 ml/min/kg) mieści się w granicach średnich wartości klirensu (0,31–0,65 ml/min/kg) uzyskanych w 9 badaniach z udziałem dorosłych pacjentów w wieku niestarszym po podaniu dawek jednorazowych od 30 do 450 mg.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

12 ochotników z przewlekłą niewydolnością nerek i 6 pacjentów na hemodializie otrzymało dawkę jednorazową 100 mg lamotryny. Średni klirens wynosił 0,42 ml/min/kg (przy przewlekłej niewydolności nerek), 0,33 ml/min/kg (w okresie między sesjami hemodializy) i 1,57 ml/min/kg (podczas hemodializy) w porównaniu do 0,58 ml/min/kg u zdrowych ochotników. Średni okres półtrwania w osoczu wynosił 42,9 godziny (przy przewlekłej niewydolności nerek), 57,4 godziny (w okresie między sesjami hemodializy) i 13,0 godziny (podczas hemodializy) w porównaniu do 26,2 godziny u zdrowych ochotników. Średnio około 20% (od 5,6 do 35,1%) lamotryny obecnej w organizmie wydalało się w ciągu czterogodzinnego cyklu hemodializy. Początkowe dawki lamotryny dla tej grupy pacjentów należy ustalać z uwzględnieniem leków stosowanych współbieżnie. Zmniejszenie dawki utrzymującej może być skuteczne u pacjentów z istotnym zaburzeniem funkcji nerek.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

Badanie farmakokinetyki dawki jednorazowej przeprowadzono u 24 pacjentów z różnym stopniem zaburzenia funkcji wątroby i 12 zdrowych ochotników w grupie kontrolnej. U pacjentów z niewydolnością wątroby stopnia A, B i C (według klasyfikacji Childa-Pugha) średni teoretyczny klirens lamotryny wynosił odpowiednio 0,31 ml/min/kg, 0,24 ml/min/kg i 0,10 ml/min/kg w porównaniu do 0,34 ml/min/kg u ochotników z grupy kontrolnej. Początkowe, tytrowane i utrzymujące dawki u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim stopniem niewydolności wątroby należy zmniejszyć.

Dane prekliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Badania in vitro wykazały, że lamotryna w stężeniach odpowiadających dawkom terapeutycznym wykazuje aktywność przeciwarytmiczną klasy IB. Hamuje ona kanały sodowe serca człowieka, wykazując szybką kinetykę początku i końca działania oraz silną zależność potencjałową, charakterystyczną dla innych leków przeciwarytmicznych klasy IB. W dawkach terapeutycznych lamotryna nie spowalniała przewodnictwa komorowego (rozширzenie QRS) u zdrowych ochotników przy starannym badaniu QT. Jednak u pacjentów z klinicznie istotnymi chorobami strukturalnymi lub czynnościowymi serca lamotryna może potencjalnie spowalniać przewodnictwo komorowe serca (rozширzenie QRS) i powodować proarytmię (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Epilepsja Dorośli i dzieci w wieku od 13 lat

Terapia uzupełniająca lub monoterapia napadów częściowych i uogólnionych, w tym napadów toniczno-klonicznych.

Napady związane z zespołem Lennox’a-Gastaut. Preparat Lamotryna® stosuje się jako terapię uzupełniającą, ale w przypadku zespołu Lennox’a-Gastaut może być stosowany jako pierwszy lek przeciwpadaczkowy (AED).

Dzieci w wieku od 2 do 12 lat

Terapia uzupełniająca napadów częściowych i uogólnionych, w tym napadów toniczno-klonicznych oraz napadów związanych z zespołem Lennox’a-Gastaut.

Monoterapia typowych absensów.

Zaburzenie dwubiegunowe

Dorośli (w wieku od 18 lat)

Profilaktyka stanów depresyjnych u chorych z zaburzeniem dwubiegunowym typu I, u których dominują epizody depresyjne.

Preparat Lamotryna® nie jest wskazany do terapii nagłej interwencji w przypadku epizodów maniakalnych lub depresyjnych.

Przeciwwskazania.

Preparat Lamotryna® jest przeciwwskazany u pacjentów znanie wrażliwych na lamotrygrynę lub którykolwiek inny składnik preparatu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych pacjentach.

Ustalono, że uridylo 5’-difosfo (UDP)-glukuronozylotransferaza (UGT) to enzym odpowiedzialny za metabolizm lamotrygryny. W związku z tym leki indukujące lub hamujące glukuronidację mogą wpływać na klirens lamotrygryny. Silne lub umiarkowane induktory enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), które jak wiadomo indukują glukuroniltransferazę, mogą również nasilać metabolizm lamotrygryny.

Nie ma dowodów, że lamotrygryna może wywołać klinicznie istotną stymulację lub hamowanie oksydacyjnych enzymów cytochromu P450. Lamotrygryna może indukować własny metabolizm, jednak efekt ten jest umiarkowany i nie ma istotnych konsekwencji klinicznych.

Leki, które jak wykazano, mają klinicznie istotny wpływ na stężenie lamotrygryny, wymieniono w Tabeli 2. Szczególne zalecenia dotyczące dawkowania tych leków przedstawiono w sekcji „Sposób stosowania i dawki”. Ponadto w tej tabeli wymieniono leki, które jak wykazano, mało lub wcale nie wpływają na stężenie lamotrygryny. Ogólnie nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie takich leków będzie miało jakikolwiek wpływ kliniczny. Należy jednak ostrzec pacjentów z epilepsją, u których stan choroby jest szczególnie wrażliwy na wahania stężenia lamotrygryny.

Wpływ leków na stężenie lamotrygryny

Tabela 2

*Szczegółowe informacje dotyczące dawkowania znajdują się w podrozdziale „Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania dla szczególnych grup pacjentów” w sekcji „Sposób stosowania i dawki”. Wskazówki dotyczące dawkowania dla kobiet przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne zawarte są w podrozdziale „Środki antykoncepcyjne hormonalne” w sekcji „Szczególne wskazania”.

Interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi (AED) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”)

Waleprynian, który hamuje glukuronidację lamotryny, zmniejsza metabolizm lamotryny i zwiększa średni okres półtrwania około dwukrotnie. Pacjentom stosującym jednocześnie waleprynian należy zastosować odpowiedni schemat dawkowania (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niektóre AED (takie jak fenytoina, karbamazepina, fenylobutyrazol i primidon), które indukują enzymy cytochromu P450, indukują również UGT i przyspieszają metabolizm lamotryny. Pacjentom stosującym jednocześnie fenytoinę, karbamazepinę, fenylobutyrazol lub primidon należy zastosować odpowiedni schemat dawkowania (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zgłaszano działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego, w tym zawroty głowy, ataksję, podwójne widzenie, zamazanie widzenia i nudności u pacjentów przyjmujących karbamazepinę jednocześnie z lamotryną. Objawy te zazwyczaj ustępują po zmniejszeniu dawki karbamazepiny. Podobny efekt zaobserwowano w badaniu lamotryny i okskarbazepiny z udziałem zdrowych ochotników dorosłych, jednak zmniejszenie dawki nie zostało zbadane.

Wiadomo, że w badaniach z udziałem zdrowych ochotników dorosłych przyjmujących dawkę lamotryny 200 mg i dawkę okskarbazepiny 1200 mg stwierdzono, że okskarbazepina nie zmienia metabolizmu lamotryny, a lamotryna z kolei nie zmienia metabolizmu okskarbazepiny. Pacjentom stosującym jednocześnie okskarbazepinę należy zastosować schemat dawkowania dla terapii wspomagającej lamotryną bez waleprynianu i bez induktorów glukuronidacji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W badaniach z udziałem zdrowych ochotników stwierdzono, że jednoczesne stosowanie felbamatu w dawce 1200 mg dwa razy dziennie i lamotryny w dawce 100 mg dwa razy dziennie przez 10 dni nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tego ostatniego.

Zgodnie z danymi retrospektywnej analizy stężeń w osoczu u pacjentów stosujących lamotrynę z lub bez gabapentynu stwierdzono, że gabapentyna nie zmienia teoretycznego klirensu lamotryny.

Potencjalna interakcja lekowa między lewetiracetamem a lamotryną została zbadana poprzez ocenę stężenia obu leków w surowicy podczas placebo-kontrolowanych badań klinicznych. Dane te wskazują, że substancje nie zmieniają wzajemnie farmakokinetyki.

Stężenie równowagowe lamotryny w osoczu krwi nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu z pregabaliny (200 mg trzy razy dziennie). Nie ma interakcji farmakokinetycznej między lamotryną a pregabaliny.

Topiramate nie wpływa na stężenie lamotryny w osoczu. Stosowanie lamotryny zwiększa stężenie topiramatu o 15 %.

Wyniki badania wykazały, że stosowanie zonisamidu (200–400 mg/dobę) razem z lamotryną (150–500 mg/dobę) przez 35 dni w leczeniu padaczki nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę lamotryny.

Na stężenie lamotryny w osoczu krwi nie wpływało jednoczesne stosowanie lakozamidu (200, 400 lub 600 mg/dobę) w placebo-kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z napadami częściowymi. W połączonym analizie danych z trzech placebo-kontrolowanych badań klinicznych badających dodatkowe jednoczesne stosowanie perampanelu u pacjentów z napadami częściowymi i pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi, najwyższa zbadana dawka perampanelu (12 mg/dobę) zwiększyła klirens lamotryny o mniej niż 10 %.

Chociaż opisano przypadki zmiany stężenia innych leków przeciwpadaczkowych w osoczu krwi, badania kontrolowane wykazały, że lamotryna nie wpływa na stężenie w osoczu współistniejących leków przeciwpadaczkowych. Wyniki badań in vitro wykazały, że lamotryna nie wypiera innych leków przeciwpadaczkowych z ich wiązania z białkami osocza krwi.

Interakcje z innymi substancjami psychotropowymi (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”)

Podczas jednoczesnego przyjmowania 100 mg/dobę lamotryny i 2 g bezwodnego glukonianu litu, stosowanego dwa razy dziennie przez 6 dni przez 20 zdrowych ochotników, farmakokinetyka litu nie uległa zmianie.

W badaniu z udziałem 12 pacjentów wielokrotne dawki doustne bupropionu nie miały statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki lamotryny i prowadziły jedynie do nieznacznego zwiększenia pola pod krzywą „stężenie-czas” glukuronidu lamotryny.

W badaniu z udziałem zdrowych dorosłych ochotników 15 mg olanzapiny zmniejszało Cmax i pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) odpowiednio średnio o 24 % i 20 %. 200 mg lamotryny nie wpływa na farmakokinetykę olanzapiny.

Wielokrotne dawki doustne lamotryny 400 mg/dobę nie powodowały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę rysperydonu przy podawaniu pojedynczej dawki 2 mg w badaniach z udziałem 14 zdrowych dorosłych ochotników. Podczas jednoczesnego stosowania 2 mg rysperydonu z lamotryną u 12 z 14 ochotników zgłaszano wystąpienie senności w porównaniu do 1 na 20 ochotników przy stosowaniu wyłącznie rysperydonu. Nie zaobserwowano żadnych przypadków senności przy stosowaniu samej lamotryny.

W badaniu klinicznym z udziałem 18 dorosłych pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym, którzy otrzymywali lamotrynę (100–400 mg/dobę), dawkę aripiprazolu zwiększono z 10 mg/dobę do 30 mg/dobę w ciągu 7 dni i stosowano jeszcze przez 7 dni. Ogólnie zaobserwowano około 10 % zmniejszenie Cmax i AUC lamotryny.

Badania in vitro wykazały, że obecność amitryptyliny, bupropionu, klonazepamu, haloperidolu lub lorazepamu może minimalnie spowalniać powstawanie głównego metabolitu lamotryny – 2-N-glukuronidu. Badania te wykazały również, że metabolizm lamotryny nie jest hamowany przez klozapinę, fluoksetynę, fenylozynę, rysperydon, sertaliny ani trazodon. Dane z badania metabolizmu bufuralolu w mikrosomach wątroby ludzkiej wskazują, że lamotryna nie zmniejsza klirensu leków metabolizowanych głównie przez CYP2D6.

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Wpływ hormonalnych środków antykoncepcyjnych na farmakokinetykę lamotryny

Wiadomo, że w badaniu z udziałem 16 kobiet-ochotnic, które przyjmowały tabletkę lamotryny w połączeniu z kombinacją etyniloestradiolu 30 µg/lewonorgestrel 150 µg, zaobserwowano około dwukrotne zwiększenie wydalania lamotryny, co z kolei spowodowało średnio 52 % i 39 % zmniejszenie AUC i Cmax lamotryny. W przypadku tygodniowej przerwy w stosowaniu środka antykoncepcyjnego (tzw. tydzień bez środka antykoncepcyjnego) stężenie lamotryny w surowicy krwi stopniowo wzrastało w trakcie tygodniowej przerwy, osiągając średnio około dwukrotnie wyższe wartości niż przy jednoczesnym stosowaniu leków (patrz sekcje „Szczególne wskazania”). Podczas jednoczesnego stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych nie jest wymagana korekta dawek lamotryny w fazie dobrać. Jednak dawki utrzymawcze lamotryny należy zwiększać lub zmniejszać za każdym razem, gdy pacjentka rozpoczyna lub kończy przyjmowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wpływ lamotryny na farmakokinetykę hormonalnych środków antykoncepcyjnych

Zgodnie z danymi badań u 16 kobiet-ochotnic lamotryna w stężeniach równowagowych przy dawce 300 mg nie wpływała na farmakokinetykę etyniloestradiolu, będącego częścią tabletki doustnej środka antykoncepcyjnego. Obserwowano stałe, nieznaczne zwiększenie wydalania lewonorgestrelu, co z kolei spowodowało średnio 19 % i 12 % zmniejszenie AUC i Cmax lewonorgestrelu. Pomiar stężenia w surowicy hormonu folikulotropowego, hormonu luteinizującego i estradiolu w trakcie badania wykazał hamowanie hormonalnej aktywności jajników u niektórych kobiet, choć pomiary stężenia progesteronu w surowicy krwi wykazały brak jakichkolwiek hormonalnych objawów owulacji u żadnej z 16 kobiet. Wpływ zmian stężenia surowicznego hormonu folikulotropowego i luteinizującego oraz nieznacznego zwiększenia wydalania lewonorgestrelu na owulacyjną aktywność jajników jest nieznany (patrz podrozdział „Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania dla szczególnych grup pacjentów” w sekcji „Szczególne wskazania” dotyczące dawkowania dla kobiet przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne oraz podrozdział „Środki antykoncepcyjne hormonalne” w sekcji „Szczególne wskazania”). Wpływ lamotryny w dawce dobowej powyżej 300 mg nie był badany. Nie przeprowadzono również badań innych hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Interakcje z innymi lekami

Wiadomo, że w badaniach z udziałem 10 mężczyzn-ochotników przyjmujących ryfampicynę zwiększał się poziom wydalania i skrócali się okres półtrwania lamotryny w wyniku indukcji enzymów wątrobowych odpowiedzialnych za glukuronidację. Pacjentom stosującym jednocześnie ryfampicynę należy przestrzegać schematu leczenia zalecanego przy stosowaniu lamotryny i odpowiednich induktorów glukuronidacji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zgodnie z danymi badań z udziałem zdrowych ochotników lopinawir/rytonawir około dwukrotnie zmniejsza stężenie lamotryny w osoczu poprzez indukcję glukuronidacji. Pacjentom, którzy już stosują lopinawir/rytonawir, należy przestrzegać schematu terapii zalecanego przy stosowaniu lamotryny i induktorów glukuronidacji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zgodnie z danymi badań z udziałem zdrowych ochotników stosowanie atazanawiru/rytonawiru (300 mg/100 mg) zmniejszyło AUC i Cmax lamotryny w osoczu krwi (w dawce 100 mg) średnio o 32 % i 6 % odpowiednio. Pacjentom, którzy już stosują lopinawir/rytonawir, należy przestrzegać odpowiedniego schematu dawkowania lamotryny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zgodnie z danymi badań na zdrowych ochotnikach stosowanie paracetamolu w dawce 1 g (cztery razy dziennie) zmniejszało AUC i Cmin lamotryny w osoczu krwi średnio o 20 % i 25 % odpowiednio.

Badania in vitro wykazały, że tylko lamotryna, a nie jej metabolit N(2)-glukuronid, jest inhibitorem organicznych transporterów kationowych 2 (OCT 2) w potencjalnie klinicznie istotnych stężeniach. Dane te wskazują, że lamotryna jest inhibitorem OCT 2 z wartością IC50 wynoszącą 53,8 µM. Jednoczesne stosowanie lamotryny z lekami, które są substratami OCT 2 i wydalane przez nerki (np. metformyna, gabapentyna, wareniklina), może prowadzić do zwiększenia stężenia tych leków w osoczu. Kliniczna istotność tego efektu pozostaje niejasna, jednak lamotrynę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących równolegle takie leki.

Szczególne środki ostrożności

Ostrzeżenia szczególne

Wysypki skórne

Wysypki skórne mogą wystąpić w ciągu pierwszych 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia lamotryną®. W większości przypadków są one umiarkowane i ustępują bez leczenia, jednakże zgłaszano poważne reakcje skórne wymagające hospitalizacji i przerwania leczenia lamotryną®. Obejmują one przypadki wysypek potencjalnie zagrażających życiu, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekrolioza (TEN) oraz reakcję na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), znane również jako zespół nadwrażliwości (HSS) (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Nie należy ponownie przepisywać lamotryny® pacjentom, u których wystąpił zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna epidermalna nekrolioza (TEN) lub reakcja na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS) po stosowaniu lamotryny®.

U dorosłych uczestniczących w badaniach klinicznych zgodnie z obecnymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania lamotryny®, częstość ciężkich wysypek skórnych wynosi około 1 na 500 chorych na padaczkę. W około połowie tych przypadków zdiagnozowano zespół Stevensa-Johnsona (1 na 1000).

Częstość ciężkich wysypek skórnych u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi wynosi 1 na 1000.

Ryzyko wystąpienia poważnych wysypek skórnych u dzieci jest wyższe niż u dorosłych.

Z danych z badań klinicznych stosowania lamotryny® wynika, że częstość przypadków wysypek prowadzących do hospitalizacji u dzieci waha się od 1 na 300 do 1 na 100 chorych.

Pierwsze objawy wysypek skórnych u dzieci mogą być błędnie interpretowane jako infekcja. Dlatego lekarze powinni brać pod uwagę możliwość wystąpienia reakcji niepożądanej na lek u dzieci, u których pojawiają się wysypki i gorączka w ciągu pierwszych 8 tygodni terapii.

Ogólne ryzyko wystąpienia wysypek skórnych wydaje się ściśle związane z wysokimi dawkami początkowymi lamotryny®, przekroczeniem zalecanego schematu zwiększania dawki oraz współlekowaniem walerianianem (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Lamotrynę® należy stosować z ostrożnością u pacjentów, którzy w wywiadzie mieli uczulenia lub wysypki po stosowaniu innych leków przeciwpadaczkowych, ponieważ częstość występowania umiarkowanych wysypek po leczeniu lamotryną® w tej grupie pacjentów była 3 razy wyższa niż w grupie bez takiego wywiadu.

Allel HLA-B*1502 u osób pochodzenia azjatyckiego (głównie chińskiego i tajskiego) jest związany z ryzykiem wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona / toksycznej epidermalnej nekroliozy (TEN) podczas stosowania lamotryny®. Jeśli wynik analizy pacjenta na obecność allelu HLA-B*1502 jest pozytywny, decyzję o stosowaniu lamotryny® należy dokładnie rozważyć.

W przypadku pojawienia się wysypek skórnych należy natychmiast przebadać pacjenta (zarówno dorosłego, jak i dziecko) i przerwać leczenie lamotryną®, jeśli nie ma dowodów, że wysypka nie jest związana z przyjmowanym lekiem. Nie zaleca się wznowienia stosowania lamotryny®, jeśli jej wcześniejsze stosowanie zostało przerwane z powodu wysypki. W takim przypadku przy decyzji o ponownym przepisaniu leku należy dokładnie rozważyć oczekiwaną korzyść z leczenia i potencjalne ryzyko.

Zgłaszano również, że wysypki skórne mogą być częścią zespołu DRESS, znanego również jako zespół nadwrażliwości. Stan ten towarzyszą różne objawy systemowe, w tym gorączka, limfadenopatia, obrzęk twarzy, odchylenia wyników badań krwi od normy oraz zaburzenia funkcji wątroby, nerek i aseptyczny zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Zespół może mieć różny stopień ciężkości i rzadko może prowadzić do zespół wewnątrzwążowego krzepnięcia (DIC) i niewydolności wielonarządowej. Ważne jest, aby zauważyć, że wczesne objawy nadwrażliwości (np. gorączka i limfadenopatia) mogą wystąpić nawet w przypadku braku wysypek skórnych. W przypadku wystąpienia takich objawów pacjenta należy natychmiast przebadać i, w przypadku braku innych przyczyn, przerwać stosowanie lamotryny®.

W większości przypadków aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych ustępuje po odstawieniu leku, ale czasem może się powtarzać po ponownym zastosowaniu lamotryny®. Ponowne stosowanie lamotryny® powoduje szybkie powrót objawów, które często mają cięższy przebieg. Nie należy ponownie przepisywać lamotryny® pacjentom, u których po wcześniejszym stosowaniu leku wystąpiło aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.

Zgłaszano również reakcje fotouczulenia związane ze stosowaniem lamotryny® (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W kilku przypadkach reakcja wystąpiła po stosowaniu wysokiej dawki (400 mg lub więcej), po zwiększeniu dawki lub szybkim tytrowaniu. Jeśli u pacjenta z objawami fotouczulenia (np. silne oparzenie słoneczne) podejrzewa się fotouczulenie związane z lamotryną®, należy rozważyć możliwość przerwania leczenia. Jeśli kontynuacja leczenia lamotryną® jest klinicznie uzasadniona, pacjentowi należy zalecić unikanie działania światła słonecznego i sztucznego światła ultrafioletowego oraz stosowanie środków ochronnych (np. noszenie ochronnego ubrania i środków z filtrem przeciwsłonecznym).

Hemofagocytowy zespół limfogranulocytozy (HLH)

Zgłaszano przypadki HLH u pacjentów przyjmujących lamotrynę® (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). HLH charakteryzuje się następującymi objawami: gorączka, wysypka, objawy neurologiczne, hepatosplenomegalia, limfadenopatia, cytopenia, podwyższone stężenie ferrytyny w surowicy, hipertriglicerydemia oraz zaburzenia funkcji wątroby i krzepnięcia krwi. Objawy pojawiają się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia. HLH może być zagrażający życiu.

Pacjentów należy poinformować o objawach związanych z HLH oraz zalecić natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem w przypadku wystąpienia tych objawów podczas leczenia lamotryną®.

Pacjentów, u których rozwijają się te objawy, należy natychmiast przebadać i rozważyć rozpoznanie HLH. Należy natychmiast przerwać terapię lamotryną®, jeśli nie można ustalić innej przyczyny wystąpienia objawów.

Utrudnienie kliniczne i ryzyko samobójcze

Podczas leczenia pacjentów z różnymi wskazaniami, w tym padaczką, lekami przeciwpadaczkowymi zgłaszano myśli i zachowania samobójcze. Dane metaanalizy randomizowanych, podwójnie ślepych badań klinicznych z udziałem leków przeciwpadaczkowych, w tym lamotryny®, wykazały nieznaczne zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego ryzyka jest nieznany, ale istniejące dane nie wykluczają możliwości zwiększenia ryzyka poprzez stosowanie lamotryny®. Dlatego pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem występowania objawów myśli i zachowań samobójczych. W przypadku pojawienia się takich objawów pacjenci i osoby opiekujące się nimi powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem.

U pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi pogorszenie objawów depresji i/lub zachowań samobójczych może występować niezależnie od tego, czy stosowano leki na zaburzenia dwubiegunowe, w tym lamotrynę®.

Pacjentów leczonych lamotryną® z powodu zaburzeń dwubiegunowych należy dokładnie monitorować pod kątem pogorszenia stanu klinicznego (w tym pojawienia się nowych objawów) i zachowań samobójczych, szczególnie na początku leczenia lub podczas zmiany dawkowania. U niektórych pacjentów, w tym tych z wywiadem myśli lub zachowań samobójczych, u młodych oraz u pacjentów, którzy przed rozpoczęciem leczenia wykazywali znaczące myśli samobójcze, ryzyko wystąpienia myśli lub prób samobójczych może być większe, co wymaga dokładnego monitorowania podczas leczenia.

W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (w tym pojawienia się nowych objawów) i/lub pojawienia się myśli/zachowań samobójczych, szczególnie jeśli objawy są ciężkie, pojawiają się nagle i nie są częścią już istniejących objawów, należy rozważyć konieczność zmiany trybu terapii, w tym odstawienia leku.

Środki antykoncepcyjne hormonalne

Wpływ środków antykoncepcyjnych hormonalnych na skuteczność lamotryny®

Kombinacja etyniloestradiolu 30 μg/lewonorgestrelu 150 μg zwiększa wydalanie lamotryny® około dwukrotnie, co prowadzi do obniżenia stężenia lamotryny® (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Obniżenie stężenia lamotryny® może prowadzić do utraty kontroli nad napadami. Aby osiągnąć maksymalny efekt terapeutyczny, w większości przypadków konieczne jest zwiększenie (poprzez tytrowanie) dawki utrzymawczej lamotryny® (dwukrotnie). Po odstawieniu środków antykoncepcyjnych klirens lamotryny® może wzrosnąć dwukrotnie. Zwiększenie stężenia lamotryny® może wywoływać efekty niepożądane zależne od dawki, dlatego pacjentki powinny być pod ścisłą opieką lekarza. U kobiet, które nie przyjmują leków indukujących glukuronidację lamotryny® i stosują już hormonalne środki antykoncepcyjne (z tygodniową przerwą między cyklami), może występować stopniowe, tymczasowe zwiększenie stężenia lamotryny® w czasie tygodniowej przerwy. To zwiększenie może wywoływać efekty niepożądane zależne od dawki, dlatego należy rozważyć stosowanie antykoncepcji bez tygodniowej przerwy (np. ciągła antykoncepcja hormonalna lub metody niehormonalne).

Interakcji lamotryny® z innymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi lub lekami zastępczymi hormonalnymi nie badano, ale mogą one podobnie wpływać na właściwości farmakokinetyczne lamotryny®.

Wpływ lamotryny® na skuteczność środków antykoncepcyjnych hormonalnych

Wyniki badania klinicznego dotyczącego interakcji, w którym uczestniczyło 16 zdrowych ochotników, wykazały nieznaczne zwiększenie wydalania lewonorgestrelu oraz zmiany stężenia hormonu folikulotropowego i hormonu luteinizującego w surowicy w przypadku jednoczesnego stosowania lamotryny® z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi (kombinacja etyniloestradiolu 30 μg/lewonorgestrelu 150 μg) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Wpływ tych zmian na owulację jajników jest nieznany. Niemożliwe jest wykluczenie, że u niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie lamotrynę® i hormonalne środki antykoncepcyjne te zmiany mogą prowadzić do zmniejszenia ich skuteczności. Dlatego pacjenci powinni niezwłocznie zgłaszać zmiany w cyklu menstruacyjnym, np. pojawienie się nagłego krwawienia.

Wpływ lamotryny® na substraty transporterów kationowych organicznych 2 (OCT2)

Lamotryna® jest inhibitorem wydzielania kanalikowego w nerkach poprzez białka transporterów kationowych organicznych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Może to prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu niektórych leków wydzielanych głównie tą drogą. Dlatego nie zaleca się stosowania lamotryny® z substratami OCT2 o wąskim indeksie terapeutycznym, np. z dofetylidem.

Diwodorofolianoreduktaza

Lamotryna® jest słabym inhibitorem diwodorofolianoreduktazy, dlatego przy długotrwałym stosowaniu możliwe jest jej działanie na metabolizm folianów. Jednakże przy długotrwałym stosowaniu lamotryny® nie zaobserwowano istotnych zmian stężenia hemoglobiny, średniej objętości erytrocytów, stężenia folianów w surowicy i erytrocytach przez okres jednego roku oraz stężenia folianów w erytrocytach przez okres pięciu lat.

Niewydolność nerek

W badaniach jednorazowej dawki u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym stężenie lamotryny® w osoczu krwi istotnie się nie zmieniało. Jednak możliwe jest kumulowanie się metabolitu glukuronidowego. Dlatego przy leczeniu pacjentów z uszkodzeniem nerek należy zachować ostrożność.

Pacjenci przyjmujący inne leki zawierające lamotrynę®

Nie należy przepisywać lamotryny® pacjentom, którzy są już leczeni jakimkolwiek innym lekiem zawierającym lamotrynę®, bez konsultacji z lekarzem.

Rozwój dzieci

Brak danych dotyczących wpływu lamotryny® na wzrost, dojrzewanie seksualne, rozwój funkcji poznawczych, emocjonalnych i behawioralnych.

Zespół Brugadego – typ EKG i inne zaburzenia rytmu serca oraz anomalie przewodnictwa

Zaburzenia ST-T prowadzące do arytmii i typowe EKG zespołu Brugadego obserwowano u pacjentów stosujących lamotrynę®. Badania in vitro wykazały, że lamotryna® w stężeniach odpowiadających dawkom terapeutycznym może spowalniać przewodzenie komorowe (z poszerzeniem zespołu QRS) i wywoływać proarytmię u pacjentów z chorobami serca. Lamotryna® działa jako słaby lek przeciwarytmiczny klasy IB, co wiąże się z potencjalnym ryzykiem wystąpienia ciężkich lub śmiertelnych zdarzeń sercowych. Jednoczesne stosowanie innych blokerów kanałów sodowych może nasilać takie ryzyko. Na podstawie głębokiej analizy wpływu na interwał QT u zdrowych ochotników, lamotryna® w dawkach terapeutycznych do 400 mg/dobę nie spowalniała przewodzenia komorowego (bez poszerzania zespołu QRS) i nie prowadziła do wydłużenia interwału QT. Należy dokładnie rozważyć stosowanie lamotryny® u pacjentów z klinicznie istotnymi chorobami strukturalnymi lub funkcjonalnymi serca, takimi jak zespół Brugadego lub inne kanałopatie serca, niewydolność serca, choroba niedokrwienna serca, blok serca lub arytmie komorowe. Jeśli przepisanie lamotryny® u tych pacjentów jest klinicznie uzasadnione, przed rozpoczęciem stosowania leku należy skonsultować się z kardiologiem.

Padaczka

Nagłe odstawienie lamotryny®, tak jak innych leków przeciwpadaczkowych, może sprowokować zwiększenie częstotliwości napadów. Z wyjątkiem przypadków, gdy stan pacjenta wymaga nagłego odstawienia leku (np. pojawienie się wysypek), dawkę lamotryny® należy zmniejszać stopniowo przez co najmniej 2 tygodnie.

Z danych literaturowych wynika, że ciężkie napady padaczkowe, w tym stan padaczkowy, mogą prowadzić do rabdomiolizy, niewydolności wielonarządowej i zespołu wewnątrzwążowego krzepnięcia krwi (DIC), czasem zakończonego śmiercią. Podobne przypadki są możliwe również podczas leczenia lamotryną®.

Może występować istotne pogorszenie kliniczne pod względem częstotliwości napadów zamiast poprawy stanu. U pacjentów z więcej niż jednym typem napadów, poprawę kontroli jednego typu napadów należy dokładnie porównać z pogorszeniem kontroli innego typu napadów. Leczenie lamotryną® może nasilać napady miokloniczne.

Istnieją dane wskazujące, że odpowiedź na leczenie lamotryną® w połączeniu z induktorami enzymów jest słabsza niż na leczenie kombinacją leków przeciwpadaczkowych nieindukujących enzymów. Przyczyna tego jest nieznana.

Podczas leczenia dzieci z typowymi małymi napadami padaczkowymi efekt nie jest osiągany u wszystkich pacjentów.

Zaburzenia dwubiegunowe

Dzieci (do 18. roku życia)

Leczenie lekami przeciwdziałającymi depresji wiąże się z zwiększone ryzykiem myśli i zachowań samobójczych u dzieci i młodzieży (do 18. roku życia) z dużymi zaburzeniami depresyjnymi i innymi zaburzeniami psychicznymi.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ogólne ryzyko związane ze stosowaniem leków przeciwpadaczkowych

Kobiety w wieku rozrodczym powinny otrzymać konsultację specjalisty. Gdy kobieta planuje ciążę, leczenie przeciwpadaczkowe należy odpowiednio przejrzeć. Jeśli pacjentka już przyjmuje leki przeciwpadaczkowe, należy unikać nagłego odstawienia, ponieważ może to prowadzić do nawrotu napadów padaczkowych i mieć poważne konsekwencje dla kobiety i płodu. Należy preferować monoterapię, ponieważ stosowanie terapii skojarzonej lekami przeciwpadaczkowymi zwiększa ryzyko wystąpienia wad wrodzonych w porównaniu do monoterapii, w zależności od stosowanych leków przeciwpadaczkowych.

Ryzyko związane ze stosowaniem lamotryny®

Ciąża

Duża liczba danych dotyczących ciężarnych kobiet, które otrzymywały monoterapię lamotryną® w I trymestrze ciąży (ponad 8700), nie wskazuje na istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia poważnych wad wrodzonych rozwojowych, w tym rozszczepu wargi i podniebienia. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność dla embrionu i płodu.

Jeśli leczenie lamotryną® jest uznane za konieczne w okresie ciąży, zaleca się stosowanie jej w najniższej możliwej dawce terapeutycznej.

Lamotryna® wywiera słaby wpływ inhibitorowy na diwodorofolianoreduktazę, dlatego teoretycznie może zwiększyć ryzyko zaburzeń rozwoju embrionalnego poprzez zmniejszenie stężenia kwasu foliowego (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Należy rozważyć możliwość przyjmowania kwasu foliowego podczas planowania ciąży i w wczesnych stadiach ciąży.

Zmiany fizjologiczne w okresie ciąży mogą wpływać na stężenie lamotryny® i/lub jej efekt terapeutyczny. Istnieją doniesienia o obniżeniu stężenia lamotryny® w osoczu krwi podczas ciąży z potencjalnym ryzykiem utraty kontroli nad napadami. Po porodzie stężenie lamotryny® może szybko wzrosnąć z potencjalnym ryzykiem wystąpienia efektów niepożądanych zależnych od dawki. Dlatego stężenie lamotryny® w surowicy należy monitorować przed, podczas i po ciąży oraz wkrótce po porodzie. W razie potrzeby należy dostosować dawkę w celu utrzymania stężenia lamotryny® w surowicy na poziomie sprzed ciąży lub dostosować ją zgodnie z odpowiedzią kliniczną. Ponadto po porodzie należy monitorować występowanie efektów niepożądanych zależnych od dawki.

Okres karmienia piersią

Zgłaszano, że lamotryna® przenika do mleka matki w różnych stężeniach, w wyniku czego całkowite stężenie lamotryny® u noworodka może osiągać około 50% stężenia lamotryny® zarejestrowanego u matki. Dlatego u niektórych niemowląt karmionych piersią stężenie lamotryny® w surowicy krwi może osiągnąć poziom, przy którym możliwy jest efekt farmakologiczny.

Należy porównać potencjalną korzyść z karmienia piersią z możliwym ryzykiem wystąpienia działania niepożądanego u dziecka. Jeśli kobieta leczona lamotryną® decyduje się karmić piersią, należy dokładnie monitorować niemowlę i obserwować efekty niepożądane, takie jak efekt sedytywny, wysypka, słabe przyrosty masy ciała.

Plodność

Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu lamotryny® na płodność.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych maszyn.

Wyniki dwóch badań z udziałem ochotników wykazały, że wpływ lamotryny® na koordynację wzrokowo-ruchową, ruchy gałek ocznych, kontrolę ciała oraz subiektywny efekt sedytywny nie różnił się od wpływu placebo. W badaniach klinicznych z zastosowaniem lamotryny® zgłaszano efekty niepożądane neurologiczne, takie jak zawroty głowy i podwójne widzenie, dlatego pacjenci powinni najpierw ocenić swoją reakcję na leczenie lamotryną®, zanim usiądą za kierownicę samochodu lub będą pracować z innymi maszynami. Ze względu na indywidualną reakcję na leki przeciwpadaczkowe pacjent powinien skonsultować się z lekarzem w kwestii możliwości prowadzenia pojazdów w tych przypadkach.

Sposób stosowania i dawki

Tabletki Lamotryna® rozpraszalne można żuć, rozpuszczać w niewielkiej ilości wody (minimalnie wystarczającej do pokrycia całej tabletki) lub połykać całe, zapijając niewielką ilością wody. Nie należy próbować dzielić tabletek żuć.

Jeśli obliczona dawka lamotryniny (np. w leczeniu dzieci z padaczką lub pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby) nie odpowiada całkowitej liczbie tabletek, podawaną dawkę należy dostosować do najbliższej niższej liczby całych tabletek.

Wznowienie leczenia

Lekarz powinien ocenić konieczność zwiększenia dawki do dawki utrzymania po ponownym rozpoczęciu stosowania lamotryniny u pacjentów, którzy z dowolnego powodu przestali ją przyjmować, ponieważ ryzyko wystąpienia poważnego wysypki jest związane z wysokimi dawkami początkowymi oraz przekroczeniem zalecanej szybkości zwiększania dawki lamotryniny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Im dłuższy okres od ostatniej dawki, tym większą uwagę należy zwrócić na sposób zwiększania dawki do dawki utrzymania. Jeśli od momentu przerwania stosowania lamotryniny upłynęło więcej niż pięć okresów półtrwania, dawkę leku Lamotryna® należy zwiększać do dawki utrzymania zgodnie z obowiązującym schematem.

Nie zaleca się wznowienia stosowania lamotryniny u pacjentów, którzy wcześniej przerwali leczenie z powodu wysypki związanej z wcześniejszą terapią lamotryniną, z wyjątkiem przypadków, gdy potencjalna korzyść z leczenia wyraźnie przewyższa ryzyko.

Padaczka

Poniżej przedstawiono zalecane schematy zwiększania dawki oraz dawki utrzymania dla dorosłych i dzieci w wieku od 13 roku życia (patrz tabela 3) oraz dla dzieci w wieku od 2 do 12 roku życia (patrz tabela 4). Z uwagi na ryzyko wystąpienia wysypki nie należy przekraczać zalecanej dawki początkowej ani szybkości jej zwiększania (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W przypadku odstawienia współużywanych leków przeciwpadaczkowych (LPP) lub dodania innych LPP/lekarstw do schematów leczenia zawierających lamotryniny, należy uwzględnić wpływ, jaki mogą one mieć na farmakokinetykę lamotryniny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zalecane schematy leczenia padaczki dla dorosłych i dzieci w wieku od 13 roku życia

Tabela 3

Dzieci w wieku od 2 do 12 lat: zalecany schemat leczenia epilepsji

(ogólna dawka dzienna w mg/kg masy ciała/doba)**

Tabela 4

** Jeśli dawkę lamotrydżynu nie można osiągnąć za pomocą całych tabletów, dawkę należy zaokrąglić do najbliższej dawki całych tabletów.

W celu zapewnienia utrzymania dawki terapeutycznej konieczne jest monitorowanie masy ciała dziecka oraz modyfikowanie dawki w przypadku zmiany masy ciała. Bardzo prawdopodobne, że pacjenci w wieku od 2 do 6 lat będą wymagać dawki utrzymującej zbliżonej do górnego zakresu zalecanego przedziału.

Jeśli kontrola nad padaczką zostanie osiągnięta za pomocą terapii uzupełniającej, można odstawić stosowane równolegle LEP i kontynuować monoterapię lekiem Lamotryna®.

Dzieci do 2 roku życia.

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lamotrydżynu w terapii uzupełniającej napadów częściowych u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 2 lat (patrz sekcja „Szczególne wskazania”) są ograniczone. Brak danych dotyczących stosowania lamotrydżynu u dzieci poniżej 1 miesiąca życia. Dlatego lamotrydżyn nie jest zalecany do stosowania u dzieci do 2 roku życia.

Jeśli na podstawie potrzeby klinicznej podjęto decyzję o terapii lamotrydżynem, patrz sekcja „Szczególne wskazania”.

Bipolarny zaburzenie.

Zalecane zwiększenie dawki oraz dawki utrzymujące dla dorosłych w wieku od 18 lat przedstawiono w poniższych tabelach. Schemat zmiany dawki obejmuje zwiększenie dawki lamotrydżynu do ustabilizowanej dawki utrzymującej w ciągu sześciu tygodni (tabela 5), po czym inne leki psychotropowe i/lub przeciwpadaczkowe mogą zostać odstawione, jeśli uzasadni to stan kliniczny (tabela 6). Schematy dostosowania dawki po dodatkowym przyjęciu innych leków psychotropowych i/lub LEP przedstawiono w tabeli 7. Z uwagi na ryzyko wystąpienia wysypki początkowa dawka oraz tempo dalszego zwiększania dawki nie powinny być przekraczane (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Dorośli (w wieku od 18 lat): zalecany schemat zwiększania dawki w celu osiągnięcia dawki utrzymującej stabilizującej dobowej przy leczeniu zaburzeń dwubiegunowych

Tabela 5

* Docelowa dawka utrzymawcza ustalana jest w zależności od odpowiedzi klinicznej.

Dorośli (od 18 roku życia): dawka utrzymawcza ustalona po odstawieniu leków towarzyszących stosowanych w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych.

Po osiągnięciu odpowiedniej dawki utrzymawczej inne leki psychotropowe mogą być odstawiane zgodnie z poniższymi schematami.

Tabela 6

* W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 400 mg/dobę.

Dorośli (powyżej 18 roku życia): modyfikacja dawki dobowej przy jednoczesnym stosowaniu innych leków u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi.

Nie ma doświadczenia klinicznego w zakresie modyfikacji dawkowania lamotryginy przy stosowaniu innych leków. Jednak na podstawie danych dotyczących interakcji leków mogą być zalecane następujące schematy.

Tabela 7

Wycofanie lamotryny u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi

Wiadomo, że w badaniach klinicznych nie zaobserwowano zwiększenia częstości, nasilenia ani typu działań niepożądanych po szybkim wycofaniu lamotryny w porównaniu z placebo. Dlatego pacjenci mogą przerywać przyjmowanie lamotryny bez stopniowego zmniejszania dawki.

Dzieci (do 18. roku życia)

Preparat Lamotryna® nie jest zalecany do stosowania u dzieci z zaburzeniami dwubiegunowymi (do 18. roku życia), ponieważ randomizowane badania dotyczące wycofywania nie wykazały istotnej skuteczności oraz wskazały na zwiększone ryzyko zachowań samobójczych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania preparatu Lamotryna® u szczególnych grup pacjentów

Kobiety przyjmujące hormonalne środki antykoncepcyjne

Stosowanie kombinacji etynilostradiolu/lewonorgestrelu (30 μg/150 μg) zwiększa klirens lamotryny około dwukrotnie, co prowadzi do obniżenia stężenia lamotryny. Po tyczeniu może być konieczne stosowanie wyższych dawek utrzymania lamotryny (niemal dwukrotnie wyższych), aby osiągnąć maksymalną odpowiedź terapeutyczną. W ciągu tygodnia, kiedy nie przyjmowano leku, obserwowano podwojenie stężenia lamotryny.

2 razy. Nie można wykluczyć wystąpienia działań niepożądanych zależnych od dawki. Należy rozważyć zastosowanie antykoncepcji, która nie zakłada tygodnia bez przyjmowania leku, jako terapii pierwszego rzutu (np. ciągłe przyjmowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych lub metody niehormonalne; patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Rozpoczęcie przyjmowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych przez pacjentów przyjmujących dawki utrzymania lamotryny i NIE przyjmujących induktorów glukuronidacji

Dawkę utrzymania lamotryny w większości przypadków należy podwoić (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Zaleca się, aby od momentu rozpoczęcia przyjmowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych dawka lamotryny była zwiększana o 50–100 mg/dobę co tydzień, w zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej. Zwiększenie dawki nie powinno przekraczać tej wartości, chyba że kliniczna odpowiedź na leczenie wymaga jej przekroczenia.

Pomiar stężenia lamotryny w surowicy krwi przed i po rozpoczęciu stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych może potwierdzić, że podstawowe stężenie lamotryny jest utrzymane. W razie potrzeby dawkę należy dostosować. U kobiet przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne, które zakładają jeden tydzień nieaktywnego leczenia (tydzień bez przyjmowania tabletek), kontrolę stężenia lamotryny w surowicy krwi należy przeprowadzać w trzecim tygodniu aktywnego leczenia, tj. od 15. do 21. dnia cyklu przyjmowania tabletek. Należy rozważyć możliwość zastosowania środków antykoncepcyjnych, które nie zakładają tygodnia bez przyjmowania tabletek, jako terapii pierwszego rzutu (np. ciągłe przyjmowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych lub metody niehormonalne; patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Przestanie przyjmowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych przez pacjentów, którzy już przyjmują dawki utrzymania lamotryny i NIE przyjmują leków indukujących glukuronidację lamotryny

Dawkę utrzymania lamotryny w większości przypadków należy zmniejszyć o 50% (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Dawkę dobową lamotryny zaleca się zmniejszać stopniowo o 50–100 mg co tydzień (nie więcej niż 25% całkowitej dawki tygodniowo) przez 3 tygodnie, chyba że inne wskazania wynikające z indywidualnej odpowiedzi klinicznej wymagają inaczej.

Pomiar stężenia lamotryny w surowicy krwi przed i po rozpoczęciu stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych może potwierdzić, że podstawowe stężenie lamotryny jest utrzymane. U kobiet, które chcą przestać przyjmować hormonalne środki antykoncepcyjne zakładające jeden tydzień nieaktywnego leczenia (tydzień bez przyjmowania tabletek), kontrolę stężenia lamotryny w surowicy krwi należy przeprowadzać w trzecim tygodniu aktywnego leczenia, tj. od 15. do 21. dnia cyklu przyjmowania tabletek. Prób do oceny stężenia lamotryny po trwałym zaprzestaniu przyjmowania środka antykoncepcyjnego nie należy pobierać w pierwszym tygodniu po jego przerwaniu.

Rozpoczęcie terapii lamotryną u kobiet, które już przyjmują hormonalne środki antykoncepcyjne

Zwiększanie dawki powinno odpowiadać zaleceniom dotyczącym standardowej dawki, podanym w tabelach.

Rozpoczęcie i przestanie przyjmowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych przez pacjentów, którzy już przyjmują dawki utrzymania lamotryny oraz przyjmują induktory glukuronidacji lamotryny

Korekta zalecanej dawki utrzymania lamotryny nie jest wymagana.

Stosowanie jednoczesne z atazanawirem/rytonawirem

Korekta zalecanej dawki lamotryny w przypadku dodania jej do istniejącej terapii atazanawirem/rytonawirem nie jest wymagana.

Pacjentom, którzy już przyjmują dawkę utrzymania lamotryny i nie przyjmują induktorów glukuronidacji, w przypadku dodatkowego przepisania atazanawiru/rytonawiru może być konieczne zwiększenie dawki lamotryny, a w przypadku zaprzestania przyjmowania atazanawiru/rytonawiru – jej zmniejszenie.

Kontrolę stężenia lamotryny w osoczu krwi należy przeprowadzać przed oraz w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu lub zaprzestaniu stosowania atazanawiru/rytonawiru w celu ustalenia potrzeby korekty dawki lamotryny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie jednoczesne z lopinawirem/rytonawirem

Korekta zalecanej dawki lamotryny w przypadku dodania jej do istniejącej terapii lopinawirem/rytonawirem nie jest wymagana.

Pacjentom, którzy już przyjmują dawki utrzymania lamotryny i nie przyjmują induktorów glukuronidacji, przy dodatkowym przepisaniu lopinawiru/rytonawiru może być konieczne zwiększenie dawki lamotryny, a w przypadku zaprzestania stosowania lopinawiru/rytonawiru – jej zmniejszenie. Monitorowanie stężenia lamotryny w osoczu krwi należy przeprowadzać przed oraz w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu lub zaprzestaniu stosowania lopinawiru/rytonawiru w celu ustalenia potrzeby korekty dawki lamotryny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjenci w wieku powyżej 65 roku życia

Korekta dawki preparatu zgodnie z zalecanym schematem nie jest wymagana. Farmakokinetyka lamotryny w tej grupie wiekowej nie różni się istotnie od farmakokinetyki u dorosłych pacjentów poniżej 65. roku życia.

Niewydolność nerek

Przy stosowaniu preparatu u pacjentów z niewydolnością nerek należy zachować ostrożność. U pacjentów z terminalnym stadium niewydolności nerek dawkę początkową lamotryny ustala się zgodnie z towarzyszącymi lekami; zmniejszenie dawki utrzymania może być skuteczne u pacjentów z istotnymi zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Niewydolność wątroby

Dawkę początkową, wzrastającą i utrzymania należy zmniejszyć o około 50% u pacjentów z umiarkowaną (skala Childa-Puga, stopień B) oraz o 75% u pacjentów z ciężką (skala Childa-Puga, stopień C) niewydolnością wątroby. Dawki wzrastające i utrzymania należy dostosowywać w zależności od odpowiedzi klinicznej.

Dzieci

Działanie lamotryny jako monoterapii w leczeniu dzieci do 2. roku życia lub jako terapii wspomagającej w leczeniu dzieci do 1 miesiąca życia nie zostało zbadane. Skuteczność i bezpieczeństwo lamotryny jako terapii wspomagającej napadów częściowych u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 2 lat nie zostały ustalone. Dlatego nie zaleca się stosowania preparatu u dzieci w tej grupie wiekowej.

Lamotryna nie jest wskazana do stosowania u dzieci (do 18. roku życia) z zaburzeniem dwubiegunowym ze względu na nieudowodnioną skuteczność oraz zwiększone ryzyko wystąpienia myśli samobójczych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Przedawkowanie

Objawy i oznaki

Istnieją doniesienia o przypadkach ostrego przedawkowania (przy dawkach 10–20 razy przekraczających maksymalne dawki terapeutyczne), w tym przypadki śmiertelne. Objawami przedawkowania były ataksja, niestagmus, zaburzenia świadomości, wielkie napady padaczkowe i śpiączka. W przypadku przedawkowania opisywano również poszerzenie załamka QRS (opóźnienie przewodzenia wewnątrzkomorowego) i wydłużenie odcinka QT. Poszerzenie zespołu QRS powyżej 100 ms może być związane z cięższą toksycznością.

Leczenie

W przypadku przedawkowania pacjent powinien zostać hospitalizowany w celu podjęcia odpowiedniej terapii wspomagającej. Należy zastosować leczenie skierowane na zmniejszenie absorpcji (węgiel aktywny), jeśli jest to konieczne. Dodatkowe leczenie przepisuje się zgodnie z wskazaniami klinicznymi, biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko wpływu na przewodnictwo komorowe. Brak doświadczenia w stosowaniu hemodializy w leczeniu przedawkowania. U sześciu ochotników z niewydolnością nerek 20% lamotryny zostało usunięte z organizmu w ciągu 4-godzinnego sesji hemodializy.

Działania niepożądane.

Działania niepożądane dla wskazań leczenia epilepsji i zaburzeń dwubiegunowych, oparte na dostępnych danych z kontrolowanych badań klinicznych oraz innego doświadczenia klinicznego, podano w poniższej tabeli. Kategorie częstości występowania uzyskano w trakcie kontrolowanych badań klinicznych (monoterapia epilepsji (oznaczone jako †) oraz zaburzeń dwubiegunowych (oznaczone jako §)). Jeśli kategorie częstości występowania z danych klinicznych badań epilepsji i zaburzeń dwubiegunowych różnią się, stosuje się niższą częstość. W przypadku braku danych z kontrolowanych badań klinicznych kategorie częstości uzyskano z innego doświadczenia klinicznego. Do oceny częstości występowania działań niepożądanych zastosowano następującą klasyfikację:

bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, < 1/10), rzadko (≥1/1 000, < 1/100), bardzo rzadko (≥1/10 000, < 1/1 000), nieznana częstość (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: bardzo często − wysypki skórne5†§; rzadko – alopecia, reakcja fotouczulenia; rzadko*−* zespół Stevensa-Johnsona§; bardzo rzadko − toksyczne ogniskowe martwicze zapalenie nabłonka, reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS).

Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego: bardzo rzadko − zaburzenia hematologiczne1 (w tym neutropenia, leukopenia, anemia, trombocytopenia, pancytopenia, anemia aplastyczna i agranulocytoza), limfohistiocytoza hemofagocytarna (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”); nieznana częstość – limfadenopatia1, pseudolimfoma skóry.

Zaburzenia układu odpornościowego: bardzo rzadko − zespół nadwrażliwości2; nieznana częstość − hipogammaglobulinemia.

Zaburzenia ze strony psychiki: często − agresywność, drażliwość; bardzo rzadko − tiki (tiki motoryczne i/lub fonetyczne), halucynacje i dezorientacja; nieznana częstość – koszmary.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: bardzo często − ból głowy§; często − senność†§, bezsenność†, zawroty głowy†§, drżenie†, stan lękowy§; rzadko − ataksja†; rzadko – niestajność†, oponiak bezprzyczynowy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”); bardzo rzadko – niestabilność, zaburzenia ruchu, nasilenie choroby Parkinsona3, efekty ekstrapiramidowe, choreoatechoza†, zwiększenie częstości napadów.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku: rzadko*−* podwójne widzenie†, nieostre widzenie†; rzadko – zapalenie spojówek.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: często − nudności†, wymioty† i biegunka†, suchość w ustach§.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego: bardzo rzadko − podwyższenie wskaźników czynności wątroby, zaburzenia funkcji wątroby4, niewydolność wątroby.

Zaburzenia ze strony układu ruchu i tkanki łącznej: często – artralgia§; bardzo rzadko − reakcje typu toczenia.

Zaburzenia ze strony nerek i układu moczowego: nieznana częstość – nefryt naczyniowo-kłębuszkowy, zespół nefrytu naczyniowo-kłębuszkowego z zapaleniem tuniczki naczyniowej.

Zaburzenia ogólne: często − osłabienie, ból§, ból pleców§.

Opis wybranych działań niepożądanych

1 Zaburzenia hematologiczne i limfadenopatia mogą być związane z reakcją na lek z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)/zespołem nadwrażliwości (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Zaburzenia ze strony układu odpornościowego”).

2 Donoszono również, że wysypka może być częścią zespołu znanego również jako DRESS. Stan ten wiąże się z różnymi objawami ogólnymi, w tym gorączką, limfadenopatią, obrzękiem twarzy, odchyleniami parametrów krwi, zaburzeniami funkcji wątroby i nerek. Zespół może mieć różny stopień ciężkości i w pojedynczych przypadkach może prowadzić do rozsianej intrawasalnej koagulopatii i niewydolności wielonarządowej. Ważne jest, aby zwrócić uwagę, że wczesne objawy nadwrażliwości (np. gorączka i limfadenopatia) mogą wystąpić nawet w przypadku braku wysypki skórnej. W przypadku wystąpienia takich objawów pacjenta należy natychmiast przebadać i, w przypadku braku innych przyczyn, odstawić lek Lamotryna®.

3 Te reakcje obserwowano w praktyce klinicznej przy innych stanach klinicznych.

Stwierdzono, że Lamotryna® może nasilać objawy parkinsonizmu u pacjentów z chorobą Parkinsona oraz pojedyncze doniesienia o efektach ekstrapiramidowych i choreoatechozie u pacjentów bez tego stanu.

4 Zaburzenia funkcji wątroby są zwykle związane z reakcjami nadwrażliwości, ale opisano pojedyncze przypadki bez wyraźnych objawów nadwrażliwości.

5 W badaniach klinicznych u dorosłych wysypka skórna występowała u 8–12% pacjentów przyjmujących Lamotryna®, oraz u 5–6% pacjentów przyjmujących placebo. Wysypka była przyczyną odstawienia leku u 2% pacjentów. Wysypka miała charakter plamisto-płateczkowy, najczęściej pojawiała się w ciągu ośmiu tygodni od rozpoczęcia leczenia i ustępowała po odstawieniu Lamotryna® (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Opisano wystąpienie ciężkich, potencjalnie zagrażających życiu reakcji skórnych, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego ogniskowego martwiczego zapalenia nabłonka (zespołu Lyella) oraz reakcji na lek z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Choć większość pacjentów po odstawieniu Lamotryna® odzyskuje zdrowie, u niektórych pozostają nieodwracalne blizny; w rzadkich przypadkach te zespoły prowadziły do śmierci (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Ogólne ryzyko wystąpienia wysypki skórnej wydaje się ściśle związane z:

• wysokimi dawkami początkowymi Lamotryna® oraz przekroczeniem zalecanego schematu zwiększania dawki podczas terapii Lamotryna® (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”);
• jednoczesnym stosowaniem walepronianu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Istnieją doniesienia o zmniejszeniu gęstości mineralnej kości, osteopenii, osteoporozie i złamaniach u pacjentów poddawanych długotrwałej terapii Lamotryna®. Mechanizm, za pomocą którego Lamotryna® wpływa na metabolizm kostny, nie został ustalony.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma kluczowe znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze; po 3 blistery w tekturowym pudełku.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

PharmaPath S.A.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

28is Oktovriou 1, Agia Varvara, 123 51, Greece.

Właściciel pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.

TOV „ASINO UKRAINA”

Adres siedziby właściciela pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.

Ukraina, 03124, miasto Kijów, bulwar Wacława Gavela, 8.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych oraz pytań dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku prosimy o kontakt z działem nadzoru farmakologicznego TOV „Asino Ukraina” pod adresem: bulwar Wacława Gavela, 8, miasto Kijów, 03124, tel./faks: +38 044 281 23 33.