Ламотриџин 100

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЛАМОТРИН 25 (LAMOTRIN 25) ЛАМОТРИН 50 (LAMOTRIN 50) ЛАМОТРИН 100 (LAMOTRIN 100)

Состав:

действующее вещество: ламотриджин;

1 таблетка содержит ламотриджина 25 мг или 50 мг, или 100 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, повидон, натрия крахмалгликолят (тип А), лактоза моногидрат, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

основные физико-химические свойства: таблетки белого или почти белого цвета, с двояковыпуклой поверхностью, круглой формы (Ламотрин 25), с риской с одной стороны (Ламотрин 50 и Ламотрин 100).

Фармакотерапевтическая группа.

Противоэпилептические средства. Ламотриджин. Код АТХ N03A X09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Согласно результатам фармакологических исследований, ламотриджин является зависимым от частоты импульсов и потенциалозависимым блокатором потенциалозависимых натриевых каналов. Он подавляет устойчивую повторную активацию нейронов и тормозит высвобождение глутамата (нейромедиатора, играющего ключевую роль в возникновении эпилептических приступов). Именно этим эффектом, вероятно, обусловлены противосудорожные свойства ламотриджина.

В то же время механизмы, обеспечивающие терапевтический эффект ламотриджина при биполярном расстройстве, остаются недостаточно изученными, хотя взаимодействие с потенциалозависимыми натриевыми каналами играет важную роль.

Фармакодинамические эффекты

Исследования влияния лекарственных средств на центральную нервную систему выявили отсутствие различий у здоровых добровольцев при применении 240 мг ламотриджина и плацебо, в то время как 1000 мг фенитоина и 10 мг диазепама достоверно ухудшали тонкую зрительно-моторную координацию, моторику глаз и равновесие тела, а также вызывали субъективный седативный эффект.

В другом исследовании однократные пероральные дозы 600 мг карбамазепина значительно ухудшали тонкую зрительно-моторную координацию, моторику глаз и равновесие тела, а также увеличивали частоту сердечных сокращений. При этом результаты применения ламотриджина в дозах 150 мг и 300 мг не отличались от плацебо.

Влияние ламотриджина на проводимость сердца

В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев оценивалось влияние повторных доз ламотриджина (до 400 мг/сут) на проводимость сердца с помощью ЭКГ в 12 отведениях. По сравнению с плацебо клинически значимого влияния ламотриджина на интервал QT не наблюдалось.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика эпизодов настроения у пациентов с биполярным расстройством

Эффективность ламотриджина для профилактики эпизодов настроения у пациентов с биполярным расстройством I типа оценивалась в двух исследованиях.

Исследование SCAB2003 — многоцентровое, двойное слепое, с двойной имитацией, плацебо- и литий-контролируемое, рандомизированное исследование с фиксированной дозой для длительной профилактики рецидивирующих и рекуррентных эпизодов депрессии и/или мании — проводилось с участием пациентов с биполярным расстройством I типа, имеющих текущий или недавно перенесённый тяжёлый депрессивный эпизод. После стабилизации с помощью монотерапии ламотриджином или дополнительной терапии пациенты были случайным образом распределены в одну из пяти групп лечения продолжительностью до 76 недель (18 месяцев): ламотриджин (50, 200, 400 мг/сут), литий (уровень в сыворотке крови от 0,8 до 1,1 ммоль/л) или плацебо. Первичной конечной точкой было «время до вмешательства из-за эпизода настроения (TIME)», где вмешательствами считались дополнительная фармакотерапия или электроконвульсивная терапия (ЭКТ). Исследование SCAB2006 проводилось по аналогичной схеме, как и SCAB2003, но с применением более гибкого режима дозирования ламотриджина (от 100 до 400 мг/сут) и с участием пациентов с биполярным расстройством I типа, имеющих текущий или недавно перенесённый маниакальный эпизод. Результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1

Краткое содержание результатов исследований эффективности ламотриджина для профилактики эпизодов настроения у пациентов с биполярным расстройством I типа

Доля пациентов без событий на 76-й неделе
	Исследование SCAB2003 Биполярное расстройство I типа			Исследование SCAB2006 Биполярное расстройство I типа
Критерий включения	Большой депрессивный эпизод			Большой маниакический эпизод
	Ламотриджин	Литий	Плацебо	Ламотриджин	Литий	Плацебо
Без вмешательства	0,22	0,21	0,12	0,17	0,24	0,04
p-значение log-rank теста	0,004	0,006	-	0,023	0,006	-
Без депрессии	0,51	0,46	0,41	0,82	0,71	0,40
p-значение log-rank теста	0,047	0,209	-	0,015	0,167	-
Без мании	0,70	0,86	0,67	0,53	0,64	0,37
p-значение log-rank теста	0,339	0,026	-	0,280	0,006	-

Дополнительный анализ времени до первого депрессивного эпизода и времени до первого маниакального/гипоманиакального или смешанного эпизода показал, что у пациентов, получавших ламотриджин, первый депрессивный эпизод наступал статистически позже, чем у пациентов плацебо-группы. Статистически значимых различий во времени до первого маниакального/гипоманиакального или смешанного эпизода выявлено не было.

Эффективность ламотриджина в сочетании со стабилизаторами настроения должным образом не изучена.

Дети

Дети в возрасте от 1 до 24 месяцев

Эффективность и безопасность вспомогательной терапии парциальных приступов у детей в возрасте от 1 до 24 месяцев оценивали в небольшом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании отмены препарата. Лечение начали 177 пациентов по схеме титрования дозы, рекомендованной для детей в возрасте от 2 до 12 лет. Наименьшую доступную дозу ламотриджина содержат таблетки по 2 мг. Поэтому в некоторых случаях стандартную схему дозирования в фазе титрования соответствующим образом скорректировали (например, применяли таблетку 2 мг через день при расчетной дозе менее 2 мг). Концентрации в сыворотке крови определяли в конце 2-й недели фазы титрования и фазы применения следующей дозы, снижали или не повышали из-за достижения концентраций, превышающих 0,41 мкг/мл — прогнозируемых концентраций у взрослых пациентов в данной временной точке терапии. В конце 2-й недели некоторым пациентам требовалось снижение дозы до 90 %. 38 пациентов с терапевтическим эффектом (снижение частоты судорожных приступов на > 40 %) рандомизировали в две группы: плацебо или продолжение приема ламотриджина. Отсутствие эффективности дальнейшей терапии было зафиксировано у 84 % пациентов плацебо-группы (16 из 19) и у 54 % пациентов группы ламотриджина (11 из 19). Различия не были статистически значимыми: 26,3 %, 95 % ДИ – 2,6 % < > 50,2 %, p = 0,07.

В общей сложности до 72 недель 256 пациентов в возрасте от 1 до 24 месяцев получали ламотриджин в дозах от 1 до 15 мг/кг/сут. Профиль безопасности ламотриджина у детей этой возрастной группы был аналогичен профилю безопасности у более старших детей, за исключением прогрессирования судорог (≥ 50 %), которое у детей в возрасте до 2 лет отмечали статистически чаще (26 %), чем у более старших (14 %).

Синдром Леннокса – Гасто

Данные о монотерапии при приступах, связанных с синдромом Леннокса – Гасто, отсутствуют.

Профилактика эпизодов настроения у детей (10–12 лет) и подростков (13–17 лет)

В многоцентровом, с параллельными группами, плацебо-контролируемом, двойном слепом, рандомизированном исследовании отмены препарата оценивали безопасность и эффективность ламотриджина IR в таблетках с немедленным высвобождением в качестве дополнительной поддерживающей терапии для отсрочки эпизодов настроения у детей и подростков (10–17 лет) обоих полов, у которых был диагностирован биполярное расстройство I типа и достигнута ремиссия или улучшение в результате применения ламотриджина в комбинации с антипсихотическими препаратами или другими антидепрессантами. Первичный анализ эффективности (время до наступления биполярного события) не показал статистически значимого результата (p = 0,0717), что свидетельствовало об отсутствии эффективности. Кроме того, анализ безопасности выявил повышенный уровень суицидального поведения в группе ламотриджина: 5 % (4 пациента) по сравнению с 0 в группе плацебо.

Фармакокинетика.

Всасывание

При отсутствии выраженного пресистемного метаболизма препарат быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. После перорального приема максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 2,5 часа. Время достижения максимальной концентрации несколько увеличивается при приеме препарата после еды, однако на уровень всасывания это не влияет. Существуют значительные межиндивидуальные вариации максимальных концентраций в равновесном состоянии, однако индивидуальные показатели одного пациента, как правило, не варьируют.

Распределение

Приблизительно 55 % дозы препарата связывается с белками плазмы крови. Токсический эффект в результате вытеснения из белков плазмы маловероятен.

Объем распределения составляет от 0,92 до 1,22 л/кг.

Биотрансформация

Установлено, что основным ферментом, ответственным за метаболизм ламотриджина, является УДФ-глюкуронилтрансфераза.

Ламотриджин в незначительной степени, зависящей от дозы, может индуцировать собственный метаболизм. Однако влияние препарата на фармакокинетику других противосудорожных средств не доказано, а имеющиеся данные свидетельствуют о маловероятности взаимодействия между ламотриджином и другими лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием цитохрома Р450.

Выведение

Теоретический плазменный клиренс у здоровых добровольцев составляет приблизительно 30 мл/мин. Клиренс ламотриджина происходит преимущественно путем образования метаболита с последующим выведением глюкуронид-конъюгированного материала с мочой. В неизмененном виде менее 10 % дозы выводится с мочой. Только 2 % преобразованного ламотриджина выводится через кишечник. Клиренс и период полувыведения зависят от дозы. Теоретический период полувыведения из плазмы крови здоровых добровольцев составляет приблизительно 33 часа (от 14 до 103 часов). В исследовании с участием пациентов с синдромом Жильбера средний теоретический клиренс у таких субъектов был на 32 % ниже, чем в контрольной группе, но в пределах диапазона, определенного для общей выборки пациентов.

Период полувыведения ламотриджина существенно зависит от одновременно применяемых лекарственных средств. Средний период полувыведения может сократиться приблизительно на 14 часов при одновременном применении таких индукторов глюкуронизации, как карбамазепин и фенитоин, или увеличиться приблизительно на 70 часов при одновременном приеме только вальпроата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Линейность

До максимальной исследованной дозы — 450 мг — фармакокинетика ламотриджина демонстрировала линейную зависимость.

Особые группы пациентов.

Дети.

Клиренс, приходящийся на массу тела, у детей выше, чем у взрослых, максимальные показатели — у детей в возрасте до 5 лет. Период полувыведения ламотриджина у детей, как правило, короче, чем у взрослых, со средним значением приблизительно 7 часов при одновременном применении таких индукторов ферментов, как карбамазепин и фенитоин, и увеличением среднего значения до 45–50 часов при одновременном применении только с вальпроатом.

Дети в возрасте от 2 до 26 месяцев

У 143 пациентов в возрасте от 2 до 26 месяцев с массой тела от 3 до 16 кг при пероральном применении одинаковых доз из расчета на килограмм массы тела был зафиксирован более низкий клиренс по сравнению с таковым у детей в возрасте старше 2 лет с аналогичной массой тела. Средний период полувыведения у детей в возрасте до 26 месяцев при применении фермент-индуцирующей терапии составлял 23 часа, при одновременном приеме вальпроата — 136 часов и 38 часов — без применения препаратов, являющихся ингибиторами или индукторами ферментов. Межиндивидуальная вариабельность клиренса при применении пероральных доз у пациентов в возрасте от 2 до 26 месяцев была высокой (47 %). Прогнозируемые концентрации в сыворотке крови пациентов этой возрастной группы находились в пределах показателей у старшей группы, хотя при массе тела менее 10 кг некоторые пациенты имели более высокие показатели максимальной концентрации.

Пациенты пожилого возраста.

Сообщалось, что результаты фармакокинетического анализа в группах пациентов, включавшего как пациентов пожилого возраста, так и молодых пациентов с эпилепсией, участвовавших в одном исследовании, показали, что клиренс ламотриджина не изменился клинически значимо. После однократных доз явный клиренс снизился на 12 % — с 35 мл/мин/кг у пациентов в возрасте 20 лет до 31 мл/мин/кг у пациентов в возрасте 70 лет. Снижение после 48 недель лечения составило 10 % — с 41 мл/мин у молодых пациентов до 37 мл/мин у пожилых. Сообщалось, что фармакокинетика ламотриджина была изучена у 12 здоровых пациентов пожилого возраста, которым была назначена однократная доза 150 мг. Среднее значение клиренса у пациентов пожилого возраста (0,39 мл/мин/кг) находится между средними значениями клиренса (от 0,31 до 0,65 мл/мин/кг), полученными в 9 исследованиях, проведенных среди взрослых пациентов не пожилого возраста после однократного приема дозы от 30 до 450 мг.

Пациенты с нарушением функции почек.

12 добровольцам с хроническими нарушениями функции почек и 6 пациентам на гемодиализе была применена однократная доза 100 мг ламотриджина. Средние значения CL/F составили 0,42 мл/мин/кг (хронические нарушения функции почек), 0,33 мл/мин/кг (период между гемодиализом) и 1,57 мл/мин/кг (во время гемодиализа) по сравнению с 0,58 мл/мин/кг у здоровых пациентов. Средний период полувыведения из плазмы крови составил 42,9 часа (хронические нарушения функции почек), 57,4 часа (период между гемодиализом) и 13,0 часа (во время гемодиализа) по сравнению с 26,2 часа у здоровых пациентов. В течение четырехчасовой сессии гемодиализа количество ламотриджина снижалось приблизительно на 20 % (от 5,6 до 35,1). Для данной группы пациентов определение начальной дозы ламотриджина должно основываться на режиме приема противосудорожных препаратов пациентом; снижение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительной функциональной почечной недостаточностью.

Пациенты с нарушением функции печени.

Фармакокинетическое исследование однократной дозы проводилось с участием пациентов с различной степенью нарушения функции печени и здоровых добровольцев. Среднее значение явного клиренса ламотриджина составило 0,31 мл/мин/кг, 0,24 мл/мин/кг и 0,10 мл/мин/кг у пациентов со степенью А, В и С (по классификации Child–Pugh) нарушения функции печени соответственно по сравнению с 0,34 мл/мин/кг у здоровых пациентов. Обычно начальную, повышающую и поддерживающую дозы следует уменьшить приблизительно на 50 % для пациентов с умеренной степенью нарушения функции печени (степень В по классификации Child–Pugh) и на 75 % у пациентов с тяжелой степенью (степень С по классификации Child–Pugh) нарушения функции печени. Повышающую и поддерживающую дозы необходимо корректировать в зависимости от реакции на лечение.

Доклинические данные по безопасности

Исследования in vitro показали, что ламотриджин в концентрациях, соответствующих терапевтическим дозам, проявляет антиаритмическую активность класса IB. Он подавляет натриевые каналы сердца человека, демонстрируя быструю кинетику начала и окончания действия, а также сильную потенциалозависимость, что соответствует действию других антиаритмических средств класса IB. В терапевтических дозах ламотриджин не замедлял желудочковую проводимость (с расширением QRS) у здоровых добровольцев при тщательном исследовании QT. Однако у пациентов с клинически значимым структурным или функциональным заболеванием сердца ламотриджин потенциально может замедлять желудочковую проводимость сердца (с расширением QRS) и вызывать проаритмию (см. раздел «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Эпилепсия.

Взрослые и дети в возрасте от 13 лет: монотерапия и дополнительная терапия парциальных и генерализованных приступов эпилепсии, включая тонико-клонические приступы, а также приступы, связанные с синдромом Леннокса–Гасто. Лекарственное средство Ламотрин назначают в качестве дополнительной терапии, однако при синдроме Леннокса–Гасто он может быть назначен в качестве начального противоэпилептического препарата (ПЭП).

Дети в возрасте от 2 до 12 лет: дополнительная терапия эпилепсии, в частности парциальных и генерализованных приступов, включая тонико-клонические приступы, а также приступы, связанные с синдромом Леннокса–Гасто.

Монотерапия типичных абсансов.

Биполярные расстройства у взрослых.

Взрослые (в возрасте от 18 лет).

Для профилактики депрессивных состояний у пациентов с биполярным расстройством I типа, у которых преобладают депрессивные состояния.

Ламотриджин не показан для неотложной терапии маниакальных или депрессивных эпизодов.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к ламотриджину или к другим компонентам лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов. Установлено, что уридин-5'-дифосфат (УДФ)-глюкуронилтрансфераза (УГТ) — это фермент, ответственный за метаболизм ламотриджина. Таким образом, препараты, индуцирующие или ингибирующие глюкуронидацию, могут влиять на теоретический клиренс ламотриджина. Индукторы фермента цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) сильного или умеренного действия, которые, как известно, индуцируют УГТ, также могут усиливать метаболизм ламотриджина. Нет доказательств того, что ламотриджин может вызывать клинически значимую стимуляцию или ингибирование окислительных ферментов цитохрома Р450. Ламотриджин может индуцировать собственный метаболизм, однако этот эффект умеренный и не имеет существенных клинических последствий.

Препараты, которые, как доказано, оказывают соответствующее клиническое влияние на концентрацию ламотриджина, указаны в таблице 2. Специальные рекомендации по дозировке этих лекарственных средств приведены в разделе «Способ применения и дозы». Также в таблице 1 указаны препараты, которые, как показано, слабо или вообще не влияют на концентрацию ламотриджина. Как правило, не ожидается, что одновременное применение таких препаратов вызовет какой-либо клинический эффект. Однако следует предостеречь пациентов с эпилепсией, состояние которых особенно чувствительно к колебаниям концентрации ламотриджина.

Таблица 2

Влияние других лекарственных средств на концентрацию ламотриджина

Лекарства, которые повышают концентрацию ламотриджина	Лекарства, которые уменьшают концентрацию ламотриджина	Лекарства, которые слабо или совсем не влияют на концентрацию ламотриджина
Вальпроат	Атазанавир/ритонавир Карбамазепин Комбинация «этинилэстрадиол/левоноргестрел» Лопинавир/ритонавир Фенобарбитал Фенитоин Примидон Рифампицин	Арипипразол Бупропион Фелбамат Габапентин Лакозамид Леветирацетам Литий Оланзапин Окскарбазепин Парацетамол Перампанел Прегабалин Топирамат Зонисамид

Подробную информацию по дозировке см. в подразделе «Общие рекомендации по дозировке для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы». Указания по дозировке для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, см. в подразделе «Гормональные контрацептивы» раздела «Особенности применения».

Взаимодействие с противосудорожными препаратами (ПСП)

Вальпроат, ингибирующий глюкуронирование ламотриджина, замедляет метаболизм ламотриджина и увеличивает его средний период полувыведения примерно в 2 раза. Пациентам, одновременно получающим вальпроат, необходимо применять соответствующий режим дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Некоторые ПСП (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), индуцирующие микросомальные ферменты цитохрома Р450, индуцируют УДГ и ускоряют метаболизм ламотриджина. Пациентам, одновременно получающим фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или примидон, необходимо применять соответствующий режим дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сообщалось о побочных явлениях со стороны центральной нервной системы, включая головокружение, атаксию, диплопию, нечеткость зрения и тошноту, у пациентов, получавших карбамазепин одновременно с ламотриджином. Эти явления, как правило, исчезают при снижении дозы карбамазепина. Подобные эффекты были выявлены во время исследования ламотриджина и окскарбазепина с участием взрослых добровольцев, однако снижение дозы не изучалось. Известно, что в исследовании на здоровых взрослых добровольцах, принимавших дозу ламотриджина 200 мг и дозу окскарбазепина 1200 мг, было установлено, что окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин, в свою очередь, не изменял метаболизм окскарбазепина. Пациентам, одновременно получающим окскарбазепин, следует применять режим дозирования для вспомогательной терапии ламотриджином без вальпроата и без индукторов глюкуронирования (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сообщалось, что в исследовании с участием добровольцев было установлено, что одновременное применение фелбамата в дозе 1200 мг 2 раза в сутки и ламотриджина в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику последнего.

Согласно данным ретроспективного анализа уровней в плазме у пациентов, принимавших ламотриджин с габапентином или без него, было установлено, что габапентин не изменяет теоретический клиренс ламотриджина.

Известно, что потенциальное лекарственное взаимодействие между леветирацетамом и ламотриджином было изучено путем оценки уровней концентраций обоих препаратов в сыворотке крови в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований. Согласно этим данным, вещества не изменяют фармакокинетику друг друга.

Равновесная концентрация ламотриджина в плазме крови не изменяется при его одновременном применении с прегабалином (200 мг 3 раза в сутки). Фармакокинетического взаимодействия между ламотриджином и прегабалином нет.

Топирамат не влияет на плазменную концентрацию ламотриджина. Применение ламотриджина увеличивает концентрацию топирамата на 15 %.

Известно, что по данным исследования, применение зонисамида (200–400 мг/сут) вместе с ламотриджином (150–500 мг/сут) в течение 35 дней для лечения эпилепсии не оказывало существенного влияния на фармакокинетику ламотриджина.

На концентрацию ламотриджина в плазме не влияло его одновременное применение с лакозамидом (200, 400 или 600 мг/сут) в плацебо-контролируемых клинических испытаниях у пациентов с частичными приступами. По данным трех плацебо-контролируемых клинических исследований, дополнительный одновременный прием перампанела с ламотриджином у пациентов с частичными и первично-генерализованными тонико-клоническими приступами показал, что максимальная исследованная доза перампанела (12 мг/сут) увеличивала клиренс ламотриджина менее чем на 10 %.

Хотя описаны случаи изменения концентрации других противосудорожных препаратов в плазме крови, доступные данные исследований показывают, что ламотриджин не влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих противосудорожных средств. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не влияет на связывание других противосудорожных препаратов с белками сыворотки крови.

Взаимодействие с другими психотропными веществами.

Известно, что при одновременном применении 100 мг/сут ламотриджина и 2 г безводного глюконата лития, применяемого 2 раза в сутки в течение 6 дней 20 здоровыми добровольцами, фармакокинетика лития не изменялась. В исследовании с участием 12 пациентов многократные пероральные дозы бупропиона не оказывали статистически значимого влияния на фармакокинетику однократной дозы ламотриджина и приводили лишь к незначительному увеличению площади под кривой «концентрация-время» глюкуронида ламотриджина. Известно, что в исследовании с участием взрослых добровольцев 15 мг оланзапина уменьшали площадь под кривой «концентрация−время» (АUС) и максимальную концентрацию (Cmax) ламотриджина в среднем на 24 % и 20 % соответственно. Ламотриджин в дозе 200 мг не влияет на фармакокинетику оланзапина.

Многократные пероральные дозы ламотриджина 400 мг в сутки не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона при приеме однократной дозы 2 мг. При одновременном применении 2 мг рисперидона с ламотриджином у 12 из 14 добровольцев сообщалось о возникновении сонливости по сравнению с 1 из 20 добровольцев при применении только рисперидона. Ни одного случая сонливости не было выявлено при применении только ламотриджина.

Известно, что в клиническом исследовании с участием 18 взрослых пациентов с биполярным расстройством, получавших ламотриджин (100–400 мг/сут) и арипипразол с постепенным увеличением дозы от 10 мг/кг до 30 мг/кг в течение 7 дней, а затем еще в течение 7 дней, наблюдалось приблизительно 10 % уменьшение Сmax и AUC ламотриджина.

Результаты экспериментов in vitro показали, что присутствие амитриптилина, бупропиона, клоназепама, галоперидола или лоразепама в минимальной степени может замедлять образование первичного метаболита ламотриджина — 2-N-глюкуронида. Эти исследования также подтвердили, что метаболизм ламотриджина не ингибируется клозапином, флуоксетином, фенелзином, рисперидоном, сертралином или тразодоном. По данным изучения метаболизма буфуралола в микросомах печени человека можно определить, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, которые метаболизируются в основном с помощью CYP 2D6.

Взаимодействие с гормональными контрацептивами.

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина.

Имеются данные, что комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг» увеличивает выведение ламотриджина примерно в 2 раза, что, в свою очередь, приводит к уменьшению площади под кривой AUC и Cmax ламотриджина в среднем на 52 % и 39 % соответственно. При условии недельного перерыва в применении контрацептива (так называемая неделя без контрацептива) концентрация ламотриджина в сыворотке крови постепенно возрастала, достигая концентрации, которая была примерно в 2 раза выше, чем при одновременном применении препаратов (см. раздел «Особенности применения»). При одновременном применении гормональных контрацептивов коррекция доз ламотриджина на этапе титрования не требуется. Однако поддерживающие дозы ламотриджина следует увеличивать или уменьшать каждый раз, когда пациентка начинает или прекращает прием гормональных контрацептивов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов.

По данным исследований, у 16 женщин-добровольцев ламотриджин в равновесных концентрациях при применении 300 мг препарата не влиял на фармакокинетику этинилэстрадиола, который является частью комбинированной таблетки перорального контрацептива. Наблюдалось постоянное незначительное увеличение выведения левоноргестрела, что, в свою очередь, приводило к уменьшению площади под кривой AUC и Cmax левоноргестрела в среднем на 19 % и 12 % соответственно. Измерения сывороточного уровня фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона и эстрадиола в течение исследования показали подавление яичниковой гормональной активности у некоторых женщин, хотя измерения уровня прогестерона в сыворотке крови показали, что у ни одной из женщин не было никаких гормональных симптомов овуляции. Влияние изменений уровня сывороточных фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов и незначительного увеличения выведения левоноргестрела на овуляторную активность яичников неизвестно (см. подраздел «Общие рекомендации по дозировке для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы» по дозировке для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, и подраздел «Гормональные контрацептивы» раздела «Особенности применения»). Известно, что влияние ламотриджина в суточной дозе более 300 мг не изучалось. Сообщалось, что исследования других гормональных контрацептивов также не проводились.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Известно, что в исследованиях с участием 10 мужчин-добровольцев рифампицин ускорял клиренс и сокращал время полувыведения ламотриджина вследствие индукции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронирование.

Для пациентов, получающих сопутствующую терапию рифампицином, следует применять режим лечения, рекомендованный для лечения ламотриджином и соответствующими индукторами глюкуронирования (см. раздел «Способ применения и дозы»).

По данным исследований, с участием здоровых добровольцев, лопинавир/ритонавир примерно вдвое снижали плазменную концентрацию ламотриджина путем индукции глюкуронирования.

Для пациентов, получающих сопутствующую терапию лопинавиром/ритонавиром, следует применять режим лечения, рекомендованный для сопутствующего применения ламотриджина с соответствующими индукторами глюкуронирования (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение атазанавира/ритонавира (300 мг/100 мг) уменьшает AUC и Сmax ламотриджина в плазме крови (в дозе 100 мг) в среднем на 32 % и 6 % соответственно. Пациентам, уже применяющим лопинавир/ритонавир, следует соблюдать соответствующий режим дозирования ламотриджина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

По данным исследований на здоровых добровольцах, применение парацетамола в дозировке 1 г (четыре раза в сутки) уменьшало AUC и Cmin ламотриджина в плазме крови в среднем на 20 % и 25 % соответственно.

Данные изучения in vitro влияния ламотриджина на органические катионные транспортеры 2 (ОКТ 2) продемонстрировали, что ламотриджин, но не N(2)-глюкуронидный метаболит, является ингибитором ОКТ 2 в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные свидетельствуют, что ламотриджин является ингибитором ОКТ 2 с показателем ИС50 53,8 мкМ. Одновременное применение ламотриджина с лекарственными средствами, которые являются субстратами ОКТ 2 и выводятся почками (например, метформин, габапентин, варениклина), может привести к повышению плазменных концентраций этих препаратов. Клиническая значимость этого эффекта остается неясной, однако пациентам, одновременно принимающим такие лекарственные средства, ламотриджин следует применять с осторожностью.

Особенности применения.

Специальные предупреждения

Кожные высыпания

В течение первых 8 недель после начала лечения ламотриджином может развиваться побочная реакция со стороны кожи в виде высыпаний. В большинстве случаев высыпания умеренные и проходят без лечения, однако сообщалось о возникновении тяжелых кожных реакций, требующих госпитализации и отмены препарата. К ним относятся случаи развития потенциально угрожающих жизни высыпаний, включая синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, а также лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS); также известная как синдром гиперчувствительности (HSS) (см. раздел «Побочные реакции»).

Известно, что у взрослых, участвовавших в исследованиях с соблюдением современных рекомендаций по дозировке ламотриджина, частота тяжелых кожных высыпаний составляла приблизительно 1 на 500 пациентов с эпилепсией. Примерно в половине этих случаев диагностировался синдром Стивенса–Джонсона (1 на 1000). У пациентов с биполярными расстройствами частота тяжелых кожных высыпаний составляла 1 на 1 000.

У детей риск развития серьезных кожных высыпаний выше, чем у взрослых. По данным исследований применения ламотриджина, частота случаев высыпаний, приводивших к госпитализации, у детей варьировала от 1 на 300 до 1 на 100 пациентов.

У детей первые признаки кожных высыпаний могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому врачи должны помнить о возможности развития побочной реакции на препарат у детей, у которых появляются высыпания и лихорадка в течение первых 8 недель терапии.

Общий риск развития кожных высыпаний, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендованной схемы увеличения дозы при терапии ламотриджином (см. раздел «Способ применения и дозы»), а также с одновременным применением вальпроата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

С осторожностью следует назначать ламотриджин пациентам, у которых в анамнезе были аллергия или высыпания при применении других противосудорожных препаратов, поскольку частота появления умеренных высыпаний после лечения ламотриджином у этой группы пациентов была в 3 раза выше, чем у группы без такого анамнеза.

Аллель HLA-B*1502 у лиц азиатского (преимущественно китайского и тайского) происхождения связан с риском развития синдрома Стивенса–Джонсона/токсического эпидермального некролиза при применении ламотриджина. Если анализ пациента на наличие аллеля HLA-B*1502 дает положительный результат, решение о применении ламотриджина следует тщательно взвесить.

Все пациенты (взрослые и дети), у которых появился высып, должны быть немедленно осмотрены врачом и немедленно прекратить лечение ламотриджином, за исключением тех случаев, когда развитие высыпаний не связано с приемом ламотриджина. Не рекомендуется возобновлять прием ламотриджина в случаях, когда его предыдущее назначение было отменено в связи с развитием кожных реакций. В таком случае при решении вопроса о повторном назначении препарата необходимо взвесить ожидаемую пользу от лечения и возможный риск.

Пациентам, у которых ранее развивались синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) после применения ламотриджина, повторно назначать ламотриджин нельзя.

Сообщалось, что кожные высыпания являются проявлением DRESS-синдрома, также известного как синдром гиперчувствительности. Это состояние сопровождается различными системными симптомами, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, отклонения показателей крови от нормы, нарушения функции печени, почек и асептический менингит (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром может иметь разную степень тяжести и редко может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфаденопатия) могут возникать даже при отсутствии кожных высыпаний. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно осмотреть и, при отсутствии других причин, прекратить прием ламотриджина.

В большинстве случаев после отмены препарата асептический менингит имеет обратимое течение, однако в некоторых случаях может возвращаться при повторном назначении ламотриджина. Повторное назначение ламотриджина вызывает быстрое возвращение симптомов, которые часто имеют более тяжелый характер. Пациентам, которым ламотриджин был отменен в связи с появлением асептического менингита при предыдущем его назначении, повторно назначать ламотриджин нельзя.

Также были сообщения о реакциях фоточувствительности, связанных с применением ламотриджина (см. раздел «Побочные реакции»). В нескольких случаях реакция возникала при применении высокой дозы (400 мг или более), после увеличения дозы или быстром титровании. Если у пациента с признаками фоточувствительности (например, сильный солнечный ожог) есть подозрение на фоточувствительность, связанную с ламотриджином, следует рассмотреть возможность прекращения лечения. Если продолжение лечения ламотриджином считается клинически оправданным, пациенту следует рекомендовать избегать воздействия солнечного света и искусственного ультрафиолетового света и соблюдать защитные меры (например, использование защитной одежды и солнцезащитных средств).

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)

Сообщалось о ГЛГ у пациентов, принимавших ламотриджин (см. раздел «Побочные реакции»). ГЛГ характеризуется такими признаками и симптомами, как лихорадка, высыпания, неврологические симптомы, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, цитопения, повышение сывороточной концентрации ферритина, гипертриглицеридемия и нарушения функции печени и свертывания крови. Симптомы возникают, как правило, в течение 4 недель после начала лечения.

Пациентов следует проинформировать о симптомах, связанных с ГЛГ, а также им следует посоветовать немедленно обратиться к врачу в случае появления этих симптомов во время лечения ламотриджином.

Необходимо немедленно осмотреть пациентов, у которых развиваются эти признаки и симптомы, и рассмотреть диагноз ГЛГ. Следует немедленно прекратить терапию ламотриджином, если другая причина развития симптомов не может быть установлена.

Клиническое ухудшение и суицидальный риск

При лечении пациентов с различными показаниями, включая эпилепсию, противосудорожными препаратами сообщалось о суицидальных мыслях и поведении. По данным мета-анализа с применением противосудорожных препаратов, включая ламотриджин, было продемонстрировано незначительное увеличение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен, однако имеющиеся данные не исключают возможности увеличения этого риска при применении ламотриджина. Поэтому за пациентами следует тщательно наблюдать на предмет суицидальных мыслей и поведения. В случае появления таких признаков пациентам и лицам, ухаживающим за ними, следует обратиться за медицинской помощью.

У пациентов с биполярными расстройствами может наблюдаться ухудшение симптомов депрессии и/или суицидального поведения независимо от того, применяли ли они препараты для лечения биполярного расстройства, включая ламотриджин. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами, принимающими ламотриджин по поводу биполярных расстройств, чтобы не пропустить клиническое ухудшение (включая появление новых симптомов) или суицидальность, особенно в начале курса лечения или во время изменения дозы.

Пациенты, у которых в анамнезе были суицидальное поведение или мысли или которые демонстрировали выраженные суицидальные намерения до начала лечения, имеют больший риск появления суицидальных мыслей или попыток суицида, что потребует тщательного наблюдения за ними во время лечения.

При клиническом ухудшении (включая появление новых симптомов) и/или появлении суицидальных мыслей/поведения, особенно если эти симптомы являются тяжелыми, возникают внезапно и не являются частью уже существующих симптомов, следует рассмотреть целесообразность изменения терапевтического режима, включая прекращение приема препарата.

Гормональные контрацептивы

Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина

Комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг» увеличивает выведение ламотриджина примерно в 2 раза, что, в свою очередь, снижает уровень ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Снижение уровня ламотриджина может приводить к потере контроля над судорогами. Для получения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев необходимо увеличить (путем титрования) поддерживающую дозу ламотриджина (в 2 раза). После прекращения приема гормональных контрацептивов клиренс ламотриджина может возрастать вдвое. Увеличение концентраций ламотриджина может провоцировать дозозависимые побочные реакции, поэтому пациентки должны находиться под тщательным наблюдением врача. У женщин, которые еще не применяют препараты-индукторы глюкуронизации ламотриджина и уже применяют гормональные контрацептивы с недельным перерывом между курсами (так называемая неделя без контрацептивов), может наблюдаться постепенное временное повышение уровня ламотриджина во время недельного перерыва. Это повышение может провоцировать дозозависимые побочные реакции, поэтому следует рассмотреть целесообразность контрацепции без недельного перерыва между курсами (например, непрерывная гормональная контрацепция или негормональные методы).

Взаимодействие ламотриджина с другими пероральными контрацептивами или гормонозаменительными препаратами не изучалось, однако они могут аналогичным образом влиять на фармакокинетику ламотриджина.

Влияние ламотриджина на эффективность гормональных контрацептивов

Исследование лекарственного взаимодействия ламотриджина с гормональными контрацептивами (комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг») с участием 16 здоровых добровольцев продемонстрировало незначительное увеличение выведения левоноргестрела и изменения уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Влияние этих изменений на овуляцию яичников неизвестно. Однако нельзя исключить возможность, что у некоторых пациентов, одновременно принимающих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения приводят к снижению эффективности последних. Поэтому пациенты должны своевременно сообщать о изменениях в менструальном цикле, например о появлении внезапного кровотечения.

Дигидрофолатредуктаза

Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому при длительном применении ламотриджина возможен его влияние на метаболизм фолатов. Однако при длительном применении ламотриджина не происходит каких-либо существенных изменений количества гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрации фолатов в сыворотке крови и эритроцитах в течение 1 года, а также концентрации фолатов в эритроцитах в течение 5 лет.

Почечная недостаточность

В исследованиях однократной дозы у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности концентрация ламотриджина в плазме крови существенно не изменяется. Однако возможна кумуляция глюкуронидного метаболита. Применять препарат для лечения пациентов с поражением почек следует с осторожностью.

Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин

Ламотриджин не следует принимать пациентам, которые уже лечатся любым другим препаратом, содержащим ламотриджин, без консультации врача.

Бругада – тип ЭКГ

Аритмогенная аномалия ST-T и типичная ЭКГ Бругады наблюдались у пациентов, получавших ламотриджин. Исследования in vitro показали, что ламотриджин в концентрациях, соответствующих терапевтическим дозам, может замедлять желудочковую проводимость (с расширением комплекса QRS) и вызывать проаритмию у пациентов с заболеваниями сердца. Ламотриджин действует как слабое антиаритмическое средство класса IB, что обусловливает потенциальные риски развития тяжелых или летальных сердечных событий. Одновременное применение других блокаторов натриевых каналов может усиливать такие риски. По результатам глубокого анализа влияния на интервал QT у здоровых добровольцев ламотриджин в терапевтических дозах до 400 мг/сут не замедлял желудочковую проводимость (с расширением комплекса QRS) и не приводил к удлинению интервала QT. Необходимо тщательно взвесить целесообразность применения ламотриджина пациентам с клинически значимыми структурными или функциональными заболеваниями сердца, такими как синдром Бругады или другие сердечные каналопатии, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, блокада сердца или желудочковые аритмии. Если назначение ламотриджина таким пациентам является клинически обоснованным, перед началом применения препарата следует проконсультироваться с кардиологом.

Развитие у детей

Информация о влиянии ламотриджина на рост, половое созревание, а также когнитивное, эмоциональное и поведенческое развитие детей отсутствует.

Эпилепсия

Внезапное прекращение приема ламотриджина, как и других противосудорожных средств, может спровоцировать увеличение частоты приступов. За исключением тех случаев, когда состояние пациента требует внезапного прекращения приема препарата (например, при появлении высыпаний), дозу ламотриджина следует уменьшать постепенно, не менее чем за 2 недели.

По опубликованным данным, тяжелые эпилептические приступы, включая эпилептический статус, могут вызывать рабдомиолиз, полиорганную недостаточность и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны и на фоне лечения ламотриджином. Может наблюдаться существенное клиническое ухудшение по частоте возникновения приступов вместо улучшения состояния. У пациентов, имеющих более чем 1 тип приступов, улучшение контроля за одним типом приступов следует тщательно взвесить по сравнению с ухудшением контроля за другим типом приступов. Лечение ламотриджином может обострять миоклонические приступы.

Есть данные, что ответ на лечение комбинацией с индукторами ферментов является слабее, чем на лечение комбинацией противосудорожными средствами, не индуцирующими ферменты. Причина этого неизвестна.

При лечении детей с типичными малыми эпилептическими приступами эффект достигается не у всех пациентов.

Биполярные расстройства

Дети и подростки (в возрасте до 18 лет)

Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском суицидальных мыслей и поведения у детей и подростков с большими депрессивными расстройствами и другими психическими расстройствами.

Препарат содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять препарат.

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Риск, связанный с применением противосудорожных препаратов в целом.

Женщинам репродуктивного возраста необходима консультация специалиста. Когда женщина планирует беременность, противосудорожную терапию следует пересмотреть соответствующим образом. Если пациентка уже получает противосудорожные препараты, необходимо избегать резкой отмены, поскольку это может привести к рецидиву эпилептических приступов, что может иметь серьезные последствия для женщины и плода. Во всех случаях следует отдавать предпочтение монотерапии, поскольку применение комбинированной терапии ПСП увеличивает риски развития врожденных пороков по сравнению с монотерапией, в зависимости от применяемых ПСП.

Риск, связанный с применением ламотриджина.

Беременность.

Большое количество данных о беременных женщинах, получавших монотерапию ламотриджином в течение первого триместра беременности (более 8700), не указывают на существенное повышение риска возникновения серьезных врожденных пороков развития, в том числе расщелины губы и неба. Исследования на животных показали эмбриофетальную токсичность.

Если терапия ламотриджином считается необходимой во время беременности, рекомендуется его применение в минимально возможной терапевтической дозе.

Ламотриджин оказывает слабое ингибирующее влияние на дигидрофолатредуктазу и, следовательно, теоретически может повысить риск нарушения эмбрионального развития путем снижения уровня фолиевой кислоты (см. раздел «Особенности применения»). Поэтому следует взвесить необходимость приема фолиевой кислоты при планировании и в ранние сроки беременности.

Физиологические изменения во время беременности могут влиять на уровень ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Были случаи снижения уровня ламотриджина в период беременности, что потенциально увеличивало риск потери контроля над приступами. После родов уровень ламотриджина может быстро увеличиться с потенциальным риском возникновения дозозависимых побочных реакций. Поэтому уровень ламотриджина в сыворотке крови следует проверять до, в период беременности и после родов. При необходимости дозу ламотриджина следует модифицировать для поддержания концентрации ламотриджина в сыворотке крови на том уровне, что был до беременности, или адаптировать в соответствии с клиническим состоянием. Кроме того, после родов необходимо контролировать возникновение дозозависимых нежелательных явлений.

Период лактации.

Сообщалось, что ламотриджин выделяется в грудное молоко в вариабельных концентрациях. При этом уровень ламотриджина у новорожденного может достигать 50 % соответствующего уровня у матери. Поэтому у некоторых детей, находящихся на грудном вскармливании, уровень ламотриджина в сыворотке крови может достигать уровней, при которых возможен фармакологический эффект. В связи с этим польза от грудного вскармливания должна быть сопоставима с возможным риском возникновения побочных реакций у ребенка. Если женщина, получающая лечение ламотриджином, решает кормить грудью, необходимо тщательно наблюдать за ребенком и отслеживать нежелательные явления, такие как седативный эффект, высыпания, недостаточный прирост массы тела.

Фертильность.

Исследования на животных не выявили влияния ламотриджина на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Доступные данные указывают на то, что эффект ламотриджина, связанный с координацией зрения, движения глаз, управления телом и субъективный седативный эффект, не отличается от такового при плацебо. При применении ламотриджина в клинических исследованиях сообщалось о побочных реакциях неврологического характера, такие как головокружение и диплопия, поэтому пациентам следует сначала оценить собственную реакцию на лечение ламотриджином, прежде чем садиться за руль автомобиля или работать с другими механизмами. Поскольку существует индивидуальная реакция на противосудорожные лекарственные средства, пациенту следует проконсультироваться с врачом по поводу особенностей управления автомобилем в этих случаях.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство Ламотрин, таблетки, следует проглатывать целиком, не разжевывая и не разламывая.

Если рассчитанная доза ламотриджина (например, для лечения детей, страдающих эпилепсией, или пациентов с нарушением функции печени) не кратна целым таблеткам, вводимая доза должна соответствовать ближайшей меньшей количеству целых таблеток.

При невозможности дозирования препарата Ламотрин для детей необходимо применять ламотриджин в другой лекарственной форме и в соответствующем дозировании.

Повторное начало лечения.

Врач должен оценить необходимость увеличения дозы до поддерживающей при возобновлении приема ламотриджина у пациентов, которые по любой причине прекратили его прием, поскольку риск развития серьезных высыпаний связан с высокими начальными дозами и превышением рекомендованной схемы увеличения дозы ламотриджина (см. раздел «Особенности применения»). Чем больше интервал после приема последней дозы, тем больше внимания следует уделять режиму увеличения дозы до уровня поддерживающей дозы. Когда интервал после прекращения приема ламотриджина превышает в 5 раз время полувыведения (см. раздел «Фармакокинетика»), дозу ламотриджина увеличивают до поддерживающей дозы в соответствии с существующей схемой.

Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотриджином, если лечение было прекращено в связи с появлением высыпаний вследствие предыдущего лечения ламотриджином. В таком случае при решении вопроса о повторном назначении препарата необходимо взвесить ожидаемую пользу и возможный риск от лечения.

Эпилепсия.

Рекомендации по увеличению дозы и поддерживающие дозы для взрослых и детей в возрасте от 13 лет (таблица 3), а также для детей в возрасте от 2 до 12 лет (таблица 4) приведены ниже. Из-за риска развития высыпаний не следует превышать начальную дозу и темп последующего ее увеличения (см. раздел «Особенности применения»).

В случае прекращения применения сопутствующих ПЭП или добавления к схеме лечения других ПЭП/лекарственных средств, содержащих ламотриджин, следует учитывать влияние, которое они могут оказывать на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Таблица 3

Рекомендуемая схема лечения эпилепсии для взрослых и детей в возрасте от 13 лет

Схема лечения	1-я + 2-я недели	3-я + 4-я недели	Обычная поддерживающая доза
Монотерапия:	25 мг/сут (один прием)	50 мг/сут (один прием)	100 – 200 мг/сут (один или два приема). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 50 – 100 мг каждую или каждые две недели до достижения оптимального ответа. Некоторым пациентам требовалась доза 500 мг/сут для достижения желаемого эффекта.
Дополнительная терапия с применением вальпроата (ингибитора глюкуронидации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Данная схема лечения предусматривает применение вальпроата независимо от применения других сопутствующих лекарственных средств	12,5 мг/сут (принимать по 25 мг через день)	25 мг/сут (один прием)	100 – 200 мг/сут (один или два приема). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 25 – 50 мг каждую или каждые две недели до достижения оптимального ответа.
Дополнительная терапия без применения вальпроата и с применением индукторов глюкуронидации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Данная схема лечения не предусматривает применение вальпроата, но предусматривает применение: фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира	50 мг/сут (один прием)	100 мг/сут (два приема)	200 – 400 мг/сут (два приема). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 100 мг каждую или каждые две недели до достижения оптимального ответа. Некоторым пациентам требовалась доза 700 мг/сут для достижения желаемого эффекта.
Дополнительная терапия без применения вальпроата и индукторов глюкуронидации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Данная схема лечения предусматривает применение других лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронидацию ламотриджина	25 мг/сут (один прием)	50 мг/сут (один прием)	100 – 200 мг/сут (один или два приема). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 50 – 100 мг каждую или каждые две недели до достижения оптимального ответа.
Пациентам, принимающим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует применять схему лечения, рекомендованную для одновременного применения ламотриджина и вальпроата.

Таблица 4

Дети в возрасте от 2 до 12 лет: рекомендуемая схема лечения эпилепсии (общая суточная доза в мг/кг массы тела/сутки)**.

Схема лечения	1-я + 2-я недели		3-я + 4-я недели		Обычная поддерживающая доза
Монотерапия типичных абсансов	0,3 мг/кг/сут (один или два приема в сутки)		0,6 мг/кг/сут (один или два приема в сутки)		1 – 15 мг/кг/сут (один или два приема в сутки). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 0,6 мг/кг/сут каждую одну или две недели до достижения оптимального ответа; максимальная поддерживающая доза — 200 мг/сут.
Дополнительная терапия с применением вальпроата (ингибитора глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Данная схема лечения предусматривает применение вальпроата независимо от применения других сопутствующих лекарственных средств		0,15 мг/кг/сут* (один прием в сутки)		0,3 мг/кг/сут (один прием в сутки)		1 – 5 мг/кг/сут (один или два приема в сутки). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 0,3 мг/кг/сут каждую одну или две недели до достижения оптимального ответа; максимальная поддерживающая доза — 200 мг/сут.
Дополнительная терапия без применения вальпроата и с применением индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Данная схема лечения не предусматривает применение вальпроата, но предусматривает применение фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира		0,6 мг/кг/сут (два приема)		1,2 мг/кг/сут (два приема)		5 – 15 мг/кг/сут (один или два приема). Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 1,2 мг/кг/сут каждую одну или две недели до достижения оптимального ответа; максимальная поддерживающая доза — 400 мг/сут.
Дополнительная терапия без применения вальпроата и индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Данная схема лечения предусматривает применение других лекарственных средств, которые не оказывают существенного ингибиторного или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина		0,3 мг/кг/сут (один или два приема)		0,6 мг/кг/сут (один или два приема)		1 – 10 мг/кг/сут (один или два приема) Для достижения поддерживающей дозы её следует увеличивать максимум на 0,6 мг/кг/сут каждую одну или две недели до достижения оптимального ответа; максимальная поддерживающая доза — 200 мг/сут.
Пациентам, принимающим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует применять схему лечения, рекомендуемую при одновременном применении ламотриджина и вальпроата.
*Если рассчитанная доза у пациентов, принимающих вальпроат, составляет менее 1 мг, применение ламотриджина не рекомендуется.

**Если рассчитанная доза ламотриджина не может быть достигнута с помощью целых таблеток, дозу следует округлить до ближайшей целой таблетки.

Для поддержания терапевтической дозы необходимо контролировать массу тела ребёнка и корректировать дозу при изменении массы тела. Вероятно, что пациенты в возрасте от двух до шести лет могут нуждаться в поддерживающей дозе, приближающейся к верхней границе рекомендованного диапазона.

Если эпилептический контроль достигается с помощью дополнительной терапии, сопутствующие ПАП можно отменить и продолжить монотерапию ламотриджином.

Дети в возрасте до 2 лет.

Информации о эффективности и безопасности применения ламотриджина в качестве дополнительной терапии при частичных приступах у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет недостаточно, поэтому препарат не рекомендуется применять в данной возрастной категории. Данные об использовании ламотриджина у детей в возрасте до 1 месяца отсутствуют. Ламотриджин не рекомендуется для применения детям в возрасте до 2 лет. Если на основании клинической необходимости принято решение о терапии ламотриджином, см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства».

Биполярное расстройство.

Рекомендуемое увеличение дозы и поддерживающие дозы для взрослых в возрасте от 18 лет приведены в таблицах ниже. Схема титрования включает увеличение дозы ламотриджина до поддерживающей стабилизирующей дозы в течение шести недель (таблица 5), после чего другие психотропные и/или противосудорожные препараты могут быть отменены при клинической целесообразности (таблица 6). Схемы коррекции дозы при добавлении других психотропных лекарственных средств и/или ПАП приведены в таблице 7. Из-за риска развития сыпи начальную дозу и темп последующего увеличения дозы превышать не следует (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 5

Взрослые (в возрасте от 18 лет): рекомендуемая схема увеличения дозы до достижения поддерживающей стабилизирующей суточной дозы при лечении биполярных расстройств

Схема лечения	1-я + 2-я недели	3-я + 4-я недели	5-я неделя	Целевая поддерживающая доза (6-я неделя)*
Монотерапия ламотриджином или дополнительная терапия без применения вальпроата и индукторов глюкуронидации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Данная схема лечения предполагает применение других лекарственных средств, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронидацию ламотриджина.	25 мг/сут (один прием)	50 мг/сут (один или два приема)	100 мг/сут (один или два приема)	200 мг/сут – обычная целевая доза для достижения оптимального ответа (один или два приема). В клинических исследованиях применялись дозы в диапазоне 100–400 мг/сут
Дополнительная терапия с применением вальпроата (ингибитор глюкуронидации ламотриджина – см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Данная схема лечения предполагает применение вальпроата независимо от применения других сопутствующих лекарственных средств	12,5 мг/сут (по 25 мг через день)	25 мг/сут (один прием)	50 мг/сут (один или два приема)	100 мг/сут – обычная целевая доза для достижения оптимального ответа (один или два приема). Максимальная доза может быть увеличена до 200 мг/сут в зависимости от клинического ответа.
Дополнительная терапия без применения вальпроата и с применением индукторов глюкуронидации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Данная схема лечения не предполагает применения вальпроата, но предполагает применение фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира	50 мг/сут (один прием)	100 мг/сут (два приема)	200 мг/сут (два приема)	300 мг/сут на 6-й неделе, при необходимости обычная целевая доза 400 мг/сут увеличивается на 7-й неделе для достижения оптимального ответа (два приема)
Пациентам, принимающим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует применять схему увеличения дозы, рекомендуемую при одновременном применении ламотриджина с вальпроатом.

* Поддерживающая доза может быть изменена в зависимости от клинического эффекта.

Таблица 6

Взрослые (в возрасте от 18 лет): поддерживающая стабилизирующая суточная доза после отмены сопутствующих лекарственных средств для лечения биполярных расстройств.

После достижения необходимой поддерживающей стабилизирующей дозы другие психотропные препараты могут быть отменены в соответствии с приведёнными ниже схемами.

Схема лечения	Текущая поддерживающая доза ламотриджина (до прекращения приема)		1-я неделя (начинается с прекращения приема)	2-я неделя	3-я неделя и далее*
Прекращение приема вальпроата (ингибитор глюкуронидации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в зависимости от исходной дозы ламотриджина
При прекращении применения вальпроата поддерживающую дозу удваивают, не превышая уровня увеличения более чем на 100 мг/неделю	100 мг/сут		200 мг/сут	Поддерживают дозу 200 мг/сут (два приема)
	200 мг/сут		300 мг/сут	400 мг/сут	Поддерживают дозу 400 мг/сут
Прекращение приема индукторов глюкуронидации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в зависимости от исходной дозы ламотриджина
Эта схема лечения применяется при прекращении приема фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира	400 мг/сут		400 мг/сут	300 мг/сут	200 мг/сут
	300 мг/сут		300 мг/сут	225 мг/сут	150 мг/сут
	200 мг/сут		200 мг/сут	150 мг/сут	100 мг/сут
Прекращение приема лекарственных средств, не оказывающих значительного ингибиторного или индукционного влияния на глюкуронидацию ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Эта схема лечения применяется при прекращении приема других лекарственных средств, не оказывающих значительного ингибиторного или индукционного влияния на глюкуронидацию ламотриджина		Поддерживают целевую дозу, достигнутую в результате титрации (200 мг/сут в два приема) (диапазон доз 100 – 400 мг/сут)
Пациентам, принимающим лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), рекомендуется схема лечения ламотриджином, предусматривающая начальное поддержание текущей дозы и последующую коррекцию дозы ламотриджина в зависимости от клинического ответа.

* Доза может быть увеличена при необходимости до 400 мг/сут.

Таблица 7

Взрослые (в возрасте от 18 лет): коррекция суточной дозы при дополнительном назначении других препаратов для пациентов с биполярными расстройствами.

Клинического опыта изменения дозировки ламотриджина при назначении других препаратов нет.

Однако на основании данных о взаимодействии лекарственных средств могут быть рекомендованы следующие схемы.

Схема лечения	Текущая поддерживающая доза (до добавления)		1-я неделя (начинается с добавления)	2-я неделя	3-я неделя и далее
Добавление вальпроата (ингибитор глюкуронизации ламотриджина, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») в зависимости от начальной дозы ламотриджина
Эту схему лечения следует применять при добавлении вальпроата независимо от применения любых сопутствующих лекарственных средств	200 мг/сут		100 мг/сут	Поддерживать дозу 100 мг/сут
	300 мг/сут		150 мг/сут	Поддерживать дозу 150 мг/сут
	400 мг/сут		200 мг/сут	Поддерживать дозу 200 мг/сут
Добавление индукторов глюкуронизации ламотриджина пациентам, не принимающим вальпроат (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), в зависимости от начальной дозы ламотриджина:
Эту схему лечения следует применять при добавлении нижеперечисленных препаратов без применения вальпроата: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон, рифампицин, лопинавир/ритонавир	200 мг/сут		200 мг/сут	300 мг/сут	400 мг/сут
	150 мг/сут		150 мг/сут	225 мг/сут	300 мг/сут
	100 мг/сут		100 мг/сут	150 мг/сут	200 мг/сут
Добавление лекарственных средств, не оказывающих существенного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)
Эту схему лечения следует применять при добавлении других лекарственных средств, не оказывающих существенного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина		Поддерживают целевую дозу, достигнутую в результате титрования (200 мг/сут; диапазон доз 100–400 мг/сут)
У пациентов, принимающих лекарственные средства с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует применять схему лечения, рекомендованную для одновременного применения ламотриджина и вальпроата.

Отмена ламотриджина у пациентов с биполярными расстройствами.

Согласно данным клинических исследований, при резкой отмене препарата по сравнению с плацебо не отмечалось повышения частоты, степени тяжести или типа побочных реакций. Поэтому прием лекарственного средства можно прекратить сразу, без постепенного уменьшения дозы.

Дети (до 18 лет).

Ламотриджин не рекомендуется для применения детям с биполярными расстройствами (до 18 лет), поскольку рандомизированные исследования по отмене не продемонстрировали его значимой эффективности и показали повышение уровня суицидальности (см. раздел «Особенности применения»).

Общие рекомендации по дозировке для особых групп пациентов.

Женщины, применяющие гормональные контрацептивы.

Известно, что применение комбинации этинилэстрадиол/левоноргестрел (30 мкг/150 мкг) повышает клиренс ламотриджина примерно вдвое, что приводит к снижению уровня ламотриджина. После титрования может потребоваться применение более высоких поддерживающих доз ламотриджина (почти вдвое больших) для достижения максимального терапевтического эффекта. В течение недели, когда препарат не принимался, наблюдалось двукратное повышение уровня ламотриджина. Дозозависимые побочные реакции не исключаются. Поэтому следует рассмотреть вопрос о применении контрацепции, не предусматривающей неделю, когда препарат не принимается, в качестве терапии первой линии (например, постоянный прием гормональных контрацептивов или негормональные методы; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Начало приема гормональных контрацептивов пациентами, которые принимают поддерживающие дозы ламотриджина и которые НЕ принимают индукторы глюкуронизации ламотриджина. Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо будет увеличить в 2 раза. Рекомендуется с начала лечения гормональными контрацептивами увеличивать дозу ламотриджина от 50 до 100 мг/сут каждый неделю в соответствии с индивидуальной клинической реакцией на лечение. Увеличение дозы не должно превышать указанного уровня, если только по клинической реакции на лечение такое увеличение дозы не будет необходимо.

Измерение концентрации ламотриджина в сыворотке до и после начала применения гормональных контрацептивов может подтвердить, что базовая концентрация ламотриджина поддерживается. При необходимости дозу следует адаптировать. У женщин, которые принимают гормональные контрацептивы, предусматривающие одну неделю неактивного лечения (неделя без применения таблеток), контроль уровня ламотриджина в сыворотке следует проводить в течение 3-й недели активного лечения, т.е. с 15-го по 21-й день цикла приема таблеток. Необходимо рассмотреть возможность применения контрацептивных препаратов, не предусматривающих неделю без приема таблеток, в качестве терапии первой линии (например, постоянный прием гормональных контрацептивов или негормональные методы; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Прекращение приема гормональных контрацептивов пациентами, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и НЕ принимают индукторы глюкуронизации ламотриджина. Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо будет уменьшить до 50 % (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рекомендуется постепенно уменьшать суточную дозу ламотриджина от 50 до 100 мг каждую неделю (не более 25 % общей дозы в неделю) в течение 3 недель, если в соответствии с индивидуальной клинической реакцией на лечение не указано иное.

Измерение концентрации ламотриджина в сыворотке до и после начала применения гормональных контрацептивов может подтвердить, что базовая концентрация ламотриджина поддерживается. При необходимости дозу следует адаптировать. У женщин, которые принимают гормональные контрацептивы, предусматривающие одну неделю неактивного лечения (неделя без применения таблеток), контроль уровня ламотриджина в сыворотке следует проводить в течение 3-й недели активного лечения, т.е. с 15-го по 21-й день цикла приема таблеток. Образцы для оценки уровня ламотриджина после постоянного прекращения приема контрацептива не следует собирать в течение первой недели после прекращения его приема.

Начало терапии ламотриджином у женщин, которые уже принимают гормональные контрацептивы.

Повышение дозы должно соответствовать рекомендациям по стандартной дозе, приведенным в таблицах.

Начало и прекращение приема гормональных контрацептивов пациентами, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина, а также принимают индукторы глюкуронизации ламотриджина.

Корректировка рекомендованной поддерживающей дозы ламотриджина не является обязательной.

Применение вместе с атазанавиром/ритонавиром.

Корректировка рекомендованной дозы ламотриджина при его добавлении к терапии атазанавиром/ритонавиром не является обязательной.

У пациентов, которые уже применяют поддерживающие дозы препарата Ламотрин и не применяют индукторы глюкуронизации, дозу препарата Ламотрин можно увеличивать, если добавляется лечение атазанавиром/ритонавиром, или уменьшать, если лечение атазанавиром/ритонавиром прекращается. Контроль уровня ламотриджина в плазме крови следует проводить до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения атазанавира/ритонавира для определения необходимости корректировки дозы ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром.

Корректировка рекомендованной дозы ламотриджина при его добавлении к терапии лопинавиром/ритонавиром не является обязательной.

Пациентам, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и не принимают индукторы глюкуронизации, при дополнительном назначении лопинавира/ритонавира может потребоваться увеличение дозы ламотриджина, а при прекращении применения лопинавира/ритонавира — ее уменьшение. Мониторинг уровня ламотриджина в плазме следует проводить до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения лопинавира/ритонавира для определения необходимости корректировки дозы ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет).

Корректировка дозы препарата в соответствии с рекомендованной схемой не является обязательной. Фармакокинетика ламотриджина у этой возрастной группы не отличается от таковой у пациентов в возрасте до 65 лет (см. раздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность.

Начальную дозу, увеличение дозы и поддерживающую дозу необходимо уменьшить в целом на 50 % у пациентов со средней (степень В по классификации Child-Pugh) и на 75 % — с тяжелой (степень С по классификации Child-Pugh) печеночной недостаточностью. Увеличение дозы и поддерживающая доза корректируются в соответствии с клиническим эффектом (см. раздел «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность.

При назначении ламотриджина пациентам с почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальную дозу ламотриджина устанавливают в соответствии с назначаемыми сопутствующими лекарственными средствами; уменьшение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительными нарушениями функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Действие ламотриджина в качестве монотерапии для лечения детей до 2 лет или в качестве дополнительной терапии для лечения детей до 1 месяца не изучалось. Эффективность и безопасность ламотриджина в качестве дополнительной терапии при парциальных приступах у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет не установлены. Поэтому препарат не рекомендуется применять детям в этой возрастной категории.

Ламотриджин не показан для применения детям и подросткам (до 18 лет) с биполярными расстройствами из-за того, что эффективность препарата не была установлена, а также в связи с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей (см. раздел «Особенности применения»).

Передозировка.

Симптомы и признаки

Сообщалось о случаях острой передозировки (при приеме доз, превышающих максимальные терапевтические дозы в 10–20 раз), включая летальные случаи. Симптомами передозировки были: атаксия, нистагм, нарушение сознания, крупные эпилептические приступы, кома. Также при передозировке сообщалось о расширении комплекса QRS (задержка внутрижелудочковой проводимости) и удлинении интервала QT. Расширение комплекса QRS более чем на 100 мсек может быть связано с более тяжелой токсичностью.

Лечение: Пациента необходимо госпитализировать в отделение интенсивной терапии для проведения соответствующей симптоматической и поддерживающей терапии. Необходимо применить терапию, направленную на снижение абсорбции (активированный уголь), если это необходимо. Дальнейшее лечение следует проводить в соответствии с клиническими показаниями, принимая во внимание потенциальное влияние на сердечную проводимость (см. раздел «Особенности применения»). Применение внутривенной липидной терапии можно рассмотреть для лечения кардиотоксичности, которая недостаточно реагирует на натрия бикарбонат. Опыт применения гемодиализа для лечения передозировки отсутствует. У шести добровольцев с почечной недостаточностью 20 % ламотриджина было выведено из организма во время 4-часового сеанса гемодиализа.

Побочные реакции

Побочные реакции при показаниях к лечению эпилепсии и биполярных расстройств, основанные на данных контролируемых клинических исследований и другом клиническом опыте, указаны в таблице ниже. Категории частоты получены в ходе контролируемых клинических исследований (монотерапия эпилепсии (обозначены как †) и биполярного расстройства (обозначены как §)). Если категории частоты по данным клинических исследований эпилепсии и биполярного расстройства различаются, применяется наименьшая частота. При отсутствии данных контролируемых клинических исследований категории частоты были получены из другого клинического опыта.

Для оценки частоты возникновения побочной реакции использовалась следующая классификация: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — кожные высыпания⁵†§; нечасто – алопеция, реакция фоточувствительности; редко — мультиформная эритема, синдром Стивенса–Джонсона§; очень редко — токсический эпидермальный некролиз, реакция на лекарственный препарат с эозинофилией и системными проявлениями².

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень редко — гематологические отклонения¹ (включающие нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию и агранулоцитоз), гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (см. раздел «Особенности применения»); неизвестно – лимфаденопатия¹, псевдолимфома.

Со стороны иммунной системы: очень редко — синдром гиперчувствительности²; неизвестно — гипогаммаглобулинемия.

Со стороны психики: часто — агрессивность, раздражительность; очень редко — тики (двигательные и/или голосовые), галлюцинации и спутанность сознания; неизвестно – кошмары.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль§; часто — сонливость†§, бессонница†, головокружени冧, тремор†, тревожное состояние§; нечасто — атаксия†; редко — нистагм†, асептический менингит (см. раздел «Особенности применения»); очень редко — неустойчивость, нарушения движений, обострение болезни Паркинсона³, экстрапирамидные эффекты, хореоатетоз†, увеличение частоты приступов.

Со стороны органов зрения: нечасто — диплопия†, нечеткость зрения†; редко – конъюнктивит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота†, рвота† и диарея†, сухость во рту§.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко — повышение показателей функциональных печеночных проб, нарушение функции печени⁴, печеночная недостаточность.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто – артралгия§; очень редко — волчаночноподобные реакции.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: неизвестно – тубулоинтерстициальный нефрит, синдром тубулоинтерстициального нефрита и увеита.

Общие нарушения: часто — утомляемость†, боль§, боль в спине§.

Описание отдельных нежелательных реакций

¹ Гематологические отклонения и лимфаденопатия могут быть как связаны, так и не связаны с реакцией на лекарственный препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)/синдромом гиперчувствительности (см. раздел «Особенности применения» и «Расстройства со стороны иммунной системы»).

² Также сообщалось, что высыпания являются частью синдрома, также известного как DRESS. Это состояние сопровождалось различными системными симптомами, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, отклонения в параметрах крови и нарушения функции печени и почек. Синдром может иметь различную степень тяжести и в отдельных случаях может привести к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфоаденопатия) могут появляться даже при отсутствии кожного высыпания. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно обследовать и, при отсутствии других причин, отменить прием ламотриджина.

³ Эти реакции наблюдались в клинической практике при других клинических состояниях.

Отмечено, что ламотриджин может ухудшать симптомы паркинсонизма у пациентов с болезнью Паркинсона, а также единичные сообщения об экстрапирамидных эффектах и хореоатетозе у пациентов без этого состояния.

⁴ Нарушения функции печени обычно ассоциируются с реакциями гиперчувствительности, однако описаны отдельные случаи без выраженных симптомов гиперчувствительности.

⁵ В клинических исследованиях у взрослых кожные высыпания наблюдались у 8–12 % пациентов, принимавших ламотриджин, и у 5–6 % пациентов, принимавших плацебо. Высыпания стали причиной отмены препарата у 2 % пациентов. Кожные высыпания имели макуло-папулезный характер, чаще всего возникали в течение восьми недель от начала лечения и исчезали после отмены ламотриджина (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о возникновении тяжелых потенциально опасных для жизни кожных реакций, включая синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и реакцию на лекарственный препарат с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Хотя большинство пациентов после отмены ламотриджина выздоравливают, у некоторых пациентов остаются необратимые рубцы; в редких случаях эти синдромы приводили к смерти (см. раздел «Особенности применения»).

Общий риск возникновения кожного высыпания, очевидно, тесно связан с:

• высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендованной схемы увеличения дозы при терапии ламотриджином (см. раздел «Способ применения и дозы»);
• одновременным применением вальпроата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Имеются сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани, остеопении, остеопорозе и переломах у пациентов, получающих длительную терапию ламотриджином. Механизм, с помощью которого ламотриджин влияет на костный метаболизм, не установлен.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 1, 3 или 6 блистеров в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ООО «Фарма Старт».

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8.