Lamotrigina 100

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE LAMOTRIN 25 (LAMOTRIN 25) LAMOTRIN 50 (LAMOTRIN 50) LAMOTRIN 100 (LAMOTRIN 100)

Composizione:

principio attivo: lamotrigina;

1 compressa contiene 25 mg o 50 mg o 100 mg di lamotrigina;

eccipienti: cellulosa microcristallina, biossido di silicio colloidale anidro, povidone, sodio starch glicolato (tipo A), lattosio monoidrato, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di colore bianco o quasi bianco, con superficie biconvessa, di forma rotonda (Lamotrin 25), con linea di frattura su un lato (Lamotrin 50 e Lamotrin 100).

Categoria farmacoterapeutica.

Farmaci antiepilettici. Lamotrigina. Codice ATC N03A X09.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

I risultati degli studi farmacologici indicano che lamotrigina è un bloccante dipendente dal potenziale e dallo stato dei canali del sodio voltaggio-dipendenti. Inibisce l'attivazione ripetuta e sostenuta dei neuroni e riduce il rilascio di glutammato (un neurotrasmettitore che svolge un ruolo chiave nell'insorgenza delle crisi epilettiche). È probabile che quest'effetto sia alla base delle proprietà anticonvulsivanti della lamotrigina.

Tuttavia, i meccanismi responsabili dell'effetto terapeutico della lamotrigina nel disturbo bipolare non sono ancora del tutto chiariti, anche se l'interazione con i canali del sodio voltaggio-dipendenti svolge un ruolo importante.

Effetti farmacodinamici

Studi sull'effetto dei farmaci sul sistema nervoso centrale hanno mostrato che in volontari sani non vi erano differenze significative tra l'assunzione di 240 mg di lamotrigina e placebo, mentre sia 1000 mg di fenitoina che 10 mg di diazepam peggioravano significativamente la coordinazione visuomotoria fine, la motilità oculare e l'equilibrio corporeo, causando inoltre un effetto sedativo soggettivo.

In un altro studio, singole dosi orali di 600 mg di carbamazepina peggioravano in modo significativo la coordinazione visuomotoria fine, la motilità oculare e l'equilibrio corporeo, aumentando anche la frequenza cardiaca. Al contrario, i risultati ottenuti con lamotrigina alle dosi di 150 mg e 300 mg non differivano da quelli del placebo.

Effetto della lamotrigina sulla conduzione cardiaca

In uno studio condotto su volontari sani adulti, l'effetto di dosi ripetute di lamotrigina (fino a 400 mg/giorno) sulla conduzione cardiaca è stato valutato mediante elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni. Rispetto al placebo, non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante della lamotrigina sull'intervallo QT.

Efficacia clinica e sicurezza

Prevenzione degli episodi dell'umore nei pazienti con disturbo bipolare

L'efficacia della lamotrigina nella prevenzione degli episodi dell'umore nei pazienti con disturbo bipolare di tipo I è stata valutata in due studi.

Lo studio SCAB2003 era uno studio multicentrico, in doppio cieco, con doppia simulazione, controllato con placebo e litio, randomizzato, a dose fissa, per la prevenzione a lungo termine delle ricadute e delle ricorrenze di episodi depressivi e/o maniacali, condotto su pazienti con disturbo bipolare di tipo I con un episodio depressivo maggiore presente o recentemente superato. Dopo una fase di stabilizzazione ottenuta con monoterapia a base di lamotrigina o terapia aggiuntiva, i pazienti sono stati randomizzati in uno dei cinque gruppi di trattamento per un periodo fino a 76 settimane (18 mesi): lamotrigina (50, 200, 400 mg/giorno), litio (livello sierico da 0,8 a 1,1 mmol/l) o placebo. Il punto finale primario era il «tempo fino all'intervento per episodio dell'umore (TIME)», dove per intervento si intendeva un trattamento farmacologico aggiuntivo o terapia elettroconvulsivante (ECT). Lo studio SCAB2006 è stato condotto con un disegno analogo allo studio SCAB2003, ma con un regime di dosaggio più flessibile per la lamotrigina (da 100 a 400 mg/giorno) e su pazienti con disturbo bipolare di tipo I con un episodio maniacale presente o recentemente superato. I risultati sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1

Sintesi dei risultati degli studi sull'efficacia della lamotrigina nella prevenzione degli episodi dell'umore nei pazienti con disturbo bipolare di tipo I

Frazione di pazienti senza eventi alla settimana 76
	Studio SCAB2003 Disturbo bipolare di tipo I			Studio SCAB2006 Disturbo bipolare di tipo I
Criterio di inclusione	Episodio depressivo maggiore			Episodio maniacale maggiore
	Lamotrigina	Litio	Placebo	Lamotrigina	Litio	Placebo
Senza intervento	0,22	0,21	0,12	0,17	0,24	0,04
Valore p del test log-rank	0,004	0,006	-	0,023	0,006	-
Senza depressione	0,51	0,46	0,41	0,82	0,71	0,40
Valore p del test log-rank	0,047	0,209	-	0,015	0,167	-
Senza mania	0,70	0,86	0,67	0,53	0,64	0,37
Valore p del test log-rank	0,339	0,026	-	0,280	0,006	-

Un'analisi aggiuntiva del tempo al primo episodio depressivo e del tempo al primo episodio maniacale/ipomaniacale o misto ha mostrato che nei pazienti trattati con lamotrigina il primo episodio depressivo si è verificato statisticamente più tardi rispetto ai pazienti del gruppo placebo. Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa nel tempo al primo episodio maniacale/ipomaniacale o misto.

L'efficacia della lamotrigina in associazione con stabilizzatori dell'umore non è stata adeguatamente studiata.

Popolazione pediatrica

Bambini da 1 a 24 mesi di età

L'efficacia e la sicurezza della terapia aggiuntiva per crisi parziali nei bambini da 1 a 24 mesi sono state valutate in un piccolo studio in doppio cieco, controllato con placebo, di interruzione del trattamento. Il trattamento è stato iniziato in 177 pazienti con una titolazione della dose secondo lo schema raccomandato per bambini da 2 a 12 anni. La dose più bassa disponibile di lamotrigina è contenuta nelle compresse da 2 mg. Pertanto, in alcuni casi lo schema posologico standard è stato adeguatamente modificato durante la fase di titolazione (ad esempio, somministrando una compressa da 2 mg ogni due giorni quando la dose calcolata era inferiore a 2 mg). Le concentrazioni sieriche sono state determinate alla fine della seconda settimana della fase di titolazione e della fase di somministrazione della dose successiva, ridotta o non aumentata a causa del raggiungimento di concentrazioni superiori a 0,41 µg/ml, concentrazioni previste negli adulti in questo punto temporale del trattamento. Alla fine della seconda settimana, alcuni pazienti hanno richiesto una riduzione della dose fino al 90%. 38 pazienti con risposta terapeutica (riduzione della frequenza delle crisi > 40%) sono stati randomizzati in due gruppi: placebo o continuazione della lamotrigina. L'insuccesso terapeutico è stato registrato nell'84% dei pazienti del gruppo placebo (16 su 19) e nel 54% dei pazienti del gruppo lamotrigina (11 su 19). La differenza non è risultata statisticamente significativa: 26,3%, IC 95% –2,6% < > 50,2%, p = 0,07.

Complessivamente, fino a 72 settimane, 256 pazienti da 1 a 24 mesi di età hanno ricevuto lamotrigina in dosi da 1 a 15 mg/kg/giorno. Il profilo di sicurezza della lamotrigina in questa fascia d'età pediatrica è risultato analogo a quello osservato nei bambini più grandi, ad eccezione di un peggioramento delle crisi (≥ 50%), osservato statisticamente più spesso nei bambini sotto i 2 anni (26%) rispetto ai bambini più grandi (14%).

Sindrome di Lennox-Gastaut

Non sono disponibili dati sulla monoterapia per crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut.

Prevenzione degli episodi dell'umore nei bambini (10-12 anni) e negli adolescenti (13-17 anni)

In uno studio multicentrico, a gruppi paralleli, controllato con placebo, in doppio cieco e randomizzato di interruzione del trattamento, è stata valutata la sicurezza e l'efficacia della lamotrigina IR in compresse a rilascio immediato come terapia aggiuntiva di mantenimento per ritardare gli episodi dell'umore in bambini e adolescenti (10-17 anni) di entrambi i sessi con diagnosi di disturbo bipolare di tipo I e in cui era stata raggiunta remissione o miglioramento con lamotrigina in combinazione con antipsicotici o altri antidepressivi. L'analisi primaria di efficacia (tempo fino a un evento bipolare) non ha mostrato un risultato statisticamente significativo (p = 0,0717), indicando mancanza di efficacia. Inoltre, l'analisi di sicurezza ha evidenziato un aumento del comportamento suicidario nel gruppo lamotrigina: 5% (4 pazienti) rispetto a 0 nel gruppo placebo.

Farmacocinetica.

Assorbimento

In assenza di un marcato metabolismo presistemico, il farmaco viene rapidamente e completamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Dopo somministrazione orale, la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta in circa 2,5 ore. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima è leggermente prolungato se il farmaco viene assunto dopo un pasto, ma questo non influenza il livello di assorbimento. Esistono ampie variazioni interindividuali nelle concentrazioni massime allo steady state, ma i valori individuali di un singolo paziente sono generalmente costanti.

Distribuzione

Circa il 55% della dose del farmaco è legato alle proteine plasmatiche. L'effetto tossico dovuto allo spiazzamento dalle proteine plasmatiche è improbabile.

Il volume di distribuzione varia da 0,92 a 1,22 l/kg.

Biotrasformazione

È stato stabilito che l'enzima principale responsabile del metabolismo della lamotrigina è l'UDP-glucuroniltransferasi.

La lamotrigina induce in misura minima, dipendente dalla dose, il proprio metabolismo. Tuttavia, non è stato dimostrato un effetto del farmaco sulla farmacocinetica di altri farmaci anticonvulsivanti e i dati disponibili indicano che è improbabile un'interazione tra lamotrigina e altri farmaci metabolizzati dal citocromo P450.

Eliminazione

La clearance plasmatica teorica nei volontari sani è di circa 30 ml/min. L'eliminazione della lamotrigina avviene principalmente attraverso la formazione di metaboliti e l'escrezione urinaria di materiali coniugati con glucuronide. Meno del 10% della dose viene escreto invariato nelle urine. Solo il 2% della lamotrigina trasformata viene eliminato attraverso l'intestino. La clearance e il tempo di emivita dipendono dalla dose. Il tempo di emivita teorico nel plasma dei volontari sani è di circa 33 ore (da 14 a 103 ore). In uno studio su pazienti con sindrome di Gilbert, la clearance media teorica in questi soggetti era del 32% inferiore rispetto al gruppo di controllo, ma entro l'intervallo definito per il campione generale dei pazienti.

Il tempo di emivita della lamotrigina dipende fortemente dai farmaci concomitanti. Il tempo di emivita medio può ridursi di circa 14 ore con l'uso concomitante di induttori della glucuronizzazione come carbamazepina e fenitoina, o aumentare di circa 70 ore con l'uso concomitante esclusivo di valproato (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Linearità

Fino alla dose massima studiata di 450 mg, la farmacocinetica della lamotrigina ha mostrato una relazione lineare.

Popolazioni particolari.

Pediatria.

La clearance in rapporto al peso corporeo è più alta nei bambini rispetto agli adulti, con i valori più elevati nei bambini sotto i 5 anni. Il tempo di emivita della lamotrigina nei bambini è generalmente più breve rispetto agli adulti, con un valore medio di circa 7 ore quando somministrata concomitantemente con induttori enzimatici come carbamazepina e fenitoina, e un aumento del valore medio fino a 45-50 ore con l'uso concomitante esclusivo di valproato.

Bambini da 2 a 26 mesi di età

In 143 pazienti da 2 a 26 mesi di età con peso corporeo da 3 a 16 kg, con somministrazione orale di dosi equivalenti per chilogrammo di peso corporeo, è stata osservata una clearance inferiore rispetto ai bambini di età superiore a 2 anni con peso corporeo simile. Il tempo di emivita medio nei bambini fino a 26 mesi di età è stato di 23 ore con terapia induttrice enzimatica, di 136 ore con assunzione concomitante di valproato e di 38 ore senza farmaci inibitori o induttori enzimatici. La variabilità interindividuale della clearance con dosi orali nei pazienti da 2 a 26 mesi è stata elevata (47%). Le concentrazioni sieriche previste in questa fascia d'età erano entro i limiti osservati nel gruppo più grande, anche se con peso corporeo inferiore a 10 kg alcuni pazienti hanno mostrato concentrazioni massime più elevate.

Pazienti anziani.

È stato riportato che un'analisi farmacocinetica in gruppi di pazienti, comprendente sia pazienti anziani che giovani con epilessia in uno studio, ha mostrato che la clearance della lamotrigina non è cambiata in modo clinicamente significativo. Dopo dosi singole, la clearance apparente è diminuita del 12%, da 35 ml/min/kg nei pazienti di 20 anni a 31 ml/min/kg nei pazienti di 70 anni. La riduzione dopo 48 settimane di trattamento è stata del 10%, da 41 ml/min nei giovani a 37 ml/min negli anziani. È stato riportato che la farmacocinetica della lamotrigina è stata studiata in 12 volontari sani anziani ai quali è stata somministrata una dose singola di 150 mg. Il valore medio della clearance nei pazienti anziani (0,39 ml/min/kg) rientra nell'intervallo medio di clearance (da 0,31 a 0,65 ml/min/kg) ottenuto in 9 studi condotti su adulti non anziani dopo una dose singola da 30 a 450 mg.

Pazienti con compromissione renale.

A 12 volontari con compromissione renale cronica e a 6 pazienti in emodialisi è stata somministrata una dose singola di 100 mg di lamotrigina. I valori medi di CL/F sono stati 0,42 ml/min/kg (compromissione renale cronica), 0,33 ml/min/kg (intervallo tra emodialisi) e 1,57 ml/min/kg (durante emodialisi), rispetto a 0,58 ml/min/kg nei soggetti sani. Il tempo medio di emivita nel plasma è stato di 42,9 ore (compromissione renale cronica), 57,4 ore (intervallo tra emodialisi) e 13,0 ore (durante emodialisi), rispetto a 26,2 ore nei soggetti sani. Durante una sessione di emodialisi di quattro ore, la quantità di lamotrigina è diminuita di circa il 20% (da 5,6 a 35,1). Per questa categoria di pazienti, la determinazione della dose iniziale di lamotrigina deve basarsi sul regime terapeutico con farmaci antiepilettici del paziente; una riduzione della dose di mantenimento può essere efficace nei pazienti con grave compromissione renale funzionale.

Pazienti con compromissione epatica.

Uno studio farmacocinetico con dose singola è stato condotto su pazienti con diversi gradi di compromissione epatica e su volontari sani. Il valore medio della clearance apparente della lamotrigina è stato di 0,31 ml/min/kg, 0,24 ml/min/kg e 0,10 ml/min/kg nei pazienti con grado A, B e C (classificazione di Child-Pugh) di compromissione epatica, rispettivamente, rispetto a 0,34 ml/min/kg nei soggetti sani. Generalmente, la dose iniziale, la titolazione e la dose di mantenimento dovrebbero essere ridotte di circa il 50% nei pazienti con compromissione epatica moderata (grado B secondo Child-Pugh) e del 75% nei pazienti con compromissione epatica grave (grado C secondo Child-Pugh). La titolazione e la dose di mantenimento devono essere adattate in base alla risposta al trattamento.

Dati preclinici di sicurezza

Studi in vitro hanno mostrato che la lamotrigina, a concentrazioni corrispondenti a dosi terapeutiche, esercita un'attività antiaritmica di classe IB. Inibisce i canali del sodio cardiaco umano, mostrando una cinetica rapida di inizio e fine e una forte dipendenza dal potenziale, coerente con l'azione di altri farmaci antiaritmici di classe IB. A dosi terapeutiche, la lamotrigina non rallenta la conduzione ventricolare (allargamento del QRS) in volontari sani in studi di QT attenti. Tuttavia, in pazienti con malattia cardiaca strutturale o funzionale clinicamente significativa, la lamotrigina potrebbe potenzialmente rallentare la conduzione ventricolare (allargamento del QRS) e indurre proaritmia (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Epilessia.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 13 anni: terapia monoterapica e terapia aggiuntiva per crisi parziali e generalizzate di epilessia, inclusi crisi tonico-clonici e crisi associate al sindrome di Lennox-Gastaut. Il medicinale Lamotrigina può essere utilizzato come terapia aggiuntiva, ma nel sindrome di Lennox-Gastaut può essere utilizzato anche come primo farmaco antiepilettico (FAE).

Bambini di età compresa tra 2 e 12 anni: terapia aggiuntiva per l'epilessia, in particolare crisi parziali e generalizzate, inclusi crisi tonico-clonici e crisi associate al sindrome di Lennox-Gastaut.

Terapia monoterapica per assenze tipiche.

Disturbi bipolari negli adulti.

Adulti (di età pari o superiore a 18 anni).

Prevenzione di episodi depressivi in pazienti con disturbo bipolare di tipo I, che presentano prevalentemente episodi depressivi.

Lamotrigina non è indicata per il trattamento d'urgenza di episodi maniacali o depressivi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla lamotrigina o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo su pazienti adulti. È stato stabilito che l'enzima uridina 5'-difosfo (UDP)-glucuronil transferasi (UGT) è responsabile del metabolismo della lamotrigina. Pertanto, farmaci che inducono o inibiscono la glucuronizzazione possono influenzare il clearance teorico della lamotrigina. Induttori enzimatici del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) di intensità forte o moderata, noti per indurre l'UGT, possono inoltre aumentare il metabolismo della lamotrigina. Non esistono prove che la lamotrigina possa causare una stimolazione o inibizione clinicamente significativa degli enzimi ossidativi del citocromo P450. La lamotrigina può indurre il proprio metabolismo, tuttavia tale effetto è moderato e non ha conseguenze cliniche rilevanti.

I farmaci che hanno dimostrato un effetto clinico significativo sulla concentrazione della lamotrigina sono riportati nella Tabella 2. Raccomandazioni specifiche sul dosaggio di questi medicinali sono fornite nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia». Nella Tabella 1 sono inoltre riportati i farmaci che hanno dimostrato di avere scarso o nullo effetto sulla concentrazione della lamotrigina. Generalmente, non si prevede che l'assunzione concomitante di tali farmaci comporti alcun effetto clinico. Tuttavia, si raccomanda di avvertire i pazienti con epilessia il cui stato patologico è particolarmente sensibile alle fluttuazioni della concentrazione di lamotrigina.

Tabella 2

Effetto di altri farmaci sulla concentrazione di lamotrigina

Medicinali che aumentano la concentrazione di lamotrigina	Medicinali che riducono la concentrazione di lamotrigina	Medicinali che hanno scarso o nessun effetto sulla concentrazione di lamotrigina
Valproato	Atazanavir/ritonavir Carbamazepina Combinazione «etinilestradiolo/levonorgestrel» Lopinavir/ritonavir Fenobarbitale Fenitoina Primidone Rifampicina	Aripiprazolo Bupropione Felbamato Gabapentin Lacosamide Levetiracetam Litio Olazapina Oxcarbazepina Paracetamolo Perampanel Pregabalin Topiramato Zonisamide

Per informazioni dettagliate sul dosaggio, vedere il paragrafo «Raccomandazioni generali per il dosaggio in gruppi di pazienti particolari» della sezione «Posologia e modo di somministrazione». Per indicazioni sul dosaggio nelle donne che assumono contraccettivi ormonali, vedere il paragrafo «Contraccettivi ormonali» della sezione «Proprietà farmacocinetiche».

Interazioni con farmaci antiepilettici (AED)

Il valproato, inibendo la glucuronizzazione della lamotrigina, riduce il metabolismo della lamotrigina e ne aumenta il tempo di dimezzamento medio di circa due volte. Ai pazienti che assumono contemporaneamente valproato deve essere applicato un appropriato schema posologico (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Alcuni AED (come fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e primidone), che inducono gli enzimi microsomiali del citocromo P450, inducono anche gli enzimi UGT e accelerano il metabolismo della lamotrigina. Ai pazienti che assumono contemporaneamente fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o primidone deve essere applicato un appropriato schema posologico (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Sono stati riportati effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale, inclusi capogiri, atassia, diplopia, offuscamento della vista e nausea, in pazienti che assumevano carbamazepina contemporaneamente alla lamotrigina. Tali effetti scompaiono generalmente riducendo la dose di carbamazepina. Effetti simili sono stati osservati nello studio della lamotrigina con oxcarbazepina in volontari adulti, ma non è stata studiata la riduzione della dose. È noto che in uno studio condotto su volontari adulti sani che assumevano una dose di lamotrigina di 200 mg e una dose di oxcarbazepina di 1200 mg, l'oxcarbazepina non ha alterato il metabolismo della lamotrigina e la lamotrigina non ha alterato il metabolismo dell'oxcarbazepina. Ai pazienti che assumono contemporaneamente oxcarbazepina deve essere applicato lo schema posologico previsto per la terapia aggiuntiva con lamotrigina senza valproato e senza induttori della glucuronizzazione (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

È stato riportato che in uno studio su volontari, la somministrazione concomitante di felbamato alla dose di 1200 mg due volte al giorno e lamotrigina alla dose di 100 mg due volte al giorno per 10 giorni non ha avuto un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di quest'ultima.

Secondo i dati di un'analisi retrospettiva dei livelli plasmatici in pazienti che assumevano lamotrigina con o senza gabapentin, il gabapentin non modifica la clearance teorica della lamotrigina.

È noto che una potenziale interazione farmacologica tra levetiracetam e lamotrigina è stata studiata valutando i livelli sierici di entrambi i farmaci durante studi clinici controllati con placebo. Secondo questi dati, le due sostanze non alterano la farmacocinetica l'una dell'altra.

La concentrazione plasmatica a stato stazionario della lamotrigina non cambia quando somministrata contemporaneamente a pregabalin (200 mg tre volte al giorno). Non vi è interazione farmacocinetica tra lamotrigina e pregabalin.

Il topiramato non influenza la concentrazione plasmatica della lamotrigina. L'assunzione di lamotrigina aumenta la concentrazione di topiramato del 15%.

È noto che, secondo i dati di uno studio, la somministrazione di zonisamide (200-400 mg/giorno) insieme a lamotrigina (150-500 mg/giorno) per 35 giorni nel trattamento dell'epilessia non ha avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica della lamotrigina.

La concentrazione plasmatica della lamotrigina non è influenzata dalla sua somministrazione concomitante con lacazamide (200, 400 o 600 mg/giorno) in studi clinici controllati con placebo in pazienti con crisi parziali. Secondo i dati di tre studi clinici controllati con placebo, l'assunzione aggiuntiva concomitante di perampanel con lamotrigina in pazienti con crisi parziali e crisi tonico-cloniche generalizzate primarie ha mostrato che la dose più alta studiata di perampanel (12 mg/giorno) ha aumentato la clearance della lamotrigina di meno del 10%.

Sebbene siano stati descritti casi di variazione della concentrazione di altri farmaci antiepilettici nel plasma, i dati disponibili degli studi indicano che la lamotrigina non influenza la concentrazione plasmatica di altri farmaci antiepilettici concomitanti. Studi in vitro hanno mostrato che la lamotrigina non altera il legame degli altri farmaci antiepilettici alle proteine sieriche.

Interazioni con altre sostanze psicotrope.

È noto che, in uno studio su 20 volontari sani, la somministrazione concomitante di 100 mg/giorno di lamotrigina e 2 g di gluconato di litio anidro, somministrato due volte al giorno per 6 giorni, non ha modificato la farmacocinetica del litio. In uno studio su 12 pazienti, dosi orali ripetute di bupropione non hanno avuto un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica di una singola dose di lamotrigina e hanno causato solo un lieve aumento dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del glucuronide della lamotrigina. È noto che in uno studio su volontari adulti, 15 mg di olanzapina riducevano l'AUC e la Cmax della lamotrigina in media del 24% e del 20%, rispettivamente. La lamotrigina alla dose di 200 mg non influenza la farmacocinetica dell'olanzapina.

Dosi orali ripetute di lamotrigina a 400 mg/giorno non hanno un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del risperidone somministrato come dose singola di 2 mg. Con la somministrazione concomitante di 2 mg di risperidone con lamotrigina, 12 su 14 volontari hanno riferito sonnolenza rispetto a 1 su 20 con risperidone da solo. Nessun caso di sonnolenza è stato osservato con la sola lamotrigina.

È noto che in uno studio clinico su 18 adulti con disturbo bipolare che assumevano lamotrigina (100-400 mg/giorno) e aripiprazolo con aumento graduale della dose da 10 mg/kg a 30 mg/kg per 7 giorni e poi per altri 7 giorni, si è osservata una riduzione di circa il 10% della Cmax e dell'AUC della lamotrigina.

I risultati di studi in vitro hanno mostrato che la presenza di amitriptilina, bupropione, clonazepam, aloperidolo o lorazepam può minimamente rallentare la formazione del metabolita primario della lamotrigina, il 2-N-glucuronide. Questi esperimenti hanno anche dimostrato che il metabolismo della lamotrigina non è inibito da clozapina, fluoxetina, fenelzina, risperidone, sertralina o trazodone. Dati sul metabolismo del bufuralolo nelle microsomi epatici umani indicano che la lamotrigina non riduce la clearance di farmaci metabolizzati principalmente tramite CYP 2D6.

Interazioni con contraccettivi ormonali.

Effetto dei contraccettivi ormonali sulla farmacocinetica della lamotrigina.

Sono disponibili dati che indicano che la combinazione «etinilestradiolo 30 µg / levonorgestrel 150 µg» aumenta l'eliminazione della lamotrigina di circa due volte, riducendo di conseguenza l'AUC e la Cmax della lamotrigina in media del 52% e del 39%, rispettivamente. Durante l'interruzione settimanale del contraccettivo (cosiddetta settimana senza contraccettivo), la concentrazione di lamotrigina nel siero aumenta progressivamente, raggiungendo livelli circa due volte superiori rispetto a quelli osservati durante la somministrazione concomitante (vedere la sezione «Proprietà farmacocinetiche»). Durante la somministrazione concomitante di contraccettivi ormonali, non è necessaria alcuna correzione della dose di lamotrigina durante la fase di titolazione. Tuttavia, le dosi di mantenimento di lamotrigina devono essere aumentate o ridotte ogni volta che una paziente inizia o interrompe l'assunzione di contraccettivi ormonali (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

*Effetto della lamotrigina sulla farmacocinet游戏副本

Caratteristiche particolari di impiego.

Avvertenze speciali

Eruzioni cutanee

Nei primi 8 settimane di trattamento con lamotrigina possono verificarsi reazioni cutanee sotto forma di eruzioni. Nella maggior parte dei casi le eruzioni sono lievi e si risolvono senza trattamento, tuttavia sono stati riportati casi di reazioni cutanee gravi che richiedono ricovero ospedaliero e interruzione del farmaco. Tali reazioni comprendono eruzioni potenzialmente letali, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica, nonché reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), nota anche come sindrome da ipersensibilità (HSS) (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Negli adulti che hanno partecipato a studi clinici con lamotrigina e seguito le attuali raccomandazioni posologiche, l'incidenza di eruzioni cutanee gravi è di circa 1 caso su 500 pazienti con epilessia. Circa la metà di questi casi ha riguardato la sindrome di Stevens-Johnson (1 caso su 1000). Nei pazienti con disturbi bipolari, l'incidenza di eruzioni cutanee gravi è di 1 caso su 1000.

Nei bambini il rischio di sviluppare eruzioni cutanee gravi è maggiore rispetto agli adulti. Dati di studi clinici indicano che l'incidenza di eruzioni che richiedono ricovero ospedaliero nei bambini varia da 1 caso su 300 a 1 caso su 100 pazienti.

Nei bambini i primi segni di eruzioni cutanee possono essere erroneamente interpretati come infezione; pertanto i medici devono tenere presente la possibilità di una reazione avversa al farmaco nei bambini che sviluppano eruzioni e febbre durante le prime 8 settimane di terapia.

Il rischio generale di sviluppare eruzioni cutanee sembra essere strettamente correlato a dosi iniziali elevate di lamotrigina, all'eccesso rispetto alla raccomandata titolazione posologica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), nonché all'uso concomitante di valproato (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

La lamotrigina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con anamnesi di allergia o eruzioni cutanee a seguito di altri farmaci antiepilettici, poiché in questi pazienti l'incidenza di eruzioni lievi dopo il trattamento con lamotrigina è risultata tre volte superiore rispetto ai pazienti senza tale anamnesi.

L'allele HLA-B*1502 in soggetti di origine asiatica (soprattutto cinese e tailandese) è associato al rischio di sviluppare la sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica con l'uso di lamotrigina. Se il test per l'allele HLA-B*1502 risulta positivo, la decisione di utilizzare lamotrigina deve essere attentamente valutata.

Tutti i pazienti (adulti e bambini) che sviluppano eruzioni cutanee devono essere immediatamente visitati da un medico e devono interrompere immediatamente il trattamento con lamotrigina, salvo nei casi in cui l'eruzione non sia correlata all'assunzione del farmaco. Non è raccomandato riprendere la lamotrigina se la sua assunzione era stata precedentemente interrotta a causa di reazioni cutanee. In questi casi, la decisione di ripetere il trattamento deve essere presa valutando attentamente il beneficio atteso rispetto al rischio potenziale.

La lamotrigina non deve essere riassunta ai pazienti che hanno precedentemente sviluppato sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica o reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) dopo l'assunzione di lamotrigina.

Sono stati riportati casi in cui le eruzioni cutanee sono manifestazioni della sindrome DRESS, nota anche come sindrome da ipersensibilità. Questa condizione è accompagnata da vari sintomi sistemici, tra cui febbre, linfadenopatia, edema facciale, alterazioni ematiche, disfunzione epatica e renale e meningite asettica (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La sindrome può presentarsi con diversi gradi di gravità e raramente può portare a coagulazione intravascolare disseminata e insufficienza multiorgano. I primi segni di ipersensibilità (ad esempio febbre e linfadenopatia) possono manifestarsi anche in assenza di eruzioni cutanee. In presenza di tali sintomi, il paziente deve essere immediatamente visitato e, in assenza di altre cause, il trattamento con lamotrigina deve essere interrotto.

Nella maggior parte dei casi, la meningite asettica si risolve dopo l'interruzione del farmaco, ma in alcuni casi può ricomparire alla riassunzione di lamotrigina. La riassunzione di lamotrigina provoca un rapido ritorno dei sintomi, spesso con maggiore gravità. La lamotrigina non deve essere riassunta ai pazienti nei quali era stata precedentemente interrotta a causa di meningite asettica.

Sono stati riportati anche casi di fotosensibilità associati all'uso di lamotrigina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In alcuni casi, la reazione si è verificata con dosi elevate (400 mg o più), dopo aumento della dose o rapida titolazione. Se un paziente con segni di fotosensibilità (ad esempio scottature solari severe) sospetta una reazione legata alla lamotrigina, si deve considerare l'interruzione del trattamento. Se il proseguimento del trattamento con lamotrigina è clinicamente giustificato, al paziente si deve raccomandare di evitare l'esposizione alla luce solare e alla luce ultravioletta artificiale e di adottare misure protettive (ad esempio indossare abiti protettivi e utilizzare prodotti solari).

Sindrome da emofagocitosi linfogistiocitaria (HLH)

Sono stati riportati casi di HLH in pazienti in trattamento con lamotrigina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). L'HLH si caratterizza per segni e sintomi quali febbre, eruzioni cutanee, sintomi neurologici, epatosplenomegalia, linfadenopatia, citopenia, aumento della concentrazione sierica di ferritina, ipertrigliceridemia e alterazioni della funzionalità epatica e della coagulazione. I sintomi si manifestano generalmente entro 4 settimane dall'inizio del trattamento.

I pazienti devono essere informati sui sintomi associati all'HLH e devono essere istruiti a consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di tali sintomi durante il trattamento con lamotrigina.

I pazienti che sviluppano questi segni e sintomi devono essere immediatamente visitati e deve essere considerata la diagnosi di HLH. Il trattamento con lamotrigina deve essere immediatamente interrotto se non viene identificata un’altra causa dei sintomi.

Peggioramento clinico e rischio suicidario

Durante il trattamento di pazienti con diverse indicazioni, inclusa l'epilessia, con farmaci antiepilettici, sono stati riportati pensieri e comportamenti suicidari. Un'analisi metanalitica su farmaci antiepilettici, inclusa la lamotrigina, ha dimostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo di questo rischio non è noto, ma i dati disponibili non escludono la possibilità che l'aumento del rischio sia legato all'uso di lamotrigina. Pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di pensieri e comportamenti suicidari. In caso di comparsa di tali segni, il paziente e chi si prende cura di lui devono cercare immediatamente assistenza medica.

Nei pazienti con disturbi bipolari, il peggioramento dei sintomi depressivi e/o del comportamento suicidario può verificarsi indipendentemente dall'uso di farmaci per il trattamento del disturbo bipolare, inclusa la lamotrigina. È necessario monitorare attentamente i pazienti in trattamento con lamotrigina per disturbi bipolari al fine di non perdere segni di peggioramento clinico (inclusa la comparsa di nuovi sintomi) o comportamenti suicidari, specialmente all'inizio del trattamento o durante modifiche della dose.

I pazienti con anamnesi di comportamento o pensieri suicidari, o che hanno mostrato un'intensa tendenza suicidaria prima dell'inizio del trattamento, hanno un rischio maggiore di sviluppare pensieri suicidari o tentativi di suicidio e richiedono un monitoraggio attento durante il trattamento.

In caso di peggioramento clinico (inclusa la comparsa di nuovi sintomi) e/o di pensieri/comportamenti suicidari, specialmente se questi sintomi sono gravi, insorgono improvvisamente e non fanno parte dei sintomi preesistenti, si deve considerare l'opportunità di modificare il regime terapeutico, inclusa l'interruzione del farmaco.

Contraccettivi ormonali

Effetto dei contraccettivi ormonali sull'efficacia della lamotrigina

La combinazione «etinilestradiolo 30 mcg / levonorgestrel 150 mcg» aumenta l'eliminazione della lamotrigina di circa 2 volte, riducendo così i livelli plasmatici della lamotrigina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La riduzione dei livelli di lamotrigina può portare alla perdita di controllo delle crisi. Per ottenere il massimo effetto terapeutico, nella maggior parte dei casi è necessario aumentare (mediante titolazione) la dose di mantenimento di lamotrigina (fino al doppio). Dopo l'interruzione dei contraccettivi ormonali, la clearance della lamotrigina può raddoppiare. L'aumento delle concentrazioni di lamotrigina può provocare effetti indesiderati dose-dipendenti; pertanto le pazienti devono essere attentamente monitorate dal medico. Nelle donne che non assumono già farmaci induttori della glucuronizzazione della lamotrigina e che utilizzano contraccettivi ormonali con una pausa settimanale tra i cicli (cosiddetta settimana senza contraccettivo), può verificarsi un aumento temporaneo e graduale dei livelli di lamotrigina durante la pausa settimanale. Questo aumento può provocare effetti indesiderati dose-dipendenti; pertanto si deve considerare l'opportunità di utilizzare un metodo contraccettivo senza pausa settimanale (ad esempio contraccezione ormonale continua o metodi non ormonali).

L'interazione tra lamotrigina e altri contraccettivi orali o terapie ormonali sostitutive non è stata studiata, ma potrebbe influenzare in modo simile la farmacocinetica della lamotrigina.

Effetto della lamotrigina sull'efficacia dei contraccettivi ormonali

Uno studio sull'interazione farmacologica tra lamotrigina e contraccettivi ormonali (combinazione «etinilestradiolo 30 mcg / levonorgestrel 150 mcg») condotto su 16 volontari sani ha mostrato un lieve aumento dell'eliminazione del levonorgestrel e variazioni nei livelli sierici degli ormoni follicolo-stimolante e luteinizzante (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'effetto di queste variazioni sull'ovulazione ovarica non è noto. Tuttavia, non si può escludere la possibilità che in alcuni pazienti che assumono contemporaneamente lamotrigina e contraccettivi ormonali, tali variazioni possano ridurre l'efficacia di questi ultimi. Pertanto, i pazienti devono segnalare tempestivamente qualsiasi variazione del ciclo mestruale, ad esempio la comparsa di sanguinamento improvviso.

Diidrofolato reduttasi

La lamotrigina è un debole inibitore della diidrofolato reduttasi; pertanto, con l'uso prolungato di lamotrigina, è possibile un effetto sul metabolismo dei folati. Tuttavia, con l'uso prolungato di lamotrigina non si osservano cambiamenti significativi nei livelli di emoglobina, volume corpuscolare medio, concentrazione di folati nel siero e nei globuli rossi entro 1 anno, né nella concentrazione di folati nei globuli rossi entro 5 anni.

Insufficienza renale

Negli studi con dose singola in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, la concentrazione plasmatica di lamotrigina non cambia sostanzialmente. Tuttavia, è possibile una cumulazione del metabolita glucuronide. Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale.

Pazienti che assumono altri farmaci contenenti lamotrigina

La lamotrigina non deve essere assunta da pazienti già in trattamento con qualsiasi altro farmaco contenente lamotrigina, senza consultare un medico.

ECG tipo Brugada

Anomalie aritmogene ST-T e tracciati ECG tipo Brugada sono stati osservati in pazienti in trattamento con lamotrigina. Studi in vitro hanno dimostrato che la lamotrigina, a concentrazioni corrispondenti alle dosi terapeutiche, può rallentare la conduzione ventricolare (con allargamento del complesso QRS) e indurre aritmie in pazienti con malattie cardiache. La lamotrigina agisce come un debole antiaritmico di classe IB, con potenziali rischi di eventi cardiaci gravi o letali. L'uso concomitante di altri bloccanti dei canali del sodio può aumentare tali rischi. Secondo un'analisi approfondita dell'effetto sull'intervallo QT in volontari sani, la lamotrigina alle dosi terapeutiche fino a 400 mg/giorno non rallenta la conduzione ventricolare (senza allargamento del complesso QRS) né prolunga l'intervallo QT. È necessario valutare attentamente l'opportunità di utilizzare lamotrigina in pazienti con malattie cardiache strutturali o funzionali clinicamente significative, come la sindrome di Brugada o altre canalopatie cardiache, insufficienza cardiaca, cardiopatia ischemica, blocco cardiaco o aritmie ventricolari. Se la somministrazione di lamotrigina è clinicamente giustificata in tali pazienti, si raccomanda una consulenza con un cardiologo prima dell'inizio del trattamento.

Sviluppo nei bambini

Non sono disponibili dati sull'effetto della lamotrigina sulla crescita, la maturazione sessuale e lo sviluppo cognitivo, emotivo e comportamentale nei bambini.

Epilessia

L'interruzione improvvisa della lamotrigina, come di altri farmaci antiepilettici, può provocare un aumento della frequenza delle crisi. Salvo nei casi in cui lo stato del paziente richieda un'interruzione immediata del farmaco (ad esempio in caso di eruzioni cutanee), la dose di lamotrigina deve essere ridotta gradualmente per almeno 2 settimane.

Secondo dati pubblicati, crisi epilettiche gravi, compreso lo stato epilettico, possono causare rabdomiolisi, insufficienza multiorgano e sindrome da coagulazione intravascolare disseminata, talvolta con esito fatale. Casi simili possono verificarsi anche durante il trattamento con lamotrigina. Può verificarsi un peggioramento clinico significativo della frequenza delle crisi anziché un miglioramento. Nei pazienti con più di un tipo di crisi, il miglioramento del controllo di un tipo di crisi deve essere attentamente bilanciato rispetto al peggioramento del controllo di un altro tipo. Il trattamento con lamotrigina può aggravare le crisi miocloniche.

Esistono dati che indicano una risposta inferiore al trattamento con combinazioni contenenti induttori enzimatici rispetto a combinazioni con farmaci antiepilettici non induttori. La causa di ciò non è nota.

Nel trattamento di bambini con assenze tipiche, l'effetto non viene raggiunto in tutti i pazienti.

Disturbi bipolari

Bambini e adolescenti (fino a 18 anni)

Il trattamento con antidepressivi è associato a un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari in bambini e adolescenti con disturbo depressivo maggiore e altri disturbi psichiatrici.

Il medicinale contiene lattosio; pertanto, i pazienti con forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Rischi associati all'uso di farmaci antiepilettici in generale.

Le donne in età fertile devono ricevere consulenza specialistica. Quando una donna programma una gravidanza, la terapia antiepilettica deve essere adeguatamente riesaminata. Se una paziente sta già assumendo farmaci antiepilettici, si deve evitare l'interruzione brusca, poiché ciò potrebbe causare la ricomparsa di crisi epilettiche, con conseguenze gravi per la donna e il feto. In ogni caso, si deve preferire la monoterapia, poiché l'uso di terapie combinate con farmaci antiepilettici aumenta il rischio di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda dei farmaci antiepilettici utilizzati.

Rischi associati all'uso di lamotrigina.

Gravidanza.

Un gran numero di dati su donne in gravidanza trattate con monoterapia di lamotrigina durante il primo trimestre di gravidanza (oltre 8700 casi) non indica un aumento significativo del rischio di malformazioni congenite gravi, inclusi labio e palatoschisi. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità embrio-fetale.

Se il trattamento con lamotrigina è considerato necessario durante la gravidanza, si raccomanda di utilizzare la dose terapeutica minima possibile.

La lamotrigina ha un debole effetto inibitorio sulla diidrofolato reduttasi e, teoricamente, potrebbe aumentare il rischio di alterazioni dello sviluppo embrionale riducendo i livelli di acido folico (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»). Pertanto, si deve considerare l'assunzione di acido folico in fase di pianificazione della gravidanza e nei primi stadi della gravidanza.

I cambiamenti fisiologici durante la gravidanza possono influenzare i livelli di lamotrigina e/o il suo effetto terapeutico. Sono stati riportati casi di riduzione dei livelli di lamotrigina durante la gravidanza, con potenziale aumento del rischio di perdita del controllo delle crisi. Dopo il parto, i livelli di lamotrigina possono aumentare rapidamente, con potenziale rischio di effetti indesiderati dose-dipendenti. Pertanto, i livelli sierici di lamotrigina devono essere monitorati prima, durante e dopo la gravidanza. Se necessario, la dose di lamotrigina deve essere modificata per mantenere i livelli sierici di lamotrigina a quelli presenti prima della gravidanza o adattati in base allo stato clinico. Inoltre, dopo il parto è necessario monitorare l'insorgenza di effetti indesiderati dose-dipendenti.

Periodo di allattamento.

È stato riportato che la lamotrigina viene escreta nel latte materno con concentrazioni variabili. Il livello di lamotrigina nel neonato può raggiungere il 50% di quello materno. Di conseguenza, in alcuni neonati allattati al seno, i livelli sierici di lamotrigina possono raggiungere concentrazioni tali da indurre un effetto farmacologico. Pertanto, il beneficio dell'allattamento al seno deve essere confrontato con il potenziale rischio di effetti indesiderati nel bambino. Se una donna in trattamento con lamotrigina decide di allattare, è necessario monitorare attentamente il neonato e osservare effetti indesiderati come sedazione, eruzioni cutanee e insufficiente aumento di peso.

Fertilità.

Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti della lamotrigina sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

I dati disponibili indicano che l'effetto della lamotrigina sulla coordinazione visiva, movimento oculare, controllo corporeo e sedazione soggettiva non differisce da quello del placebo. Tuttavia, negli studi clinici con lamotrigina sono stati riportati effetti indesiderati neurologici come vertigini e diplopia. Pertanto, i pazienti devono prima valutare la propria reazione al trattamento con lamotrigina prima di guidare un veicolo o utilizzare macchinari. Poiché la risposta ai farmaci antiepilettici può variare individualmente, il paziente deve consultare il medico riguardo alle specifiche indicazioni per la guida in questi casi.

Modalità e dosaggio.

Il medicinale Lamotrigina, compresse, deve essere deglutito intero, senza masticare né frantumare.

Se la dose calcolata di lamotrigina (ad esempio per il trattamento di bambini affetti da epilessia o di pazienti con compromissione della funzionalità epatica) non corrisponde a un numero intero di compresse, la dose somministrata deve corrispondere al numero intero di compresse immediatamente inferiore.

Quando non è possibile dosare il medicinale Lamotrigina nei bambini, si deve utilizzare lamotrigina in un’altra forma farmaceutica e nel dosaggio appropriato.

Riavvio del trattamento.

Il medico deve valutare attentamente la necessità di aumentare la dose fino a quella di mantenimento quando si riprende la somministrazione di lamotrigina in pazienti che hanno interrotto il trattamento per qualsiasi motivo, poiché il rischio di sviluppare eruzioni cutanee gravi è associato a dosi iniziali elevate e a un aumento della dose superiore a quanto raccomandato (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Maggiore è l’intervallo trascorso dall’ultima dose assunta, maggiore attenzione deve essere prestata al regime di aumento della dose fino al livello di mantenimento. Quando l’intervallo successivo all’interruzione del trattamento con lamotrigina supera di 5 volte il tempo di emivita (vedi sezione «Farmacocinetica»), la dose di lamotrigina deve essere aumentata fino alla dose di mantenimento seguendo il regime raccomandato.

Non è raccomandato riprendere il trattamento con lamotrigina se il trattamento era stato interrotto a causa di eruzioni cutanee verificatesi durante un precedente trattamento con lamotrigina. In tal caso, nella decisione di ripetere la somministrazione del medicinale, si dovrà attentamente valutare il beneficio atteso rispetto al rischio potenziale del trattamento.

Epilessia.

Di seguito sono riportate le raccomandazioni per l’aumento della dose e le dosi di mantenimento negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 13 anni (tabella 3) e nei bambini di età compresa tra 2 e 12 anni (tabella 4). A causa del rischio di sviluppare eruzioni cutanee, non si devono superare la dose iniziale né il ritmo raccomandato per l’aumento successivo della dose (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

In caso di sospensione dei farmaci antiepilettici concomitanti o di aggiunta di altri farmaci antiepilettici o medicinali contenenti lamotrigina al regime terapeutico, si deve considerare l’effetto che questi possono avere sulla farmacocinetica della lamotrigina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tabella 3

Schema terapeutico raccomandato per l’epilessia negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 13 anni

Schema di trattamento	1ª + 2ª settimana	3ª + 4ª settimana	Dose di mantenimento abituale
Monoterapia:	25 mg/die (una somministrazione)	50 mg/die (una somministrazione)	100 – 200 mg/die (una o due somministrazioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, questa deve essere aumentata al massimo di 50 – 100 mg ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. Ad alcuni pazienti è stata necessaria una dose di 500 mg/die per ottenere la risposta desiderata.
Terapia aggiuntiva con l'uso di valproato (inibitore della glucuronizzazione della lamotrigina, vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»)
Questa schema di trattamento prevede l'uso di valproato, indipendentemente dall'uso di altri medicinali concomitanti	12,5 mg/die (assumere 25 mg ogni altro giorno)	25 mg/die (una somministrazione)	100 – 200 mg/die (una o due somministrazioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, questa deve essere aumentata al massimo di 25 – 50 mg ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale.
Terapia aggiuntiva senza l'uso di valproato e con l'uso di induttori della glucuronizzazione della lamotrigina (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»)
Questa schema di trattamento non prevede l'uso di valproato, ma prevede l'uso di: fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir	50 mg/die (una somministrazione)	100 mg/die (due somministrazioni)	200 – 400 mg/die (due somministrazioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, questa deve essere aumentata al massimo di 100 mg ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale. Ad alcuni pazienti è stata necessaria una dose di 700 mg/die per ottenere la risposta desiderata.
Terapia aggiuntiva senza l'uso di valproato e di induttori della glucuronizzazione della lamotrigina (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»)
Questa schema di trattamento prevede l'uso di altri medicinali che non esercitano un effetto inibitorio o induttivo significativo sulla glucuronizzazione della lamotrigina	25 mg/die (una somministrazione)	50 mg/die (una somministrazione)	100 – 200 mg/die (una o due somministrazioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, questa deve essere aumentata al massimo di 50 – 100 mg ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale.
Ai pazienti che assumono medicinali con effetto sconosciuto sulla farmacocinetica della lamotrigina (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni») deve essere applicato lo schema di trattamento raccomandato per l'uso concomitante di lamotrigina e valproato.

Tabella 4

Bambini da 2 a 12 anni: schema di trattamento raccomandato per l'epilessia (dose giornaliera totale in mg/kg di peso corporeo/giorno)**.

Schema di trattamento	1ª + 2ª settimana		3ª + 4ª settimana		Dose di mantenimento abituale
Monoterapia di assenze tipiche	0,3 mg/kg/die (una o due somministrazioni al giorno)		0,6 mg/kg/die (una o due somministrazioni al giorno)		1 – 15 mg/kg/die (una o due somministrazioni al giorno). Per raggiungere la dose di mantenimento, essa deve essere aumentata al massimo di 0,6 mg/kg/die ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale; la dose massima di mantenimento è di 200 mg/die.
Terapia aggiuntiva con valproato (inibitore della glucuronizzazione della lamotrigina, vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questa schema di trattamento prevede l'uso di valproato, indipendentemente dall'uso di altri farmaci concomitanti		0,15 mg/kg/die* (una somministrazione al giorno)		0,3 mg/kg/die (una somministrazione al giorno)		1 – 5 mg/kg/die (una o due somministrazioni al giorno). Per raggiungere la dose di mantenimento, essa deve essere aumentata al massimo di 0,3 mg/kg/die ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale; la dose massima di mantenimento è di 200 mg/die.
Terapia aggiuntiva senza valproato e con induzione della glucuronizzazione della lamotrigina (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo schema di trattamento non prevede l'uso di valproato, ma prevede l'uso di fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir		0,6 mg/kg/die (due somministrazioni)		1,2 mg/kg/die (due somministrazioni)		5 – 15 mg/kg/die (una o due somministrazioni). Per raggiungere la dose di mantenimento, essa deve essere aumentata al massimo di 1,2 mg/kg/die ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale; la dose massima di mantenimento è di 400 mg/die.
Terapia aggiuntiva senza valproato né induttori della glucuronizzazione della lamotrigina (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo schema di trattamento prevede l'uso di altri farmaci che non esercitano un effetto inibitorio o induttivo significativo sulla glucuronizzazione della lamotrigina		0,3 mg/kg/die (una o due somministrazioni)		0,6 mg/kg/die (una o due somministrazioni)		1 – 10 mg/kg/die (una o due somministrazioni) Per raggiungere la dose di mantenimento, essa deve essere aumentata al massimo di 0,6 mg/kg/die ogni una o due settimane fino al raggiungimento della risposta ottimale; la dose massima di mantenimento è di 200 mg/die.
Ai pazienti che assumono farmaci con effetto sconosciuto sulla farmacocinetica della lamotrigina (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») deve essere applicato lo schema di trattamento raccomandato per l'uso concomitante di lamotrigina e valproato.
*Se la dose calcolata nei pazienti che assumono valproato è inferiore a 1 mg, non è raccomandata l'assunzione di lamotrigina.

**Se la dose calcolata di lamotrigina non può essere raggiunta con compresse intere, la dose deve essere arrotondata alla compressa intera più vicina.

Per mantenere una dose terapeutica adeguata, è necessario monitorare il peso corporeo del bambino e aggiustare la dose in caso di variazione del peso. È molto probabile che i pazienti di età compresa tra i 2 e i 6 anni richiedano una dose di mantenimento prossima al limite superiore del range raccomandato.

Se il controllo delle crisi epilettiche viene raggiunto con la terapia aggiuntiva, i farmaci antiepilettici concomitanti possono essere sospesi e mantenuta la monoterapia con lamotrigina.

Bambini di età inferiore a 2 anni.

Non vi sono dati sufficienti sull'efficacia e la sicurezza dell'uso di lamotrigina come terapia aggiuntiva nelle crisi parziali nei bambini da 1 mese a 2 anni di età; pertanto, il medicinale non è raccomandato in questa fascia d'età. Non sono disponibili dati sull'uso di lamotrigina nei bambini di età inferiore a 1 mese. Lamotrigina non è raccomandata per l'uso nei bambini di età inferiore a 2 anni. Se, sulla base delle esigenze cliniche, si decide di iniziare la terapia con lamotrigina, consultare le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego».

Disturbo bipolare.

Il dosaggio raccomandato per l'aumento progressivo e le dosi di mantenimento negli adulti di età pari o superiore a 18 anni è riportato nelle tabelle seguenti. Lo schema di titolazione prevede un aumento della dose di lamotrigina fino alla dose di mantenimento stabilizzante in sei settimane (tabella 5), dopo di che, se clinicamente indicato, altri farmaci psicotropi e/o antiepilettici possono essere sospesi (tabella 6). Le tabelle di aggiustamento della dose in caso di aggiunta di altri farmaci psicotropi e/o antiepilettici sono riportate nella tabella 7. A causa del rischio di sviluppare rash, la dose iniziale e la velocità di aumento della dose non devono essere superate (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Tabella 5

Adulti (di età pari o superiore a 18 anni): schema raccomandato per l'aumento della dose fino al raggiungimento della dose giornaliera di mantenimento stabilizzante nel trattamento dei disturbi bipolari

Schema di trattamento	1ª + 2ª settimana	3ª + 4ª settimana	5ª settimana	Dose di mantenimento obiettivo raccomandata (6ª settimana)*
Monoterapia con lamotrigina o terapia aggiuntiva senza associazione di acido valproico e senza induttori della glucuronidazione della lamotrigina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»)
Questa schema terapeutico prevede l’uso di altri farmaci che non esercitano un effetto inibitorio o induttivo significativo sulla glucuronidazione della lamotrigina.	25 mg/giorno (una somministrazione)	50 mg/giorno (una somministrazione)	100 mg/giorno (una o due somministrazioni)	200 mg/giorno – dose obiettivo comune per ottenere una risposta ottimale (una o due somministrazioni). Negli studi clinici sono state utilizzate dosi comprese tra 100 e 400 mg/giorno
Terapia aggiuntiva con associazione di acido valproico (inibitore della glucuronidazione della lamotrigina – vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»)
Questo schema terapeutico prevede l’uso di acido valproico, indipendentemente dall’uso di altri farmaci concomitanti	12,5 mg/giorno (25 mg ogni due giorni)	25 mg/giorno (una somministrazione)	50 mg/giorno (una o due somministrazioni)	100 mg/giorno – dose obiettivo comune per ottenere una risposta ottimale (una o due somministrazioni). È possibile utilizzare una dose massima di 200 mg/giorno in base alla risposta clinica.
Terapia aggiuntiva senza acido valproico e con associazione di induttori della glucuronidazione della lamotrigina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»)
Questo schema terapeutico non prevede l’uso di acido valproico, ma prevede l’uso di fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir	50 mg/giorno (una somministrazione)	100 mg/giorno (due somministrazioni)	200 mg/giorno (due somministrazioni)	300 mg/giorno alla 6ª settimana; se necessario, la dose obiettivo comune di 400 mg/giorno può essere raggiunta alla 7ª settimana per ottenere una risposta ottimale (due somministrazioni)
Ai pazienti che assumono medicinali con effetto sconosciuto sulla farmacocinetica della lamotrigina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni») deve essere applicato lo schema di aumento della dose raccomandato per l’associazione di lamotrigina con acido valproico.

* La dose di mantenimento può essere modificata in base all'effetto clinico.

Tabella 6

Adulti (dai 8 anni in su): dose giornaliera di mantenimento stabile dopo la sospensione dei farmaci concomitanti utilizzati per il trattamento dei disturbi bipolari.

Dopo aver raggiunto la necessaria dose di mantenimento stabile, altri farmaci psicotropi possono essere sospesi secondo gli schemi riportati di seguito.

Schema di trattamento	Dose di mantenimento stabile di lamotrigina (prima dell’interruzione)		1ª settimana (inizia con l’interruzione)	2ª settimana	3ª settimana e successive*
Interruzione del valproato (inibitore della glucuronizzazione della lamotrigina, vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») in base alla dose iniziale di lamotrigina
In caso di interruzione del valproato, la dose di mantenimento viene raddoppiata, senza superare un aumento superiore a 100 mg/settimana	100 mg/giorno		200 mg/giorno	Mantenere la dose di 200 mg/giorno (due somministrazioni)
	200 mg/giorno		300 mg/giorno	400 mg/giorno	Mantenere la dose di 400 mg/giorno
Interruzione di farmaci induttori della glucuronizzazione della lamotrigina (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») in base alla dose iniziale di lamotrigina
Questa schema terapeutico si applica all’interruzione di fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir	400 mg/giorno		400 mg/giorno	300 mg/giorno	200 mg/giorno
	300 mg/giorno		300 mg/giorno	225 mg/giorno	150 mg/giorno
	200 mg/giorno		200 mg/giorno	150 mg/giorno	100 mg/giorno
Interruzione di farmaci che non esercitano un effetto inibitorio o induttivo significativo sulla glucuronizzazione della lamotrigina (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo schema terapeutico si applica all’interruzione di altri farmaci che non esercitano un effetto inibitorio o induttivo significativo sulla glucuronizzazione della lamotrigina		Mantenere la dose obiettivo raggiunta con il trattamento (200 mg/giorno in due somministrazioni) (intervallo di dosi 100 – 400 mg/giorno)
Per i pazienti che assumono farmaci con effetto sulla farmacocinetica della lamotrigina non noto (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), lo schema terapeutico raccomandato con lamotrigina prevede il mantenimento iniziale della dose attuale e un successivo aggiustamento della dose di lamotrigina in base alla risposta clinica.

* Il dosaggio può essere aumentato, se necessario, fino a 400 mg/giorno.

Tabella 7

Adulti (di età pari o superiore a 18 anni): aggiustamento del dosaggio giornaliero in caso di associazione con altri farmaci nei pazienti con disturbo bipolare.

Non vi è esperienza clinica riguardo la modifica del dosaggio di lamotrigina quando vengono prescritti altri farmaci.

Tuttavia, sulla base dei dati sulle interazioni tra farmaci, possono essere raccomandati i seguenti schemi.

Schema di trattamento	Dose stabilizzante attuale (prima dell'aggiunta)		1ª settimana (inizio con aggiunta)	2ª settimana	3ª settimana e successive
Aggiunta di valproato (inibitore della glucuronizzazione della lamotrigina, vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») a seconda della dose iniziale di lamotrigina
Questa schema terapeutico deve essere applicato in caso di aggiunta di valproato indipendentemente dall'uso di altri farmaci concomitanti	200 mg/die		100 mg/die	Mantenere la dose di 100 mg/die
	300 mg/die		150 mg/die	Mantenere la dose di 150 mg/die
	400 mg/die		200 mg/die	Mantenere la dose di 200 mg/die
Aggiunta di induttori della glucuronizzazione della lamotrigina in pazienti che non assumono valproato (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), a seconda della dose iniziale di lamotrigina:
Questo schema terapeutico deve essere applicato in caso di aggiunta dei seguenti farmaci senza assunzione di valproato: fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone, rifampicina, lopinavir/ritonavir	200 mg/die		200 mg/die	300 mg/die	400 mg/die
	150 mg/die		150 mg/die	225 mg/die	300 mg/die
	100 mg/die		100 mg/die	150 mg/die	200 mg/die
Aggiunta di medicinali che non esercitano un effetto inibitore o induttore significativo sulla glucuronizzazione della lamotrigina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)
Questo schema terapeutico deve essere applicato in caso di aggiunta di altri medicinali che non esercitano un effetto inibitore o induttore significativo sulla glucuronizzazione della lamotrigina		Mantenere la dose target raggiunta in precedenza (200 mg/die; range di dosaggio 100–400 mg/die)
In pazienti che assumono medicinali con effetto sconosciuto sulla farmacocinetica della lamotrigina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), si deve applicare lo schema terapeutico raccomandato per l'uso concomitante di lamotrigina e valproato.

Sospensione della lamotrigina nei pazienti con disturbi bipolari.

Secondo i dati degli studi clinici, non è stata osservata un’aumentata frequenza, gravità o tipo di reazioni avverse dopo la sospensione improvvisa del medicinale rispetto al placebo. Pertanto, l’assunzione del medicinale può essere interrotta immediatamente senza riduzione graduale della dose.

Bambini (di età inferiore ai 18 anni).

La lamotrigina non è raccomandata per l’uso nei bambini con disturbi bipolari (di età inferiore ai 18 anni), poiché studi randomizzati sulla sospensione non hanno dimostrato una sua significativa efficacia e hanno evidenziato un aumento del rischio di comportamenti suicidari (vedere la sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Raccomandazioni generali per il dosaggio in gruppi particolari di pazienti.

Donne che assumono contraccettivi ormonali.

È noto che l’assunzione della combinazione etinilestradiolo/levonorgestrel (30 µg/150 µg) aumenta il clearance della lamotrigina di circa due volte, causando una riduzione dei livelli di lamotrigina. Dopo la titolazione, potrebbe essere necessario utilizzare dosi di mantenimento più elevate (quasi il doppio) per raggiungere la massima risposta terapeutica. Durante la settimana in cui il farmaco non viene assunto, si osserva un raddoppio dei livelli di lamotrigina. Non si possono escludere reazioni avverse dose-dipendenti. Pertanto, si dovrebbe considerare l’uso di un contraccettivo che non preveda una settimana senza assunzione del farmaco come terapia di prima linea (ad esempio, assunzione continua di contraccettivi ormonali o metodi non ormonali; vedere le sezioni «Proprietà particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Inizio dell’assunzione di contraccettivi ormonali in pazienti che assumono dosi di mantenimento di lamotrigina e che NON assumono induttori della glucuronizzazione della lamotrigina.
La dose di mantenimento di lamotrigina dovrà essere generalmente raddoppiata. Si raccomanda di aumentare la dose di lamotrigina da 50 a 100 mg/die ogni settimana a partire dall’inizio del trattamento con contraccettivi ormonali, in base alla risposta clinica individuale. L’aumento della dose non dovrà superare questo livello, a meno che la risposta clinica al trattamento non richieda un ulteriore aumento.

La misurazione della concentrazione di lamotrigina nel siero prima e dopo l’inizio dell’assunzione di contraccettivi ormonali può confermare che la concentrazione basale di lamotrigina sia mantenuta. Se necessario, la dose dovrà essere adattata. Nelle donne che assumono contraccettivi ormonali che prevedono una settimana di trattamento inattivo (settimana senza assunzione di compresse), il controllo del livello di lamotrigina nel siero dovrà essere effettuato durante la terza settimana di trattamento attivo, cioè dal 15° al 21° giorno del ciclo di assunzione delle compresse. Si dovrà considerare la possibilità di utilizzare preparati contraccettivi che non prevedano una settimana senza assunzione di compresse come terapia di prima linea (ad esempio, assunzione continua di contraccettivi ormonali o metodi non ormonali; vedere le sezioni «Proprietà particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sospensione dell’assunzione di contraccettivi ormonali in pazienti che assumono già dosi di mantenimento di lamotrigina e che NON assumono induttori della glucuronizzazione della lamotrigina.
La dose di mantenimento di lamotrigina dovrà generalmente essere ridotta del 50 % (vedere le sezioni «Proprietà particolari di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda di ridurre gradualmente la dose giornaliera di lamotrigina da 50 a 100 mg ogni settimana (non più del 25 % della dose totale a settimana) nell’arco di 3 settimane, a meno che la risposta clinica individuale al trattamento non indichi diversamente.

La misurazione della concentrazione di lamotrigina nel siero prima e dopo l’inizio dell’assunzione di contraccettivi ormonali può confermare che la concentrazione basale di lamotrigina sia mantenuta. Se necessario, la dose dovrà essere adattata. Nelle donne che assumono contraccettivi ormonali che prevedono una settimana di trattamento inattivo (settimana senza assunzione di compresse), il controllo del livello di lamotrigina nel siero dovrà essere effettuato durante la terza settimana di trattamento attivo, cioè dal 15° al 21° giorno del ciclo di assunzione delle compresse. I campioni per la valutazione del livello di lamotrigina dopo la sospensione definitiva del contraccettivo non dovranno essere raccolti durante la prima settimana successiva all’interruzione dell’assunzione.

Inizio della terapia con lamotrigina in donne che assumono già contraccettivi ormonali.

L’aumento della dose dovrà seguire le raccomandazioni relative alla dose standard riportate nelle tabelle.

Inizio e sospensione dell’assunzione di contraccettivi ormonali in pazienti che assumono già dosi di mantenimento di lamotrigina e che assumono anche induttori della glucuronizzazione della lamotrigina.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di mantenimento raccomandata di lamotrigina.

Uso concomitante con atazanavir/ritonavir.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose raccomandata di lamotrigina quando viene aggiunto al trattamento con atazanavir/ritonavir.

Nei pazienti che già assumono dosi di mantenimento di Lamotrino e che non assumono induttori della glucuronizzazione, la dose di Lamotrino può essere aumentata se viene aggiunto il trattamento con atazanavir/ritonavir, oppure ridotta se il trattamento con atazanavir/ritonavir viene interrotto. Il monitoraggio del livello di lamotrigina nel plasma dovrebbe essere effettuato prima e durante le prime 2 settimane dopo l’inizio o la sospensione di atazanavir/ritonavir per determinare la necessità di aggiustamento della dose di lamotrigina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso concomitante con lopinavir/ritonavir.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose raccomandata di lamotrigina quando viene aggiunto al trattamento con lopinavir/ritonavir.

Nei pazienti che già assumono dosi di mantenimento di lamotrigina e che non assumono induttori della glucuronizzazione, potrebbe essere necessario aumentare la dose di lamotrigina quando viene aggiunto lopinavir/ritonavir, oppure ridurla quando il trattamento con lopinavir/ritonavir viene interrotto. Il monitoraggio del livello di lamotrigina nel plasma dovrebbe essere effettuato prima e durante le prime 2 settimane dopo l’inizio o la sospensione di lopinavir/ritonavir per determinare la necessità di aggiustamento della dose di lamotrigina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose del medicinale secondo lo schema raccomandato. La farmacocinetica della lamotrigina in questo gruppo d’età non differisce da quella nei pazienti di età inferiore ai 65 anni (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica.

La dose iniziale, l’aumento della dose e la dose di mantenimento devono essere ridotti complessivamente del 50 % nei pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) e del 75 % nei pazienti con compromissione epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh). L’aumento della dose e la dose di mantenimento vanno aggiustati in base all’effetto clinico (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Insufficienza renale.

Nell’assunzione di lamotrigina nei pazienti con insufficienza renale si deve procedere con cautela. Nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, la dose iniziale di lamotrigina deve essere stabilita in base ai farmaci concomitanti prescritti; una riduzione della dose di mantenimento può essere efficace nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (vedere la sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Bambini.

L’efficacia della lamotrigina come monoterapia nel trattamento di bambini di età inferiore ai 2 anni o come terapia aggiuntiva nel trattamento di bambini di età inferiore a 1 mese non è stata studiata. L’efficacia e la sicurezza della lamotrigina come terapia aggiuntiva nelle crisi parziali nei bambini di età compresa tra 1 mese e 2 anni non sono state stabilite. Pertanto, il medicinale non è raccomandato per l’uso in questa fascia d’età.

La lamotrigina non è indicata per l’uso nei bambini e negli adolescenti (fino a 18 anni) con disturbi bipolari a causa dell’inesistente dimostrazione di efficacia e per il rischio aumentato di ideazione suicidaria (vedere la sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Sovradosaggio.

Sintomi e segni

Sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto (con dosi che superano da 10 a 20 volte le dosi terapeutiche massime), inclusi casi letali. I sintomi del sovradosaggio comprendevano: atassia, nistagmo, alterazione della coscienza, crisi epilettiche generalizzate, coma. Sono stati inoltre riportati allargamento del complesso QRS (ritardo della conduzione intraventricolare) e allungamento dell’intervallo QT. Un allargamento del complesso QRS superiore a 100 msec può essere associato a una tossicità più grave.

Trattamento: Il paziente deve essere ricoverato in un reparto di terapia intensiva per ricevere un’appropriata terapia sintomatica e di supporto. È necessario attuare una terapia diretta a ridurre l’assorbimento (carbone attivo), se necessario. Il trattamento successivo deve essere condotto in base alle indicazioni cliniche, considerando l’eventuale impatto sulla conduzione cardiaca (vedere la sezione «Proprietà particolari di impiego»). L’uso di terapia lipidica endovenosa può essere preso in considerazione per il trattamento della cardiotoxicità che non risponde adeguatamente al bicarbonato di sodio. Non esiste esperienza nell’uso dell’emodialisi per il trattamento del sovradosaggio. In sei volontari con insufficienza renale, il 20 % della lamotrigina è stato eliminato durante una sessione di emodialisi della durata di 4 ore.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati relativi alle indicazioni per il trattamento dell'epilessia e dei disturbi bipolari, basati sui dati disponibili degli studi clinici controllati e su altre esperienze cliniche, sono riportati nella tabella seguente. Le categorie di frequenza derivano dagli studi clinici controllati (monoterapia per l'epilessia, indicati con †, e disturbo bipolare, indicati con §). Se le categorie di frequenza derivanti dai dati clinici per epilessia e disturbo bipolare differiscono, si applica la frequenza più bassa. In assenza di dati da studi clinici controllati, le categorie di frequenza sono state ottenute da altre esperienze cliniche.

Per la valutazione della frequenza degli effetti indesiderati è stata utilizzata la seguente classificazione: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 fino a < 1/10), non frequente (≥ 1/1000 fino a < 1/100), raro (≥ 1/10 000 fino a < 1/1000), molto raro (< 1/10 000); non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema cutaneo e del tessuto sottocutaneo: molto frequente − eruzioni cutanee5†§; non frequente – alopecia, reazione da fotosensibilità; raro*−* eritema multiforme, sindrome di Stevens−Johnson§; molto raro − necrolisi epidermica tossica, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)2.

Dal sistema emolinfopoietico: molto raro − alterazioni ematologiche1 (inclusi neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplastica e agranulocitosi), linfohistiocitosi emofagocitaria (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); non noto – linfoadenopatia1, pseudolinfoma.

Dal sistema immunitario: molto raro − sindrome da ipersensibilità2; non noto − ipogammaglobulinemia.

Dal sistema psichico: frequente − aggressività, irritabilità; molto raro − tic (motori e/o vocali), allucinazioni e confusione mentale; non noto – incubi.

Dal sistema nervoso: molto frequente − cefalea§; frequente − sonnolenza†§, insonnia†, vertigini†§, tremore†, stato d'ansia§; non frequente − atassia†; raro – nistagmo†, meningite asettica (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); molto raro – instabilità, disturbi del movimento, peggioramento della malattia di Parkinson3, effetti extrapiramidali, coreoatetosi†, aumento della frequenza delle crisi.

Organi di senso: non frequente*−* diplopia†, offuscamento della vista†; raro – congiuntivite.

Dal tratto gastrointestinale: frequente − nausea†, vomito† e diarrea†, secchezza della bocca§.

Dal sistema epatobiliare: molto raro − aumento dei parametri dei test epatici funzionali, alterazione della funzionalità epatica4, insufficienza epatica.

Dal sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: frequente – artralgia§; molto raro − reazioni tipo lupus.

Da reni e sistema urinario: non noto – nefrite tubulo-interstiziale, sindrome da nefrite tubulo-interstiziale e uveite.

Disturbi generali: frequente − affaticamento†, dolore§, dolore alla schiena§.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

1 Le alterazioni ematologiche e la linfoadenopatia possono essere correlate o meno alla reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)/sindrome da ipersensibilità (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Disturbi del sistema immunitario»).

2 È stato riportato che l'eruzione cutanea può far parte di un quadro clinico noto anche come DRESS. Questo stato è associato a vari sintomi sistemici, tra cui febbre, linfoadenopatia, edema facciale, alterazioni ematiche, disfunzione epatica e renale. La sindrome può presentarsi con diversi gradi di gravità e, in casi isolati, può portare a coagulazione intravasale disseminata e insufficienza multiorgano. È importante notare che i segni precoci di ipersensibilità (ad esempio febbre e linfoadenopatia) possono manifestarsi anche in assenza di eruzione cutanea. In presenza di tali sintomi, il paziente deve essere immediatamente valutato e, in assenza di altre cause, il trattamento con lamotrigina deve essere interrotto.

3 Queste reazioni sono state osservate nella pratica clinica in altre condizioni cliniche.

È stato osservato che la lamotrigina può peggiorare i sintomi del parkinsonismo in pazienti con malattia di Parkinson, e sono stati riportati singoli casi di effetti extrapiramidali e coreoatetosi in pazienti senza tale condizione.

4 Le alterazioni della funzionalità epatica sono generalmente associate a reazioni di ipersensibilità, ma sono stati descritti singoli casi in assenza di sintomi evidenti di ipersensibilità.

5 Negli studi clinici condotti su adulti, eruzioni cutanee si sono verificate nell’8–12% dei pazienti trattati con lamotrigina e nel 5–6% di quelli trattati con placebo. L'eruzione cutanea ha portato all'interruzione del trattamento nel 2% dei pazienti. L'eruzione era di tipo maculopapulare, si manifestava più spesso entro otto settimane dall'inizio del trattamento e scompariva dopo la sospensione della lamotrigina (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Sono stati riportati casi di gravi reazioni cutanee potenzialmente letali, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Sebbene la maggior parte dei pazienti guarisca dopo la sospensione della lamotrigina, in alcuni pazienti rimangono cicatrici permanenti; in rari casi, questi sindromi hanno portato alla morte (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Il rischio generale di sviluppare eruzioni cutanee appare strettamente correlato a:

• dosi iniziali elevate di lamotrigina e superamento della dose raccomandata durante il trattamento con lamotrigina (vedere paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»);
• somministrazione concomitante di valproato (vedere paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).

Sono stati riportati casi di riduzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti sottoposti a terapia prolungata con lamotrigina. Il meccanismo attraverso cui la lamotrigina influisce sul metabolismo osseo non è stato definito.

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, nella confezione originale, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezione.

10 compresse in un blister; 1, 3 o 6 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «Pharma Start».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 03124, città di Kiev, viale Vatslava Havela, 8.