Ламал®

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЛАМАЛ® (LAMAL®)

Состав:

действующее вещество: ламотриджин;

1 таблетка содержит ламотриджина 25 мг или 50 мг, или 100 мг, или 200 мг;

вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кальция карбонат, натрия крахмалгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, алюминия-магния силикат, магния стеарат, сахарин натрия, повидон, целлюлоза микрокристаллическая, ароматизатор черносмородиновый 501017 АР0551 (мальтодекстрин, ароматические добавки, глицерол триацетат (Е 1518), триэтилцитрат (Е 1505), карамель сульфата аммиака (Е 150D).

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 25 мг: белого цвета круглые двояковыпуклые таблетки;

таблетки 50 мг или 100 мг, или 200 мг: белого цвета круглые двояковыпуклые таблетки с риской с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоэпилептические средства. Ламотриджин. Код АТХ N03A X09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Согласно результатам фармакологических исследований, ламотриджин является зависимым от состояния мембраны и потенциалозависимым блокатором потенциалозависимых натриевых каналов. Он подавляет устойчивую повторную активацию нейронов и тормозит высвобождение глутамата (нейромедиатора, играющего ключевую роль в возникновении эпилептических приступов). Вероятно, именно этим эффектом обусловлены противосудорожные свойства ламотриджина.

В то же время механизмы, обеспечивающие терапевтический эффект ламотриджина при биполярном расстройстве, остаются недостаточно изученными, хотя взаимодействие с потенциалозависимыми натриевыми каналами играет важную роль.

Фармакодинамические эффекты

Исследования влияния лекарственных средств на центральную нервную систему показали отсутствие различий у здоровых добровольцев при применении 240 мг ламотриджина и плацебо, в то время как 1000 мг фенитоина и 10 мг диазепама достоверно ухудшали тонкую зрительно-моторную координацию, движение глаз и равновесие тела, а также вызывали субъективный седативный эффект.

В другом исследовании однократные пероральные дозы 600 мг карбамазепина значительно ухудшали тонкую зрительно-моторную координацию, движение глаз и равновесие тела, а также увеличивали частоту сердечных сокращений. В то же время результаты применения ламотриджина в дозах 150 мг и 300 мг не отличались от плацебо.

Влияние ламотриджина на проводимость сердца

В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев влияние повторных доз ламотриджина (до 400 мг/сут) на проводимость сердца оценивали с помощью ЭКГ в 12 отведениях. По сравнению с плацебо клинически значимого влияния ламотриджина на интервал QT не наблюдалось.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика эпизодов настроения у пациентов с биполярным расстройством

Эффективность ламотриджина для профилактики эпизодов настроения у пациентов с биполярным расстройством I типа оценивали в двух исследованиях.

Исследование SCAB2003 — многоцентровое, двойное слепое, с двойной имитацией, рандомизированное, контролируемое плацебо и литием исследование с фиксированной дозой для длительной профилактики рецидивирующих и рекуррентных эпизодов депрессии и/или мании — проводилось с участием пациентов с биполярным расстройством I типа, имеющих текущий или недавно перенесённый тяжёлый депрессивный эпизод. После стабилизации с помощью монотерапии ламотриджином или дополнительной терапии пациенты случайным образом распределялись в одну из пяти групп лечения продолжительностью до 76 недель (18 месяцев): ламотриджин (50, 200, 400 мг/сут), литий (уровень в сыворотке крови от 0,8 до 1,1 ммоль/л) или плацебо. Первичной конечной точкой был «время до вмешательства из-за эпизода настроения (TIME)», где вмешательствами считались дополнительная фармакотерапия или электро convulsивная терапия (ЭСТ). Исследование SCAB2006 проводилось по аналогичной с SCAB2003 схеме, но с применением более гибкого режима дозирования ламотриджина (от 100 до 400 мг/сут) и с участием пациентов с биполярным расстройством I типа, имеющих текущий или недавно перенесённый маниакальный эпизод. Результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1

Краткое содержание результатов исследований эффективности ламотриджина для профилактики эпизодов настроения у пациентов с биполярным расстройством I типа

Дополнительный анализ времени до первого депрессивного эпизода и времени до первого маниакального/гипоманиакального или смешанного эпизода показал, что у пациентов, получавших ламотриджин, первый депрессивный эпизод наступал статистически позже, чем у пациентов плацебо-группы. Статистически значимых различий во времени до первого маниакального/гипоманиакального или смешанного эпизода выявлено не было.

Эффективность ламотриджина в комбинации со стабилизаторами настроения должным образом не изучена.

Дети

Дети в возрасте от 1 до 24 месяцев

Эффективность и безопасность вспомогательной терапии парциальных приступов у детей в возрасте от 1 до 24 месяцев оценивали в небольшом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании отмены препарата. Лечение начали 177 пациентов с титрованием дозы по схеме, рекомендованной для детей в возрасте от 2 до 12 лет. Минимальную доступную дозу ламотриджина содержат таблетки по 2 мг. Поэтому в некоторых случаях стандартную схему дозирования в фазе титрования соответствующим образом скорректировали (например, путем применения таблетки 2 мг через день при расчетной дозе менее 2 мг). Концентрации в сыворотке крови определяли в конце 2-й недели фазы титрования и фазы применения следующей дозы, сниженной или не увеличенной из-за достижения концентраций, превышавших 0,41 мкг/мл — прогнозируемых концентраций у взрослых пациентов в данной временной точке терапии. В конце 2-й недели некоторым пациентам требовалось снижение дозы до 90 %. 38 пациентов с терапевтическим эффектом (снижение частоты судорожных приступов на > 40 %) были рандомизированы в две группы: плацебо или дальнейший прием ламотриджина. Отсутствие эффективности дальнейшей терапии было зафиксировано у 84 % пациентов плацебо-группы (16 из 19) и у 54 % пациентов группы ламотриджина (11 из 19). Различие не было статистически значимым: 26,3 %, 95 % ДИ – 2,6 % < > 50,2 %, p = 0,07.

В общей сложности до 72 недель 256 пациентов в возрасте от 1 до 24 месяцев получали ламотриджин в дозах от 1 до 15 мг/кг/сут. Профиль безопасности ламотриджина у детей данной возрастной группы был аналогичен профилю безопасности у более старших детей, за исключением прогрессирования судорог (≥ 50 %), которое у детей в возрасте до 2 лет отмечали статистически чаще (26 %), чем у более старших (14 %).

Синдром Леннокса – Гасто

Данные о монотерапии приступов, связанных с синдромом Леннокса – Гасто, отсутствуют.

Профилактика эпизодов настроения у детей (10–12 лет) и подростков (13–17 лет)

В многоцентровом, с параллельными группами, плацебо-контролируемом, двойном слепом, рандомизированном исследовании отмены препарата оценивали безопасность и эффективность ламотриджина IR в таблетках с немедленным высвобождением в качестве дополнительной поддерживающей терапии для отсрочки эпизодов настроения у детей и подростков (10–17 лет) обоих полов, у которых был диагностирован биполярное расстройство I типа и достигнута ремиссия или улучшение в результате применения ламотриджина в комбинации с антипсихотическими средствами или другими антидепрессантами. Первичный анализ эффективности (время до наступления биполярного события) не показал статистически значимого результата (p = 0,0717), что свидетельствовало об отсутствии эффективности. Кроме того, анализ безопасности выявил повышенный уровень суицидального поведения в группе ламотриджина: 5 % (4 пациента) по сравнению с 0 в группе плацебо.

Фармакокинетика

Всасывание

При отсутствии выраженного пресистемного метаболизма препарат быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. После перорального приема максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 2,5 часа. Время достижения максимальной концентрации несколько удлиняется при приеме препарата после еды, однако на уровень всасывания это не влияет. Существуют значительные межиндивидуальные вариации максимальных концентраций в равновесном состоянии, однако индивидуальные показатели одного пациента, как правило, не варьируют.

Распределение

Приблизительно 55 % дозы препарата связывается с белками плазмы крови. Токсический эффект вследствие вытеснения с белков плазмы маловероятен.

Объем распределения составляет от 0,92 до 1,22 л/кг.

Биотрансформация

Установлено, что основным ферментом, ответственным за метаболизм ламотриджина, является УДФ-глюкуронилтрансфераза.

Ламотриджин в незначительной степени, зависящей от дозы, может индуцировать собственный метаболизм. Однако влияние препарата на фармакокинетику других противосудорожных средств не доказано, а имеющиеся данные свидетельствуют о малой вероятности взаимодействия между ламотриджином и другими лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием цитохрома Р450.

Выведение

Теоретический плазменный клиренс у здоровых добровольцев составляет приблизительно 30 мл/мин. Клиренс ламотриджина происходит преимущественно путем образования метаболита с последующим выведением глюкуронид-конъюгированного материала с мочой. В неизмененном виде менее 10 % дозы выводится с мочой. Лишь 2 % переработанного ламотриджина выводится через кишечник. Клиренс и период полувыведения зависят от дозы. Теоретический период полувыведения из плазмы крови здоровых добровольцев составляет приблизительно 33 часа (от 14 до 103 часов). В исследовании с участием пациентов с синдромом Жильбера средний теоретический клиренс у таких субъектов был на 32 % ниже, чем в контрольной группе, но в пределах диапазона, определенного для общей выборки пациентов.

Период полувыведения ламотриджина существенно зависит от одновременно применяемых лекарственных средств. Средний период полувыведения может сократиться приблизительно на 14 часов при совместном применении таких индукторов глюкуронизации, как карбамазепин и фенитоин, или увеличиться приблизительно на 70 часов при одновременном приеме только вальпроата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Линейность

До максимальной исследованной дозы — 450 мг — фармакокинетика ламотриджина демонстрировала линейную зависимость.

Особые группы пациентов

Дети

Клиренс, рассчитанный с учетом массы тела, выше у детей, чем у взрослых, и наиболее высок у детей в возрасте до 5 лет. Период полувыведения ламотриджина у детей, как правило, короче, чем у взрослых. При одновременном применении с такими индукторами ферментов, как карбамазепин и фенитоин, период полувыведения составляет в среднем приблизительно 7 часов и увеличивается до 45–50 часов при одновременном применении исключительно с вальпроатом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети в возрасте от 2 до 26 месяцев

У 143 пациентов в возрасте от 2 до 26 месяцев с массой тела от 3 до 16 кг при пероральном применении одинаковых доз из расчета на килограмм массы тела был зафиксирован более низкий клиренс по сравнению с таковым у детей в возрасте старше 2 лет с аналогичной массой тела. Средний период полувыведения у детей в возрасте до 26 месяцев при применении ферментоиндуцирующей терапии составлял 23 часа, при одновременном приеме вальпроата — 136 часов и 38 часов без применения препаратов, являющихся ингибиторами или индукторами ферментов. Межиндивидуальная вариабельность клиренса при применении пероральных доз у пациентов в возрасте от 2 до 26 месяцев была высокой (47 %). Прогнозируемые концентрации в сыворотке крови пациентов данной возрастной группы находились в пределах показателей у более старшей группы, хотя при массе тела менее 10 кг у некоторых пациентов отмечались более высокие показатели максимальной концентрации.

Пациенты пожилого возраста

Результаты фармакокинетического анализа пациентов с эпилепсией, участвовавших в одном исследовании, не показали клинически значимых различий по клиренсу ламотриджина между пожилыми и молодыми пациентами. После однократных доз теоретический клиренс снижался на 12 %: с 35 мл/мин/кг у пациентов в возрасте 20 лет до 31 мл/мин/кг у пациентов в возрасте 70 лет. После 48 недель лечения снижение составило 10 %: с 41 мл/мин у молодых пациентов до 37 мл/мин у пожилых. Фармакокинетику ламотриджина также изучали у 12 здоровых добровольцев пожилого возраста, которым применяли однократную дозу 150 мг. Среднее значение клиренса у пациентов пожилого возраста (0,39 мл/мин/кг) находится в пределах средних показателей клиренса (0,31–0,65 мл/мин/кг), полученных в 9 исследованиях с участием взрослых пациентов не пожилого возраста после применения однократных доз от 30 до 450 мг.

Пациенты с нарушением функции почек

12 добровольцев с хронической почечной недостаточностью и 6 пациентов на гемодиализе получили однократную дозу 100 мг ламотриджина. Средний клиренс составил 0,42 мл/мин/кг (при хронической почечной недостаточности), 0,33 мл/мин/кг (в период между сеансами гемодиализа) и 1,57 мл/мин/кг (во время гемодиализа) по сравнению с 0,58 мл/мин/кг у здоровых добровольцев. Средний период полувыведения из плазмы крови составил 42,9 часа (при хронической почечной недостаточности), 57,4 часа (в период между сеансами гемодиализа) и 13,0 часа (во время гемодиализа) по сравнению с 26,2 часа у здоровых добровольцев. В среднем приблизительно 20 % (от 5,6 до 35,1) содержащегося в организме ламотриджина выводилось в течение четырехчасовой сессии гемодиализа. Начальные дозы ламотриджина для данной группы пациентов необходимо определять с учетом лекарственных средств, которые пациент принимает одновременно. Снижение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительным нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Исследование фармакокинетики однократной дозы проводилось с участием 24 пациентов с различной степенью нарушения функции печени и 12 здоровых добровольцев в контрольной группе. У пациентов с печеночной недостаточностью степени А, В и С (по классификации Child–Pugh) средний теоретический клиренс ламотриджина составил соответственно 0,31 мл/мин/кг, 0,24 мл/мин/кг и 0,10 мл/мин/кг по сравнению с 0,34 мл/мин/кг у добровольцев контрольной группы. Начальную, титрованную и поддерживающую дозы для пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени необходимо снизить.

Доклинические данные по безопасности

Исследования in vitro показали, что ламотриджин в концентрациях, соответствующих терапевтическим дозам, проявляет антиаритмическую активность класса IB. Он подавляет натриевые каналы сердца человека, демонстрируя быструю кинетику начала и окончания действия, а также сильную потенциалозависимость, что соответствует действию других антиаритмических средств класса IB. В терапевтических дозах ламотриджин не замедлял желудочковую проводимость (с расширением QRS) у здоровых добровольцев при тщательном исследовании QT. Однако у пациентов с клинически значимыми структурными или функциональными заболеваниями сердца ламотриджин потенциально может замедлять желудочковую проводимость сердца (с расширением QRS) и вызывать проаритмию (см. раздел «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Эпилепсия. Взрослые и дети в возрасте от 13 лет.

Дополнительная терапия или монотерапия парциальных и генерализованных приступов эпилепсии, включая тонико-клонические приступы.

Приступы, связанные с синдромом Леннокса–Гасто. Ламотриджин назначается в качестве дополнительной терапии, однако при синдроме Леннокса–Гасто он может применяться как начальный противосудорожный препарат (ПСП).

Дети в возрасте от 2 до 12 лет.

Дополнительная терапия парциальных и генерализованных приступов эпилепсии, включая тонико-клонические приступы и приступы, ассоциированные с синдромом Леннокса–Гасто.

Монотерапия типичных абсансов.

Биполярное расстройство.

Взрослые (в возрасте от 18 лет).

Профилактика депрессивных состояний у пациентов с биполярным расстройством I типа, у которых преобладают депрессивные состояния.

Ламотриджин не показан для неотложной терапии маниакальных или депрессивных эпизодов.

Противопоказания.

Ламотриджин противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к ламотриджину или к любому другому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов.

Установлено, что уридин-5'-дифосфо (УДФ)-глюкуронилтрансфераза (УГТ) — это фермент, ответственный за метаболизм ламотриджина. Таким образом, препараты, которые индуцируют или ингибируют глюкуронизацию, могут влиять на клиренс ламотриджина. Индукторы фермента цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) сильного или умеренного действия, которые, как известно, индуцируют УГТ, также могут усиливать метаболизм ламотриджина. Отсутствуют доказательства того, что ламотриджин может вызывать клинически значимую стимуляцию или ингибирование ферментов цитохрома Р450. Ламотриджин может индуцировать собственный метаболизм, однако этот эффект умеренный и не имеет существенных клинических последствий.

Препараты, которые, как доказано, оказывают соответствующее клиническое влияние на концентрацию ламотриджина, приведены в таблице 2. Специальные рекомендации по дозировке этих лекарственных средств представлены в разделе «Способ применения и дозы». Кроме того, в данной таблице перечислены препараты, которые, как показано, слабо или совсем не влияют на концентрацию ламотриджина. Как правило, при совместном применении таких препаратов не ожидается какого-либо клинического влияния. Однако следует предостеречь пациентов с эпилепсией, чье состояние особенно чувствительно к колебаниям концентрации ламотриджина.

Таблица 2

Влияние лекарственных средств на концентрацию ламотриджина

Подробную информацию по дозировке см. в подразделе «Общие рекомендации по дозировке для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы». Указания по дозировке для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, см. в подразделе «Гормональные контрацептивы» раздела «Особенности применения».

Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами (ПЭП)

Вальпроат, ингибирующий глюкуронирование ламотриджина, замедляет метаболизм ламотриджина и увеличивает средний период полувыведения примерно в 2 раза. Пациентам, одновременно получающим вальпроат, необходимо применять соответствующий режим дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Некоторые ПЭП (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), индуцирующие ферменты цитохрома Р450, также индуцируют УГТ и, как следствие, ускоряют метаболизм ламотриджина. Пациентам, одновременно получающим фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или примидон, необходимо применять соответствующий режим дозирования (см. раздел «Спосіб применения и дозы»).

Сообщалось о побочных явлениях со стороны центральной нервной системы, включая головокружение, атаксию, диплопию, нечеткость зрения и тошноту у пациентов, получавших карбамазепин одновременно с ламотриджином. Эти явления обычно исчезали при снижении дозы карбамазепина. Подобный эффект был выявлен при исследовании ламотриджина и окскарбазепина у здоровых взрослых добровольцев, однако снижение дозы не изучалось.

В исследовании на здоровых взрослых добровольцах, получавших дозу ламотриджина 200 мг и дозу окскарбазепина 1200 мг, было установлено, что окскарбазепин не изменяет метаболизм ламотриджина, а ламотриджин, в свою очередь, не изменяет метаболизм окскарбазепина. Пациентам, одновременно получающим окскарбазепин, следует применять режим дозирования для вспомогательной терапии ламотриджином без вальпроата и без индукторов глюкуронирования (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В исследовании на здоровых добровольцах было установлено, что совместное применение фелбамата в дозе 1200 мг 2 раза в сутки и ламотриджина в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику последнего.

Согласно данным ретроспективного анализа плазменных уровней у пациентов, принимавших ламотриджин с или без габапентина, было установлено, что габапентин не изменяет теоретический клиренс ламотриджина.

Потенциальное лекарственное взаимодействие между леветирацетамом и ламотриджином было изучено путем оценки уровней концентрации обоих препаратов в сыворотке крови во время плацебо-контролируемых клинических исследований. Согласно этим данным, вещества не изменяют фармакокинетику друг друга.

Равновесная концентрация ламотриджина в плазме крови не изменяется при совместном применении с прегабалином (200 мг 3 раза в сутки). Фармакокинетического взаимодействия между ламотриджином и прегабалином нет.

Топирамат не влияет на плазменную концентрацию ламотриджина. Применение ламотриджина увеличивает концентрацию топирамата на 15 %.

Согласно данным исследования, применение зонисамида (200–400 мг/сут) вместе с ламотриджином (150–500 мг/сут) в течение 35 дней для лечения эпилепсии не оказывало существенного влияния на фармакокинетику ламотриджина.

На концентрацию ламотриджина в плазме не влияло совместное применение лакозамида (200, 400 или 600 мг/сут) в плацебо-контролируемых клинических испытаниях у пациентов с частичными приступами.

В объединенном анализе данных из трех плацебо-контролируемых клинических исследований, изучавших дополнительный одновременный прием перампанела у пациентов с частичными и первично генерализованными тонико-клоническими приступами, самая высокая исследованная доза перампанела (12 мг/сут) увеличивала клиренс ламотриджина менее чем на 10 %.

Хотя описаны случаи изменения концентрации других противоэпилептических препаратов в плазме крови, контролируемые исследования показали, что ламотриджин не влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих противоэпилептических средств. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не вытесняет другие противоэпилептические препараты из их связывания с белками.

Взаимодействие с другими психотропными веществами

При одновременном приеме 100 мг/сут ламотриджина и 2 г безводного глюконата лития, применяемого 2 раза в сутки в течение 6 дней 20 здоровыми добровольцами, фармакокинетика лития не изменилась.

В исследовании с участием 12 пациентов многократные пероральные дозы бупропиона не оказывали статистически значимого влияния на фармакокинетику однократной дозы ламотриджина и приводили лишь к незначительному увеличению площади под кривой «концентрация-время» глюкуронида ламотриджина.

В исследовании на здоровых взрослых добровольцах 15 мг оланзапина уменьшали площадь под кривой «концентрация-время» и Cmax ламотриджина в среднем на 24 % и 20 % соответственно. А ламотриджин в дозе 200 мг не влиял на фармакокинетику оланзапина.

Многократные пероральные дозы ламотриджина 400 мг/сут не вызывали клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона при приеме однократной дозы 2 мг в исследованиях с участием 14 здоровых взрослых добровольцев. При совместном применении 2 мг рисперидона вместе с ламотриджином у 12 из 14 добровольцев сообщалось о возникновении сонливости по сравнению с 1 из 20 добровольцев при применении только рисперидона. Ни одного случая сонливости не было выявлено при применении только ламотриджина.

В клиническом исследовании с участием 18 взрослых пациентов с биполярным расстройством, получавших ламотриджин (100–400 мг/сут), дозы арипипразола были увеличены с 10 мг/сут до 30 мг/сут в течение 7 дней и применялись еще в течение 7 дней. Наблюдалось уменьшение Cmax и AUC ламотриджина примерно на 10 %.

Эксперименты in vitro показали, что присутствие амитриптилина, бупропиона, клоназепама, галоперидола или лоразепама может в минимальной степени замедлять образование первичного метаболита ламотриджина — 2-N-глюкуронида. Эти опыты также показали, что метаболизм ламотриджина не ингибируется клозапином, флуоксетином, фенелзином, рисперидоном, сертралином или тразодоном. Согласно данным изучения метаболизма буфуралола в микросомах печени человека, можно определить, что ламотриджин не уменьшает клиренс препаратов, метаболизирующихся в основном с помощью CYP2D6.

Взаимодействие с гормональными контрацептивами.

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина.

В исследовании с участием 16 женщин-добровольцев, принимавших таблетку с комбинацией «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг», было отмечено увеличение выведения ламотриджина примерно в 2 раза, что, в свою очередь, привело к уменьшению площади под кривой «концентрация-время» и Cmax ламотриджина в среднем на 52 % и 39 % соответственно. В течение недельного перерыва в применении контрацептива (так называемой недели без контрацептива) концентрация ламотриджина в сыворотке крови постепенно повышалась, достигая концентрации, которая была примерно в 2 раза выше, чем при совместном применении препаратов (см. раздел «Особенности применения»). При совместном применении гормональных контрацептивов коррекция доз ламотриджина на этапе титрования не требуется. Однако поддерживающие дозы ламотриджина следует увеличивать или уменьшать каждый раз, когда пациентка начинает или прекращает прием гормональных контрацептивов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов.

Согласно данным исследований, у 16 женщин-добровольцев ламотриджин при равновесных концентрациях при применении 300 мг препарата не влиял на фармакокинетику этинилэстрадиола, являющегося частью комбинированной таблетки перорального контрацептива. Наблюдалось постоянное незначительное увеличение выведения левоноргестрела, что, в свою очередь, приводило к уменьшению площади под кривой «концентрация-время» и Cmax левоноргестрела в среднем на 19 % и 12 % соответственно. Сывороточные уровни фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона и эстрадиола, зафиксированные в данном исследовании, указывали на ослабленное подавление гормональной активности яичников у некоторых женщин, хотя уровень прогестерона в сыворотке крови указывал на отсутствие каких-либо гормональных признаков овуляции у всех 16 женщин. Влияние изменений уровня сывороточных фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов и незначительного увеличения выведения левоноргестрела на овуляторную активность яичников неизвестно (см. подраздел «Общие рекомендации по дозировке для особых групп пациентов» раздела «Способ применения и дозы» относительно дозировки для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, и подраздел «Гормональные контрацептивы» раздела «Особенности применения»). Влияние ламотриджина в суточной дозе более 300 мг не изучалось. Исследования других гормональных контрацептивов также не проводились.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

В исследовании с участием 10 мужчин-добровольцев рифампицин ускорял клиренс и сокращал период полувыведения ламотриджина за счет индукции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронирование. У пациентов, получающих сопутствующую терапию рифампицином, следует применять режим лечения, рекомендованный для лечения ламотриджином и соответствующими индукторами глюкуронирования (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Согласно данным исследований, проведенных на здоровых добровольцах, лопинавир/ритонавир примерно вдвое снижают плазменную концентрацию ламотриджина путем индукции глюкуронирования. Для лечения пациентов, уже принимающих лопинавир/ритонавир, следует соблюдать режим терапии, рекомендованный при применении ламотриджина и индукторов глюкуронирования (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Согласно данным исследований с участием здоровых добровольцев, применение атазанавира/ритонавира (300 мг/100 мг) в течение 9 дней уменьшало AUC и Cmax ламотриджина в плазме крови (при однократной дозе 100 мг) в среднем на 32 % и 6 % соответственно. Пациентам, уже принимающим лопинавир/ритонавир, следует соблюдать соответствующий режим дозирования ламотриджина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Согласно данным исследований на здоровых добровольцах, применение парацетамола 1 г четыре раза в сутки уменьшало AUC и Cmin ламотриджина в плазме крови в среднем на 20 % и 25 % соответственно.

Исследования in vitro продемонстрировали, что только ламотриджин, но не его метаболит N(2)-глюкуронид, является ингибитором органических катионных транспортеров 2 (ОКТ 2) в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные свидетельствуют, что ламотриджин является ингибитором ОКТ 2 с показателем ИС50 53,8 мкМ. Совместное применение ламотриджина с лекарственными средствами, являющимися субстратами ОКТ 2 и выводящимися почками (например, метформин, габапентин, варениклин), может привести к повышению плазменных концентраций этих препаратов. Клиническая значимость этого эффекта остается неясной, однако пациентам, одновременно принимающим такие лекарственные средства, ламотриджин следует применять с осторожностью.

Особенности применения.

Специальные предупреждения

Кожные высыпания

В течение первых 8 недель после начала лечения ламотриджином может развиваться побочная реакция со стороны кожи в виде высыпаний. В большинстве случаев высыпания умеренные и проходят без лечения, однако сообщалось о развитии тяжелых кожных реакций, требовавших госпитализации и прекращения лечения ламотриджином. К ним относятся случаи развития потенциально угрожающих жизни высыпаний, включая синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и реакцию на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), также известную как синдром гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»).

У взрослых, участвовавших в исследованиях с соблюдением современных рекомендаций по дозированию ламотриджина, частота тяжелых кожных высыпаний составляла приблизительно 1 на 500 пациентов с эпилепсией. Примерно в половине этих случаев диагностировался синдром Стивенса – Джонсона (1 на 1 000). У пациентов с биполярными расстройствами частота тяжелых кожных высыпаний составляла 1 на 1 000.

У детей риск развития серьезных кожных высыпаний выше, чем у взрослых. По имеющимся данным, частота случаев высыпаний, приводивших к госпитализации, у детей варьирует от 1 на 300 до 1 на 100 пациентов.

У детей первые признаки кожных высыпаний могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому врачи должны учитывать возможность развития такой побочной реакции у детей, у которых появляются высыпания и лихорадка в течение первых 8 недель терапии.

Общий риск развития кожных высыпаний, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендованной схемы увеличения дозы при терапии ламотриджином (см. раздел «Способ применения и дозы»), а также с одновременным применением вальпроата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

С осторожностью следует применять ламотриджин для лечения пациентов, у которых в анамнезе была аллергия или высыпания при применении других противосудорожных препаратов, поскольку частота появления умеренных высыпаний после лечения ламотриджином у этой группы пациентов была в три раза выше, чем у группы без такого анамнеза.

Аллель HLA-B*1502 у лиц азиатского происхождения (преимущественно китайского и тайского происхождения) связан с риском развития синдрома Стивенса – Джонсона и токсического эпидермального некролиза при применении ламотриджина. Если анализ пациента на наличие аллеля HLA-B*1502 дает положительный результат, решение о применении ламотриджина следует тщательно взвесить.

При появлении кожных высыпаний необходимо немедленно осмотреть пациента (как взрослого, так и ребенка) и прекратить прием ламотриджина, если нет доказательств, что высыпания не связаны с приемом препарата. Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотриджином, если оно было прекращено из-за появления высыпаний в результате предыдущего лечения ламотриджином. В таком случае при решении вопроса о повторном назначении препарата необходимо взвесить ожидаемую пользу от лечения и возможный риск. Пациентам, у которых ранее развивались синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или реакция на лекарства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) после применения ламотриджина, повторно назначать ламотриджин нельзя.

Также сообщалось, что кожные высыпания являются частью DRESS, также известного как синдром гиперчувствительности. Это состояние сопровождается разнообразными системными симптомами, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, отклонения показателей крови от нормы, нарушения функции печени и почек, а также асептический менингит (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром может иметь различную степень тяжести и редко может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфаденопатия) могут возникать даже при отсутствии кожных высыпаний. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно осмотреть и, при отсутствии других причин, прекратить прием ламотриджина.

В большинстве случаев после отмены препарата асептический менингит обратим, однако в некоторых случаях может рецидивировать при повторном назначении ламотриджина. Повторное назначение ламотриджина вызывает быстрое возвращение симптомов, которые часто имеют более тяжелый характер. Пациентам, которым ламотриджин был отменен из-за развития асептического менингита при предыдущем его назначении, повторно назначать ламотриджин нельзя.

Также были сообщения о реакциях фоточувствительности, связанных с применением ламотриджина (см. раздел «Побочные реакции»). В нескольких случаях реакция возникала при применении высокой дозы (400 мг или более), после увеличения дозы или быстрого титрования. Если у пациента с признаками фоточувствительности (например, сильный солнечный ожог) есть подозрение на фоточувствительность, связанную с ламотриджином, следует рассмотреть возможность прекращения лечения. Если продолжение лечения ламотриджином считается клинически оправданным, пациенту следует рекомендовать избегать воздействия солнечного света и искусственного ультрафиолетового света и соблюдать защитные меры (например, использовать защитную одежду и солнцезащитные средства).

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)

Сообщалось о случаях ГЛГ у пациентов, принимающих ламотриджин (см. раздел «Побочные реакции»). ГЛГ характеризуется такими клиническими признаками и симптомами, как лихорадка, высыпания, неврологические симптомы, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, цитопении, высокий уровень ферритина в сыворотке крови, гипертриглицеридемия и нарушения функции печени и свертывания. Симптомы обычно возникают в течение 4 недель после начала лечения. ГЛГ может быть опасным для жизни.

Пациентов необходимо предупредить о возможных симптомах, связанных с ГЛГ, и посоветовать немедленно обратиться к врачу в случае их возникновения во время лечения ламотриджином.

Следует немедленно обследовать пациентов, у которых наблюдаются такие симптомы, и рассмотреть возможность диагноза ГЛГ. Терапию ламотриджином следует прекратить, если альтернативная этиология возникновения вышеуказанных симптомов не может быть установлена.

Клиническое ухудшение и суицидальный риск

При лечении пациентов с различными показаниями, включая эпилепсию, противосудорожными препаратами сообщалось о суицидальных мыслях и поведении. По данным метаанализа рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований с применением противосудорожных препаратов было продемонстрировано незначительное увеличение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен, однако имеющиеся данные не исключают возможности увеличения этого риска при применении ламотриджина.

Поэтому пациентов необходимо тщательно контролировать на наличие признаков суицидальных мыслей и поведения. При появлении таких признаков пациенты и лица, ухаживающие за ними, должны обратиться за медицинской помощью.

У пациентов с биполярными расстройствами ухудшение симптомов депрессии и/или суицидального поведения может наблюдаться независимо от того, применяли ли они препараты для лечения биполярного расстройства, включая ламотриджин. За пациентами, получающими лечение ламотриджином по поводу биполярного расстройства, необходимо внимательно наблюдать при клиническом ухудшении (включая появление новых симптомов) и при суицидальности, особенно в начале курса лечения или во время изменения дозировки. У некоторых пациентов, особенно у тех, у кого в анамнезе была суицидальная поведение или мысли, у молодых пациентов и у пациентов, демонстрировавших значительные суицидальные мысли до начала лечения, может быть повышенный риск появления суицидальных мыслей или попыток суицида, что потребует внимательного наблюдения во время лечения.

При клиническом ухудшении (включая появление новых симптомов) и/или появлении суицидальных мыслей/поведения, особенно если эти симптомы тяжелые, возникают внезапно и не являются частью уже существующих симптомов, следует рассмотреть целесообразность изменения терапевтического режима, включая прекращение приема препарата.

Гормональные контрацептивы

Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина

Комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг» увеличивает выведение ламотриджина примерно в два раза, что, в свою очередь, снижает уровень ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Снижение уровня ламотриджина может приводить к потере контроля над судорогами. Для достижения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев необходимо увеличить (путем титрования) поддерживающую дозу ламотриджина (в два раза). После прекращения приема гормональных контрацептивов клиренс ламотриджина может возрастать вдвое. Увеличение концентраций ламотриджина может провоцировать дозозависимые побочные реакции, поэтому пациентки должны находиться под тщательным наблюдением врача.

У женщин, которые еще не применяют препараты-индукторы глюкуронизации ламотриджина и уже применяют гормональные контрацептивы с еженедельным перерывом между курсами (так называемая неделя без контрацептивов), может наблюдаться постепенное временное повышение уровня ламотриджина во время недельного перерыва. Это повышение может провоцировать дозозависимые побочные реакции, поэтому следует рассмотреть целесообразность контрацепции без недельного перерыва между курсами (например, непрерывная гормональная контрацепция или негормональные методы).

Взаимодействие ламотриджина с другими пероральными контрацептивами или гормональными заместительными препаратами не изучалось, однако они могут аналогичным образом влиять на фармакокинетику ламотриджина.

Влияние ламотриджина на эффективность гормональных контрацептивов

Исследование лекарственного взаимодействия ламотриджина с гормональными контрацептивами (комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг») с участием 16 здоровых добровольцев продемонстрировало незначительное увеличение выведения левоноргестрела и изменения уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Влияние этих изменений на овуляцию яичников неизвестно. Однако нельзя исключить возможность, что у некоторых пациентов, одновременно принимающих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения приводят к снижению эффективности последних. Поэтому пациентки должны своевременно сообщать о любых изменениях в менструальном цикле, например о появлении внезапного кровотечения.

Влияние ламотриджина на субстраты органических катионных транспортеров 2 (ОКТ 2)

Ламотриджин является ингибитором почечной тубулярной секреции через белки органических катионных транспортеров (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Это может привести к увеличению плазменного уровня некоторых препаратов, экскретируемых преимущественно этим путем. Поэтому применение Ламал® с субстратами ОКТ 2, имеющими узкий терапевтический индекс, например с дофетилидом, не рекомендуется.

Дигидрофолатредуктаза

Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому при длительном применении возможен его влияние на метаболизм фолатов. Однако при длительном применении ламотриджина не наблюдалось каких-либо существенных изменений количества гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрации фолатов в сыворотке и эритроцитах в течение 1 года и концентрации фолатов в эритроцитах в течение 5 лет.

Почечная недостаточность

В исследованиях однократной дозы у пациентов с терминальными стадиями почечной недостаточности концентрации ламотриджина в плазме существенно не изменялись. Однако возможна кумуляция глюкуронидного метаболита. Поэтому при лечении пациентов с поражением почек необходимо соблюдать осторожность.

Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин

Ламотриджин не следует назначать пациентам, которые уже лечатся любым другим препаратом, содержащим ламотриджин, без консультации врача.

Тип ЭКГ Бругада и другие нарушения сердечного ритма и аномалии проводимости

Аритмогенные изменения ST-T и типичная ЭКГ Бругада наблюдались у пациентов, принимавших ламотриджин.

Исследования in vitro показали, что ламотриджин в концентрациях, соответствующих терапевтическим дозам, может замедлять желудочковую проводимость (с расширением комплекса QRS) и вызывать проаритмию у пациентов с заболеваниями сердца. Ламотриджин действует как слабый антиаритмический препарат класса IB, что обусловливает потенциальные риски развития тяжелых или летальных сердечных событий. Одновременное применение других блокаторов натриевых каналов может усиливать такие риски. По результатам глубокого анализа влияния на интервал QT у здоровых добровольцев ламотриджин в терапевтических дозах до 400 мг/сут не замедлял желудочковую проводимость (с расширением комплекса QRS) и не приводил к удлинению интервала QT. Необходимо тщательно взвесить целесообразность применения ламотриджина пациентам с клинически значимыми структурными или функциональными заболеваниями сердца, такими как синдром Бругада или другие сердечные каналопатии, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, блокада сердца или желудочковые аритмии. Если назначение ламотриджина таким пациентам является клинически обоснованным, перед началом применения препарата следует проконсультироваться с кардиологом.

Вспомогательные вещества

Одна таблетка содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, поэтому препарат можно считать практически не содержащим натрия.

Развитие у детей

Нет данных о влиянии ламотриджина на рост, половое созревание, формирование когнитивных, эмоциональных и поведенческих функций.

Эпилепсия

Внезапное прекращение приема ламотриджина, как и других противосудорожных средств, может спровоцировать увеличение частоты приступов. За исключением случаев, когда состояние пациента требует внезапного прекращения приема препарата (например, при появлении высыпаний), дозу ламотриджина следует уменьшать постепенно, не менее чем за 2 недели.

По данным литературы, тяжелые эпилептические приступы, включая эпилептический статус, могут вызывать рабдомиолиз, полиорганную недостаточность и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны и на фоне лечения ламотриджином.

Может наблюдаться существенное клиническое ухудшение по частоте приступов вместо улучшения состояния. У пациентов, имеющих более одного типа приступов, улучшение контроля над одним типом приступов следует тщательно взвесить в сравнении с ухудшением контроля над другим типом приступов. Лечение ламотриджином может усугублять миоклонические приступы.

Имеются данные, что ответ на лечение ламотриджином в комбинации с индукторами ферментов слабее, чем на лечение ламотриджином в комбинации с противосудорожными средствами, не индуцирующими ферменты. Причина этого неизвестна.

При лечении детей с типичными малыми эпилептическими приступами эффект достигается не у всех пациентов.

Биполярные расстройства

Дети и подростки (в возрасте до 18 лет)

Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском суицидальных мыслей и поведения у детей и подростков с большими депрессивными расстройствами и другими психиатрическими расстройствами.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Общий риск, связанный с приемом противосудорожных препаратов

Женщинам репродуктивного возраста необходима консультация специалиста. Когда женщина планирует беременность, противосудорожную терапию следует соответствующим образом пересмотреть. Если пациентка уже получает противосудорожные препараты, необходимо избегать резкой отмены, поскольку это может привести к рецидиву эпилептических приступов и иметь серьезные последствия для женщины и плода. Предпочтение следует отдавать монотерапии, поскольку применение комбинированной терапии ПСЗ увеличивает риск развития врожденных пороков по сравнению с монотерапией, в зависимости от применяемых ПСЗ.

Риск, связанный с приемом ламотриджина

Беременность

Большое количество данных о беременных женщинах, получавших монотерапию ламотриджином в течение первого триместра беременности (более 8700), не указывают на существенное повышение риска возникновения серьезных врожденных пороков развития, включая расщелину губы и неба. Исследования на животных показали эмбриофетальную токсичность.

Если терапия ламотриджином считается необходимой во время беременности, рекомендуется его применение в минимально возможной терапевтической дозе.

Ламотриджин оказывает легкое ингибирующее действие на дигидрофолатредуктазу и, следовательно, теоретически может приводить к повышенному риску нарушения эмбриофетального развития вследствие снижения уровня фолиевой кислоты. Следует рассмотреть возможность приема фолиевой кислоты при планировании беременности и на ранних стадиях беременности.

Физиологические изменения во время беременности могут влиять на концентрацию ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Имеются сообщения о снижении концентрации ламотриджина в плазме во время беременности с потенциальным риском потери контроля над приступами. После родов уровень ламотриджина может быстро возрастать с риском возникновения дозозависимых нежелательных явлений. Поэтому концентрации ламотриджина в сыворотке крови следует контролировать до, во время и после беременности, а также вскоре после родов. При необходимости следует адаптировать дозу для поддержания концентрации ламотриджина в сыворотке на том же уровне, что и до беременности, или адаптировать дозу в соответствии с клиническим ответом. Кроме того, после родов необходимо контролировать возникновение дозозависимых нежелательных явлений.

Период кормления грудью

Сообщается, что ламотриджин в различных концентрациях проникает в грудное молоко, в результате чего общая концентрация ламотриджина у новорожденного может достигать приблизительно 50 % от концентрации ламотриджина, зарегистрированной у матери. Таким образом, у некоторых детей, находящихся на грудном вскармливании, сывороточные концентрации ламотриджина могут достигать уровней, при которых проявляются фармакологические эффекты.

Необходимо сопоставлять потенциальную пользу от кормления грудным молоком и возможный риск развития нежелательных реакций у новорожденного. Если женщина, получающая лечение ламотриджином, решает кормить грудью, необходимо тщательно наблюдать за ребенком и отслеживать нежелательные явления, такие как седативный эффект, высыпания, недостаточный прирост массы тела.

Фертильность

Исследования на животных не выявили влияния ламотриджина на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

По данным двух исследований на добровольцах было установлено, что эффект ламотриджина, связанный с координацией зрения, движения глаз, управления телом, и субъективный седативный эффект не отличаются от такового при плацебо. При применении ламотриджина в клинических исследованиях сообщалось о побочных реакциях неврологического характера, таких как головокружение и диплопия, поэтому пациентам следует сначала оценить собственную реакцию на лечение ламотриджином, прежде чем садиться за руль автомобиля или работать с другими механизмами. Поскольку существует индивидуальная реакция на противосудорожные лекарственные средства, пациенту следует проконсультироваться с врачом по поводу особенностей управления автомобилем в этих случаях.

Способ применения и дозы.

Ламал®, таблетки, следует принимать целиком, не разжёвывая и не разламывая.

Если рассчитанная доза ламотриджина (например, для лечения детей, страдающих эпилепсией, или пациентов с нарушением функции печени) не кратна целым таблеткам, вводимая доза должна соответствовать ближайшему меньшему количеству целых таблеток.

Повторное начало лечения.

Врачам следует оценить необходимость увеличения дозы до поддерживающей при возобновлении приёма Ламал® у пациентов, которые по любой причине прекратили его приём, поскольку риск развития серьёзной сыпи связан с высокими начальными дозами и превышением рекомендованной схемы увеличения дозы ламотриджина (см. раздел «Особенности применения»). Чем больше промежуток времени после приёма предыдущей дозы, тем внимательнее следует подходить к увеличению дозы до поддерживающей. Если интервал с момента прекращения приёма ламотриджина превышает пять периодов полувыведения (см. раздел «Фармакокинетика»), дозу Ламал® следует повышать до поддерживающей в соответствии с существующей схемой.

Не рекомендуется возобновлять приём Ламал® у пациентов, которые прекратили приём из-за сыпи, связанной с предыдущей терапией ламотриджином, за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения явно превышает риск.

Эпилепсия.

Рекомендации по увеличению дозы и поддерживающие дозы для взрослых и детей в возрасте от 13 лет (таблица 3), а также для детей в возрасте от 2 до 12 лет (таблица 4) приведены ниже. Из-за риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу и темп её дальнейшего увеличения (см. раздел «Особенности применения»).

В случае прекращения применения сопутствующих ПЭП или добавления в схему лечения других ПЭП/лекарственных средств, содержащих ламотриджин, следует учитывать их возможное влияние на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Таблица 3

Рекомендуемые схемы лечения эпилепсии для взрослых и детей в возрасте от 13 лет

Таблица 4

Дети в возрасте от 2 до 12 лет: рекомендуемая схема лечения эпилепсии

(общая суточная доза в мг/кг массы тела/сутки) **

**Если рассчитанная доза ламотриджина не может быть достигнута с помощью целых таблеток, дозу следует округлить до ближайшей целой таблетки.

Для поддержания терапевтической дозы необходимо контролировать массу тела ребенка и корректировать дозу при изменении массы тела. Полностью вероятно, что пациенты в возрасте от двух до шести лет могут нуждаться в поддерживающей дозе, приближающейся к верхней границе рекомендованного диапазона.

Если эпилептический контроль достигается с помощью дополнительной терапии, применение сопутствующих ПЭП можно отменить и продолжить монотерапию препаратом Ламал®.

Дети в возрасте до 2 лет.

Данные об эффективности и безопасности применения ламотриджина в качестве дополнительной терапии парциальных приступов у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет (см. раздел «Особенности применения») ограничены. Данные об использовании ламотриджина у детей в возрасте до 1 месяца отсутствуют. Поэтому Ламал® не рекомендуется для применения детям в возрасте до 2 лет. Если на основании клинической необходимости принято решение о проведении терапии Ламал®, см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства».

Биполярное расстройство.

Рекомендуемые схемы увеличения дозы и поддерживающие дозы для взрослых в возрасте от 18 лет приведены в таблицах ниже. Схема перехода включает увеличение дозы ламотриджина до поддерживающей стабилизационной дозы в течение шести недель (таблица 5), после чего другие психотропные и/или противосудорожные препараты могут быть отменены при клинической целесообразности (таблица 6). Схемы коррекции дозы при добавлении других психотропных лекарственных средств и/или ПЭП приведены в таблице 7. Из-за риска развития сыпи начальная доза и темп последующего увеличения дозы не должны превышаться (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 5

Взрослые (в возрасте от 18 лет): рекомендуемая схема увеличения дозы до достижения поддерживающей стабилизационной суточной дозы при лечении биполярных расстройств

* Целевая стабилизационная доза изменяется в зависимости от клинического ответа.

Таблица 6

Взрослые (в возрасте от 18 лет): поддерживающая стабилизационная суточная доза после отмены сопутствующих лекарственных средств для лечения биполярных расстройств.

После достижения необходимой поддерживающей стабилизационной дозы другие психотропные препараты могут быть отменены в соответствии с приведёнными ниже схемами.

* При необходимости дозу можно увеличить до 400 мг/сут.

Таблица 7

Взрослые (возрастом от 18 лет): коррекция суточной дозы при дополнительном назначении других препаратов пациентам с биполярными расстройствами.

Клинического опыта изменения дозировки ламотриджина при назначении других препаратов нет.

Однако на основании данных о взаимодействии лекарственных средств могут быть рекомендованы следующие схемы.

Отмена ламотриджина у пациентов с биполярными расстройствами.

По данным клинических исследований, при быстрой отмене ламотриджина по сравнению с плацебо не отмечалось увеличение частоты, степени тяжести или типа побочных реакций. Поэтому пациенты могут прекращать прием Ламал® без постепенного снижения дозы.

Дети (до 18 лет).

Ламал® не рекомендуется для применения детям с биполярными расстройствами (до 18 лет), поскольку рандомизированные исследования по отмене не продемонстрировали его значительной эффективности и показали повышение уровня суицидальности (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Общие рекомендации по дозировке Ламал® для особых групп пациентов.

Женщины, принимающие гормональные контрацептивы.

Применение комбинации этинилэстрадиол/левоноргестрел (30 мкг/150 мкг) повышает клиренс ламотриджина примерно вдвое, что приводит к снижению уровня ламотриджина. После титрования может потребоваться применение более высоких поддерживающих доз ламотриджина (почти вдвое больших) для достижения максимального терапевтического эффекта. В течение недели, когда препарат не принимался, наблюдалось двукратное повышение уровня ламотриджина. Дозозависимые побочные реакции не исключаются. Поэтому следует рассмотреть вопрос о применении контрацепции, не предусматривающей недели без приёма препарата, в качестве терапии первой линии (например, постоянный приём гормональных контрацептивов или негормональные методы; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Начало приёма гормональных контрацептивов пациентами, принимающими поддерживающие дозы ламотриджина и НЕ принимающими индукторы его глюкуронизации.

Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо увеличить вдвое (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рекомендуется, чтобы с начала приёма гормональных контрацептивов доза ламотриджина увеличивалась на 50–100 мг/сут каждый неделю в соответствии с индивидуальной клинической реакцией. Увеличение дозы не должно превышать указанного уровня, если только по клинической реакции на лечение такое превышение не будет необходимо.

Измерение концентрации ламотриджина в сыворотке до и после начала применения гормональных контрацептивов может подтвердить, что базовая концентрация ламотриджина поддерживается. При необходимости дозу следует адаптировать. У женщин, принимающих гормональные контрацептивы, предусматривающие одну неделю неактивного лечения (неделя без приёма таблеток), контроль уровня ламотриджина в сыворотке следует проводить в течение 3-й недели активного лечения, то есть с 15-го по 21-й день цикла приёма таблеток. Необходимо рассмотреть возможность применения контрацептивных препаратов, не предусматривающих неделю без приёма таблеток, в качестве терапии первой линии (например, постоянный приём гормональных контрацептивов или негормональные методы; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Прекращение приёма гормональных контрацептивов пациентами, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и НЕ принимают препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотриджина.

Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо снизить на 50 % (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рекомендуется постепенно снижать суточную дозу ламотриджина на 50–100 мг каждую неделю (не более 25 % от общей суточной дозы в неделю) в течение 3 недель, если нет других показаний на основе индивидуальной клинической реакции.

Измерением концентрации ламотриджина в сыворотке крови до и после начала применения гормональных контрацептивов можно подтвердить, что базовая концентрация ламотриджина поддерживается. У женщин, желающих прекратить приём гормональных контрацептивов, предусматривающих одну неделю неактивного лечения (неделя без приёма таблеток), контроль уровня ламотриджина в сыворотке крови должен проводиться в течение 3-й недели активного лечения, то есть с 15-го по 21-й день цикла приёма таблеток. Образцы для оценки уровня ламотриджина после постоянного прекращения приёма контрацептива не следует собирать в течение первой недели после прекращения его приёма.

Начало терапии ламотриджином у женщин, которые уже принимают гормональные контрацептивы.

Повышение дозы должно соответствовать рекомендациям по стандартной дозе, приведённым в таблицах.

Начало и прекращение приёма гормональных контрацептивов пациентами, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина, а также ПРИНИМАЮЩИМИ индукторы глюкуронизации ламотриджина.

Корректировка рекомендованной поддерживающей дозы ламотриджина не является обязательной.

Одновременное применение с атазанавиром/ритонавиром.

Корректировка рекомендованной дозы ламотриджина при его добавлении к существующей терапии атазанавиром/ритонавиром не является обязательной.

Пациентам, которые уже принимают поддерживающую дозу ламотриджина и не принимают индукторы глюкуронизации, при дополнительном назначении атазанавира/ритонавира может потребоваться увеличение дозы ламотриджина, а при прекращении приёма атазанавира/ритонавира — её снижение.

Контроль уровня ламотриджина в плазме крови следует проводить до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения атазанавира/ритонавира для определения необходимости корректировки дозы ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром.

Корректировка рекомендованной дозы ламотриджина при его добавлении к существующей терапии лопинавиром/ритонавиром не является обязательной.

Пациентам, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и не принимают индукторы глюкуронизации, при дополнительном назначении лопинавира/ритонавира может потребоваться увеличение дозы ламотриджина, а при прекращении применения лопинавира/ритонавира — её снижение. Мониторинг ламотриджина в плазме следует проводить до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения лопинавира/ритонавира для определения необходимости корректировки дозы ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет).

Корректировка дозы препарата в соответствии с рекомендованной схемой не является обязательной. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе значительно не отличается от фармакокинетики у взрослых пациентов до 65 лет (см. раздел «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность.

При применении Ламал® пациентам с почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальную дозу ламотриджина устанавливают в соответствии с назначаемыми сопутствующими лекарственными средствами; снижение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительными нарушениями функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность.

Начальную, наращиваемую и поддерживающую дозы следует снизить примерно на 50 % пациентам со средней (степень В по классификации Чайлд-Пью) и на 75 % пациентам с тяжелой (степень С по классификации Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности. Наращиваемую и поддерживающую дозы необходимо корректировать в зависимости от клинической реакции (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети.

Действие ламотриджина как монотерапии для лечения детей до 2 лет или в качестве дополнительной терапии для лечения детей до 1 месяца не изучалось. Эффективность и безопасность ламотриджина как дополнительной терапии при парциальных приступах у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет не установлены. Поэтому препарат не рекомендуется применять детям в этой возрастной категории.

Ламотриджин не показан для применения детям (до 18 лет) с биполярным расстройством из-за того, что эффективность препарата не была установлена, а также в связи с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей (см. раздел «Особенности применения»).

Передозировка.

Симптомы и признаки

Имеются сообщения о случаях острой передозировки (при приёме доз, превышающих максимальные терапевтические дозы в 10–20 раз), включая летальные случаи. Симптомами передозировки были атаксия, нистагм, нарушение сознания, крупные эпилептические приступы и кома. Также при передозировке сообщалось о расширении комплекса QRS (задержка внутрижелудочкового проведения) и удлинении интервала QT. Расширение комплекса QRS более 100 мсек может быть связано с более тяжелой токсичностью.

Лечение

В случае передозировки пациента необходимо госпитализировать для проведения соответствующей поддерживающей терапии. Необходимо применить терапию, направленную на снижение абсорбции (активированный уголь), если это необходимо. Дальнейшее лечение назначается по клиническим показаниям с учётом потенциальных рисков влияния на желудочковую проводимость. Применение внутривенной липидной терапии можно рассмотреть для лечения кардиотоксичности, которая недостаточно реагирует на натрия бикарбонат. Нет опыта применения гемодиализа для лечения передозировки. У шести добровольцев с почечной недостаточностью 20 % ламотриджина было выведено из организма за 4-часовой сеанс гемодиализа (см. раздел «Фармакокинетика»).

Побочные реакции.

Побочные реакции при показаниях к лечению эпилепсии и биполярных расстройств, основанные на имеющихся данных контролируемых клинических исследований и другом клиническом опыте, указаны в таблице 8. Категории частоты получены в ходе контролируемых клинических исследований (монотерапия эпилепсии (обозначены как †) и биполярное расстройство (обозначены как §)). Если категории частоты по клиническим данным исследований эпилепсии и биполярного расстройства различаются, применяется наименьшая частота. При отсутствии данных контролируемых клинических исследований категории частоты были получены из другого клинического опыта.

Нежелательные реакции распределены по частоте следующим образом:

очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 8

Описание отдельных нежелательных реакций

1 Гематологические отклонения и лимфаденопатия могут быть как связанными, так и не связанными с реакцией на лекарственное средство с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)/синдромом гиперчувствительности (см. раздел «Особенности применения» и «Заболевания иммунной системы»).

2 Также сообщалось о высыпаниях как о части этого синдрома, также известного как DRESS. Это состояние сопровождалось различными системными симптомами, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, отклонения в показателях крови и нарушения функции печени и почек. Синдром может иметь различную степень тяжести и в редких случаях может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка и лимфаденопатия) могут появляться даже при отсутствии кожных высыпаний. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно обследовать и, при отсутствии других причин, отменить прием ламотриджина.

3 Эти реакции наблюдались в клинической практике при других клинических состояниях.

Отмечено, что ламотриджин может ухудшать симптомы паркинсонизма у пациентов с болезнью Паркинсона, а также имеются отдельные сообщения об экстрапирамидных эффектах и хореоатетозе у пациентов без этого состояния.

4 Нарушения функции печени обычно ассоциируются с реакциями гиперчувствительности, однако описаны отдельные случаи без выраженных симптомов гиперчувствительности.

5 В клинических исследованиях у взрослых кожные высыпания наблюдались у 8–12 % пациентов, принимавших ламотриджин, и у 5–6 % пациентов, принимавших плацебо. Высыпания стали причиной отмены препарата у 2 % пациентов. Кожные высыпания носили макулопапулезный характер, чаще всего возникали в течение восьми недель с начала лечения и исчезали после отмены ламотриджина (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о возникновении тяжелых потенциально опасных для жизни кожных реакций, включая синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и реакцию на лекарственное средство с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Хотя большинство пациентов после отмены ламотриджина выздоравливают, у некоторых пациентов остаются необратимые рубцы; в редких случаях эти синдромы приводили к смерти (см. раздел «Особенности применения»).

Общий риск возникновения кожных высыпаний, очевидно, тесно связан с:

• высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендованной схемы увеличения дозы при терапии ламотриджином (см. раздел «Способ применения и дозы»);
• одновременным применением вальпроата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Имеются сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани, остеопении, остеопорозе и переломах у пациентов, получающих длительную терапию ламотриджином. Механизм, с помощью которого ламотриджин влияет на костный метаболизм, не установлен.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: http://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки 25 мг и 50 мг: по 10 таблеток в блистере из алюминиевой фольги и поливинилхлоридной пленки; по 3 блистера (30 таблеток) в картонной пачке.

Таблетки 100 мг и 200 мг: по 15 таблеток в блистере из алюминиевой фольги и поливинилхлоридной пленки; по 2 блистера (30 таблеток) в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

АЛКАЛОЙД АД Скопье.

ALKALOID AD Skopje.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Бульвар Александра Македонского, 12, Скопье, 1000, Республика Северная Македония.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.