Lamal®

ULĘKOWA DO STOSOWANIA WEWNĘTRZNYM Lamal® (Lamal®)

Skład:

substancja czynna: lamotrygina;

1 tabletka zawiera lamotryginy 25 mg lub 50 mg lub 100 mg lub 200 mg;

substancje pomocnicze: hydroksypropyloceluloza niskozastąpiona, węglan wapnia, skrobioglikolan sodu (typ A), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, krzemian glinowo-magnezowy, stearyna magnezu, sacyryna sodu, powidon, celuloza mikrokryształowa, aromat czarnej porzeczki 501017 APO551 (maltodekstryna, dodatki zapachowe, gliceryna trioctanian (E 1518), trietylocytrynian (E 1505), karmel siarczanu amonu (E 150D).

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 25 mg: białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki;

tabletki 50 mg lub 100 mg lub 200 mg: białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki z podziałem po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwpadaczkowe. Lamotrygina. Kod ATC N03A X09.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Zgodnie z wynikami badań farmakologicznych, lamotrygina jest zależną od potencjału i potencjałozależną blokerem potencjałozależnych kanałów sodowych. Hamuje trwałą powtarzalną aktywację neuronów i zahamowuje uwalnianie glutaminianu (neuroprzekaźnika odgrywającego kluczową rolę w powstawaniu napadów epileptycznych). Prawdopodobnie właśnie ten efekt stanowi podstawę przeciwdrgawkowych właściwości lamotryginy.

Natomiast mechanizmy odpowiadające za działanie terapeutyczne lamotryginy w zaburzeniach dwubiegunowych pozostają niejasne, choć udział w interakcji z potencjałozależnymi kanałami sodowymi odgrywa istotną rolę.

Skutki farmakodynamiczne

Badania wpływu leków na ośrodkowy układ nerwowy wykazały brak różnic u zdrowych ochotników po podaniu 240 mg lamotryginy w porównaniu do placebo, podczas gdy 1000 mg fenytoiny oraz 10 mg diazepamu istotnie pogarszały precyzyjną koordynację wzrokowo-ruchową, ruchy gałek ocznych i równowagę ciała, a także powodowały subiektywny efekt sedytywny.

W innym badaniu pojedyncze doustne dawki 600 mg karbamazepiny istotnie pogarszały precyzyjną koordynację wzrokowo-ruchową, ruchy gałek ocznych i równowagę ciała oraz zwiększały częstość akcji serca. W przypadku lamotryginy w dawkach 150 mg i 300 mg wyniki nie różniły się od placebo.

Wpływ lamotryginy na przewodnictwo serca

W badaniu z udziałem zdrowych dorosłych ochotników wpływ powtarzanych dawek lamotryginy (do 400 mg/dobę) na przewodnictwo serca oceniano za pomocą EKG w 12 odprowadzeniach. W porównaniu do placebo nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu lamotryginy na interwał QT.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Profilaktyka epizodów nastroju u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym

Skuteczność lamotryginy w profilaktyce epizodów nastroju u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym typu I oceniano w dwóch badaniach.

Badanie SCAB2003 – wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, z podwójnym zasłonieniem, randomizowane badanie z kontrolą placebo i litową, z ustalonymi dawkami, długoterminowej profilaktyki nawrotowych i rekurencyjnych epizodów depresji i/lub manii – prowadzone u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym typu I z obecnym lub niedawnym dużym epizodem depresyjnym. Po stabilizacji za pomocą monoterapii lamotryginą lub terapii wspomagającej, pacjenci zostali losowo przydzieleni do jednej z pięciu grup leczenia trwającego do 76 tygodni (18 miesięcy): lamotrygina (50, 200, 400 mg/dobę), lit (stężenie w surowicy od 0,8 do 1,1 mmol/l) lub placebo. Głównym punktem końcowym był „czas do interwencji spowodowanej epizodem nastroju (TIME)”, gdzie interwencjami uznawano dodatkową farmakoterapię lub elektrowstrząsy (EKT). Badanie SCAB2006 prowadzono według analogicznego projektu jak SCAB2003, lecz z zastosowaniem bardziej elastycznego trybu dawkowania lamotryginy (od 100 do 400 mg/dobę) i udziałem pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym typu I z obecnym lub niedawnym epizodem maniakalnym. Wyniki przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Streszczenie wyników badań skuteczności lamotryginy w profilaktyce epizodów nastroju u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym typu I

Dodatkowa analiza czasu do pierwszego epizodu depresyjnego oraz czasu do pierwszego epizodu maniakalnego/hipomaniakalnego lub mieszанego wykazała, że u pacjentów otrzymujących lamotrydzynę pierwszy epizod depresyjny występował statystycznie później niż u pacjentów z grupy placebo. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w czasie do pierwszego epizodu maniakalnego/hipomaniakalnego lub mieszanego.

Skuteczność lamotrydzyny w połączeniu ze stabilizatorami nastroju nie została odpowiednio zbadana.

Dzieci

Dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy

Skuteczność i bezpieczeństwo terapii wspomagającej napadów częściowych u dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy oceniano w małym, podwójnie ślepej, kontrolowanej placebo próbie wyłączania leku. Leczenie rozpoczęto u 177 pacjentów z dozowaniem wg schematu zalecanego dla dzieci w wieku od 2 do 12 lat. Najniższą dostępną dawkę lamotrydzyny zawierają tabletki 2 mg. W związku z tym w niektórych przypadkach standardowy schemat dawkowania w fazie titracji został odpowiednio dostosowany (np. poprzez podawanie tabletki 2 mg co drugi dzień przy obliczonej dawce poniżej 2 mg). Stężenia w surowicy oznaczano na końcu 2. tygodnia fazy titracji i fazy podawania dalszej dawki, zmniejszonej lub nie zwiększanej z powodu osiągnięcia stężeń przekraczających 0,41 μg/ml – przewidywanych stężeń u dorosłych pacjentów w tym punkcie czasowym terapii. Na końcu 2. tygodnia niektórzy pacjenci wymagali zmniejszenia dawki o 90%. 38 pacjentów z efektem terapeutycznym (zmniejszenie częstości napadów o > 40%) podzielono losowo na dwie grupy: placebo lub kontynuowanie leczenia lamotrydzyną. Brak skuteczności dalszej terapii odnotowano u 84% pacjentów z grupy placebo (16 z 19) oraz u 54% pacjentów z grupy lamotrydzyny (11 z 19). Różnica nie była istotna statystycznie: 26,3%, 95% CI –2,6% < > 50,2%, p = 0,07.

Ogółem do 72 tygodnia 256 pacjentów w wieku od 1 do 24 miesięcy otrzymywało lamotrydzynę w dawkach od 1 do 15 mg/kg/dobę. Profil bezpieczeństwa lamotrydzyny u dzieci tej grupy wiekowej był podobny do profilu bezpieczeństwa u starszych dzieci, z wyjątkiem nasilenia napadów (≥ 50%), które u dzieci do 2 roku życia obserwowano istotnie częściej (26%) niż u starszych (14%).

Zespół Lennoxa–Gastauta

Brak danych dotyczących monoterapii napadów związanych z zespołem Lennoxa–Gastauta.

Profilaktyka epizodów nastroju u dzieci (10–12 lat) i nastolatków (13–17 lat)

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu z równoległymi grupami oceniano bezpieczeństwo i skuteczność lamotrydzyny IR w tabletach z uwalnianiem natychmiastowym jako wspomagającej terapii utrzymującej w celu opóźnienia wystąpienia epizodów nastroju u dzieci i nastolatków (10–17 lat) obu płci z rozpoznanym zaburzeniem dwubiegunowym typu I, u których osiągnięto remisję lub poprawę w wyniku leczenia lamotrydzyną w połączeniu z lekami przeciwpsychotycznymi lub innymi lekami przeciwdrgawkowymi. Podstawowa analiza skuteczności (czas do wystąpienia zdarzenia dwubiegunowego) nie wykazała istotnego statystycznie wyniku (p = 0,0717), co wskazuje na brak skuteczności. Ponadto analiza bezpieczeństwa wykazała zwiększoną częstość zachowań samobójczych w grupie lamotrydzyny: 5% (4 pacjenci) w porównaniu do 0 w grupie placebo.

Farmakokinetyka

Absorpcja

W przypadku braku wyraźnego metabolizmu presystemowego lek jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie we krwi osiągane jest po około 2,5 godziny. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia jest nieco wydłużony po podaniu leku po posiłku, jednak nie wpływa to na poziom absorpcji. Istnieją duże różnice międzypacjentowe w maksymalnych stężeniach w stanie stacjonarnym, jednak wewnątrzpacjentowe wskaźniki jednego pacjenta są zazwyczaj stabilne.

Rozkład

Około 55% dawki leku wiąże się z białkami osocza. Toksyczny efekt wynikający z wypierania z białek osocza jest mało prawdopodobny.

Objętość rozkładu wynosi od 0,92 do 1,22 l/kg.

Biotransformacja

Ustalono, że głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm lamotrydzyny jest UDP-glukuronozylotransferaza.

Lamotrydzyna w niewielkim stopniu, zależnie od dawki, może indukować własny metabolizm. Jednak wpływ leku na farmakokinetykę innych leków przeciwdrgawkowych nie został udowodniony, a istniejące dane wskazują, że interakcje między lamotrydzyną a innymi lekami, które są metabolizowane przez cytochrom P450, są mało prawdopodobne.

Eliminacja

Teoretyczny klirens osocza u zdrowych ochotników wynosi około 30 ml/min. Klirens lamotrydzyny odbywa się głównie przez tworzenie metabolitu z późniejszym wydaleniem koniugatu glukuronidowego z moczem. Mniej niż 10% dawki wydaje się w niezmienionej formie z moczem. Tylko 2% przekształconej lamotrydzyny wydaje się przez jelita. Klirens i czas półtrwania zależą od dawki. Teoretyczny czas półtrwania w osoczu zdrowych ochotników wynosi około 33 godziny (od 14 do 103 godzin). W badaniu z udziałem pacjentów z zespołem Gilberta średni teoretyczny klirens u tych podmiotów był o 32% niższy niż w grupie kontrolnej, ale w zakresie określonym dla ogólnej populacji pacjentów.

Czas półtrwania lamotrydzyny znacząco zależy od leków stosowanych współbieżnie. Średni czas półtrwania może skrócić się o około 14 godzin przy współczesnym stosowaniu induktorów glukuronidacji, takich jak karbamazepina i fenytoina, lub wydłużyć się o około 70 godzin przy jednoczesnym przyjmowaniu wyłącznie walproinianu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Liniowość

Do najwyższej badanej dawki – 450 mg – farmakokinetyka lamotrydzyny wykazywała zależność liniową.

Osobne grupy pacjentów

Dzieci

Klirens obliczany w odniesieniu do masy ciała jest wyższy u dzieci niż u dorosłych i najwyższy u dzieci do 5 roku życia. Czas półtrwania lamotrydzyny u dzieci jest ogólnie krótszy niż u dorosłych. Przy jednoczesnym stosowaniu induktorów enzymów, takich jak karbamazepina i fenytoina, czas półtrwania wynosi średnio około 7 godzin i wydłuża się do 45–50 godzin przy jednoczesnym stosowaniu wyłącznie walproinianu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dzieci w wieku od 2 do 26 miesięcy

U 143 pacjentów w wieku od 2 do 26 miesięcy z masą ciała od 3 do 16 kg przy doustnym stosowaniu równych dawek na kilogram masy ciała zaobserwowano niższy klirens w porównaniu z dziećmi powyżej 2 lat o podobnej masie ciała. Średni czas półtrwania u dzieci do 26 miesięcy przy stosowaniu terapii indukującej enzymy wynosił 23 godziny, przy jednoczesnym przyjmowaniu walproinianu – 136 godzin i 38 godzin bez stosowania leków będących inhibitorami lub induktorami enzymów. Wewnątrzpacjentowa zmienność klirensu przy podawaniu doustnych dawek u pacjentów w wieku od 2 do 26 miesięcy była wysoka (47%). Przewidywane stężenia w surowicy krwi pacjentów tej grupy wiekowej były w granicach wartości u starszej grupy, choć przy masie ciała poniżej 10 kg niektórzy pacjenci mieli wyższe wartości maksymalnego stężenia.

Pacjenci w podeszłym wieku

Wyniki analizy farmakokinetycznej pacjentów z epilepsją biorących udział w jednym badaniu nie wykazały klinicznie istotnych różnic w klirensie lamotrydzyny między pacjentami starszymi a młodymi. Po dawkach jednorazowych teoretyczny klirens zmniejszał się o 12%: z 35 ml/min/kg u pacjentów w wieku 20 lat do 31 ml/min/kg u pacjentów w wieku 70 lat. Po 48 tygodniach leczenia zmniejszenie wyniosło 10%: z 41 ml/min u młodych pacjentów do 37 ml/min u starszych. Farmakokinetykę lamotrydzyny badano również u 12 zdrowych ochotników w podeszłym wieku, którym podano dawkę jednorazową 150 mg. Średnia wartość klirensu u pacjentów w podeszłym wieku (0,39 ml/min/kg) mieści się w zakresie średnich wartości klirensu (0,31–0,65 ml/min/kg) uzyskanych u 9 badań z udziałem dorosłych pacjentów nie w podeszłym wieku po podaniu dawek jednorazowych od 30 do 450 mg.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

12 ochotników z przewlekłą niewydolnością nerek i 6 pacjentów poddawanych hemodializie otrzymało dawkę jednorazową 100 mg lamotrydzyny. Średni klirens wynosił 0,42 ml/min/kg (przy przewlekłej niewydolności nerek), 0,33 ml/min/kg (w okresie między sesjami hemodializy) i 1,57 ml/min/kg (podczas hemodializy) w porównaniu do 0,58 ml/min/kg u zdrowych ochotników. Średni czas półtrwania w osoczu wynosił 42,9 godziny (przy przewlekłej niewydolności nerek), 57,4 godziny (w okresie między sesjami hemodializy) i 13,0 godziny (podczas hemodializy) w porównaniu do 26,2 godziny u zdrowych ochotników. Średnio około 20% (od 5,6 do 35,1%) znajdującej się w organizmie lamotrydzyny było usuwane w ciągu czterogodzinnego cyklu hemodializy. Początkowe dawki lamotrydzyny dla tej grupy pacjentów należy ustalać z uwzględnieniem leków stosowanych równolegle. Zmniejszenie dawki utrzymującej może być skuteczne u pacjentów z istotnym zaburzeniem funkcji nerek.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

Badanie farmakokinetyki dawki jednorazowej przeprowadzono u 24 pacjentów z różnym stopniem zaburzenia funkcji wątroby i 12 zdrowych ochotników w grupie kontrolnej. U pacjentów z niewydolnością wątroby stopnia A, B i C (według klasyfikacji Childa–Pugha) średni teoretyczny klirens lamotrydzyny wynosił odpowiednio 0,31 ml/min/kg, 0,24 ml/min/kg i 0,10 ml/min/kg w porównaniu do 0,34 ml/min/kg u ochotników z grupy kontrolnej. Początkowe, tytrowane i utrzymujące dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby średniego i ciężkiego stopnia należy zmniejszyć.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Badania in vitro wykazały, że lamotrydzyna w stężeniach odpowiadających dawkom terapeutycznym wykazuje aktywność przeciwarytmiczną klasy IB. Hamuje kanały sodowe serca człowieka, wykazując szybką kinetykę początku i końca działania oraz silną zależność potencjałową, co odpowiada działaniu innych leków przeciwarytmicznych klasy IB. W dawkach terapeutycznych lamotrydzyna nie spowalniała przewodnictwa komorowego (rozprzestrzenianie QRS) u zdrowych ochotników przy starannym badaniu QT. Jednak u pacjentów z klinicznie istotnymi strukturalnymi lub funkcjonalnymi chorobami serca lamotrydzyna może potencjalnie spowolnić przewodnictwo komorowe serca (rozprzestrzenianie QRS) i wywołać proarytmię (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Epilepsja. Dorośli i dzieci od 13. roku życia.

Terapia uzupełniająca lub monoterapia napadów częściowych i uogólnionych epilepsji, w tym napadów toniczno-klonicznych.

Napady związane z zespołem Lennox’a-Gastauta. Lamotrydżyn stosuje się jako terapię uzupełniającą, jednak w zespole Lennox’a-Gastauta może być przepisywany jako pierwszy lek przeciwpadaczkowy (AED).

Dzieci od 2. do 12. roku życia.

Terapia uzupełniająca napadów częściowych i uogólnionych epilepsji, w tym napadów toniczno-klonicznych oraz napadów związanych z zespołem Lennox’a-Gastauta.

Monoterapia typowych absansów.

Zaburzenie dwubiegunowe.

Dorośli (od 18. roku życia).

Profilaktyka epizodów depresyjnych u chorych z dwubiegunowym zaburzeniem typu I, u których dominują epizody depresyjne.

Lamotrydżyn nie jest wskazany do terapii nagłej manii ani epizodów depresyjnych.

Przeciwwskazania.

Lamotrydżyn jest przeciwwskazany u pacjentów znanym uczuleniem na lamotrydżyn lub którykolwiek składnik preparatu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie wśród dorosłych pacjentów.

Stwierdzono, że uridylo 5’-difosfo (UDP)-glukuronozylotransferaza (UGT) to enzym odpowiedzialny za metabolizm lamotrydżynu. W związku z tym leki indukujące lub hamujące glukuronidację mogą wpływać na teoretyczny klirens lamotrydżynu. Silne lub umiarkowane induktory enzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), które jak wiadomo indukują UGT, mogą również nasilać metabolizm lamotrydżynu. Nie ma dowodów, że lamotrydżyn może wywołać klinicznie istotne stymulowanie lub hamowanie enzymów cytochromu P450. Lamotrydżyn może indukować własny metabolizm, jednak efekt ten jest umiarkowany i nie ma istotnych konsekwencji klinicznych.

Leki, które wykazują odpowiedni wpływ kliniczny na stężenie lamotrydżynu, wymieniono w tabeli 2. Szczegółowe zalecenia dotyczące dawkowania tych leków zawarto w sekcji „Sposób stosowania i dawki”. Ponadto w tej tabeli wymieniono leki, które wykazano jako mające niewielki lub żaden wpływ na stężenie lamotrydżynu. Ogólnie rzecz biorąc, nie przewiduje się, że współczynne stosowanie takich leków spowoduje jakikolwiek wpływ kliniczny. Należy jednak ostrzec pacjentów z epilepsją, u których stan choroby jest szczególnie wrażliwy na wahania stężenia lamotrydżynu.

Tabela 2

Wpływ leków na stężenie lamotrydżynu

Szczegółowe informacje dotyczące dawkowania znajdują się w podrozdziale „Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania dla szczególnych grup pacjentów” w rozdziale „Sposób stosowania i dawki”. Wskazówki dotyczące dawkowania dla kobiet przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne znajdują się w podrozdziale „Hormonalne środki antykoncepcyjne” w rozdziale „Szczególne wskazania”.

Interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi (LPP)

Kwas walproinowy, który hamuje glukuronidację lamotryginy, zmniejsza metabolizm lamotryginy i zwiększa średni okres półtrwania mniej więcej dwukrotnie. Pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują kwas walproinowy, należy zastosować odpowiedni schemat dawkowania (patrz rozdział „Sposoby stosowania i dawki”).

Niektóre LPP (takie jak fenytoina, karbamazepina, fenylobarbital i primidon), które indukują enzymy cytochromu P450, indukują również UGT i w ten sposób przyspieszają metabolizm lamotryginy. Pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują fenytoinę, karbamazepinę, fenylobarbital lub primidon, należy zastosować odpowiedni schemat dawkowania (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Zgłaszano działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego, w tym zawroty głowy, ataksję, podwójne widzenie, zamazanie widzenia i nudności u pacjentów przyjmujących karbamazepinę jednocześnie z lamotrygina. Objawy te zazwyczaj ustępują po zmniejszeniu dawki karbamazepiny. Podobny efekt zaobserwowano w badaniu lamotryginy i okskarbazepiny u zdrowych dorosłych ochotników, jednak zmniejszenie dawki nie było badane.

W badaniu przeprowadzonym na zdrowych dorosłych ochotnikach, przyjmujących dawkę lamotryginy 200 mg i dawkę okskarbazepiny 1200 mg, stwierdzono, że okskarbazepina nie zmienia metabolizmu lamotryginy, a lamotrygina z kolei nie zmienia metabolizmu okskarbazepiny. Pacjentom, którzy jednocześnie przyjmują okskarbazepinę, należy zastosować schemat dawkowania dla terapii wspomagającej lamotrygina bez kwasu walproinowego i bez induktorów glukuronidacji (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach stwierdzono, że jednoczesne stosowanie felbamatu w dawce 1200 mg dwa razy dziennie i lamotryginy w dawce 100 mg dwa razy dziennie przez 10 dni nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę ostatniego.

Zgodnie z danymi analizy retrospektywnej stężeń w osoczu u pacjentów przyjmujących lamotryginę z lub bez gabapentyny, stwierdzono, że gabapentyna nie zmienia teoretycznego klirensu lamotryginy.

Potencjalna interakcja lekowa między lewetyracetamem a lamotrygina została zbadana poprzez ocenę stężeń obu leków w surowicy podczas placebo-kontrolowanych badań klinicznych. Zgodnie z tymi danymi substancje nie zmieniają farmakokinetyki jedna drugiej.

Stężenie równowagowe lamotryginy w osoczu nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu z pregabaliny (200 mg trzy razy dziennie). Nie ma farmakokinetycznej interakcji między lamotrygina a pregabaliny.

Topiramata nie wpływa na stężenie lamotryginy w osoczu. Stosowanie lamotryginy zwiększa stężenie topiramatu o 15 %.

Zgodnie z danymi badania, stosowanie zonisamidu (200–400 mg/dobę) razem z lamotrygina (150–500 mg/dobę) przez 35 dni w leczeniu padaczki nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę lamotryginy.

Na stężenie lamotryginy w osoczu nie wpływało jednoczesne stosowanie lakozamidu (200, 400 lub 600 mg/dobę) w placebo-kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z napadami częściowymi.

W połączonym analizie danych z trzech placebo-kontrolowanych badań klinicznych, badających dodatkowe jednoczesne stosowanie perampanelu u pacjentów z napadami częściowymi i pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi, najwyższa badana dawka perampanelu (12 mg/dobę) zwiększyła klirens lamotryginy o mniej niż 10 %.

Chociaż opisano przypadki zmiany stężenia innych leków przeciwpadaczkowych w osoczu, kontrolowane badania wykazały, że lamotrygina nie wpływa na stężenie w osoczu współistniejących leków przeciwpadaczkowych. Wyniki badań in vitro wykazały, że lamotrygina nie wypiera innych leków przeciwpadaczkowych z ich wiązania z białkami.

Interakcje z innymi substancjami psychotropowymi

Podczas jednoczesnego przyjmowania 100 mg/dobę lamotryginy i 2 g bezwodnego glukonianu litu, stosowanego dwa razy dziennie przez 6 dni przez 20 zdrowych ochotników, farmakokinetyka litu nie uległa zmianie.

W badaniu z udziałem 12 pacjentów wielokrotne dawki doustne bupropionu nie miały istotnego statystycznie wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki lamotryginy i prowadziły jedynie do nieznacznego zwiększenia pola pod krzywą „stężenie-czas” glukuronidu lamotryginy.

W badaniu na zdrowych dorosłych ochotnikach 15 mg olanzapiny zmniejszało pole pod krzywą „stężenie-czas” i Cmax lamotryginy średnio o 24 % i 20 % odpowiednio. Natomiast lamotrygina w dawce 200 mg nie wpływała na farmakokinetykę olanzapiny.

Wielokrotne dawki doustne lamotryginy 400 mg/dobę nie powodowały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę rysperydonu przy przyjęciu pojedynczej dawki 2 mg w badaniach z udziałem 14 zdrowych dorosłych ochotników. Przy jednoczesnym stosowaniu 2 mg rysperydonu razem z lamotrygina u 12 z 14 ochotników zgłaszano wystąpienie senności w porównaniu do 1 na 20 ochotników przy stosowaniu tylko rysperydonu. Nie zaobserwowano żadnych przypadków senności przy stosowaniu samej lamotryginy.

W badaniu klinicznym z udziałem 18 dorosłych pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym, którzy przyjmowali lamotryginę (100–400 mg/dobę), dawki aripiprazolu zwiększono z 10 mg/dobę do 30 mg/dobę w ciągu 7 dni i stosowano jeszcze przez kolejne 7 dni. Obserwowano zmniejszenie Cmax i AUC lamotryginy o około 10 %.

Badania in vitro wykazały, że obecność amitryptyliny, bupropionu, klonazepamu, haloperidolu lub lorazepamu może minimalnie spowalniać tworzenie głównego metabolitu lamotryginy – 2-N-glukuronidu. Badania te wykazały również, że metabolizm lamotryginy nie jest hamowany przez klozapinę, fluoksetynę, fenelzynę, rysperydon, sertaliny ani trazodon. Dane z badania metabolizmu bufuralolu w mikrosomach wątroby człowieka wskazują, że lamotrygina nie zmniejsza klirensu leków metabolizowanych głównie przez CYP2D6.

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Wpływ hormonalnych środków antykoncepcyjnych na farmakokinetykę lamotryginy.

W badaniu z udziałem 16 kobiet-ochotnic, które przyjmowały tabletkę zawierającą kombinację „etyniloestradol 30 µg/lewonorgestrel 150 µg”, zaobserwowano zwiększenie klirensu lamotryginy około dwukrotnie, co skutkowało zmniejszeniem pola pod krzywą „stężenie-czas” i Cmax lamotryginy średnio o 52 % i 39 % odpowiednio. W ciągu tygodniowej przerwy w stosowaniu środka antykoncepcyjnego (tzw. tydzień bez środka antykoncepcyjnego) stężenie lamotryginy w surowicy stopniowo wzrastało, osiągając stężenie około dwukrotnie wyższe niż przy jednoczesnym stosowaniu leków (patrz rozdział „Szczególne wskazania”). Przy jednoczesnym stosowaniu hormonalnych środków antykoncepcyjnych nie jest wymagana korekta dawek lamotryginy w fazie dobrać dawki. Jednak dawki utrzymania lamotryginy należy zwiększać lub zmniejszać za każdym razem, gdy pacjentka rozpoczyna lub kończy przyjmowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Wpływ lamotryginy na farmakokinetykę hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Zgodnie z danymi badań, u 16 kobiet-ochotnic lamotrygina w stężeniach równowagowych przy dawce 300 mg nie wpływała na farmakokinetykę etyniloestradolu, będącego częścią tabletki doustnej antykoncepcji. Zaobserwowano stałe, nieznaczne zwiększenie klirensu lewonorgestrelu, co skutkowało zmniejszeniem pola pod krzywą „stężenie-czas” i Cmax lewonorgestrelu średnio o 19 % i 12 % odpowiednio. Stężenia surowicy hormonu folikulotropowego, hormonu luteinizującego i estradiolu zarejestrowane w tym badaniu wskazywały na osłabione hamowanie aktywności hormonalnej jajników u niektórych kobiet, mimo że poziom progesteronu w surowicy wskazywał na brak jakichkolwiek hormonalnych objawów owulacji u wszystkich 16 kobiet. Wpływ zmian stężenia surowicy hormonu folikulotropowego i luteinizującego oraz nieznacznego zwiększenia klirensu lewonorgestrelu na aktywność owulacyjną jajników jest nieznany (patrz podrozdział „Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania dla szczególnych grup pacjentów” w rozdziale „Sposób stosowania i dawki” dotyczące dawkowania dla kobiet przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne oraz podrozdział „Hormonalne środki antykoncepcyjne” w rozdziale „Szczególne wskazania”). Wpływ lamotryginy w dawce dobowej przekraczającej 300 mg nie był badany. Nie przeprowadzono również badań dotyczących innych hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Interakcje z innymi lekami.

W badaniu z udziałem 10 mężczyzn-ochotników ryfampicyna przyspieszała klirens i skracała czas półtrwania lamotryginy poprzez indukcję enzymów wątrobowych odpowiedzialnych za glukuronidację. U pacjentów otrzymujących terapię wspomagającą ryfampicyną należy stosować schemat leczenia zalecany dla leczenia lamotrygina i odpowiednimi induktorami glukuronidacji (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Zgodnie z danymi badań przeprowadzonych na zdrowych ochotnikach, lopinawir/rytonawir obniżają stężenie lamotryginy w osoczu około dwukrotnie poprzez indukcję glukuronidacji. W leczeniu pacjentów, którzy już przyjmują lopinawir/rytonawir, należy przestrzegać zalecanego schematu terapii przy stosowaniu lamotryginy i induktorów glukuronidacji (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Zgodnie z danymi badań z udziałem zdrowych ochotników, stosowanie atazanawiru/rytonawiru (300 mg/100 mg) przez 9 dni zmniejszało AUC i Cmax lamotryginy w osoczu krwi (przy pojedynczej dawce 100 mg) średnio o 32 % i 6 % odpowiednio. Pacjentom, którzy już przyjmują lopinawir/rytonawir, należy przestrzegać odpowiedniego schematu dawkowania lamotryginy (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Zgodnie z danymi badań na zdrowych ochotnikach, stosowanie paracetamolu 1 g cztery razy dziennie zmniejszało AUC i Cmin lamotryginy w osoczu krwi średnio o 20 % i 25 % odpowiednio.

Badania in vitro wykazały, że tylko lamotrygina, a nie jej metabolit N(2)-glukuronid, jest inhibitorem organicznych transporterów kationowych 2 (OCT2) w potencjalnie klinicznie istotnych stężeniach. Dane te wskazują, że lamotrygina jest inhibitorem OCT2 z wartością IC50 wynoszącą 53,8 µM. Jednoczesne stosowanie lamotryginy z lekami, które są substratami OCT2 i wydalane przez nerki (np. metformina, gabapentyna, wareniklina), może prowadzić do zwiększenia stężeń tych leków w osoczu. Kliniczna istotność tego efektu pozostaje niejasna, jednak lamotryginę należy stosować z ostrożnością u pacjentów równolegle przyjmujących takie leki.

Szczególne środki ostrożności.

Ostrzeżenia szczególne

Ostrzeżenia skórne

W ciągu pierwszych 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia lamotryginiem może wystąpić reakcja skórna w postaci wysypek. W większości przypadków wysypki są umiarkowane i ustępują bez leczenia, jednak donoszono o występowaniu ciężkich reakcji skórnych wymagających hospitalizacji i przerwania leczenia lamotryginiem. Do takich przypadków należą reakcje skórne potencjalnie zagrażające życiu, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny zespół martwicy nabłonka oraz reakcja na leki z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), znana również jako zespół nadwrażliwości (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

U dorosłych uczestniczących w badaniach klinicznych zgodnie z obecnymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania lamotryginy, częstość ciężkich wysypek wynosiła około 1 na 500 chorych na padaczkę. W około połowie tych przypadków rozpoznano zespół Stevensa-Johnsona (1 na 1000). U pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi częstość ciężkich wysypek wynosiła 1 na 1000.

U dzieci ryzyko wystąpienia poważnych wysypek jest wyższe niż u dorosłych. Dane wskazują, że częstość przypadków wysypek prowadzących do hospitalizacji u dzieci waha się od 1 na 300 do 1 na 100 chorych.

U dzieci pierwsze objawy wysypek mogą być błędnie interpretowane jako infekcja, dlatego lekarze powinni brać pod uwagę możliwość wystąpienia tej reakcji niepożądanej u dzieci, u których w ciągu pierwszych 8 tygodni terapii pojawiają się wysypki i gorączka.

Ogólne ryzyko wystąpienia wysypek wydaje się być ściśle związane z wysokimi dawkami początkowymi lamotryginy, przekroczeniem zalecanego schematu zwiększania dawki podczas leczenia lamotryginią (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) oraz jednoczesnym stosowaniem kwasu walproinowego (patrz sekcja „Spos游戏副本

Sposób stosowania i dawki.

Lamal® w postaci tabletów należy połykać całe, nie żując ani nie dzieląc.

Jeśli obliczona dawka lamotryginy (np. w leczeniu dzieci z padaczką lub pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby) nie odpowiada całkowitej liczbie tabletów, podawaną dawkę należy dostosować do najbliższej niższej liczby całych tabletów.

Ponowne rozpoczęcie leczenia.

Lekarz powinien ocenić konieczność zwiększenia dawki do dawki utrzymania po wznowieniu przyjmowania Lamal® u pacjentów, którzy z jakiegokolwiek powodu przerwali leczenie Lamal®, ponieważ ryzyko wystąpienia ciężkiego wysypki jest związane z wysokimi dawkami początkowymi oraz przekroczeniem zalecanej schematu zwiększania dawki lamotryginy (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Im dłuższy okres od ostatniej dawki, tym większą uwagę należy zwrócić na sposób zwiększania dawki do dawki utrzymania. Jeśli od momentu przerwania przyjmowania lamotryginy upłynęło więcej niż pięć okresów półtrwania (patrz rozdział „Farmakokinetyka”), dawkę Lamal® należy zwiększać do dawki utrzymania zgodnie z obowiązującym schematem.

Nie zaleca się wznowienia przyjmowania Lamal® u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu wysypki związanej z wcześniejszą terapią lamotryginy, chyba że potencjalna korzyść z leczenia wyraźnie przewyższa ryzyko.

Padaczka.

Zalecane schematy zwiększania dawki oraz dawki utrzymania dla dorosłych i dzieci w wieku od 13 lat (tabela 3) oraz dla dzieci w wieku od 2 do 12 lat (tabela 4) podano poniżej. Z uwagi na ryzyko wystąpienia wysypki nie należy przekraczać zalecanej dawki początkowej ani tempa jej dalszego zwiększania (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W przypadku przerwania stosowania współdzielonych leków przeciwpadaczkowych lub dodania do schematu leczenia innych leków przeciwpadaczkowych/lieków zawierających lamotryginy, należy uwzględnić wpływ, jaki mogą one wywierać na farmakokinetykę lamotryginy (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”).

Tabela 3

Zalecane schematy leczenia padaczki u dorosłych i dzieci w wieku od 13 lat

Tabela 4

Dzieci w wieku od 2 do 12 lat: zalecany schemat leczenia padaczki

(ogólna dobową dawkę w mg/kg masy ciała/dzień) **

**Jeśli obliczona dawka lamotryginy nie może być osiągnięta za pomocą całych tabletek, dawkę należy zaokrąglić do najbliższego całkowitego opakowania tabletek.

W celu zapewnienia utrzymania dawki terapeutycznej należy kontrolować masę ciała dziecka i dostosowywać dawkę w przypadku zmiany masy ciała. Bardzo prawdopodobne, że pacjenci w wieku od dwóch do sześciu lat będą wymagać dawki utrzymania zbliżonej do górnej granicy zalecanego zakresu.

Jeśli kontrola nadpadaczkowa jest osiągnięta dzięki terapii uzupełniającej, można odstawić leki towarzyszące i kontynuować monoterapię lekiem Lamal®.

Dzieci w wieku do 2 lat.

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lamotryginy w terapii uzupełniającej napadów częściowych u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 2 lat (patrz sekcja „Szczególne wskazania”) są ograniczone. Brak danych dotyczących stosowania lamotryginy u dzieci poniżej 1 miesiąca życia. W związku z tym Lamal® nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku do 2 lat. Jeśli na podstawie klinicznych potrzeb podjęto decyzję o terapii Lamal®, patrz sekcje „Szczególne wskazania” oraz „Właściwości farmakologiczne”.

Bipolarny zaburzenie.

Zalecane schematy zwiększania dawki oraz dawki utrzymania u dorosłych w wieku od 18 lat przedstawiono w poniższych tabelach. Schemat przejścia obejmuje zwiększenie dawki lamotryginy do dawki utrzymania stabilizującej w ciągu sześciu tygodni (tabela 5), po czym inne leki psychotropne i/lub przeciwpadaczkowe mogą być odstawione, jeśli uzasadni to stan kliniczny (tabela 6). Schematy korekty dawki po dodatkowym wprowadzeniu innych leków psychotropnych i/lub PEP przedstawiono w tabeli 7. Ze względu na ryzyko wystąpienia wysypek nie należy przekraczać początkowej dawki ani tempa dalszego zwiększania dawki (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Tabela 5

Dorośli (w wieku od 18 lat): zalecany schemat zwiększania dawki w celu osiągnięcia dawki utrzymania stabilizującej w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych

* Docelowa dawka utrzymująca jest dostosowywana w zależności od odpowiedzi klinicznej.

Tabela 6

Dorośli (od 18. roku życia): dawka utrzymująca po odstawieniu leków towarzyszących stosowanych w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych.

Po osiągnięciu odpowiedniej dawki utrzymującej inne leki psychotropowe mogą być odstawiane zgodnie z poniższymi schematami.

* W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 400 mg/dobę.

Tabela 7

Dorośli (od 18. roku życia): korekta dawki dobowej przy jednoczesnym stosowaniu innych leków u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi.

Nie ma doświadczenia klinicznego w zakresie modyfikacji dawkowania lamotrydżynu przy podawaniu innych leków.

Jednak na podstawie danych dotyczących interakcji leków, mogą być zalecane następujące schematy.

Wycofanie lamotryginy u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi.

Na podstawie badań klinicznych nie stwierdzono zwiększenia częstości, nasilenia ani typu działań niepożądanych po szybkim odstawieniu lamotryginy w porównaniu z placebo. Dlatego pacjenci mogą przerywać przyjmowanie Lamal® bez stopniowego zmniejszania dawki.

Dzieci (do 18 roku życia).

Lamal® nie jest zalecany w leczeniu dzieci z zaburzeniami dwubiegunowymi (do 18 roku życia), ponieważ randomizowane badania dotyczące odstawiania nie wykazały istotnej skuteczności leku oraz wskazały na zwiększone ryzyko zachowań samobójczych (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakodynamika”).

Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania Lamal® dla szczególnych grup pacjentów.

Kobiety przyjmujące hormonalne środki antykoncepcyjne.

Zastosowanie kombinacji etyniloestradiolu/lewonorzegestrelu (30 μg/150 μg) zwiększa klirens lamotryginy około dwukrotnie, co prowadzi do obniżenia stężenia lamotryginy. Po etapie dobrać dawki może być konieczne zastosowanie wyższych dawek utrzymujących lamotryginy (prawie dwukrotnie wyższych), aby osiągnąć maksymalną odpowiedź terapeutyczną. W ciągu tygodnia, w którym nie przyjmowano leku, zaobserwowano dwukrotne zwiększenie stężenia lamotryginy. Nie wyklucza się wystąpienia działań niepożądanych zależnych od dawki. Dlatego należy rozważyć zastosowanie antykoncepcji, która nie zakłada tygodnia bez przyjmowania leku, jako terapii pierwszego rzutu (np. ciągłe przyjmowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych lub metody niehormonalne; patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Rozpoczęcie przyjmowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych przez pacjentów przyjmujących dawki utrzymujące lamotryginy i NIE przyjmujących induktorów glukuronidacji.

Dawkę utrzymującą lamotryginy w większości przypadków należy podwoić (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Zaleca się, aby od momentu rozpoczęcia przyjmowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych dawkę lamotryginy zwiększać o 50–100 mg/dobę co tydzień, w zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej. Zwiększenie dawki nie powinno przekraczać tej wartości, chyba że odpowiedź kliniczna na leczenie będzie tego wymagała.

Pomiar stężenia lamotryginy w surowicy przed i po rozpoczęciu stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych może potwierdzić, że utrzymywane jest podstawowe stężenie lamotryginy. W razie potrzeby dawkę należy dostosować. U kobiet przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne, które zakładają jeden tydzień nieaktywnej terapii (tydzień bez przyjmowania tabletek), kontrolę stężenia lamotryginy w surowicy należy przeprowadzać w trzecim tygodniu aktywnej terapii, tj. od 15. do 21. dnia cyklu przyjmowania tabletek. Należy rozważyć możliwość zastosowania środków antykoncepcyjnych, które nie zakładają tygodnia bez przyjmowania tabletek, jako terapii pierwszego rzutu (np. ciągłe przyjmowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych lub metody niehormonalne; patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Przestanie przyjmować hormonalne środki antykoncepcyjne przez pacjentów, którzy już przyjmują dawki utrzymujące lamotryginy i NIE przyjmują leków indukujących glukuronidację lamotryginy.

Dawkę utrzymującą lamotryginy w większości przypadków należy zmniejszyć o 50% (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki dobowej lamotryginy o 50–100 mg co tydzień (nie więcej niż 25% całkowitej dawki dobowej na tydzień) przez 3 tygodnie, chyba że inne wskazania wynikające z indywidualnej odpowiedzi klinicznej będą wymagały innej procedury.

Pomiar stężenia lamotryginy w osoczu krwi przed i po rozpoczęciu stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych może potwierdzić, że utrzymywane jest podstawowe stężenie lamotryginy. U kobiet, które chcą przestać przyjmować hormonalne środki antykoncepcyjne zakładające jeden tydzień nieaktywnej terapii (tydzień bez przyjmowania tabletek), kontrolę stężenia lamotryginy w osoczu krwi należy przeprowadzać w trzecim tygodniu aktywnej terapii, tj. od 15. do 21. dnia cyklu przyjmowania tabletek. Próbki do oceny stężenia lamotryginy po trwałym zaprzestaniu przyjmowania środka antykoncepcyjnego nie powinny być pobierane w pierwszym tygodniu po jego odstawieniu.

Rozpoczęcie terapii lamotryginy u kobiet, które już przyjmują hormonalne środki antykoncepcyjne.

Zwiększanie dawki powinno być zgodne z zaleceniami dotyczącymi standardowej dawki, przedstawionymi w tabelach.

Rozpoczęcie i przestanie przyjmować hormonalne środki antykoncepcyjne przez pacjentów, którzy już przyjmują dawki utrzymujące lamotryginy, a także PRZYJMUJĄ induktory glukuronidacji lamotryginy.

Korekty zalecanej dawki utrzymującej lamotryginy nie jest wymagana.

Stosowanie łączone z atazanawirem/rytonawirem.

Korekty zalecanej dawki lamotryginy przy dodaniu jej do istniejącej terapii atazanawirem/rytonawirem nie jest wymagana.

Pacjentom, którzy już przyjmują dawkę utrzymującą lamotryginy i nie przyjmują induktorów glukuronidacji, przy dodatkowym przepisaniu atazanawiru/rytonawiru może być konieczne zwiększenie dawki lamotryginy, a przy zaprzestaniu stosowania atazanawiru/rytonawiru – jej zmniejszenie.

Monitorowanie stężenia lamotryginy w osoczu krwi należy przeprowadzić przed i w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu lub zaprzestaniu stosowania atazanawiru/rytonawiru w celu ustalenia potrzeby korekty dawki lamotryginy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie łączone z lopinawirem/rytonawirem.

Korekty zalecanej dawki lamotryginy przy dodaniu jej do istniejącej terapii lopinawirem/rytonawirem nie jest wymagana.

Pacjentom, którzy już przyjmują dawki utrzymujące lamotryginy i nie przyjmują induktorów glukuronidacji, przy dodatkowym przepisaniu lopinawiru/rytonawiru może być konieczne zwiększenie dawki lamotryginy, a przy zaprzestaniu stosowania lopinawiru/rytonawiru – jej zmniejszenie. Monitorowanie stężenia lamotryginy w osoczu należy przeprowadzić przed i w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu lub zaprzestaniu stosowania lopinawiru/rytonawiru w celu ustalenia potrzeby korekty dawki lamotryginy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci w wieku starszym (65 lat i więcej).

Korekty dawki leku zgodnie z zalecanym schematem nie jest wymagana. Farmakokinetyka lamotryginy w tej grupie wiekowej nie różni się istotnie od farmakokinetyki u dorosłych pacjentów poniżej 65 roku życia (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Niewydolność nerek.

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu Lamal® u pacjentów z niewydolnością nerek. U pacjentów z terminalnym stadium niewydolności nerek dawkę początkową lamotryginy ustala się zgodnie z towarzyszącymi lekami; zmniejszenie dawki utrzymującej może być skuteczne u pacjentów z istotnymi zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).

Niewydolność wątroby.

Dawkę początkową, wzrastającą i utrzymującą należy zmniejszyć o około 50% u pacjentów z umiarkowanym (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha) oraz o 75% u pacjentów z ciężkim (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) stopniem niewydolności wątroby. Dawki wzrastające i utrzymujące należy dostosować w zależności od odpowiedzi klinicznej (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Działanie lamotryginy jako monoterapii w leczeniu dzieci do 2 roku życia lub jako terapii uzupełniającej u dzieci do 1 miesiąca życia nie zostało zbadane. Skuteczność i bezpieczeństwo lamotryginy jako terapii uzupełniającej napadów częściowych u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 2 lat nie zostały ustalone. Dlatego lek nie jest zalecany do stosowania u dzieci w tej grupie wiekowej.

Lamotrygina nie jest wskazana w leczeniu dzieci (do 18 roku życia) z zaburzeniem dwubiegunowym ze względu na brak potwierdzonej skuteczności oraz zwiększone ryzyko wystąpienia myśli samobójczych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Przedawkowanie.

Objawy i oznaki

Istnieją doniesienia o przypadkach ostrego przedawkowania (przy dawkach 10–20 razy przekraczających maksymalne dawki terapeutyczne), w tym przypadki śmiertelne. Objawami przedawkowania były ataksja, nystagmus, zaburzenia świadomości, wielkie napady padaczkowe i śpiączka. Przy przedawkowaniu zgłaszano również poszerzenie zespołu QRS (opóźnienie przewodzenia wewnątrzkomorowego) oraz wydłużenie odcinka QT. Poszerzenie zespołu QRS do więcej niż 100 ms może być związane z cięższą toksycznością.

Leczenie

W przypadku przedawkowania pacjent powinien zostać hospitalizowany w celu podjęcia odpowiedniej terapii wspierającej. Należy zastosować leczenie skierowane na zmniejszenie wchłaniania (węgiel aktywowany), jeśli jest to konieczne. Dalsze leczenie należy dostosować do wskazań klinicznych, uwzględniając potencjalne ryzyko wpływu na przewodnictwo komorowe. Można rozważyć zastosowanie wewnątrzżylnej terapii lipidowej w leczeniu kardiotoksyczności słabo reagującej na nadmanganek sodu. Brak doświadczenia w stosowaniu hemodializy w leczeniu przedawkowania. U sześciu ochotników z niewydolnością nerek 20% lamotryginy zostało wydalone z organizmu w ciągu 4-godzinnego sesji hemodializy (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Niepożądane reakcje.

Niepożądane reakcje dla wskazań leczenia epilepsji i zaburzeń dwubiegunowych, oparte na dostępnych danych z kontrolowanych badań klinicznych oraz innego doświadczenia klinicznego, przedstawiono w tabeli 8. Kategorie częstości pochodzą z kontrolowanych badań klinicznych (monoterapia epilepsji (oznaczone jako †) oraz zaburzenia dwubiegunowego (oznaczone jako §)). Jeśli kategorie częstości dla danych klinicznych dotyczących epilepsji i zaburzenia dwubiegunowego różnią się, stosuje się niższą częstość. W przypadku braku danych z kontrolowanych badań klinicznych kategorie częstości pochodzą z innego doświadczenia klinicznego.

Niepożądane reakcje zostały sklasyfikowane według częstości występowania w następujący sposób:

bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (> 1/1000, < 1/100); często (> 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); nieznane (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Tabela 8

Opis poszczególnych niepożądanych reakcji

1 Zaburzenia hematologiczne oraz limfadenopatia mogą być zarówno związane, jak i niezwiązane z reakcją na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS)/zespołem wrażliwości (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Zaburzenia ze strony układu odpornościowego”).

2 Zgłaszano również wysypkę jako część tego zespołu, znanego również jako DRESS. Stan ten towarzyszyły różnorodne objawy ogólnoustrojowe, w tym gorączka, limfadenopatia, obrzęk twarzy, zaburzenia parametrów krwi oraz zaburzenia funkcji wątroby i nerek. Zespół może występować w różnym stopniu nasilenia i w rzadkich przypadkach może prowadzić do rozsianej wewnątrzwątrobowej krzepliwości krwi (DIC) oraz niewydolności wielonarządowej. Ważne jest, aby zauważyć, że wczesne objawy nadwrażliwości (np. gorączka i limfadenopatia) mogą wystąpić nawet przy braku wysypki skórnej. W przypadku wystąpienia takich objawów pacjent powinien zostać natychmiast przebadany i, jeśli nie stwierdza się innych przyczyn, należy natychmiast przerwać leczenie lamotrydżynem.

3 Te reakcje obserwowano w praktyce klinicznej w innych stanach klinicznych.

Stwierdzono, że lamotrydżyn może nasilać objawy parkinsonizmu u pacjentów z chorobą Parkinsona, a także pojedyncze doniesienia o wystąpieniu efektów ekstrapiramidowych i choreoateotozy u pacjentów bez tego stanu.

4 Zaburzenia funkcji wątroby są zazwyczaj związane z reakcjami nadwrażliwości, ale opisano pojedyncze przypadki bez wyraźnych objawów nadwrażliwości.

5 W badaniach klinicznych u dorosłych wysypka skórna występowała u 8–12% pacjentów przyjmujących lamotrydżyn oraz u 5–6% pacjentów przyjmujących placebo. Wysypka była przyczyną odstawienia leku u 2% pacjentów. Wysypka miała charakter makulopapularny, najczęściej pojawiała się w ciągu ośmiu tygodni od rozpoczęcia leczenia i ustępowała po odstawieniu lamotrydżynu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Zgłaszano występowanie ciężkich, potencjalnie zagrażających życiu reakcji skórnych, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego nekroza epidermy (zespołu Lyella) oraz reakcji na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS). Choć większość pacjentów po odstawieniu lamotrydżynu wyzdrowiała, u niektórych pozostał nieodwracalny bliznowacień; w rzadkich przypadkach te zespoły prowadziły do śmierci (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Ogólne ryzyko wystąpienia wysypki skórnej wydaje się silnie związane z:

• wysokimi dawkami początkowymi lamotrydżynu oraz przekroczeniem zalecanej schematu zwiększania dawki podczas leczenia lamotrydżynem (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”);
• jednoczesnym stosowaniem walproinianu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Istnieją doniesienia o zmniejszeniu mineralnej gęstości tkanki kostnej, osteopenii, osteoporozie i złamaniach u pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu lamotrydżynem. Mechanizm, za pomocą którego lamotrydżyn wpływa na metabolizm kostny, nie został ustalony.

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: http://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25°C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Tabletki 25 mg i 50 mg: po 10 tabletek w blistrze z folii aluminiowej i folii poli(chlorku winylu); po 3 blistry (30 tabletek) w pudełku z tektury.

Tabletki 100 mg i 200 mg: po 15 tabletek w blistrze z folii aluminiowej i folii poli(chlorku winylu); po 2 blistry (30 tabletek) w pudełku z tektury.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

ALKALOID AD Skopje.

ALKALOID AD Skopje.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.