Кветирон® xr асино

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Кветирон®XR Асино (Quetiron XR Acino)

Состав:

действующее вещество: кветиапин;

1 таблетка содержит 57,56 мг или 172,68 мг, или 345,36 мг кветиапина фумарата, что эквивалентно 50 мг или 150 мг, или 300 мг кветиапина;

вспомогательные вещества: сополимер метакриловой кислоты (тип А), лактоза безводная (SD 250), мальтоза кристаллическая (Advantose 100), тальк, стеарат магния растительный;

состав оболочки: сополимер метакриловой кислоты (тип А), триэтилцитрат (Citrofol).

Лекарственная форма. Таблетки пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства:

50 мг: белые или почти белые круглые двояковыпуклые таблетки с гравировкой «50» на одной стороне;

150 мг: белые или почти белые овальные двояковыпуклые таблетки с гравировкой «150» на одной стороне;

300 мг: белые или почти белые овальные двояковыпуклые таблетки с гравировкой «300» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, действующие на нервную систему. Психолептики. Антипсихотические средства. Диазепины, оксазепины, тиазепины и оксепины. Кветиапин.

Код АТХ N05A H04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Кветиапин является атипичным антипсихотическим лекарственным средством. Кветиапин и его активный плазменный метаболит норкветиапин взаимодействуют со многими нейротрансмиттерными рецепторами. Кветиапин и норкветиапин проявляют сродство к серотониновым (5НТ2) и дофаминовым D1- и D2-рецепторам головного мозга. Именно эта комбинация рецепторного антагонизма с большей селективностью к 5НТ2, чем к рецепторам D2, считается способствующей клиническим антипсихотическим эффектам и низкой склонности к развитию экстрапирамидных расстройств (ЭПР) кветиапина по сравнению с таковой при применении типичных антипсихотических лекарственных средств.

Кветиапин и норкветиапин не обладают высоким сродством к бензодиазепиновым рецепторам, однако имеют высокое сродство к гистаминергическим рецепторам и α1-адренорецепторам и умеренное сродство к α2-адренорецепторам. Кветиапин также имеет низкое сродство или не имеет сродства к холинергическим мускариновым рецепторам, тогда как норкветиапин имеет умеренное или высокое сродство к нескольким подтипам мускариновых рецепторов, что может объяснять антихолинергические (мускариновые) эффекты.

Ингибирование норкветиапином (NET), а также его частичная агонистическая активность на 5HT1A-рецепторы могут способствовать терапевтической эффективности лекарственного средства Кветирон® XR Асино как антидепрессанта.

Фармакодинамические эффекты

Кветиапин активен в тестах на антипсихотическую активность, таких как условно-рефлекторное избегание.

Кветиапин блокирует действие агонистов дофамина, что подтверждается результатами оценки поведенческих реакций или электрофизиологических исследований, а также увеличивает концентрацию метаболитов дофамина, что является нейрохимическим доказательством блокады рецепторов D2.

В ходе доклинических исследований по изучению ЭПР было установлено, что кветиапин имел атипичный профиль активности и отличался от типичных антипсихотических лекарственных средств.

Кветиапин при длительном применении не приводил к чрезмерной чувствительности допаминовых D2-рецепторов.

Кветиапин в дозах, эффективных для блокады допаминовых D2-рецепторов, вызывал лишь слабую каталепсию.

Кветиапин демонстрирует селективность в отношении лимбической системы путем вызывания деполяризационной блокады мезолимбических, но не нигростриатных дофаминергических нейронов после длительного применения. Кветиапин проявляет минимальную дистоническую реактивность у обезьян, чувствительных к галоперидолу, или у обезьян, наивных к лекарственным средствам, после однократного и длительного применения (см. раздел «Побочные реакции»).

Клиническая эффективность

Шизофрения

Эффективность кветиапина пролонгированного действия в лечении шизофрении была продемонстрирована в одном 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов, соответствующих критериям DSM-IV по шизофрении, и в одном активно-контролируемом исследовании по переходу с кветиапина с немедленным высвобождением на кветиапин пролонгированного действия у клинически стабильных амбулаторных пациентов со шизофренией.

Основной переменной результата в плацебо-контролируемом исследовании была изменение от исходного уровня до конечной оценки по общей оценке по шкале PANSS. Результаты приема кветиапина пролонгированного действия 400 мг/сут, 600 мг/сут и 800 мг/сут были связаны со статистически значимым улучшением психотических симптомов по сравнению с плацебо. Эффект доз 600 мг и 800 мг был выше, чем при дозе 400 мг.

В 6-недельном активно-контролируемом исследовании по переходу основной переменной результата была доля пациентов, которые продемонстрировали недостаточную эффективность, т.е. прекратили исследуемое лечение из-за недостаточной эффективности или у которых общий балл по шкале PANSS увеличивался на 20 % или более от рандомизации до любого визита. У пациентов, стабилизированных при применении кветиапина с немедленным высвобождением в дозе от 400 мг до 800 мг, эффективность сохранялась при переходе пациентов на эквивалентную суточную дозу кветиапина пролонгированного действия, вводимую один раз в сутки.

В длительном исследовании с участием стабильных пациентов со шизофренией, получавших кветиапин пролонгированного действия в течение 16 недель, кветиапин пролонгированного действия был более эффективным, чем плацебо, в предотвращении рецидива. Прогнозируемые риски рецидива после 6 месяцев лечения составляли 14,3 % в группе лечения кветиапином пролонгированного действия по сравнению с 68,2 % в группе плацебо. Средняя доза составляла 669 мг. Не было выявлено дополнительных данных о безопасности, связанных с лечением кветиапином пролонгированного действия в течение периода до 9 месяцев (медиана — 7 месяцев). В частности, сообщения о побочных реакциях, связанных с ЭПР и увеличением массы тела, не увеличивались при длительном лечении кветиапином пролонгированного действия.

Биполярное расстройство

При лечении умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов кветиапин продемонстрировал более высокую эффективность по сравнению с плацебо в уменьшении маниакальных симптомов через 3 и 12 недель в двух исследованиях монотерапии. Эффективность кветиапина пролонгированного действия была дополнительно продемонстрирована со значимостью по сравнению с плацебо в дополнительном 3-недельном исследовании. Кветиапин пролонгированного действия вводили в диапазоне от 400 до 800 мг/сут, а средняя доза составляла приблизительно 600 мг/сут. Данные о применении кветиапина в комбинации с дивалпроексом или литием при острых маниакальных эпизодах средней и тяжелой степени на 3-й и 6-й неделях ограничены, однако комбинированная терапия хорошо переносилась. Данные показали аддитивный эффект на 3-й неделе. Второе исследование не продемонстрировало аддитивного эффекта на 6-й неделе.

В клиническом исследовании у пациентов с депрессивными эпизодами при биполярном расстройстве I или II типа прием кветиапина пролонгированного действия в дозе 300 мг/сут продемонстрировал более высокую эффективность по сравнению с плацебо в снижении общего балла MADRS.

В четырех дополнительных клинических исследованиях применения кветиапина у пациентов с умеренными и тяжелыми депрессивными эпизодами при биполярном расстройстве I или II типа продолжительностью 8 недель было продемонстрировано значительное улучшение у пациентов, принимавших кветиапин с немедленным высвобождением в дозах 300 мг и 600 мг, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, по соответствующим показателям результатов: среднему улучшению по MADRS и ответу, определенному как по меньшей мере улучшение общей оценки MADRS на 50 % от исходного уровня. Не наблюдалось разницы по величине эффекта между пациентами, получавшими 300 мг кветиапина с немедленным высвобождением, и теми, кто получал дозу 600 мг.

В фазе продолжения в двух из этих исследований было продемонстрировано, что длительное лечение пациентов, ответивших на прием кветиапина с немедленным высвобождением 300 или 600 мг, было эффективным по сравнению с лечением плацебо по симптомам депрессии, но не по маниакальным симптомам.

В двух исследованиях профилактики рецидивов, оценивавших кветиапин в комбинации со стабилизаторами настроения, у пациентов с маниакальными, депрессивными или смешанными эпизодами настроения комбинация с кветиапином превосходила монотерапию стабилизаторами настроения по увеличению времени до рецидива любого проявления настроения (маниакального, смешанного или депрессивного). Кветиапин назначали дважды в сутки в общей дозе от 400 до 800 мг/сут в качестве комбинированной терапии к литию или вальпроату.

В 6-недельном рандомизированном исследовании лития и кветиапина пролонгированного действия по сравнению с плацебо и кветиапином пролонгированного действия у взрослых пациентов с острой манией разница в среднем улучшении по YMRS между группой дополнительного лечения препаратами лития и группой дополнительного плацебо составила 2,8 балла, а разница в % респондентов (определяется как улучшение на 50 % по сравнению с исходным уровнем по YMRS) составила 11 % (79 % в группе дополнительного лечения препаратами лития по сравнению с 68 % в группе дополнительного плацебо).

В одном длительном исследовании (до 2 лет лечения), в котором оценивалась профилактика рецидивов у пациентов с маниакальными, депрессивными или смешанными эпизодами настроения, кветиапин превосходил плацебо по увеличению времени до рецидива любого случая настроения (маниакального, смешанного или депрессивного) у пациентов с биполярным расстройством I типа. Количество пациентов с нарушениями настроения составило 91 (22,5 %) в группе кветиапина, 208 (51,5 %) в группе плацебо и 95 (26,1 %) в группе лечения препаратами лития соответственно. У пациентов, ответивших на кветиапин, при сравнении продолжения лечения кветиапином с переходом на препараты лития результаты показали, что переход на лечение литием, вероятно, не связан с увеличением времени до рецидива случая настроения.

Тяжелые депрессивные эпизоды у пациентов с тяжелым депрессивным расстройством (ТДР)

В двух краткосрочных (6-недельных) исследованиях участвовали пациенты, продемонстрировавшие неадекватный ответ по меньшей мере на один антидепрессант. Кветиапин пролонгированного действия 150 мг/сут и 300 мг/сут, назначавшийся как дополнительное лечение к текущей терапии антидепрессантами (амитриптилин, бупропион, циталопрам, дулоксетин, эсциталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин или венлафаксин), продемонстрировал преимущество над монотерапией антидепрессантами в уменьшении симптомов депрессии, измеряемых улучшением общего балла MADRS (среднее изменение LS по сравнению с плацебо составило 2–3,3 балла).

Долгосрочная эффективность и безопасность применения в качестве дополнительной терапии у пациентов с ТДР не оценивались, однако оценивались долгосрочная эффективность и безопасность применения в качестве монотерапии у взрослых пациентов (см. ниже).

Последующие исследования проводились с применением кветиапина пролонгированного действия в качестве монотерапии, однако кветиапин пролонгированного действия показан для применения только в качестве дополнительной терапии.

В трех из четырех краткосрочных (до 8 недель) исследований монотерапии у пациентов с ТДР кветиапин пролонгированного действия 50 мг/сут, 150 мг/сут и 300 мг/сут продемонстрировал более высокую эффективность по сравнению с плацебо в уменьшении симптомов депрессии, измеряемых улучшением общего балла по шкале оценки депрессии Монтгомери – Осберга (MADRS) (среднее изменение LS по сравнению с плацебо составило 2–4 балла).

В исследовании профилактики рецидивов с помощью монотерапии у пациентов с депрессивными эпизодами, стабилизированных на открытом лечении кветиапином пролонгированного действия в течение по меньшей мере 12 недель, были рандомизированы либо на применение кветиапина пролонгированного действия один раз в сутки, либо на плацебо в течение 52 недель. Средняя доза кветиапина пролонгированного действия в рандомизированной фазе составляла 177 мг/сут. Частота рецидивов составила 14,2 % у пациентов, принимавших кветиапин пролонгированного действия, и 34,4 % у пациентов, получавших плацебо.

В краткосрочном (9 недель) исследовании пациентов пожилого возраста без деменции (в возрасте от 66 до 89 лет) с большим депрессивным расстройством кветиапин пролонгированного действия, индивидуально дозируемый в диапазоне от 50 до 300 мг/сут, продемонстрировал более высокую эффективность по сравнению с плацебо в уменьшении симптомов депрессии, измеряемых улучшением общего балла MADRS (среднее изменение LS по сравнению с плацебо —7,54). В этом исследовании пациенты, рандомизированные для приема кветиапина пролонгированного действия, получали дозу 50 мг/сут в 1–3-й день, дозу можно было увеличить до 100 мг/сут на 4-й день, до 150 мг/сут на 8-й день и до 300 мг/сут в зависимости от клинического ответа и переносимости. Средняя доза кветиапина пролонгированного действия составляла 160 мг/сут. За исключением частоты возникновения экстрапирамидных симптомов (см. раздел «Побочные реакции» и «Клиническая безопасность» ниже), переносимость кветиапина пролонгированного действия один раз в сутки у пациентов пожилого возраста была сопоставима с таковой, наблюдавшейся у взрослых пациентов (в возрасте 18–65 лет). Доля рандомизированных пациентов в возрасте от 75 лет составила 19 %.

Клиническая безопасность

В краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях при шизофрении и биполярной мании агрегированная частота экстрапирамидных симптомов была сопоставима с плацебо (шизофрения: 7,8 % для кветиапина и 8,0 % для плацебо; биполярная мания: 11,2 % для кветиапина и 11,4 % для плацебо). Более высокая частота экстрапирамидных симптомов наблюдалась у пациентов, принимавших кветиапин, по сравнению с теми, кто получал плацебо, в краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях при ТДР и биполярной депрессии. В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях биполярной депрессии агрегированная частота экстрапирамидных симптомов составила 8,9 % для кветиапина по сравнению с 3,8 % для плацебо. В краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях монотерапии при большом депрессивном расстройстве совокупная частота экстрапирамидных симптомов составила 5,4 % для кветиапина пролонгированного действия и 3,2 % для плацебо. В краткосрочном плацебо-контролируемом исследовании монотерапии с участием пациентов пожилого возраста с большим депрессивным расстройством агрегированная частота возникновения экстрапирамидных симптомов составила 9,0 % для кветиапина пролонгированного действия и 2,3 % для плацебо. Как при биполярной депрессии, так и при ТДР частота отдельных побочных реакций (например, акастазия, экстрапирамидное расстройство, тремор, дискинезия, дистония, беспокойство, непроизвольные сокращения мышц, психомоторная гиперактивность и мышечная ригидность) не превышала 4 % ни в одной группе лечения.

В краткосрочных (от 3 до 8 недель) плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой (от 50 до 800 мг/сут) среднее увеличение массы тела у пациентов, принимавших кветиапин, колебалось от 0,8 кг при суточной дозе 50 мг до 1,4 кг при суточной дозе 600 мг (с более низким увеличением при суточной дозе 800 мг) по сравнению с 0,2 кг у пациентов, получавших плацебо. Процент пациентов, принимавших кветиапин, которые набрали ≥ 7 % массы тела, колебался от 5,3 % при суточной дозе 50 мг до 15,5 % при суточной дозе 400 мг (с более низким увеличением при суточных дозах 600 мг и 800 мг) по сравнению с 3,7 % у пациентов, получавших плацебо.

6-недельное рандомизированное исследование применения препаратов лития и кветиапина пролонгированного действия по сравнению с плацебо и кветиапином пролонгированного действия у взрослых пациентов с острой манией показало, что комбинация кветиапина пролонгированного действия с препаратами лития приводит к большему количеству побочных реакций (63 % против 48 % при кветиапине пролонгированного действия в комбинации с плацебо). Результаты по безопасности показали более высокую частоту экстрапирамидных симптомов, о которых сообщалось у 16,8 % пациентов в группе дополнительного лечения препаратами лития и у 6,6 % в группе дополнительного плацебо, большинство из которых состояли из тремора, о котором сообщалось у 15,6 % пациентов в группе дополнительного лечения препаратами лития и у 4,9 % в группе дополнительного лечения плацебо. Частота возникновения сонливости была выше в группе дополнительного применения кветиапина пролонгированного действия с препаратами лития (12,7 %) по сравнению с группой применения кветиапина пролонгированного действия с добавлением плацебо (5,5 %). Кроме того, у большего процента пациентов в группе дополнительного лечения препаратами лития (8,0 %) наблюдалось увеличение массы тела (≥ 7 %) к концу лечения по сравнению с пациентами в группе дополнительного лечения плацебо (4,7 %).

Длительные исследования профилактики рецидивов имели открытый период (от 4 до 36 недель), в течение которого пациентов лечили кветиапином, после чего наступал рандомизированный период отмены, в течение которого пациенты были рандомизированы для приема кветиапина или плацебо. У пациентов, рандомизированных для приема кветиапина, среднее увеличение массы тела в течение открытого периода составило 2,56 кг, а к 48-й неделе рандомизированного периода среднее увеличение массы тела составило 3,22 кг по сравнению с открытым исходным уровнем. У пациентов, рандомизированных для получения плацебо, среднее увеличение массы тела в течение открытого периода составило 2,39 кг, а к 48-й неделе рандомизированного периода среднее увеличение массы тела составило 0,89 кг по сравнению с открытым исходным уровнем.

В плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией, частота цереброваскулярных побочных реакций на 100 пациенто-лет не была выше у пациентов, принимавших кветиапин, чем у пациентов, получавших плацебо.

Во всех краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии у пациентов с базовым уровнем нейтрофилов ≥ 1,5 х 109/л частота хотя бы одного случая сдвига до количества нейтрофилов < 1,5 х 109/л составила 1,9 % у пациентов, принимавших кветиапин, по сравнению с 1,5 % у пациентов, получавших плацебо. Частота сдвигов до > 0,5 - < 1,0 х 109/л была такой же (0,2 %) у пациентов, принимавших кветиапин, как и у пациентов, получавших плацебо. Во всех клинических исследованиях (плацебо-контролируемые, открытые, активные сравнительные) у пациентов с исходным уровнем нейтрофилов ≥ 1,5 х 109/л частота по меньшей мере одного случая снижения количества нейтрофилов до < 1,5 х 109/л составила 2,9 %, а до < 0,5 х 109/л — 0,21 % у пациентов, получавших кветиапин.

Лечение кветиапином было связано с дозозависимым снижением уровня гормонов щитовидной железы. Частота нарушений уровня тиреотропного гормона (ТТГ) составила 3,2 % для кветиапина против 2,7 % для плацебо. Случаи взаимных, потенциально клинически значимых колебаний как Т3 или Т4, так и ТТГ в этих исследованиях были редкими, а изменения уровня гормонов щитовидной железы, наблюдавшиеся, не были связаны с клинически симптоматическим гипотиреозом. Снижение общего и свободного Т4 было максимальным в течение первых шести недель лечения кветиапином без дальнейшего снижения в течение длительного лечения. Приблизительно у 2/3 всех случаев прекращения лечения кветиапином было связано с изменением влияния на уровень общего и свободного Т4, независимо от продолжительности лечения.

Катаракта/помутнение хрусталика

В клиническом исследовании по оценке катарактогенного потенциала кветиапина (200–800 мг/сут) по сравнению с рисперидоном (2–8 мг/сут) у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством процент пациентов с повышенной степенью помутнения хрусталика не был выше при применении кветиапина (4 %) по сравнению с рисперидоном (10 %) у пациентов с по меньшей мере 21 месяцем экспозиции.

Педиатрическая популяция

Клиническая эффективность

Эффективность и безопасность кветиапина изучали в 3-недельном плацебо-контролируемом исследовании для лечения мании (n = 284, пациенты из США в возрасте 10–17 лет). Приблизительно 45 % пациентов имели дополнительный диагноз СДВГ. Кроме того, было проведено 6-недельное плацебо-контролируемое исследование для лечения шизофрении (n = 222 пациента в возрасте 13–17 лет). В обоих исследованиях пациенты с известным отсутствием ответа на кветиапин были исключены. Лечение кветиапином начинали с дозы 50 мг/сут, а на 2-й день ее увеличивали до 100 мг/сут. Затем дозу титровали до целевой дозы (мания: 400–600 мг/сут; шизофрения: 400–800 мг/сут) с шагом 100 мг/сут, которую вводили дважды или трижды в сутки.

В исследовании мании разница в среднем изменении LS от исходного уровня по общему баллу по шкале YMRS (активная минус плацебо) составила -5,21 для кветиапина 400 мг/сут и -6,56 для кветиапина 600 мг/сут. Частота ответов (улучшение YMRS ≥ 50 %) составила 64 % для кветиапина 400 мг/сут, 58 % для 600 мг/сут и 37 % в группе плацебо.

В исследовании шизофрении разница в среднем изменении LS от исходного уровня по общему баллу по шкале PANSS (активная минус плацебо) составила -8,16 для кветиапина 400 мг/сут и -9,29 для кветиапина 800 мг/сут. Ни низкие дозы (400 мг/сут), ни высокие дозы (800 мг/сут) кветиапина не превосходили группу плацебо по доле пациентов, достигших ответа, определяемого как снижение ≥ 30 % от исходного уровня по общей оценке по шкале PANSS. Как при мании, так и при шизофрении более высокие дозы приводили к численно более низкой частоте ответа.

В третьем краткосрочном плацебо-контролируемом исследовании монотерапии кветиапином пролонгированного действия у детей и пациентов подросткового возраста (10–17 лет) с биполярной депрессией эффективность не была продемонстрирована.

Отсутствуют данные о сохранении эффекта или профилактике рецидивов у этой возрастной группы.

Клиническая безопасность

В краткосрочных педиатрических исследованиях с кветиапином, описанных выше, частота ЭПР в активной группе по сравнению с плацебо составила 12,9 % против 5,3 % в исследовании шизофрении, 3,6 % против 1,1 % в исследовании биполярной мании и 1,1 % против 0 % в исследовании биполярной депрессии. Темп увеличения массы тела ≥ 7 % от исходного уровня массы тела в активной группе по сравнению с плацебо составил 17 % против 2,5 % в исследованиях шизофрении и биполярной мании и 13,7 % против 6,8 % в исследовании биполярной депрессии. Частота случаев, связанных с суицидом, в активной группе по сравнению с плацебо составила 1,4 % против 1,3 % в исследовании шизофрении, 1,0 % против 0 % в исследовании биполярной мании и 1,1 % против 0 % в исследовании биполярной депрессии. В течение расширенной фазы наблюдения после лечения в исследовании биполярной депрессии у двух пациентов было выявлено два дополнительных случая, связанных с самоповреждением. Один из этих пациентов принимал кветиапин на момент случая.

Долгосрочная безопасность

26-недельное открытое исследование (n = 380 пациентов) с индивидуальным дозированием кветиапина в дозе 400–800 мг/сут позволило получить дополнительные данные по безопасности. Сообщалось о повышении артериального давления у детей и подростков, а также о повышении аппетита, экстрапирамидных симптомах и повышении уровня пролактина в сыворотке крови с большей частотой у детей и подростков, чем у взрослых пациентов (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Что касается увеличения массы тела, то при поправке на нормальный рост в долгосрочной перспективе увеличение по меньшей мере на 0,5 стандартного отклонения от исходного уровня индекса массы тела (ИМТ) использовалось как мера клинически значимого изменения; 18,3 % пациентов, получавших лечение кветиапином в течение по меньшей мере 26 недель, соответствовали этому критерию.

Фармакокинетика

Абсорбция

Кветиапин хорошо абсорбируется после перорального применения. Наивысшая концентрация (Tmax) кветиапина и норкветиапина в плазме крови достигается приблизительно через 6 часов после приема кветиапина. Пиковые молярные концентрации в равновесном состоянии активного метаболита норкветиапина составляют 35 % от таковых для кветиапина.

Фармакокинетика кветиапина и норкветиапина является линейной и пропорциональной дозам до 800 мг включительно при применении один раз в сутки. При сравнении одинаковых общих суточных доз кветиапина, принимаемого один раз в сутки, с кветиапином немедленного высвобождения (кветиапин фумарат немедленного высвобождения), принимаемым дважды в сутки, площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) одинакова, а максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) была на 13 % ниже в равновесном состоянии. При сравнении кветиапина пролонгированного действия и немедленного высвобождения AUC метаболита норкветиапина была ниже на 18 % для кветиапина пролонгированного действия.

В ходе исследования, в котором изучали влияние пищи на биодоступность кветиапина, было установлено, что продукты с высоким содержанием жиров вызывают статистически значимое повышение Cmax и AUC кветиапина приблизительно на 50 % и 20 % соответственно. Нельзя исключить, что эффект лекарственного средства, содержащего кветиапин, может быть выше под влиянием пищи с высоким содержанием жиров. Легкая пища не оказывает значительного влияния на Cmax и AUC кветиапина. Кветиапин рекомендуется принимать один раз в сутки натощак.

Распределение

Приблизительно 83 % кветиапина связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм

Кветиапин активно метаболизируется в печени, использование радиоактивно меченого кветиапина выявило, что менее 5 % кветиапина не метаболизируется и выводится в неизмененном виде с мочой или фекалиями.

В ходе исследований in vitro было установлено, что CYP3A4 является основным ферментом семейства цитохрома Р450, ответственным за метаболизм кветиапина. Образование и выведение норкветиапина происходит преимущественно с участием изофермента CYP3A4. Приблизительно 73 % радиоактивно меченного вещества выводится с мочой и 21 % с калом.

Кветиапин и некоторые его метаболиты (включая норкветиапин) in vitro оказывают слабое ингибирующее действие на изоферменты 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4 системы цитохрома Р450.

Ингибирование изоферментов CYP in vitro происходило только при концентрации, которая в 5–50 раз превышала концентрацию, достигаемую при применении доз для человека в диапазоне от 300 до 800 мг в сутки.

На основании этих результатов in vitro маловероятно, что сопутствующее введение кветиапина с другими активными веществами приведет к клинически значимому ингибированию метаболизма других активных веществ, обусловленному цитохромом P450. Исследования на животных показали, что кветиапин может индуцировать ферменты цитохрома Р450. Однако в специфическом исследовании взаимодействия лекарственных средств у пациентов с психозом не было выявлено повышения активности цитохрома Р450 после применения кветиапина.

Выведение

Период полувыведения кветиапина и норкветиапина составляет приблизительно 7 и 12 часов соответственно. Приблизительно 73 % радиоактивной метки выводится с мочой и 21 % — с калом. С мочой выводится менее 5 % общей радиоактивности средней молярной фракции дозы свободного кветиапина и активного метаболита норкветиапина у человека.

Особые популяции

Пол

Фармакокинетика кветиапина у женщин и мужчин не отличается.

Пациенты пожилого возраста

Средний клиренс кветиапина у пациентов пожилого возраста приблизительно на 30–50 % ниже, чем у взрослых людей в возрасте 18–65 лет.

Нарушение функции почек

Средний плазменный клиренс кветиапина был снижен приблизительно на 25 % у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1,73 м2), однако индивидуальные величины клиренса находятся в пределах, характерных для здоровых лиц.

Нарушение функции печени

Средний плазменный клиренс кветиапина снижается приблизительно на 25 % у пациентов с известным нарушением функции печени (стабильный алкогольный цирроз). Поскольку кветиапин в значительной степени метаболизируется в печени, у пациентов с нарушениями функции печени ожидается повышение его уровня в плазме крови. Для таких пациентов может потребоваться корректировка дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Имеются фармакокинетические данные, полученные у детей, принимавших 400 мг кветиапина дважды в сутки. При получении терапевтической дозы уровень исходного соединения кветиапина у детей и подростков (10–17 лет) был в целом сопоставим с таковым у взрослых, хотя Cmax у детей была на более высоком уровне, чем у взрослых. AUC и Cmax для норкветиапина были выше, приблизительно 62 % и 49 % у детей (10–12 лет) и 28 % и 14 % у подростков (13–17 лет) соответственно по сравнению со взрослыми.

Нет информации о применении лекарственного средства Кветирон® XR Асино детям и подросткам.

Клинические характеристики

Показания

Лекарственное средство Кветирон® XR Асино показано для лечения:

• Шизофрении, включая профилактику возникновения рецидива у пациентов со стабильным течением шизофрении, получавших поддерживающую терапию лекарственным средством Кветирон® XR Асино.
• Биполярного расстройства, в частности:
  • для лечения умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве;
  • для лечения тяжелых депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве;
  • для профилактики рецидива заболевания у пациентов с биполярным расстройством с маниакальными или депрессивными эпизодами, при которых применение лекарственного средства Кветирон® XR Асино является эффективным.
• В качестве дополнительной терапии при тяжелых депрессивных эпизодах у пациентов с тяжелым депрессивным расстройством (ТДР), у которых зафиксирована субоптимальная ответная реакция на монотерапию антидепрессантами. Перед началом терапии врачу необходимо тщательно изучить профиль безопасности лекарственного средства Кветирон® XR Асино.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту лекарственного средства Кветирон® XR Асино.

Противопоказано одновременное применение ингибиторов цитохрома P450 3A4, таких как ингибиторы ВИЧ-протеазы, азольные противогрибковые лекарственные средства, эритромицин, кларитромицин и нефазодон (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Поскольку кветиапин в первую очередь действует на центральную нервную систему, лекарственное средство следует с осторожностью применять в комбинации с другими лекарственными средствами центрального действия и с алкоголем.

Кветиапин следует с осторожностью применять в комбинации с серотонинергическими лекарственными средствами, такими как ингибиторы моноаминоксидазы (ингибиторы МАО), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИЗС), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИЗСН) или трициклические антидепрессанты, поскольку повышается риск серотонинового синдрома — потенциально опасного для жизни состояния (см. раздел «Особенности применения»).

Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов, которые применяют другие лекарственные средства с антихолинергическими (мускариновыми) эффектами (см. раздел «Особенности применения»).

Цитохром Р450 (CYP) 3А4 — это фермент, в основном ответственный за опосредованное цитохромом Р450 метаболизм кветиапина. При исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев одновременное применение кветиапина (доза 25 мг) с кетоконазолом, ингибитором CYP3А4, приводило к увеличению AUC кветиапина в 5–8 раз. Таким образом, одновременное применение кветиапина с ингибиторами CYP3А4 противопоказано. Также не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок при лечении кветиапином.

В ходе исследования многократного применения дозы с целью оценки фармакокинетики кветиапина, который назначали до и во время лечения карбамазепином (известным индуктором печеночного фермента), было зафиксировано, что одновременное применение карбамазепина приводит к существенному повышению клиренса кветиапина. В свою очередь, это снижает системную экспозицию кветиапина (измеряемую по AUC) до уровня, который в среднем составлял 13 % экспозиции при применении только кветиапина, хотя у некоторых пациентов наблюдался более выраженный эффект. В результате этого взаимодействия могут образовываться более низкие концентрации кветиапина в плазме крови, что может повлиять на эффективность терапии кветиапином.

Одновременное применение кветиапина и фенитоина (еще одного индуктора печеночного фермента) приводило к значительному повышению клиренса кветиапина примерно на 450 %. Начинать терапию кветиапином пациентам, получающим индуктор печеночного фермента, можно только в том случае, если, по мнению врача, польза от применения кветиапина превышает риск, связанный с отменой индуктора печеночного фермента. Важно, что любая замена индуктора должна происходить постепенно. При необходимости его следует заменить неиндуктором, например, натрия вальпроатом (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении с такими антидепрессантами, как имипрамин (известный ингибитор CYP2D6) или флуоксетин (известный ингибитор CYP3А4 и CYP2D6).

Совместное применение таких антипсихотиков, как рисперидон или галоперидол, не приводило к существенным изменениям в фармакокинетике кветиапина. Одновременное применение кветиапина и тиоридазина приводило к повышению клиренса кветиапина примерно на 70 %.

При одновременном применении циметидина и кветиапина фармакокинетика кветиапина не изменялась.

Фармакокинетика лития не изменялась при его одновременном применении с кветиапином.

Известно, что в 6-недельном рандомизированном исследовании при сравнении применения комбинации литий и кветиапин и комбинации плацебо и кветиапин у взрослых пациентов, страдающих острым маниакальным состоянием, в группе с добавлением лития по сравнению с группой с добавлением плацебо наблюдалось повышение частоты случаев возникновения экстрапирамидных явлений (особенно тремора), сонливости и увеличения массы тела (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Не наблюдалось клинически значимых изменений фармакокинетики натрия вальпроата и кветиапина при их одновременном применении. Ретроспективное исследование с участием детей и подростков, получавших вальпроат, кветиапин или оба лекарственных средства, выявило более высокую частоту возникновения лейкопении и нейтропении в группе с комбинированным лечением, чем в группах монотерапии.

Официальные исследования взаимодействия с наиболее распространенными сердечно-сосудистыми лекарственными средствами не проводились.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кветиапина с лекарственными средствами, нарушающими электролитный баланс или удлиняющими интервал QT.

У пациентов, принимавших кветиапин, отмечались случаи ложноположительных результатов иммуноферментного анализа на наличие метадона и трициклических антидепрессантов.

Рекомендуется проверять сомнительные результаты скринингового иммуноанализа с помощью соответствующего хроматографического метода.

Особенности применения

Поскольку кветиапин показан для лечения шизофрении, биполярного расстройства и сопутствующего лечения депрессивных эпизодов у пациентов с БАР, следует тщательно рассмотреть профиль безопасности препарата Кветирон® XR Асино с учётом конкретного диагноза пациента и дозы, которую он принимает.

Долгосрочную эффективность и безопасность сопутствующей терапии у пациентов с БАР не оценивали, однако изучали долгосрочную эффективность и безопасность монотерапии кветиапином для взрослых пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети

Кветиапин не рекомендуется применять детям в возрасте до 18 лет из-за отсутствия данных, подтверждающих его эффективность в этой возрастной группе. Клинические исследования кветиапина показали, что, помимо известного профиля безопасности, установленного для взрослых (см. раздел «Побочные реакции»), частота некоторых побочных реакций выше у детей и подростков, чем у взрослых (повышенный аппетит, повышение уровня пролактина в сыворотке крови, рвота, ринит и потеря сознания), или может иметь различные последствия для детей и подростков (экстрапирамидные симптомы (ЭПС) и раздражительность), а также выявлен один эффект, ранее не наблюдавшийся в исследованиях с участием взрослых пациентов (повышение артериального давления). Кроме этого, у детей и подростков наблюдались изменения показателей функции щитовидной железы.

Следует также отметить, что отсроченное влияние лечения кветиапином на рост и половое созревание не изучалось более чем через 26 недель. Долгосрочное влияние на когнитивное и поведенческое развитие неизвестно.

Во время плацебо-контролируемых клинических исследований кветиапина с участием детей и подростков лечение кветиапином сопровождалось повышенной, по сравнению с плацебо, частотой ЭПС у пациентов, лечившихся по поводу шизофрении и биполярной мании (см. раздел «Побочные реакции»).

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение состояния

Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (суицидальных случаев и проявлений). Этот риск сохраняется до наступления значимой/достоверной ремиссии. Поскольку улучшение может не наблюдаться в течение первых нескольких или более недель лечения, за пациентами следует тщательно наблюдать до наступления такого улучшения. Согласно общему клиническому опыту, риск суицида может возрастать на ранних стадиях выздоровления.

Кроме того, врачи должны учитывать потенциальный риск суицидальных случаев и проявлений после внезапного прекращения лечения кветиапином из-за наличия известных факторов риска при заболевании, которое лечится.

Другие психические заболевания, при которых назначается кветиапин, также могут быть связаны с повышенным риском суицидальных случаев и проявлений. Вместе с тем, такие состояния могут возникать одновременно с тяжёлыми депрессивными эпизодами. Таким образом, при лечении пациентов с другими психическими расстройствами следует применять такие же профилактические меры, как и при лечении пациентов с тяжёлыми депрессивными эпизодами.

Известно, что пациенты с суицидальными случаями и проявлениями в анамнезе или пациенты, демонстрирующие значительный уровень суицидальных мыслей до начала терапии, имеют повышенный риск возникновения суицидальных мыслей или попыток суицида и должны находиться под тщательным наблюдением в течение лечения. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышенный риск возникновения суицидального поведения при применении антидепрессантов по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет.

Тщательное наблюдение за пациентами, особенно из группы высокого риска, должно дополнять медикаментозное лечение, особенно на ранних этапах лечения и после изменений дозы. Пациентов (и лиц, ухаживающих за пациентами) необходимо предупредить о необходимости отслеживания любого клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении и немедленного обращения за медицинской помощью при наличии этих симптомов.

В краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тяжёлыми депрессивными эпизодами при биполярных расстройствах наблюдался повышенный риск суицидальных случаев и проявлений у молодых пациентов (в возрасте до 25 лет), получавших кветиапин, по сравнению с теми, кто получал плацебо (3,0 % против 0 % соответственно). В клинических исследованиях среди пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР) частота суицидальных случаев и проявлений у молодых пациентов (в возрасте до 25 лет) составила 2,1 % (3/144) в группе, принимавшей кветиапин, и 1,3 % (1/75) в группе плацебо. Популяционный ретроспективный анализ применения кветиапина при лечении пациентов с БДР выявил повышенный риск самоповреждений и суицида у пациентов в возрасте от 24 до 64 лет без случаев самоповреждений в анамнезе при применении кветиапина с другими антидепрессантами.

Метаболический риск

С учётом выявленного риска ухудшения метаболического профиля, включая изменения массы тела, уровня глюкозы (см. «Гипергликемия») и липидов в крови, наблюдавшиеся в клинических исследованиях, необходимо оценивать метаболические показатели пациента в начале лечения, а изменения этих показателей следует регулярно контролировать в течение курса лечения. Ухудшение этих показателей следует корректировать с учётом клинической целесообразности.

Экстрапирамидные симптомы

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием взрослых пациентов применение кветиапина было связано с повышением частоты ЭПС по сравнению с плацебо у пациентов, получавших лечение при тяжёлых депрессивных эпизодах на фоне биполярного расстройства и тяжёлого депрессивного расстройства (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение кветиапина вызывало развитие акатизии, характеризующейся субъективно неприятным или вызывающим стресс беспокойством и потребностью двигаться, что часто сопровождалось неспособностью неподвижно сидеть или стоять. Возникновение этих явлений наиболее вероятно в течение первых нескольких недель лечения. Увеличение дозы пациентам, у которых развиваются такие симптомы, может быть вредным.

Тардивная дискинезия

При появлении признаков и симптомов тардивной дискинезии следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении применения кветиапина. Симптомы тардивной дискинезии могут ухудшаться и даже возникать после прекращения терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

Сонливость и головокружение

Лечение кветиапином ассоциировано с сонливостью и другими подобными симптомами, например седацией (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»). В ходе клинических исследований лечение пациентов с биполярной депрессией и БДР такими симптомами возникали обычно в течение первых 3 дней лечения и преимущественно были лёгкой и умеренной интенсивности. Пациентам, у которых возникает тяжёлая сонливость, может потребоваться более частое наблюдение по крайней мере в течение 2 недель после появления сонливости или до исчезновения симптомов. Не исключено, что после этого потребуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Ортостатическая гипотензия

Лечение кветиапином ассоциировалось с ортостатической гипотензией и связанным с ней головокружением (см. раздел «Побочные реакции»), что, подобно сонливости, обычно возникает в период титрации начальной дозы. Это может привести к увеличению частоты случайных травм (падений), особенно у пожилых пациентов. Поэтому пациентам следует рекомендовать быть осторожными, пока они не привыкнут к возможным эффектам препарата.

Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам с установленными сердечно-сосудистыми, цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, которые могут привести к артериальной гипотензии. Необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы или более длительной её титрации при возникновении ортостатической гипотензии, особенно у пациентов с фоновыми сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Синдром апноэ во сне

Были сообщения о возникновении синдрома апноэ во сне у пациентов, принимавших кветиапин. Поэтому следует с осторожностью применять препарат Кветирон® XR Асино пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, угнетающие центральную нервную систему, а также пациентам, у которых в анамнезе были случаи апноэ во сне или они относятся к группам риска. Это, в частности, пациенты, имеющие избыточную массу тела/ожирение, или пациенты мужского пола.

Судороги

В контролируемых клинических исследованиях не выявили различий в частоте возникновения судорог у пациентов, принимавших кветиапин или плацебо. Отсутствуют данные о частоте возникновения судорог у пациентов с эпилепсией в анамнезе. Как и при лечении другими антипсихотическими лекарственными средствами, рекомендуется с осторожностью назначать препарат пациентам с судорогами в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»).

Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) был ассоциирован с лечением антипсихотическими лекарственными средствами, включая кветиапин (см. раздел «Побочные реакции»). Клинически ЗНС проявляется гипертермией, изменениями психического состояния, ригидностью мышц, вегетативной нестабильностью и повышением уровня креатинфосфокиназы. В этом случае следует прекратить применение кветиапина и провести соответствующее медикаментозное лечение.

Серотониновый синдром

Одновременное применение Кветирона® XR Асино и других серотонинергических лекарственных средств, таких как ингибиторы МАО, СИОЗС, СИОЗСН или трициклические антидепрессанты, может привести к серотониновому синдрому — потенциально опасному для жизни состоянию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если сопутствующее лечение другими серотонинергическими лекарственными средствами является клинически оправданным, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно в начале лечения и при повышении дозы.

Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния, нестабильность вегетативной нервной системы, невро-мышечные нарушения и/или симптомы со стороны пищеварительной системы.

При подозрении на серотониновый синдром следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении терапии в зависимости от тяжести симптомов.

Тяжёлая нейтропения и агранулоцитоз

Тяжёлая нейтропения (количество нейтрофилов < 0,5 × 109/л) наблюдалась при проведении клинических исследований кветиапина. Большинство случаев тяжёлой нейтропении возникали в течение двух месяцев после начала лечения кветиапином. Явной связи с дозой не было установлено. В постмаркетинговый период некоторые случаи были летальными. Существует ряд возможных факторов риска возникновения нейтропении: предыдущий низкий уровень лейкоцитов и нейтропения, вызванная лекарственными средствами, в анамнезе. Однако некоторые случаи наблюдались у пациентов без предшествующих факторов риска. Кветиапин следует отменить у пациентов с количеством нейтрофилов < 1,0 × 109/л. Необходимо наблюдать за признаками и симптомами инфекции и количеством нейтрофилов у пациентов (до превышения уровня 1,5 × 109/л) (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Следует рассматривать возможность возникновения нейтропении у пациентов с наличием инфекции и лихорадкой, особенно в случае отсутствия очевидных предрасполагающих факторов, и проводить её коррекцию с учётом клинической целесообразности.

Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщить о появлении признаков/симптомов, связанных с агранулоцитозом или инфекцией (например, лихорадка, слабость, вялость или боль в горле) в любое время во время терапии кветиапином. Таким пациентам необходимо своевременно проводить определение количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов (АКН), особенно при отсутствии предрасполагающих факторов.

Антихолинергические (мускариновые) эффекты

Норкветиапин, активный метаболит кветиапина, имеет сродство к нескольким подтипам мускариновых рецепторов от умеренной до сильной степени. Это приводит к возникновению побочных реакций антихолинергического типа при применении кветиапина в рекомендованных дозах, при одновременном применении с другими антихолинергическими лекарственными средствами и в случае передозировки. Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам, получающим лекарственные средства с антихолинергическим (мускариновым) эффектом. Также кветиапин следует с осторожностью применять пациентам с наличием диагноза или анамнеза задержки мочеиспускания, клинически значимой гипертрофией предстательной железы, кишечной непроходимостью или связанными с этим состояниями, повышенным внутриглазным давлением или закрытоугольной глаукомой (см. разделы «Фармакологические свойства», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Передозировка» и «Побочные реакции»).

Взаимодействия

См. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Одновременное применение кветиапина с мощным индуктором печеночного фермента, таким как карбамазепин или фенитоин, существенно снижает концентрацию кветиапина в плазме крови, что может влиять на эффективность терапии кветиапином. Лечение кветиапином пациентов, получающих индуктор печеночного фермента, можно начинать только в том случае, если врач считает, что польза от применения кветиапина превышает риск от отмены индуктора печеночного фермента. Важно, чтобы любые изменения применения индуктора происходили постепенно, при необходимости его следует заменить неиндуктором (например, натрием вальпроатом).

Масса тела

Сообщалось об увеличении массы тела у пациентов, лечившихся кветиапином. Поэтому следует контролировать и корректировать массу тела с учётом клинической целесообразности в соответствии с рекомендациями по применению антипсихотических лекарственных средств (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»).

Гипергликемия

Гипергликемия и/или развитие или обострение сахарного диабета иногда были связаны с кетоацидозом или комой, о которых редко сообщали, включая несколько случаев с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Были сообщения о нескольких случаях с предшествующим увеличением массы тела, что может быть благоприятным фактором гипергликемии и/или развития или обострения сахарного диабета. Соответствующий клинический мониторинг желательно проводить в соответствии с существующими рекомендациями по применению антипсихотических лекарственных средств. Пациенты, получающие любые антипсихотические лекарственные средства, включая кветиапин, должны находиться под наблюдением на предмет возникновения признаков и симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость), а пациентам, страдающим сахарным диабетом или с факторами риска сахарного диабета, следует регулярно проверяться на ухудшение контроля уровня глюкозы. Массу тела следует постоянно контролировать.

Липиды

Повышение уровня триглицеридов, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и общего холестерина, а также снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) наблюдали в клинических исследованиях кветиапина (см. раздел «Побочные реакции»). Изменения уровня липидов следует корректировать с учётом клинической целесообразности.

Удлинение интервала QT

По результатам клинических исследований, в которых кветиапин применяли в соответствии с Инструкцией по медицинскому применению, лекарственное средство не вызывало стойкого абсолютного увеличения интервала QT. В постмаркетинговый период сообщалось об удлинении интервала QT при применении кветиапина в терапевтических дозах (см. раздел «Побочные реакции») и при передозировке (см. раздел «Передозировка»). Как и в случае с другими антипсихотиками, при применении кветиапина следует соблюдать осторожность при его назначении пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или пациентам с удлинением интервала QT в семейном анамнезе. Также следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, с нейролептиками, особенно пожилым пациентам, пациентам с врождённым синдромом удлинённого интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кардиомиопатия и миокардит

О кардиомиопатии и миокардите сообщалось в клинических исследованиях и в ходе пострегистрационного изучения (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с подозрением на кардиомиопатию или миокардит следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения кветиапином.

Тяжёлые кожные побочные реакции

Во время лечения кветиапином очень редко сообщалось о тяжёлых кожных побочных реакциях (SCAR), включая синдром Стивенса – Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), острый генерализованный экзантематозный пустулёз, мультиформную эритему и кожные реакции на лекарственный препарат, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут угрожать жизни или иметь летальный исход.

SCAR обычно проявляются в виде одного или более симптомов: обширная кожная сыпь, которая может сопровождаться зудом или образованием пустул, эксфолиативный дерматит, лихорадка, лимфаденопатия и эозинофилия или нейтрофилия. Большинство из этих реакций возникали в течение четырёх недель после начала терапии кветиапином, а некоторые случаи синдрома DRESS отмечались в течение шести недель после начала терапии кветиапином. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие о этих тяжёлых кожных реакциях, кветиапин следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативные варианты лечения.

Отмена приёма лекарственного средства

Острые симптомы отмены приёма лекарственного средства (бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность) были описаны после внезапной отмены кветиапина. Поэтому рекомендуемая постепенная отмена приёма лекарственного средства должна проводиться в течение не менее одной-двух недель (см. раздел «Побочные реакции»).

Пожилые пациенты с психозом, связанным с деменцией

Кветиапин не рекомендуется для лечения психоза, связанного с деменцией.

В ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у пациентов с деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотических лекарственных средств наблюдалось повышение примерно в 3 раза риска возникновения цереброваскулярных побочных реакций. Механизм такого повышения риска неизвестен. Повышенный риск не может быть исключён для других антипсихотиков или для других категорий пациентов. Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам с факторами риска инсульта.

По данным метаанализа по атипичным антипсихотикам известно, что пожилые пациенты, страдающие психозом, связанным с деменцией, составляют группу повышенного риска летального исхода по сравнению с группой плацебо. Однако по данным двух 10-недельных плацебо-контролируемых исследований с изучением кветиапина у той же категории пациентов (n = 710; средний возраст 83 года; диапазон 56–99 лет) частота летальности среди пациентов, лечившихся кветиапином, составила 5,5 % против 3,2 % в группе плацебо. В этих исследованиях пациенты умирали по разным причинам, которые были ожидаемыми для данной популяции.

Пожилые пациенты с болезнью Паркинсона/паркинсонизмом

Популяционный ретроспективный анализ применения кветиапина для лечения пациентов БДР продемонстрировал повышенный риск смертности при применении кветиапина у пациентов в возрасте > 65 лет. Эти данные не подтвердились, когда данные пациентов с болезнью Паркинсона не учитывали в результатах анализа. Следует проявлять осторожность, если кветиапин назначается пожилым пациентам с болезнью Паркинсона.

Дисфагия

Сообщалось о случаях дисфагии при применении кветиапина (см. раздел «Побочные реакции»). Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам с риском аспирационной пневмонии.

Запоры и кишечная непроходимость

Запоры являются фактором риска развития кишечной непроходимости. Были зарегистрированы случаи запоров и непроходимости при применении кветиапина (см. раздел «Побочные реакции»), включая летальные случаи у пациентов с более высоким риском развития кишечной непроходимости, включая тех, кто одновременно получал несколько лекарственных средств, снижающих перистальтику кишечника, и/или лекарственных средств, по которым не регистрировались сообщения о том, что они вызывают симптомы запора. Лечение пациентов с кишечной непроходимостью/заворотом кишок следует проводить под тщательным наблюдением и с оказанием неотложной медицинской помощи.

Венозная тромбоэмболия

Были зарегистрированы случаи венозной тромбоэмболии (ВТЕ) на фоне применения антипсихотических лекарственных средств. Поскольку у пациентов, получающих антипсихотики, часто присутствуют приобретённые факторы риска развития ВТЕ, следует определить все возможные факторы риска развития ВТЕ до и во время лечения кветиапином и принять профилактические меры.

Панкреатит

О случаях панкреатита сообщалось в ходе клинических исследований кветиапина и в пострегистрационный период его применения. В сообщениях, полученных в постмаркетинговый период, хотя и не во всех случаях были факторы риска, многие пациенты имели факторы, известные как связанные с панкреатитом: повышение уровня триглицеридов, желчные камни и употребление алкоголя.

Дополнительная информация

Данные о применении кветиапина в комбинации с дивалпроексом или литием при острых маниакальных эпизодах умеренной или тяжёлой степени ограничены, однако комбинированная терапия переносилась хорошо (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции»). Эти данные показали аддитивный эффект на третьей неделе лечения.

Лактоза

Таблетки кветиапина содержат лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, тотальной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот лекарственный препарат.

Нерациональное применение и злоупотребление

Были зафиксированы случаи нерационального применения и злоупотребления лекарственным средством. Следует с осторожностью назначать кветиапин пациентам, имеющим в анамнезе злоупотребление алкоголем или наркотиками.

Применение в период беременности или лактации

Беременность

Первый триместр

Умеренное количество опубликованных данных о беременности, подвергавшейся воздействию (то есть от 300 до 1000 исходов беременности), включая отдельные отчёты и некоторые обсервационные исследования, не свидетельствуют о повышенном риске врождённых пороков развития вследствие лечения кветиапином. Однако, исходя из всех имеющихся данных, однозначного вывода сделать нельзя. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Таким образом, кветиапин следует применять во время беременности только тогда, когда ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск.

Третий триместр

Применение антипсихотических лекарственных средств (включая кветиапин) в течение III триместра беременности может привести к возникновению у новорождённых побочных реакций, включая экстрапирамидные расстройства и/или синдром отмены, которые могут варьировать по тяжести и продолжительности после родов. Были сообщения о возбуждении, артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или расстройствах питания. Следовательно, новорождённые, чьи матери во время III триместра беременности лечились кветиапином, должны находиться под тщательным наблюдением.

Период лактации

На основании очень ограниченных данных из опубликованных отчётов о выделении кветиапина в грудное молоко человека выделение кветиапина в терапевтических дозах является неопределённым. Из-за отсутствия достоверных данных необходимо принять решение о прекращении лактации или прекращении терапии кветиапином, учитывая пользу от лактации для ребёнка и пользу от терапии для женщины.

Фертильность

Влияние кветиапина на фертильность человека не оценивалось. Известно, что в исследовании на крысах наблюдались эффекты, связанные с повышенным уровнем пролактина, хотя они не имеют прямого отношения к людям.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

С учётом основного действия кветиапина на центральную нервную систему он может неблагоприятно влиять на виды деятельности, требующие концентрации внимания. Поэтому пациентам следует рекомендовать избегать управления автомобилем и пользоваться механизмами, пока не будет выяснена индивидуальная чувствительность к такому влиянию.

Способ применения и дозы

Для каждого показания существуют различные схемы дозирования. Следует убедиться, что пациенту назначена доза, соответствующая его состоянию.

Лекарственное средство Кветирон® XR Асино следует применять один раз в сутки натощак. Таблетки следует глотать целиком, не разламывая, не разжёвывая и не измельчая их.

Для лечения шизофрении и маниакальных эпизодов умерённой и тяжёлой степени при биполярном расстройстве

Лекарственное средство Кветирон® XR Асино следует применять не менее чем за 1 час до приёма пищи. Начальная суточная доза составляет 300 мг в первый день и 600 мг — на второй день. Рекомендуемая суточная доза — 600 мг, однако при клинической необходимости дозу можно повысить до 800 мг/сут. Дозу следует корректировать в пределах диапазона эффективных доз — от 400 до 800 мг/сут — в зависимости от клинической эффективности и переносимости. При поддерживающей терапии шизофрении корректировка дозы не требуется.

Для лечения депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве

Лекарственное средство Кветирон® XR Асино следует применять перед сном. Общая суточная доза в первые четыре дня лечения составляет: 50 мг (в 1-й день), 100 мг (на 2-й день), 200 мг (на 3-й день) и 300 мг (на 4-й день). Рекомендуемая суточная доза — 300 мг. В клинических исследованиях дополнительного преимущества в группе применения дозы 600 мг по сравнению с группой 300 мг не наблюдалось (см. раздел «Фармакологические свойства»). Доза 600 мг может быть эффективной для отдельных пациентов. Дозы выше 300 мг должен назначать врач, имеющий опыт лечения биполярных расстройств. Клинические исследования показывают, что при возникновении проблем, связанных с непереносимостью препарата, для отдельных пациентов следует рассмотреть возможность снижения дозы до минимальной — 200 мг.

Для профилактики рецидивов при биполярном расстройстве

Для предотвращения последующих маниакальных, смешанных или депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве пациенты, у которых наблюдался положительный ответ на применение кветиапина при неотложной терапии биполярного расстройства, должны продолжать лечение кветиапином в той же назначенной дозе перед сном. Дозу кветиапина можно корректировать в диапазоне от 300 до 800 мг/сут в зависимости от клинической эффективности и переносимости у каждого конкретного пациента. Важно, чтобы для поддерживающей терапии применялись наименьшие эффективные дозы.

Для сопутствующего лечения тяжёлых депрессивных эпизодов при ТДР

Лекарственное средство Кветирон® XR Асино следует принимать перед сном. Начальная суточная доза составляет 50 мг в 1-й и 2-й день и 150 мг — на 3-й и 4-й день. В ходе краткосрочных исследований сопутствующей терапии (с амитриптилином, бупропионом, циталопрамом, дулоксетином, эсциталопрамом, флуоксетином, пароксетином, сертралином и венлафаксином) антидепрессивный эффект наблюдался при дозах 150 мг/сут и 300 мг/сут, а при дозе 50 мг/сут — в ходе краткосрочного исследования монотерапии. При применении более высоких доз препарата возрастает риск развития побочных реакций. Поэтому врач должен убедиться, что применяется наименьшая эффективная доза, начиная с 50 мг/сут. Необходимость увеличения дозы со 150 до 300 мг/сут должна определяться на основании оценки состояния конкретного пациента.

Перевод с лекарственного средства Кветирон, таблетки с немедленным высвобождением действующего вещества

Для удобства дозирования пациентов, получающих лекарственное средство Кветирон (таблетки с немедленным высвобождением действующего вещества), можно перевести на Кветирон® XR Асино в эквивалентной общей суточной дозе, которую следует принимать один раз в сутки. Может возникнуть необходимость в индивидуальной корректировке дозы.

Пациенты пожилого возраста

Как и другие антипсихотики и антидепрессанты, кветиапин следует с осторожностью применять у пациентов пожилого возраста, особенно в начале лечения и подбора дозы. Может потребоваться более медленное титрование дозы кветиапина, а суточная терапевтическая доза может быть ниже, чем у более молодых пациентов. Средний плазменный клиренс кветиапина у лиц пожилого возраста был снижен на 30–50 % по сравнению с более молодыми пациентами. Лечение пациентов пожилого возраста следует начинать с дозы 50 мг/сут. Дозу можно постепенно увеличивать на 50 мг/сут до достижения эффективной дозы в зависимости от клинической эффективности и переносимости у каждого конкретного пациента.

У пациентов пожилого возраста с тяжёлыми депрессивными эпизодами при ВДР лечение следует начинать с дозы 50 мг/сут в 1–3-й день, увеличивая дозу до 100 мг/сут на 4-й день и до 150 мг/сут на 8-й день. Следует применять наименьшую эффективную дозу, начиная с 50 мг/сут. Если, исходя из оценки конкретного пациента, необходимо увеличение дозы до 300 мг/сут, это не следует делать ранее чем через 22 дня лечения.

Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше с депрессивными эпизодами на фоне биполярного расстройства не изучались.

Нарушения функции почек

Коррекция дозы у пациентов с нарушениями функции почек не требуется.

Нарушения функции печени

Кветиапин активно метаболизируется в печени. Поэтому кветиапин следует с осторожностью применять у пациентов с известными нарушениями функции печени, особенно в начальный период подбора дозы. Лечение пациентов с нарушениями функции печени следует начинать с дозы 50 мг/сут. Дозу можно увеличивать с шагом 50 мг/сут до достижения эффективной дозы в зависимости от клинической эффективности и переносимости у каждого конкретного пациента.

Дети

Кветиапин не рекомендуется для применения у детей из-за отсутствия данных, подтверждающих его эффективность у данной возрастной группы.

Передозировка

Симптомы

В целом признаки и симптомы передозировки, о которых сообщалось, были следствием усиления известных фармакологических эффектов действующего вещества, таких как сонливость и седация, тахикардия, артериальная гипотензия и антихолинергические эффекты. Передозировка может привести к удлинению интервала QT, судорогам, эпилептическому статусу, рабдомиолизу, угнетению дыхания, задержке мочеиспускания, спутанности сознания, бреду и/или возбуждению, коме и летальному исходу. Пациенты с уже существующими тяжёлыми сердечно-сосудистыми заболеваниями могут находиться в группе повышенного риска развития эффектов передозировки (см. раздел «Особенности применения. Ортостатическая гипотензия»).

Лечение

Специфического антидота к кветиапину не существует. В случаях тяжёлой передозировки следует рассмотреть необходимость проведения разноплановых мероприятий и интенсивной терапии, включая восстановление и поддержание проходимости дыхательных путей, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции лёгких, мониторинг и поддержание функции сердечно-сосудистой системы.

На основании опубликованных литературных данных пациентам с делирием и возбуждением, а также с чёткими проявлениями антихолинергического синдрома следует применять физостигмин в дозе 1–2 мг под непрерывным ЭКГ-мониторингом. Это не является стандартным рекомендованным методом лечения передозировки кветиапина из-за возможного негативного влияния физостигмина на сердечную проводимость. Физостигмин может применяться при отсутствии нарушений ЭКГ. Не следует применять физостигмин при нарушениях ритма, блокадах любой степени или расширении комплекса QRS.

Хотя профилактика абсорбции при передозировке не изучалась, при тяжёлой передозировке возможно промывание желудка, но не позднее чем через один час после приёма препарата. Также следует рассмотреть возможность применения активированного угля.

В случаях передозировки кветиапина стойкую артериальную гипотензию следует лечить с проведением соответствующих мероприятий, таких как внутривенное введение жидкости и/или симпатомиметиков. Следует избегать применения адреналина и допамина, поскольку стимуляция бета-адренорецепторов может усилить артериальную гипотензию в условиях блокады альфа-адренорецепторов кветиапином.

Тщательный медицинский контроль и мониторинг должны продолжаться до полного выздоровления пациента.

При передозировке кветиапина пролонгированного действия наблюдается задержка пика седации и пика частоты пульса, а также более длительное восстановление по сравнению с передозировкой кветиапина немедленного действия.

При передозировке кветиапина пролонгированного действия сообщалось об образовании желудочного беzoара, поэтому для дальнейшего ведения пациента рекомендуется проведение соответствующей диагностической визуализации. Обычное промывание желудка может быть неэффективным. Сообщалось об образовании желудочного беzoара при передозировке кветиапина пролонгированного действия. Поэтому рекомендуется провести соответствующую диагностическую визуализацию с целью определения тактики дальнейшего ведения пациента. Обычное промывание желудка может быть неэффективным при удалении таких инородных тел из-за липкой консистенции массы, напоминающей жевательную резинку.

В некоторых случаях успешным оказалось эндоскопическое удаление фармакобеzoара.

Побочные реакции

При приеме кветиапина наиболее часто сообщали о следующих побочных реакциях (≥ 10 %): сонливость, головокружение, головная боль, сухость во рту, симптомы отмены (прекращение применения), повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови, повышение уровня общего холестерина (преимущественно ЛПНП-холестерина), снижение уровня ЛПВП-холестерина, увеличение массы тела, снижение уровня гемоглобина и экстрапирамидные симптомы.

Частота возникновения побочных реакций при лечении кветиапином приведена ниже по следующей классификации: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100 до < 1/10); нечасто (> 1/1000 до < 1/100); редко (> 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто − снижение уровня гемоглобина²²; часто − лейкопения^1,28, снижение количества нейтрофилов, повышение уровня эозинофилов²⁷; нечасто − тромбоцитопения, анемия, снижение количества тромбоцитов¹³, нейтропения¹; редко − агранулоцитоз²⁶.

Со стороны иммунной системы: нечасто − повышенная чувствительность (включая аллергические реакции кожи); очень редко − анафилактическая реакция⁵.

Со стороны эндокринной системы: часто − гиперпролактинемия¹⁵, снижение общего Т4²⁴, снижение свободного Т4²⁴, снижение общего Т3²⁴, повышение ТТГ²⁴; нечасто − снижение свободного Т3²⁴, гипотиреоз²¹; очень редко − неадекватная секреция антидиуретического гормона.

Нарушения метаболизма и питания: очень часто − повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови^10,30, повышение общего холестерина (особенно ЛПНП-холестерина)^11,30, снижение ЛПВП-холестерина^17,30, увеличение массы тела^8,30; часто − усиление аппетита, повышение уровня глюкозы в крови до уровня гипергликемии^6,30; нечасто − гипонатриемия¹⁹, сахарный диабет^1,5, обострение уже существующего сахарного диабета; редко − метаболический синдром²⁹.

Со стороны психики: часто − необычные сновидения и ночные кошмары, суицидальные мысли и суицидальное поведение²⁰; редко − сомнамбулизм и связанные с ним явления, такие как разговоры во сне и нарушения пищевого поведения во сне.

Со стороны нервной системы: очень часто − головокружение^4,16, сонливость^2,16, головная боль, экстрапирамидные симптомы^1,21; часто − дизартрия; нечасто − судороги¹, синдром беспокойных ног, тардивная дискинезия^1,5, обморок^4,16, спутанность сознания.

Со стороны сердца: часто − тахикардия⁴, ощущение сердцебиения²³; нечасто − удлинение интервала QT^1,12,18, брадикардия³²; частота неизвестна – кардиомиопатия, миокардит.

Со стороны органов зрения: часто − нечеткость зрения.

Со стороны сосудов: часто − ортостатическая гипотензия^4,16; редко − венозная тромбоэмболия¹; частота неизвестна − инсульт³³.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто − задержка мочеиспускания.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто − одышка²³; нечасто – ринит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто − сухость во рту; часто − запор, диспепсия, рвота²⁵; нечасто − дисфагия⁷; редко − панкреатит¹, кишечная непроходимость/заворот кишок.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто − повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови³, повышение уровня гамма-ГТ³; нечасто − повышение уровня аспартаттрансаминазы (АСТ)³ в сыворотке крови; редко − желтуха⁵, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной ткани: очень редко − ангионевротический отек⁵, синдром Стивенса – Джонсона⁵; частота неизвестна − мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, кожные реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами, кожный васкулит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень редко − рабдомиолиз.

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния: частота неизвестна − синдром отмены препарата у новорождённых³¹.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто − сексуальная дисфункция; редко − приапизм, галакторея, отёки молочных желез, нарушения менструального цикла.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто − симптомы отмены (прекращение применения)^1,9; часто − лёгкая астения, периферические отёки, раздражительность, лихорадка; редко − злокачественный нейролептический синдром¹, гипотермия.

Изменения лабораторных показателей: редко − повышение уровня креатинфосфокиназы в крови¹⁴.

(1) См. раздел «Особенности применения».

(2) Сонливость обычно возникает в течение первых 2 недель лечения и обычно исчезает при продолжении применения кветиапина.

(3) Бессимптомное повышение (сдвиг от нормы до > 3 × ВГН в любой момент) уровня трансаминаз в сыворотке крови (АЛТ, АСТ) или уровня гамма-ГТ наблюдалось у некоторых пациентов при применении кветиапина. Это повышение обычно было обратимым при продолжении лечения кветиапином.

(4) Как и другие антипсихотические препараты, блокирующие альфа1-адренорецепторы, кветиапин часто может вызывать ортостатическую гипотензию, сопровождающуюся головокружением, тахикардией и у некоторых пациентов — обмороками, особенно в период подбора начальной дозы (см. раздел «Особенности применения»).

(5) Подсчёт частоты этих ПРЛЗ проводился с учётом только постмаркетинговых данных применения кветиапина в лекарственной форме с быстрым высвобождением.

(6) Уровень глюкозы в крови натощак ≥ 126 мг/дл (≥ 7,0 ммоль/л) или уровень глюкозы в крови после еды ≥ 200 мг/дл (≥ 11,1 ммоль/л) хотя бы в одном случае.

(7) Увеличение частоты возникновения дисфагии при применении кветиапина по сравнению с плацебо наблюдалось только в ходе клинических исследований биполярной депрессии.

(8) Основано на увеличении массы тела более чем на 7 % по сравнению с исходным уровнем. Возникает преимущественно в первые недели терапии у взрослых.

(9) В ходе краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований монотерапии, в которых оценивали симптомы прекращения лечения, наиболее часто наблюдались следующие симптомы отмены: бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность. Частота этих реакций значительно снижалась через 1 неделю после прекращения лечения.

(10) Уровень триглицеридов ≥ 200 мг/дл (≥ 2,258 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥ 18 лет) или ≥ 150 мг/дл (≥ 1,694 ммоль/л) (пациенты в возрасте < 18 лет) хотя бы в одном случае.

(11) Уровень холестерина ≥ 240 мг/дл (≥ 6,2064 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥ 18 лет) или ≥ 200 мг/дл (≥ 5,172 ммоль/л) (пациенты в возрасте < 18 лет) хотя бы в одном случае. Повышение уровня ЛПНП-холестерина ≥ 30 мг/дл (≥ 0,769 ммоль/л) наблюдалось очень часто. Среднее значение у пациентов с таким повышением составляло 41,7 мг/дл (≥ 1,07 ммоль/л).

(12) См. текст ниже.

(13) Количество тромбоцитов ≤ 100 × 10⁹/л хотя бы в одном случае.

(14) Согласно сообщениям о побочных реакциях в клинических исследованиях, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови не ассоциировано со злокачественным нейролептическим синдромом.

(15) Уровень пролактина (пациенты в возрасте > 18 лет): > 20 мкг/л (> 869,56 пкмоль/л) у мужчин; > 30 мкг/л (> 1304,34 пкмоль/л) у женщин в любой момент.

(16) Может привести к падениям.

(17) Уровень ЛПВП-холестерина: < 40 мг/дл (1,025 ммоль/л) у мужчин; < 50 мг/дл (1,282 ммоль/л) у женщин в любой момент.

(18) Количество пациентов, у которых изменялась продолжительность интервала QTC с < 450 мс до ≥ 450 мс с увеличением на ≥ 30 мс. В плацебо-контролируемых исследованиях кветиапина средние изменения и количество пациентов, имевших сдвиг до клинически значимого уровня, были схожи в группах кветиапина и плацебо.

(19) Сдвиг от > 132 ммоль/л до ≤ 132 ммоль/л хотя бы в одном случае.

(20) Сообщалось о случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения во время терапии кветиапином или в ранний период после отмены лечения (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

(21) См. раздел «Фармакодинамика».

(22) Снижение уровня гемоглобина до ≤ 13 г/дл (8,07 ммоль/л) у мужчин, ≤ 12 г/дл (7,45 ммоль/л) у женщин хотя бы в одном случае наблюдалось у 11 % пациентов, получавших кветиапин, во всех исследованиях, включая открытые дополнительные исследования. Для этих пациентов среднее максимальное снижение гемоглобина в любой момент составило – 1,50 г/дл.

(23) Эти сообщения часто возникали на фоне тахикардии, головокружения, ортостатической гипотензии и/или сопутствующих сердечно-сосудистых/респираторных заболеваний.

(24) На основании отклонений от нормального исходного уровня до потенциально клинически значимого значения в любой момент после начала всех исследований. Отклонение общего Т4, свободного Т4, общего Т3 и свободного Т3 составляло < 0,8 × НГН (пкмоль/л), а отклонение ТТГ составляло > 5 мЕд/л в любой момент.

(25) Согласно увеличению частоты рвоты у пациентов пожилого возраста (в возрасте ≥ 65 лет).

(26) На основании отклонений количества нейтрофилов от > 1,5 × 10⁹/л в начале до < 0,5 × 10⁹/л в любой момент в ходе лечения и на основании наличия пациентов с тяжёлой нейтропенией (< 0,5 × 10⁹/л) и инфекцией в ходе всех клинических исследований кветиапина (см. раздел «Особенности применения»).

(27) На основании отклонений от нормального исходного уровня до потенциально клинически значимого значения в любой момент после начала всех исследований. Отклонение количества эозинофилов составляло > 1 × 10⁹ клеток/л в любой момент.

(28) На основании отклонений от нормального исходного уровня до потенциально клинически значимого значения в любой момент после начала всех исследований. Отклонение количества лейкоцитов составляло ≤ 3 × 10⁹ клеток/л в любой момент.

(29) На основании сообщений о побочных реакциях, касающихся метаболического синдрома, во всех клинических исследованиях кветиапина.

(30) В ходе клинических исследований у некоторых пациентов наблюдалось ухудшение более чем одного из метаболических факторов массы тела, уровня глюкозы и липидов в крови (см. раздел «Особенности применения»).

(31) См. раздел «Применение в период беременности или лактации».

(32) Может возникать во время или вскоре после начала терапии и ассоциироваться с артериальной гипотензией и/или обмороками. Частота основана на сообщениях о побочных реакциях брадикардии и связанных с ней явлений во всех клинических исследованиях кветиапина.

(33) На основании одного ретроспективного нерандомизированного эпидемиологического исследования.

О случаях удлинения интервала QT, желудочковой аритмии, внезапной необъяснимой смерти, остановки сердца и аритмии типа torsade de pointes сообщалось при применении нейролептических препаратов и считаются специфичными для этого класса лекарственных средств.

В связи с лечением кветиапином сообщали о тяжёлых кожных побочных реакциях (SCAR), включая синдром Стивенса – Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN), кожные реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).

Дети

Указанные выше побочные реакции, наблюдавшиеся у взрослых, имеют место у детей и подростков. Ниже перечислены побочные реакции с более высокой частотой возникновения у этой возрастной группы пациентов (10–17 лет) или которые не наблюдались у взрослых пациентов.

Побочные реакции перечислены в зависимости от их частоты возникновения с использованием следующих категорий: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000).

Эндокринологические нарушения: очень часто – повышение уровня пролактина¹.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто – усиление аппетита.

Со стороны нервной системы: очень часто – экстрапирамидные симптомы^3,4; часто – обморок.

Сосудистые нарушения: очень часто – повышение артериального давления².

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – ринит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – рвота.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата: часто – раздражительность³.

1. Уровень пролактина (пациенты < 18 лет): > 20 мкг/л (> 869,56 пкмоль/л) у мужчин; > 26 мкг/л (> 1130,428 пкмоль/л) у женщин в любой момент. Менее 1 % пациентов имели повышение уровня пролактина > 100 мкг/л.

2. На основании отклонения выше клинически значимых границ (адаптированные критерии Национального института охраны здоровья) или повышения > 20 мм рт. ст. для систолического или > 10 мм рт. ст. для диастолического артериального давления в любой момент, полученного из краткосрочных (3–6 недель) плацебо-контролируемых исследований с участием детей и подростков.

3. Примечание: частота соответствует той, что наблюдалась у взрослых, но раздражительность может быть связана с различными клиническими проявлениями у детей и подростков по сравнению со взрослыми.

4. См. раздел «Фармакодинамика».

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте. Не требует особых условий хранения.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или по 6 блистеров в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

ФАРМАТЕН ИНТЕРНЕШНЛ С.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Индастрюал Парк Сапес, Префектура Родопи, блок № 5, Родопи 69300, Греция.

Заявитель

ООО «АСИНО УКРАИНА».

Местонахождение заявителя

Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8.

В случае возникновения побочных эффектов и вопросов, касающихся безопасности применения лекарственного средства, просим обращаться в отдел фармаконадзора ООО «АСИНО УКРАИНА» по адресу:

бульвар Вацлава Гавела, 8, г. Киев, 03124, тел/факс: +38 044 281 2333.