Kwetiron® XR Asiño

INSTRUKCJA stosowania leku Kwetiron® XR Asiño (Quetiron XR Acino)

Skład:

substancja czynna: kwietyapina;

1 tabletka zawiera 57,56 mg lub 172,68 mg, lub 345,36 mg fumaranu kwietyapiny, co odpowiada 50 mg lub 150 mg, lub 300 mg kwietyapiny;

substancje pomocnicze: kopolimer metakrylowy (typ A), laktoza bezwodna (SD 250), maltoza krystaliczna (Advantose 100), talk, stearynian magnezu roślinnego;

skład powłoki: kopolimer metakrylowy (typ A), cytrynian trietylu (Citrofol).

Postać leku. Tabletki o przedłużonym działaniu.

Główne właściwości fizykochemiczne:

50 mg: białe lub prawie białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki z wygrawerowanym oznaczeniem „50” po jednej stronie;

150 mg: białe lub prawie białe, owalne, dwuwypukłe tabletki z wygrawerowanym oznaczeniem „150” po jednej stronie;

300 mg: białe lub prawie białe, owalne, dwuwypukłe tabletki z wygrawerowanym oznaczeniem „300” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki działające na układ nerwowy. Psycholeptyki. Leki przeciwdziałające psychotycznym. Diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksazepiny. Kwietyapina.

Kod ATC N05A H04.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Kwetiapina jest atypowym lekiem przeciwwąchliwym. Kwetiapina i jej aktywny metabolit osoczowy nor-kwetiapina oddziałują na wiele receptorów neuroprzekaźnikowych. Kwetiapina i nor-kwetiapina wykazują powinowactwo do receptorów serotonergicznych (5HT2) oraz do receptorów dopaminergicznych D1 i D2 w mózgu. Ta kombinacja antagonizmu receptorowego, charakteryzująca się większą selektywnością do receptorów 5HT2 niż do receptorów D2, uważa się za przyczynę klinicznych efektów przeciwwąchliwych oraz niskiej skłonności do występowania zaburzeń pozapiramidowych (ZPP) wywołanych przez kwetiapinę w porównaniu z tymi występującymi przy stosowaniu typowych leków przeciwwąchliwych.

Kwetiapina i nor-kwetiapina nie wykazują wysokiego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych, natomiast mają wysokie powinowactwo do receptorów histaminowych oraz receptorów α1-adrenergicznych i umiarkowane powinowactwo do receptorów α2-adrenergicznych. Kwetiapina ma niskie powinowactwo lub nie ma powinowactwa do receptorów cholinergicznych muskarynowych, podczas gdy nor-kwetiapina ma umiarkowane lub wysokie powinowactwo do kilku podtypów receptorów muskarynowych, co może wyjaśniać działanie przeciwholinergiczne (muskarynowe).

Inhibicja NET przez nor-kwetiapinę oraz jej częściowy efekt agonistyczny na receptory 5HT1A może przyczynić się do skuteczności terapeutycznej leku Kwetiron® XR Asiño jako antydepresanta.

Właściwości farmakodynamiczne

Kwetiapina jest aktywna w testach oceny aktywności przeciwwąchliwej, takich jak warunkowe unikanie refleksyjne.

Kwetiapina blokuje działanie agonistów dopaminy, co potwierdzają wyniki oceny reakcji behawioralnych lub badań elektrofizjologicznych, a także zwiększa stężenie metabolitów dopaminy, co stanowi neurochemiczne potwierdzenie blokady receptorów D2.

W badaniach przedklinicznych oceniających ZPP stwierdzono, że kwetiapina charakteryzuje się atypowym profilem aktywności i różni się od typowych leków przeciwwąchliwych.

Długotrwałe stosowanie kwetiapiny nie prowadziło do nadmiernej wrażliwości receptorów dopaminergicznych D2.

Kwetiapina w dawkach skutecznych w blokowaniu receptorów dopaminergicznych D2 powodowała jedynie słabe objawy katalepsji.

Kwetiapina wykazuje selektywność wobec układu limbicznego poprzez wywoływanie blokady depolaryzacyjnej neuronów dopaminergicznych mezolimbicznych, ale nie neuronów nigrostrukturalnych po długotrwałym stosowaniu. Kwetiapina wykazuje minimalną odpowiedzialność za dystonię u małp wrażliwych na haloperidol lub małp naiwnych na leki po jednorazowym i długotrwałym stosowaniu (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Kliniczna skuteczność

Schizofrenia

Skuteczność kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu schizofrenii została wykazana w jednym 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo oraz w jednym badaniu kontrolowanym aktywnym dotyczącym przejścia z kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu na kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu u klinicznie stabilnych pacjentów ambulatoryjnych z chorobą schizofreniczną.

Główną zmienną wynikową w badaniu kontrolowanym placebo była zmiana od poziomu wyjściowego do końcowej oceny w ogólnej ocenie według skali PANSS. Wyniki stosowania kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 400 mg/dobę, 600 mg/dobę i 800 mg/dobę były związane ze statystycznie istotnym poprawieniem objawów psychotycznych w porównaniu z placebo. Efekt dawek 600 mg i 800 mg był większy niż dawki 400 mg.

W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym aktywnym dotyczącym przejścia główną zmienną wynikową była frakcja pacjentów, którzy wykazali niewystarczającą skuteczność, tj. którzy przerwali badane leczenie z powodu niewystarczającej skuteczności lub u których ogólna ocena według skali PANSS wzrosła o 20% lub więcej od momentu randomizacji do dowolnej wizyty. U pacjentów stabilizowanych przy stosowaniu kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach od 400 mg do 800 mg skuteczność była zachowana po przejściu pacjentów na równoważną dawkę dobową kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu podawaną raz dziennie.

W długotrwałym badaniu z udziałem stabilnych pacjentów z chorobą schizofreniczną, którzy otrzymywali kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu przez 16 tygodni, kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu była bardziej skuteczna niż placebo w zapobieganiu nawrotom. Przewidywane ryzyko nawrotu po 6 miesiącach leczenia wynosiło 14,3% w grupie leczonej kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z 68,2% w grupie placebo. Średnia dawka wynosiła 669 mg. Nie stwierdzono dodatkowych danych dotyczących bezpieczeństwa związanej z leczeniem kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu w okresie do 9 miesięcy (mediana – 7 miesięcy). W szczególności liczba doniesień o reakcjach niepożądanych związanych z ZPP i przyrostem masy ciała nie zwiększyła się przy długotrwałym leczeniu kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu.

Zaburzenie dwubiegunowe

W leczeniu umiarkowanych i ciężkich epizodów maniakalnych kwetiapina wykazała większą skuteczność w porównaniu z placebo w zmniejszaniu objawów maniakalnych po 3 i 12 tygodniach w dwóch badaniach monoterapii. Skuteczność kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu została dodatkowo wykazana jako istotna w porównaniu z placebo w dodatkowym 3-tygodniowym badaniu. Kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu podawano w zakresie od 400 do 800 mg/dobę, a średnia dawka wynosiła około 600 mg/dobę. Dane dotyczące stosowania kwetiapiny w połączeniu z kwasem walproinowym lub litem w ostrych epizodach maniakalnych średniego i ciężkiego stopnia w 3. i 6. tygodniu są ograniczone, jednak terapia kombinowana była dobrze tolerowana. Dane wykazały efekt addytywny w 3. tygodniu. Drugie badanie nie wykazało efektu addytywnego w 6. tygodniu.

W badaniu klinicznym u pacjentów z epizodami depresyjnymi przy zaburzeniu dwubiegunowym typu I lub II przyjmowanie kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu w dawce 300 mg/dobę wykazało większą skuteczność w porównaniu z placebo w zmniejszaniu ogólnej oceny MADRS.

W czterech dodatkowych badaniach klinicznych stosowania kwetiapiny u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi epizodami depresyjnymi przy zaburzeniu dwubiegunowym typu I lub II trwających 8 tygodni stwierdzono istotne poprawienie u pacjentów przyjmujących kwetiapinę o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 300 mg i 600 mg w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, w odpowiednich wskaźnikach wyników: średnim poprawieniu według MADRS oraz odpowiedzi zdefiniowanej jako poprawa ogólnej oceny MADRS o co najmniej 50% od poziomu wyjściowego. Nie zaobserwowano różnicy w wielkości efektu między pacjentami otrzymującymi 300 mg kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu a tymi, którzy otrzymywali dawkę 600 mg.

W fazie kontynuacji w dwóch z tych badań wykazano, że długotrwałe leczenie pacjentów odpowiadających na przyjmowanie kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 300 lub 600 mg było skuteczne w porównaniu z leczeniem placebo w zakresie objawów depresyjnych, ale nie w zakresie objawów maniakalnych.

W dwóch badaniach zapobiegania nawrotom oceniających kwetiapinę w połączeniu ze stabilizatorami nastroju u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, kombinacja z kwetiapiną przewyższała monoterapię stabilizatorami nastroju w zakresie wydłużenia czasu do nawrotu jakiegokolwiek zaburzenia nastroju (maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego). Kwetiapinę podawano dwa razy dziennie w całkowitej dawce od 400 do 800 mg/dobę jako terapię wspomagającą do litu lub walproinianu.

W 6-tygodniowym randomizowanym badaniu litu i kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z placebo i kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu u dorosłych pacjentów z ostrą manią różnica w średnim poprawieniu według skali YMRS między grupą dodatkowego leczenia preparatami litu a grupą dodatkowego placebo wynosiła 2,8 punktu, a różnica w % odpowiedników (określonych jako poprawa o 50% w porównaniu z poziomem wyjściowym w YMRS) wynosiła 11% (79% w grupie dodatkowego leczenia preparatami litu w porównaniu z 68% w grupie dodatkowego placebo).

W jednym długotrwałym badaniu (do 2 lat leczenia), w którym oceniano zapobieganie nawrotom u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, kwetiapina przewyższała placebo w zakresie wydłużenia czasu do nawrotu jakiegokolwiek zaburzenia nastroju (maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego) u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym typu I. Liczba pacjentów z zaburzeniami nastroju wynosiła 91 (22,5%) w grupie kwetiapiny, 208 (51,5%) w grupie placebo i 95 (26,1%) w grupie leczenia preparatami litu odpowiednio. U pacjentów odpowiadających na kwetiapinę porównanie kontynuacji leczenia kwetiapiną z przejściem na leczenie preparatami litu wykazało, że przejście na leczenie litem najprawdopodobniej nie wiąże się ze zwiększeniem czasu do nawrotu zaburzenia nastroju.

Ciężkie epizody depresyjne u pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym (CZD)

W dwóch krótkoterminowych (6-tygodniowych) badaniach uczestniczyli pacjenci, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na co najmniej jeden antydepresant. Kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 150 mg/dobę i 300 mg/dobę, podawana jako terapia wspomagająca do aktualnej terapii antydepresantami (amitryptylina, bupropion, citalopram, duloksetyna, escytalopram, fluoksetyna, paroksetyna, sertalina lub wenlafaksyna), wykazała przewagę nad monoterapią antydepresantami w zmniejszaniu objawów depresyjnych, mierzonych poprawą ogólnej oceny MADRS (średnia zmiana LS w porównaniu z placebo wynosiła 2–3,3 punktu).

Długoterminowa skuteczność i bezpieczeństwo stosowania jako terapii wspomagającej u pacjentów z CZD nie były oceniane, jednak oceniano długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo stosowania jako monoterapii u dorosłych pacjentów (patrz niżej).

Następujące badania przeprowadzono z zastosowaniem kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu jako monoterapii, jednak kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu jest wskazana tylko jako terapia wspomagająca.

W trzech z czterech krótkoterminowych (do 8 tygodni) badań monoterapii u pacjentów z CZD kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 50 mg/dobę, 150 mg/dobę i 300 mg/dobę wykazała większą skuteczność w porównaniu z placebo w zmniejszaniu objawów depresyjnych, mierzonych poprawą ogólnej oceny według skali oceny depresji Montgomery’ego-Åsberga (MADRS) (średnia zmiana LS w porównaniu z placebo wynosiła 2–4 punkty).

W badaniu zapobiegania nawrotom z zastosowaniem monoterapii u pacjentów z epizodami depresyjnymi, którzy byli stabilni po otwartym leczeniu kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu przez co najmniej 12 tygodni, pacjenci zostali zrandomizowani do stosowania kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu raz dziennie lub do placebo przez 52 tygodnie. Średnia dawka kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu w fazie randomizacyjnej wynosiła 177 mg/dobę. Częstość nawrotów wyniosła 14,2% u pacjentów stosujących kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu i 34,4% u pacjentów otrzymujących placebo.

W krótkoterminowym (9 tygodni) badaniu pacjentów starszych bez demencji (w wieku od 66 do 89 lat) z dużym zaburzeniem depresyjnym kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu, indywidualnie dawkowana w zakresie od 50 do 300 mg/dobę, wykazała większą skuteczność w porównaniu z placebo w zmniejszaniu objawów depresyjnych, mierzonych poprawą ogólnej oceny MADRS (średnia zmiana LS w porównaniu z placebo wyniosła -7,54). W tym badaniu pacjenci zrandomizowani do przyjmowania kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu otrzymywali dawkę 50 mg/dobę w dniach 1–3, dawkę można było zwiększyć do 100 mg/dobę w dniu 4, do 150 mg/dobę w dniu 8 i do 300 mg/dobę w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji. Średnia dawka kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu wyniosła 160 mg/dobę. Z wyjątkiem częstości występowania objawów pozapiramidowych (patrz sekcje „Reakcje niepożądane” i „Bezpieczeństwo kliniczne” poniżej), tolerancja kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu raz dziennie u pacjentów starszych była porównywalna z obserwowaną u dorosłych pacjentów (wiek 18–65 lat). Odsetek zrandomizowanych pacjentów w wieku powyżej 75 lat wyniósł 19%.

Bezpieczeństwo kliniczne

W krótkoterminowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo w schizofrenii i manii dwubiegunowej zagregowana częstość objawów pozapiramidowych była podobna do placebo (schizofrenia: 7,8% dla kwetiapiny i 8,0% dla placebo; mania dwubiegunowa: 11,2% dla kwetiapiny i 11,4% dla placebo). Wyższa częstość objawów pozapiramidowych była obserwowana u pacjentów stosujących kwetiapinę w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali placebo w krótkoterminowych badaniach kontrolowanych placebo w CZD i depresji dwubiegunowej. W krótkoterminowych badaniach kontrolowanych placebo w depresji dwubiegunowej zagregowana częstość objawów pozapiramidowych wyniosła 8,9% dla kwetiapiny w porównaniu z 3,8% dla placebo. W krótkoterminowych badaniach kontrolowanych placebo monoterapii w dużym zaburzeniu depresyjnym zagregowana częstość objawów pozapiramidowych wyniosła 5,4% dla kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu i 3,2% dla placebo. W krótkoterminowym badaniu kontrolowanym placebo monoterapii z udziałem pacjentów starszych z dużym zaburzeniem depresyjnym zagregowana częstość występowania objawów pozapiramidowych wyniosła 9,0% dla kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu i 2,3% dla placebo. Zarówno w depresji dwubiegunowej, jak i w CZD częstość indywidualnych reakcji niepożądanych (np. akatyzja, zaburzenia pozapiramidowe, drżenie, dyskineza, dystonia, niepokój, mimowolne skurcze mięśni, hiperaktywność psychomotoryczna i sztywność mięśni) nie przekroczyła 4% w żadnej grupie leczenia.

W krótkoterminowych (od 3 do 8 tygodni) badaniach kontrolowanych placebo z ustaloną dawką (od 50 do 800 mg/dobę) średnie zwiększenie masy ciała u pacjentów stosujących kwetiapinę wahało się od 0,8 kg dla dawki dobowej 50 mg do 1,4 kg dla dawki dobowej 600 mg (z niższym zwiększeniem dla dawki dobowej 800 mg) w porównaniu z 0,2 kg u pacjentów otrzymujących placebo. Odsetek pacjentów stosujących kwetiapinę, którzy zwiększyli masę ciała o ≥ 7%, wahał się od 5,3% dla dawki dobowej 50 mg do 15,5% dla dawki dobowej 400 mg (z niższym zwiększeniem dla dawek dobowych 600 mg i 800 mg) w porównaniu z 3,7% dla pacjentów otrzymujących placebo.

6-tygodniowe randomizowane badanie stosowania preparatów litu i kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z placebo i kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu u dorosłych pacjentów z ostrą manią wykazało, że kombinacja kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu z preparatami litu prowadzi do większej liczby reakcji niepożądanych (63% w porównaniu z 48% w kwetiapinie o przedłużonym uwalnianiu w połączeniu z placebo). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa wykazały wyższą częstość objawów pozapiramidowych, o których zgłaszano u 16,8% pacjentów w grupie dodatkowego leczenia preparatami litu i u 6,6% w grupie dodatkowego placebo, z których większość stanowiło drżenie, o którym zgłaszano u 15,6% pacjentów w grupie dodatkowego leczenia preparatami litu i u 4,9% w grupie dodatkowego leczenia placebo. Częstość występowania senności była wyższa w grupie dodatkowego stosowania kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu z preparatami litu (12,7%) w porównaniu z grupą stosowania kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu z dodatkowym placebo (5,5%). Ponadto u większego odsetka pacjentów w grupie dodatkowego leczenia preparatami litu (8,0%) obserwowano zwiększenie masy ciała (≥ 7%) na końcu leczenia w porównaniu z pacjentami w grupie dodatkowego leczenia placebo (4,7%).

Długotrwałe badania zapobiegania nawrotom miały otwarty okres (od 4 do 36 tygodni), w którym pacjentów leczono kwetiapiną, po którym następował randomizowany okres odstępowy, w którym pacjenci byli randomizowani do przyjmowania kwetiapiny lub placebo. U pacjentów, którzy zostali zrandomizowani do przyjmowania kwetiapiny, średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym wyniosło 2,56 kg, a do 48. tygodnia okresu randomizowanego średnie zwiększenie masy ciała wyniosło 3,22 kg w porównaniu z poziomem wyjściowym otwartym. U pacjentów, którzy zostali zrandomizowani do otrzymywania placebo, średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym wyniosło 2,39 kg, a do 48. tygodnia okresu randomizowanego średnie zwiększenie masy ciała wyniosło 0,89 kg w porównaniu z poziomem wyjściowym otwartym.

W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów starszych z psychotą związaną z demencją częstość reakcji niepożądanych naczyniowo-mózgowych na 100 pacjentów-roku nie była wyższa u pacjentów stosujących kwetiapinę niż u pacjentów otrzymujących placebo.

We wszystkich krótkoterminowych badaniach kontrolowanych placebo monoterapii u pacjentów z wyjściowym poziomem neutrofili ≥ 1,5 × 10⁹/l częstość wystąpienia co najmniej jednego przypadku zmiany do liczby neutrofili < 1,5 × 10⁹/l wyniosła 1,9% u pacjentów stosujących kwetiapinę w porównaniu z 1,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość zmian do > 0,5 - < 1,0 × 10⁹/l była taka sama (0,2%) u pacjentów stosujących kwetiapinę i u pacjentów otrzymujących placebo. We wszystkich badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, porównawczych aktywnych) u pacjentów z wyjściowym poziomem neutrofili ≥ 1,5 × 10⁹/l częstość co najmniej jednego przypadku obniżenia liczby neutrofili do < 1,5 × 10⁹/l wyniosła 2,9%, a do < 0,5 × 10⁹/l wyniosła 0,21% u pacjentów otrzymujących kwetiapinę.

Leczenie kwetiapiną było związane z zależnym od dawki obniżeniem poziomu hormonów tarczycy. Częstość zaburzeń poziomu hormonu tyreotropowego (TSH) wyniosła 3,2% dla kwetiapiny w porównaniu z 2,7% dla placebo. Przypadki wzajemnych, potencjalnie klinicznie istotnych wahań zarówno T3 lub T4, jak i TSH w tych badaniach były rzadkie, a obserwowane zmiany poziomu hormonów tarczycy nie były związane z klinicznie objawowym hipotyreosem. Obniżenie ogólnego i wolnego T4 było największe w pierwszych sześciu tygodniach leczenia kwetiapiną bez dalszego obniżenia w trakcie długotrwałego leczenia. Odpowiednio u około 2/3 wszystkich przypadków zakończenia leczenia kwetiapiną było związane ze zmianą wpływu na poziom ogólnego i wolnego T4, niezależnie od długości leczenia.

Katarakta/zamglenienie soczewki

W badaniu klinicznym oceniającym potencjał kataraktogenny kwetiapiny (200–800 mg/dobę) w porównaniu z rysperydonem (2–8 mg/dobę) u pacjentów z chorobą schizofreniczną lub zaburzeniem schizoaftywnym odsetek pacjentów z nasileniem stopnia zamglenienia soczewki nie był wyższy przy stosowaniu kwetiapiny (4%) w porównaniu z rysperydonem (10%) u pacjentów z co najmniej 21-miesięcznym okresem ekspozycji.

Populacja pediatryczna

Kliniczna skuteczność

Skuteczność i bezpieczeństwo kwetiapiny oceniano w 3-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo w leczeniu manii (n = 284, pacjenci z USA w wieku 10–17 lat). Około 45% pacjentów miało dodatkowe rozpoznanie ADHD. Ponadto przeprowadzono 6-tygodniowe badanie kontrolowane placebo w leczeniu schizofrenii (n = 222 pacjentów w wieku 13–17 lat). W obu badaniach pacjentów znanych z braku odpowiedzi na kwetiapinę wykluczono. Leczenie kwetiapiną rozpoczynano w dawce 50 mg/dobę, a w dniu 2 zwiększano do 100 mg/dobę. Następnie dawkę mielowano do dawki docelowej (mania: 400–600 mg/dobę; schizofrenia: 400–800 mg/dobę) krok po kroku po 100 mg/dobę, podawaną dwa lub trzy razy dziennie.

W badaniu manii różnica w średniej zmianie LS od poziomu wyjściowego w ogólnej ocenie według skali YMRS (aktywne minus placebo) wyniosła -5,21 dla kwetiapiny 400 mg/dobę i -6,56 dla kwetiapiny 600 mg/dobę. Częstość odpowiedzi (poprawa YMRS ≥ 50%) wyniosła 64% dla kwetiapiny 400 mg/dobę, 58% dla 600 mg/dobę i 37% w grupie placebo.

W badaniu schizofrenii różnica w średniej zmianie LS od poziomu wyjściowego w ogólnej ocenie według skali PANSS (aktywne minus placebo) wyniosła -8,16 dla kwetiapiny 400 mg/dobę i -9,29 dla kwetiapiny 800 mg/dobę. Ani niskie dawki (400 mg/dobę), ani wysokie dawki (800 mg/dobę) kwetiapiny nie przewyższyły grupy placebo pod względem odsetka pacjentów osiągających odpowiedź, zdefiniowaną jako zmniejszenie ≥ 30% od poziomu wyjściowego w ogólnej ocenie według skali PANSS. Zarówno przy manii, jak i przy schizofrenii wyższe dawki prowadziły do niższej liczby odpowiedzi.

W trzecim krótkoterminowym badaniu kontrolowanym placebo monoterapii kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i pacjentów w wieku dojrzewającym (10–17 lat) z depresją dwubiegunową nie wykazano skuteczności.

Brak danych dotyczących utrzymania efektu lub zapobiegania nawrotom w tej grupie wiekowej.

Bezpieczeństwo kliniczne

W krótkoterminowych badaniach pediatrycznych z kwetiapiną, opisanych powyżej, częstość ZPP w grupie aktywnej w porównaniu z placebo wyniosła 12,9% kontra 5,3% w badaniu schizofrenii, 3,6% kontra 1,1% w badaniu manii dwubiegunowej i 1,1% kontra 0% w badaniu depresji dwubiegunowej. Tempo zwiększenia masy ciała ≥ 7% od wyjściowego poziomu masy ciała w grupie aktywnej w porównaniu z placebo wyniosło 17% kontra 2,5% w badaniach schizofrenii i manii dwubiegunowej oraz 13,7% kontra 6,8% w badaniu depresji dwubiegunowej. Częstość przypadków związanych z samobójstwem w grupie aktywnej w porównaniu z placebo wyniosła 1,4% kontra 1,3% w badaniu schizofrenii, 1,0% kontra 0% w badaniu manii dwubiegunowej i 1,1% kontra 0% w badaniu depresji dwubiegunowej. W rozszerzonej fazie obserwacji po leczeniu w badaniu depresji dwubiegunowej u dwóch pacjentów stwierdzono dwa dodatkowe przypadki związane z samobójstwem. Jeden z tych pacjentów przyjmował kwetiapinę w momencie wystąpienia przypadku.

Bezpieczeństwo długoterminowe

26-tygodniowe badanie otwarte (n = 380 pacjentów) z indywidualnym dawkowaniem kwetiapiny w dawce 400–800 mg/dobę pozwoliło uzyskać dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa. Zgłaszano zwiększenie ciśnienia tętniczego u dzieci i młodzieży, a także zwiększenie apetytu, objawy pozapiramidowe i zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy krwi częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” i „Reakcje niepożądane”). W zakresie zwiększenia masy ciała, po skorygowaniu na normalny wzrost w długoterminowej perspektywie, zwiększenie o co najmniej 0,5 odchylenia standardowego od wyjściowego poziomu wskaźnika masy ciała (BMI) było używane jako miara klinicznie istotnej zmiany; 18,3% pacjentów leczonych kwetiapiną przez co najmniej 26 tygodni spełniało ten kryterium.

Farmakokinetyka

Absorpcja

Kwetiapina jest dobrze wchłaniana po doustnym podaniu. Najwyższe stężenie (Tmax) kwetiapiny i nor-kwetiapiny w osoczu krwi osiągane jest około 6 godzin po przyjęciu kwetiapiny. Szczytowe stężenia molowe w stanie równowagi aktywnego metabolitu nor-kwetiapiny stanowią 35% stężenia dla kwetiapiny.

Farmakokinetyka kwetiapiny i nor-kwetiapiny jest liniowa i proporcjonalna do dawek do 800 mg włącznie przy podawaniu raz dziennie. Porównując jednakowe całkowite dawki dobowe kwetiapiny podawanej raz dziennie z kwetiapiną o natychmiastowym uwalnianiu (kwetiapiny fuoran o natychmiastowym uwalnianiu) podawaną dwa razy dziennie, pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) jest takie samo, ale maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) jest o 13% niższe w stanie równowagi. Porównując kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu i natychmiastowym uwalnianiu, AUC metabolitu nor-kwetiapiny była o 18% niższa dla kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu.

W badaniu oceniającym wpływ pokarmu na biodostępność kwetiapiny stwierdzono, że produkty o wysokiej zawartości tłuszczu powodują statystycznie istotne zwiększenie Cmax i AUC kwetiapiny o około 50% i 20% odpowiednio. Nie można wykluczyć, że działanie leku zawierającego kwetiapinę może być wyższe pod wpływem pokarmu o wysokiej zawartości tłuszczu. Lekki posiłek nie ma istotnego wpływu na Cmax i AUC kwetiapiny. Kwetiapinę zaleca się przyjmować raz dziennie na czczo.

Rozkład

Około 83% kwetiapiny wiąże się z białkami osocza krwi.

Metabolizm

Kwetiapina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, zastosowanie radioaktywnie znaczonej kwetiapiny wykazało, że mniej niż 5% kwetiapiny nie ulega metabolizmowi i jest wydalane w niezmienionej formie z moczem lub kałem.

W badaniach in vitro stwierdzono, że CYP3A4 jest głównym enzymem rodziny cytochromu P450 odpowiedzialnym za metabolizm kwetiapiny. Tworzenie i wydalanie nor-kwetiapiny odbywa się głównie za pomocą izoenzymu CYP3A4. Oколо 73% radioaktywnie znaczonej substancji jest wydalane z moczem i 21% z kałem.

Kwetiapina i niektóre jej metabolity (w tym nor-kwetiapina) in vitro wykazują słabe działanie hamujące na izoenzymy 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 układu cytochromu P450.

Hamowanie izoenzymów CYP in vitro miało miejsce tylko przy stężeniu, które przekraczało stężenie osiągane przy stosowaniu dawek u ludzi w zakresie od 300 do 800 mg na dobę, o 5–50 razy.

Na podstawie tych wyników in vitro mało prawdopodobne jest, że jednoczesne podawanie kwetiapiny z innymi substancjami czynnymi spowoduje klinicznie istotne hamowanie metabolizmu innych substancji czynnych spowodowane cytochromem P450. Badania na zwierzętach wykazały, że kwetiapina może indukować enzymy cytochromu P450. Jednak w specyficznym badaniu interakcji leków u pacjentów z psychotą nie stwierdzono zwiększenia aktywności cytochromu P450 po zastosowaniu kwetiapiny.

Wydalanie

Okres półtrwania kwetiapiny i nor-kwetiapiny wynosi odpowiednio około 7 i 12 godzin. Oколо 73% radioaktywnej znacznika jest wydalane z moczem i 21% – z kałem. Z moczem wydala się mniej niż 5% całkowitej radioaktywności średniej frakcji molowej dawki wolnej kwetiapiny i aktywnego metabolitu nor-kwetiapiny u człowieka.

Grupy populacyjne szczególne

Płeć

Farmakokinetyka kwetiapiny u kobiet i mężczyzn nie różni się.

Osoby starsze

Średni klirens kwetiapiny u osób starszych jest o około 30–50% niższy niż u dorosłych w wieku 18–65 lat.

Upośledzenie funkcji nerek

Średni klirens osoczowy kwetiapiny był obniżony o około 25% u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min/1,73m²), jednak indywidualne wartości klirensu mieszczą się w granicach charakterystycznych dla zdrowych osób.

Upośledzenie funkcji wątroby

Średni klirens osoczowy kwetiapiny jest obniżony o około 25% u pacjentów z znanym upośledzeniem funkcji wątroby (stabilny alkoholowy marskość wątroby). Ponieważ kwetiapina jest znacznie metabolizowana w wątrobie, u pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby oczekuje się podwyższenia jej poziomu w osoczu krwi. U takich pacjentów może być konieczna korekta dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci

Istnieją dane farmakokinetyczne uzyskane u dzieci przyjmujących 400 mg kwetiapiny dwa razy dziennie. Przy terapeutycznej dawce stężenie początkowej substancji kwetiapiny u dzieci i młodzieży (10–17 lat) było ogólnie podobne do dorosłych, choć Cmax u dzieci była na wyższym poziomie niż u dorosłych. AUC i Cmax dla nor-kwetiapiny były wyższe, odpowiednio około 62% i 49% u dzieci (10–12 lat) oraz 28% i 14% u młodzieży (13–17 lat) w porównaniu z dorosłymi.

Brak informacji o stosowaniu leku Kwetiron® XR Asiño u dzieci i młodzieży.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

Lek Kwetiron® XR Asiño wskazany jest do leczenia:

• Schizofrenii, w tym zapobiegania nawrotom u pacjentów ze stabilnym przebiegiem schizofrenii, którzy otrzymywali leczenie wspierające lekiem Kwetiron® XR Asiño.
• Zaburzeń dwubiegunowych, w szczególności:
  • leczenia umiarkowanych i ciężkich epizodów maniakalnych w zaburzeniach dwubiegunowych;
  • leczenia ciężkich epizodów depresyjnych w zaburzeniach dwubiegunowych;
  • zapobiegania nawrotom choroby u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym, u których leczenie lekiem Kwetiron® XR Asiño okazało się skuteczne, niezależnie od tego, czy występują u nich epizody maniakalne czy depresyjne.
• Jako terapia uzupełniająca w ciężkich epizodach depresyjnych u pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym (CZD), u których stwierdzono suboptymalną odpowiedź na monoterapię lekami przeciwdrgawkowymi. Przed rozpoczęciem leczenia lekarz powinien dokładnie zapoznać się z profilem bezpieczeństwa leku Kwetiron® XR Asiño.

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik leku Kwetiron® XR Asiño.

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami cytochromu P450 3A4, takimi jak inhibitory proteazy HIV, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, erytromycyna, klaritromycyna i nefazodon, jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji

Ponieważ kwietyapina działa głównie na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność przy stosowaniu tego leku w połączeniu z innymi lekami oddziałującymi na OUN oraz z alkoholem.

Kwietyapinę należy stosować z ostrożnością w połączeniu z lekami serotonergicznymi, takimi jak inhibitory monoaminooksydazy (inhibitory MAO), selektywne inhibitory ponownego wychwytu serotoniny (SSRI), selektywne inhibitory ponownego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdrgawkowe, ponieważ zwiększa się ryzyko wystąpienia zespołu serotonergicznego – stanu potencjalnie zagrażającego życiu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów stosujących inne leki o działaniu antycholinergicznym (muskarynowym) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Cytochrom P450 (CYP) 3A4 to enzym odpowiedzialny przede wszystkim za metabolizm kwietyapiny zależny od cytochromu P450. W badaniu interakcji u zdrowych ochotników jednoczesne podawanie kwietyapiny (dawka 25 mg) z ketokonazolem, inhibitorem CYP3A4, powodowało wzrost AUC kwietyapiny od 5 do 8 razy. W związku z tym jednoczesne stosowanie kwietyapiny z inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane. Ponadto nie zaleca się spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia kwietyapiną.

W badaniu wielokrotnego podania dawek w celu oceny farmakokinetyki kwietyapiny podawanej przed i podczas leczenia karbamazepiną (znanym induktorem enzymów wątrobowych) stwierdzono, że jednoczesne stosowanie karbamazepiny prowadzi do istotnego wzrostu klirensu kwietyapiny. W konsekwencji ekspozycja systemowa na kwietyapinę (mierzona jako AUC) spadała do poziomu wynoszącego średnio 13% ekspozycji obserwowanej przy stosowaniu samej kwietyapiny, choć u niektórych pacjentów efekt był bardziej wyrażony. W wyniku tej interakcji mogą powstawać niższe stężenia kwietyapiny we krwi, co może wpływać na skuteczność terapii kwietyapiną.

Jednoczesne stosowanie kwietyapiny i fenytoiny (innego induktora enzymów wątrobowych) powodowało istotny wzrost klirensu kwietyapiny o około 450%. Rozpoczęcie terapii kwietyapiną u pacjentów otrzymujących induktor enzymów wątrobowych jest możliwe tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści z zastosowania kwietyapiny przeważają nad ryzykiem związanym z odstawieniem induktora enzymów wątrobowych. Ważne jest, że każda zmiana induktora powinna następować stopniowo. W razie potrzeby należy go zastąpić lekiem niebędącym induktorem, np. walepinianem sodu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Farmakokinetyka kwietyapiny nie ulega istotnym zmianom przy jednoczesnym stosowaniu z lekami przeciwdrgawkowymi, takimi jak imipramina (znany inhibitor CYP2D6) lub fluoksetyna (znany inhibitor CYP3A4 i CYP2D6).

Jednoczesne stosowanie innych leków przeciwpsychotycznych, takich jak rysperydon lub haloperidol, nie powodowało istotnych zmian farmakokinetyki kwietyapiny. Jednoczesne stosowanie kwietyapiny i tiorydazyny powodowało wzrost klirensu kwietyapiny o około 70%.

Przy jednoczesnym stosowaniu cyklopraminy i kwietyapiny farmakokinetyka kwietyapiny nie ulegała zmianie.

Farmakokinetyka litu nie ulegała zmianie przy jednoczesnym stosowaniu z kwietyapiną.

Wiadomo, że w 6-tygodniowym randomizowanym badaniu porównującym stosowanie kombinacji lit/kwietyapina i placebo/kwietyapina u dorosłych pacjentów cierpiących na ostrą manię, w grupie z dodatkowym litem w porównaniu z grupą z dodatkowym placebo obserwowano większą częstość występowania zaburzeń pozapiramidowych (szczególnie drżenia), senności oraz przyrostu masy ciała (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”).

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki walepinianu sodu i kwietyapiny przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Retrospektywne badanie z udziałem dzieci i młodzieży otrzymujących walepinian, kwietyapinę lub oba leki wykazało wyższą częstość występowania leukopenii i neutropenii w grupie leczonej kombinacją leków niż w grupach leczonych monoterapią.

Nie przeprowadzono oficjalnych badań interakcji z najczęściej stosowanymi lekami kardiologicznymi.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu kwietyapiny z lekami wpływającymi na równowagę elektrolitową lub wydłużającymi odcinek QT.

U pacjentów stosujących kwietyapinę odnotowano przypadki fałszywie dodatnich wyników testu immunochemicznego enzymatycznego na obecność metadonu i trójpierścieniowych leków przeciwdrgawkowych.

Zaleca się potwierdzenie wątpliwych wyników testu przesiewowego odpowiednią metodą chromatograficzną.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania

Ponieważ kwetiapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii, zaburzeń dwubiegunowych oraz w leczeniu wspomagającym epizodów depresyjnych u pacjentów z TDR, należy dokładnie przeanalizować profil bezpieczeństwa leku Kwetiron® XR Asiño, biorąc pod uwagę diagnozę danego pacjenta oraz dawkę, którą przyjmuje.

Długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo terapii wspomagającej u pacjentów z TDR nie oceniano, jednak badano długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo monoterapii kwetiapiną u dorosłych pacjentów (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Dzieci

Kwetiapinę nie zaleca się stosować dzieciom w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych potwierdzających korzyści z jej stosowania w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne kwetiapiny wykazały, że oprócz znanego profilu bezpieczeństwa ustalonego dla dorosłych (patrz sekcja „Działania niepożądane”), częstotliwość niektórych działań niepożądanych jest wyższa u dzieci i młodzieży niż u dorosłych (zwiększony apetyt, wzrost stężenia prolaktyny w surowicy, wymioty, katar oraz utrata przytomności), a także mogą występować inne skutki u dzieci i młodzieży (objawy pozapiramidowe (EPS) i drażliwość), a ponadto zaobserwowano jedno zjawisko, które wcześniej nie było obserwowane w badaniach z udziałem dorosłych pacjentów (podwyższone ciśnienie tętnicze). Ponadto u dzieci i młodzieży obserwowano zmiany w parametrach funkcji tarczycy.

Należy również zaznaczyć, że długotrwały wpływ leczenia kwetiapiną na wzrost i dojrzewanie płciowe nie był badany przez okres dłuższy niż 26 tygodni. Długotrwały wpływ na rozwój poznawczy i behawioralny jest nieznany.

W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży kontrolowanych placebo stosowanie kwetiapiny wiązało się z wyższą częstotliwością występowania EPS u pacjentów leczonych ze względu na schizofrenię i manię dwubiegunową w porównaniu z placebo (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Samobójstwo/samobójcze myśli lub pogorszenie stanu klinicznego

Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstw (epizodów i zachowań samobójczych). Ryzyko to utrzymuje się aż do wystąpienia istotnej/znaczącej remisji. Ponieważ poprawa może nie być obserwowana przez pierwsze kilka lub więcej tygodni leczenia, należy dokładnie obserwować pacjentów aż do wystąpienia poprawy. Zgodnie z ogólnym doświadczeniem klinicznym ryzyko samobójstwa może wzrastać w wczesnych stadiach remisji.

Ponadto lekarze powinni wziąć pod uwagę potencjalne ryzyko wystąpienia epizodów i zachowań samobójczych po nagłym zaprzestaniu leczenia kwetiapiną ze względu na istniejące czynniki ryzyka związane z chorobą, którą leczy się.

Inne zaburzenia psychiczne, w przypadku których przepisuje się kwetiapinę, mogą również wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia epizodów i zachowań samobójczych. Ponadto takie stany mogą występować równolegle z ciężkimi epizodami depresyjnymi. W związku z tym w leczeniu pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi należy stosować takie same środki ostrożności jak w leczeniu pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi.

Wiadomo, że pacjenci z historią epizodów i zachowań samobójczych lub pacjenci, którzy przed rozpoczęciem terapii wykazują znaczny poziom myśli samobójczych, mają wyższe ryzyko wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójstwa i powinni być dokładnie monitorowani podczas leczenia. Metaanaliza badań klinicznych kontrolowanych placebo dotyczących antydepresantów u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone ryzyko wystąpienia zachowań samobójczych przy stosowaniu antydepresantów w porównaniu z placebo u pacjentów w wieku do 25 lat.

Dokładna obserwacja pacjentów, w szczególności z grupy wysokiego ryzyka, powinna uzupełniać leczenie farmakologiczne, szczególnie na wczesnych etapach terapii oraz po zmianie dawki. Pacjentów (oraz osoby opiekujące się pacjentami) należy poinstruować o konieczności monitorowania wszelkiego pogorszenia stanu klinicznego, zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu i natychmiastowego zgłoszenia się po pomoc medyczną w przypadku wystąpienia tych objawów.

W krótkoterminowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi w zaburzeniach dwubiegunowych zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia epizodów i zachowań samobójczych u młodych pacjentów (do 25 roku życia) leczonych kwetiapiną w porównaniu z grupą placebo (3,0% vs. 0% odpowiednio). W badaniach klinicznych wśród pacjentów z dużym zaburzeniem depresyjnym (WZD) częstotliwość epizodów i zachowań samobójczych u młodych pacjentów (do 25 roku życia) wyniosła 2,1% (3/144) w grupie przyjmującej kwetiapinę i 1,3% (1/75) w grupie placebo. Retrospektywna analiza populacyjna stosowania kwetiapiny w leczeniu pacjentów z WZD wykazała zwiększone ryzyko samookaleczeń i samobójstw u pacjentów w wieku od 24 do 64 lat bez historii samookaleczeń podczas stosowania kwetiapiny w połączeniu z innymi antydepresantami.

Ryzyko metaboliczne

Ze względu na zaobserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmiany masy ciała, poziomu glukozy (patrz „Hiperglikemia”) i lipidów we krwi, które obserwowano w badaniach klinicznych, należy ocenić parametry metaboliczne pacjenta na początku leczenia, a zmiany tych parametrów należy regularnie monitorować w trakcie terapii. Pogorszenia tych parametrów należy korygować z uwzględnieniem klinicznej racjonalności.

Objawy pozapiramidowe

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów stosowanie kwetiapiny wiązało się ze zwiększoną częstotliwością występowania EPS w porównaniu z placebo u pacjentów leczonych z powodu ciężkich epizodów depresyjnych na tle zaburzeń dwubiegunowych i ciężkiego zaburzenia depresyjnego (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Stosowanie kwetiapiny powodowało rozwój akatyzji, charakteryzującej się subiektywnym nieprzyjemnym lub stresującym niepokojem i potrzebą poruszania się, co często towarzyszyło niemożności siedzenia lub stania nieruchomo. Te zjawiska najprawdopodobniej pojawiają się w pierwszych kilku tygodniach leczenia. Zwiększenie dawki u pacjentów, u których pojawiają się takie objawy, może być szkodliwe.

Zespół opóźnionej dyskinezy

W przypadku pojawienia się objawów i sygnałów zespołu opóźnionej dyskinezy należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki lub zaprzestania stosowania kwetiapiny. Objawy zespołu opóźnionej dyskinezy mogą się nasilać i nawet pojawiać po zaprzestaniu terapii (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną wiąże się z sennością i innymi podobnymi objawami, takimi jak sedymentacja (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Działania niepożądane”). W trakcie badań klinicznych leczenie pacjentów z depresją dwubiegunową i WZD objawy te występowały zazwyczaj w ciągu pierwszych 3 dni terapii i były głównie łagodne lub umiarkowane. Pacjentom, u których występuje ciężka senność, może być potrzebna częstsza obserwacja przynajmniej przez 2 tygodnie od pojawienia się senności lub do czasu zniknięcia objawów. Nie wyklucza się, że po tym czasie konieczne będzie rozważenie zaprzestania leczenia.

Hipotensja ortostatyczna

Leczenie kwetiapiną wiązało się z hipotensją ortostatyczną i związanymi z nią zawrotami głowy (patrz sekcja „Działania niepożądane”), które, podobnie jak senność, zazwyczaj pojawiają się w okresie wstępnego dozowania. Może to prowadzić do zwiększonej częstości przypadkowych urazów (upadków), szczególnie u pacjentów starszych. Dlatego pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności, aż przyzwyczają się do możliwych efektów leku.

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznanymi chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami układu krążenia mózgowego lub innymi stanami, które mogą prowadzić do hipotensji tętniczej. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki lub dłuższego okresu jej dozowania w przypadku wystąpienia hipotensji ortostatycznej, szczególnie u pacjentów z chorobami serca i układu krążenia.

Zespół bezdechu podczas snu

Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu bezdechu podczas snu u pacjentów przyjmujących kwetiapinę. Dlatego należy ostrożnie stosować lek Kwetiron® XR Asiño u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki hamujące układ nerwowy środkowy, a także u pacjentów z historią bezdechu podczas snu lub należących do grup ryzyka. Dotyczy to w szczególności pacjentów z nadmierną masą ciała/otyłością lub pacjentów płci męskiej.

Drugi

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie stwierdzono różnicy w częstości występowania drgawek u pacjentów przyjmujących kwetiapinę lub placebo. Brak danych dotyczących częstości występowania drgawek u pacjentów z historią padaczki. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się ostrożne przepisywanie leku pacjentom z historią drgawek (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zespół neuroleptyczny złośliwy

Zespół neuroleptyczny złośliwy (ZNZ) był związany z leczeniem lekami przeciwpsychotycznymi, w tym kwetiapiną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Klinicznie ZNZ objawia się hipertermią, zaburzeniami stanu psychicznego, sztywnością mięśni, niestabilnością wegetatywną i podwyższonym poziomem kreatynofosfokinazy. W takim przypadku należy zaprzestać stosowania kwetiapiny i rozpocząć odpowiednie leczenie farmakologiczne.

Zespół serotoniny

Jednoczesne stosowanie Kwetironu® XR Asiño i innych leków serotonergicznych, takich jak inhibitory MAO, SSRI, SNRI lub trójcykliczne antydepresanty, może prowadzić do zespołu serotoniny – stanu potencjalnie zagrożonego dla życia (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jeśli wspomagające leczenie innymi lekami serotonergicznymi jest klinicznie uzasadnione, zaleca się dokładne monitorowanie pacjenta, szczególnie na początku terapii i przy zwiększaniu dawki.

Objawy zespołu serotoniny mogą obejmować zaburzenia psychiczne, niestabilność układu wegetatywnego, zaburzenia nerwowo-mięśniowe i/lub objawy ze strony przewodu pokarmowego.

W przypadku podejrzenia zespołu serotoniny należy rozważyć zmniejszenie dawki lub zaprzestanie terapii w zależności od ciężkości objawów.

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

Ciężką neutropenię (liczba neutrofili < 0,5 × 10⁹/l) obserwowano w trakcie badań klinicznych kwetiapiny. Większość przypadków ciężkiej neutropenii pojawiała się w ciągu dwóch miesięcy od rozpoczęcia leczenia kwetiapiną. Nie stwierdzono wyraźnej zależności dawkowej. W okresie pogwarancyjnym niektóre przypadki kończyły się śmiercią. Istnieje szereg możliwych czynników ryzyka wystąpienia neutropenii: niski poziom leukocytów i neutropenia spowodowana lekami w wywiadzie. Jednak niektóre przypadki wystąpiły u pacjentów bez wcześniejszych czynników ryzyka. Kwetiapinę należy odstawić u pacjentów z liczbą neutrofili < 1,0 × 10⁹/l. Należy monitorować objawy i oznaczać liczbę neutrofili u pacjentów (aż do przekroczenia poziomu 1,5 × 10⁹/l) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Należy rozważyć możliwość wystąpienia neutropenii u pacjentów z obecną infekcją i gorączką, szczególnie w przypadku braku oczywistych czynników sprzyjających, i korygować ją z uwzględnieniem klinicznej racjonalności.

Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie objawów/symptomów związanych z agranulocytozą lub infekcją (np. gorączka, osłabienie, ospałość lub ból gardła) w dowolnym czasie podczas terapii kwetiapiną. Takim pacjentom należy niezwłocznie wykonać oznaczenie liczby leukocytów i bezwzględnej liczby neutrofili (BLN), szczególnie przy braku sprzyjających czynników.

Efekty antycholinergiczne (muskarynowe)

Norwkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, wykazuje powinowactwo do kilku podtypów receptorów muskarynowych od umiarkowanego do silnego. Powoduje to występowanie działań niepożądanych typu antycholinergicznego przy stosowaniu kwetiapiny w zalecanych dawkach, przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami antycholinergicznymi oraz w przypadku przedawkowania. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki o działaniu antycholinergicznym (muskarynowym). Kwetiapinę należy również stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznaną lub w wywiadzie opóźnieniem oddawania moczu, klinicznie istotną przerostem prostaty, niedrożnością jelit lub stanami z nimi związanymi, podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałazowym lub zamkniętym kątem jaskrą (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Przedawkowanie” i „Działania niepożądane”).

Interakcje

Patrz również sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnym induktorem enzymów wątrobowych, takim jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco obniża stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność terapii kwetiapiną. Leczenie kwetiapiną pacjentów przyjmujących induktor enzymów wątrobowych można rozpocząć tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści z zastosowania kwetiapiny przewyższają ryzyko związane z odstawieniem induktora enzymów wątrobowych. Ważne jest, aby wszelkie zmiany stosowania induktora następowały stopniowo, a w razie potrzeby zastąpić go nieinduktorem (np. walepienem sodu).

Masę ciała

Zgłaszano zwiększenie masy ciała u pacjentów leczonych kwetiapiną. Dlatego należy monitorować i korygować masę ciała z uwzględnieniem klinicznej racjonalności zgodnie z zaleceniami dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Działania niepożądane”).

Hiperglikemia

Hiperglikemia i/lub rozwój lub nasilenie cukrzycy czasem były związane z kwasicy ketonowej lub śpiączką, o których rzadko zgłaszano, w tym kilka przypadków zakończonych śmiercią (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zgłaszano kilka przypadków z wcześniejszym przyrostem masy ciała, co może być czynnikiem sprzyjającym hiperglikemii i/lub rozwojowi lub nasileniu cukrzycy. Odpowiedni monitorowanie kliniczne zaleca się przeprowadzać zgodnie z obowiązującymi zaleceniami dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych. Pacjentów leczonych dowolnymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym kwetiapiną, należy monitorować pod kątem wystąpienia objawów i symptomów hiperglikemii (takich jak polipragia, poliuria, polifagia i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub z czynnikami ryzyka cukrzycy należy regularnie badać pod kątem pogorszenia kontroli poziomu glukozy. Masę ciała należy stale monitorować.

Lipidy

W badaniach klinicznych kwetiapiny obserwowano wzrost poziomu trójglicerydów, lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) i cholesterolu ogólnego oraz spadek poziomu cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zmiany poziomu lipidów należy korygować z uwzględnieniem klinicznej racjonalności.

Wydłużenie interwału QT

Wyniki badań klinicznych, w których kwetiapinę stosowano zgodnie z instrukcją do stosowania medycznego, wykazały, że lek nie powoduje trwałego bezwzględnego wydłużenia interwału QT. W okresie pogwarancyjnym zgłaszano wydłużenie interwału QT przy stosowaniu kwetiapiny w dawkach terapeutycznych (patrz sekcja „Działania niepożądane”) oraz przy przedawkowaniu (patrz sekcja „Przedawkowanie”). Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność przy przepisywaniu kwetiapiny pacjentom z chorobami serca i układu krążenia lub z wydłużonym interwałem QT w wywiadzie rodzinnym. Należy również zachować ostrożność przy przepisywaniu kwetiapiny z innymi lekami wydłużającymi interwał QT, z neuroleptykami, szczególnie u pacjentów starszych, pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego interwału QT, z niewydolnością serca, przerostem serca, hipokaliemią lub hipomagnezemią (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

O kardiomiopatii i zapaleniu mięśnia sercowego zgłaszano w badaniach klinicznych i w badaniach pogwarancyjnych (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U pacjentów z podejrzeniem kardiomiopatii lub zapalenia mięśnia sercowego należy rozważyć możliwość zaprzestania leczenia kwetiapiną.

Ciężkie działania niepożądane skórne

Podczas leczenia kwetiapiną bardzo rzadko zgłaszano ciężkie działania niepożądane skórne (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SSJ), toksyczny epidermalny nekroliz (TEN), ostry ogólnoustrojowy egzantematyczny pustulosis, wielopostaciową rumień i reakcje skórne na lek towarzyszące eozynofilii i objawom ogólnoustrojowym (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub mieć śmiertelny skutek.

SCAR zazwyczaj objawiają się jednym lub więcej objawami: rozległe wysypki skórne, które mogą towarzyszyć świądowi lub powstawaniu pęcherzy, egzematywa odwarstwiająca, gorączka, limfadenopatia i eozynofilia lub neutrofilia. Większość z tych reakcji pojawiała się w ciągu czterech tygodni od rozpoczęcia terapii kwetiapiną, a niektóre przypadki zespołu DRESS odnotowano w ciągu sześciu tygodni po rozpoczęciu terapii kwetiapiną. W przypadku pojawienia się objawów i symptomów wskazujących na te ciężkie reakcje skórne, należy natychmiast odstawić kwetiapinę i rozważyć alternatywne metody leczenia.

Przerywanie przyjmowania leku

Ostre objawy przerywania przyjmowania leku (bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość) opisywano po nagłym odstawieniu kwetiapiny. Dlatego zaleca się stopniowe odstawienie leku przez co najmniej jeden do dwóch tygodni (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Pacjenci starsi z psychotą związaną z demencją

Kwetiapinę nie zaleca się stosować w leczeniu psychoty związanej z demencją.

W trakcie randomizowanych badań kontrolowanych placebo u chorych na demencję przy stosowaniu niektórych atypowych leków przeciwpsychotycznych zaobserwowano około trzykrotne zwiększenie ryzyka wystąpienia powikłań naczyniowo-mózgowych. Mechanizm tego zwiększonego ryzyka jest nieznany. Zwiększone ryzyko nie może być wykluczone dla innych leków przeciwpsychotycznych lub dla innych kategorii pacjentów. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru.

Z danych metaanalizy dotyczących atypowych leków przeciwpsychotycznych wiadomo, że pacjenci starsi z psychotą związaną z demencją stanowią grupę zwiększonego ryzyka śmiertelności w porównaniu z grupą placebo. Jednak dane z dwóch 10-tygodniowych badań kontrolowanych placebo dotyczących kwetiapiny w tej samej grupie pacjentów (n = 710; średni wiek 83 lata; zakres 56–99 lat) wykazały częstość śmiertelności u pacjentów leczonych kwetiapiną na poziomie 5,5% w porównaniu z 3,2% w grupie placebo. W tych badaniach pacjenci umierali z różnych przyczyn, które były oczekiwane dla tej populacji.

Pacjenci starsi z chorobą Parkinsona/parcunizmem

Retrospektywna analiza populacyjna stosowania kwetiapiny w leczeniu pacjentów z WZD wykazała zwiększone ryzyko śmiertelności podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów w wieku > 65 lat. Te dane nie zostały potwierdzone, gdy dane pacjentów z chorobą Parkinsona nie były uwzględniane w analizie. Należy zachować ostrożność, jeśli kwetiapinę przepisuje się pacjentom starszym z chorobą Parkinsona.

Dysfagia

Zgłaszano przypadki dysfagii przy stosowaniu kwetiapiny (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem zapalenia płuc aspiracyjnego.

Zaparcia i niedrożność jelit

Zaparcia są czynnikiem ryzyka rozwoju niedrożności jelit. Zarejestrowano przypadki zaparć i niedrożności przy stosowaniu kwetiapiny (patrz sekcja „Działania niepożądane”), w tym przypadki śmiertelne u pacjentów z wyższym ryzykiem rozwoju niedrożności jelit, w tym tych, którzy jednocześnie przyjmowali kilka leków obniżających perystaltykę jelit i/lub leki, wobec których nie zgłaszano informacji o powodowaniu objawów zaparć. Leczenie pacjentów z niedrożnością jelit/obrotem jelit należy prowadzić pod dokładnym nadzorem i z natychmiastową pomocą medyczną.

Zakrzepica żylna i zatorowość płucna

Zarejestrowano przypadki zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej (ZTE) na tle stosowania leków przeciwpsychotycznych. Ponieważ u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka ZTE, należy określić wszystkie możliwe czynniki ryzyka ZTE przed i podczas leczenia kwetiapiną oraz podjąć środki zapobiegawcze.

Zapalenie trzustki

O przypadkach zapalenia trzustki zgłaszano w trakcie badań klinicznych kwetiapiny i w okresie pogwarancyjnym. W zgłoszeniach z okresu pogwarancyjnego, choć nie we wszystkich przypadkach występowały czynniki ryzyka, wielu pacjentów miało czynniki znane jako związane z zapaleniem trzustki: podwyższony poziom trójglicerydów, kamienie żółciowe i spożywanie alkoholu.

Dodatkowe informacje

Dane dotyczące stosowania kwetiapiny w połączeniu z divalproeksem lub litem w ostrych epizodach maniakalnych o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu są ograniczone, jednak terapia kombinowana była dobrze tolerowana (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Działania niepożądane”). Dane te wykazały efekt addytywny w trzecim tygodniu leczenia.

Laktoza

Tabletki kwetiapiny zawierają laktozę. Pacjentom z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy stosować tego leku.

Nieracjonalne stosowanie i nadużywanie

Zarejestrowano przypadki nieracjonalnego stosowania i nadużywania leku. Należy ostrożnie przepisywać kwetiapinę pacjentom z wywiadem nadużywania alkoholu lub narkotyków.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Pierwszy trymestr

Umiarkowana liczba opublikowanych danych dotyczących ciąży pod wpływem (tj. od 300 do 1000 wyników ciąży), w tym pojedyncze raporty i niektóre badania obserwacyjne, nie wskazuje na zwiększone ryzyko wad rozwojowych w wyniku leczenia kwetiapiną. Jednak na podstawie wszystkich dostępnych danych nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą. Dlatego kwetiapinę należy stosować w ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść uzasadnia potencjalne ryzyko.

Trzeci trymestr

Stosowanie leków przeciwpsychotycznych (w tym kwetiapiny) w III trymestrze ciąży może prowadzić do wystąpienia u noworodków działań niepożądanych, w tym zaburzeń pozapiramidowych i/lub zespołu odstawienia, które mogą się różnić pod względem nasilenia i trwania po porodzie. Zgłaszano pobudzenie, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, drżenie, senność, zespół ostrej niewydolności oddechowej lub zaburzenia odżywiania. Dlatego noworodki, których matki w III trymestrze ciąży leczone były kwetiapiną, powinny być pod dokładnym nadzorem.

Okres karmienia piersią

Na podstawie bardzo ograniczonych danych z opublikowanych raportów dotyczących wydalania kwetiapiny w mleko ludzkie wydalanie kwetiapiny w dawkach terapeutycznych jest nieokreślone. Ze względu na brak wiarygodnych danych należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu terapii kwetiapiną, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z terapii dla kobiety.

Plodność

Wpływ kwetiapiny na płodność człowieka nie był oceniany. Wiadomo, że w badaniach na szczurach obserwowano efekty związane ze zwiększonym poziomem prolaktyny, choć nie mają one bezpośredniego związku z ludźmi.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń

Ze względu na główne działanie kwetiapiny na ośrodkowy układ nerwowy może ona negatywnie wpływać na czynności wymagające skupienia uwagi. Dlatego pacjentom należy zalecić unikanie prowadzenia samochodu i korzystania z urządzeń, aż do ustalenia indywidualnej wrażliwości na ten wpływ.

Sposób stosowania i dawki

Istnieją różne schematy dawkowania dla każdego wskazania. Należy upewnić się, że dawkowanie przepisane pacjentowi odpowiada jego stanowi zdrowia.

Lek Kwetiron® XR Asiño należy stosować raz dziennie, na czczo. Tabletki należy połykać w całości, nie dzielić, nie żuć ani nie mielić.

Do leczenia schizofrenii oraz epizodów maniakalnych od umiarkowanego do ciężkiego stopnia w zaburzeniu dwubiegunowym

Lek Kwetiron® XR Asiño należy stosować co najmniej godzinę przed posiłkiem. Dawkowanie dzienne na początku terapii wynosi 300 mg w pierwszym dniu i 600 mg w drugim dniu. Zalecana dawka dzienna to 600 mg, jednakże, jeśli uzasadnione klinicznie, dawkę można zwiększyć do 800 mg/dobę. Dawkę należy dostosować w zakresie skutecznych dawek – od 400 do 800 mg/dobę – w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia. W przypadku terapii utrzymującej w schizofrenii nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

Do leczenia epizodów depresyjnych w zaburzeniu dwubiegunowym

Lek Kwetiron® XR Asiño należy stosować przed snem. Ogólna dawka dzienna w pierwszych czterech dniach leczenia wynosi 50 mg (w dniu 1), 100 mg (w dniu 2), 200 mg (w dniu 3) i 300 mg (w dniu 4). Zalecana dawka dzienna to 300 mg. W badaniach klinicznych nie zaobserwowano dodatkowej korzyści w grupie stosującej dawkę 600 mg w porównaniu z grupą 300 mg (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Dawka 600 mg może być skuteczna u niektórych pacjentów. Dawki powyżej 300 mg powinien przepisywać lekarz z doświadczeniem w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych. Badania kliniczne wskazują, że u niektórych pacjentów, w przypadku wystąpienia problemów związanych z nietolerancją leku, należy rozważyć zmniejszenie dawki do minimalnej – 200 mg.

Do zapobiegania nawrotom choroby w zaburzeniu dwubiegunowym

W celu zapobiegania kolejnym epizodom maniakalnym, mieszanych lub depresyjnych u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym, pacjenci, którzy odpowiadali na leczenie kweitiapiną w terapii doraźnej, powinni kontynuować leczenie kweitiapiną w tej samej przepisanej dawce przed snem. Dawkę kweitiapiny można dostosować w zakresie od 300 do 800 mg/dobę, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji u każdego pacjenta. Ważne jest, aby w terapii utrzymującej stosować najniższe skuteczne dawki.

Do wspomagającego leczenia ciężkich epizodów depresyjnych w TDR

Lek Kwetiron® XR Asiño należy przyjmować przed snem. Dawkowanie dzienne na początku terapii wynosi 50 mg w dniu 1 i 2 oraz 150 mg w dniu 3 i 4. W krótkotrwałych badaniach wspomagającego leczenia (z amitryptyliną, bupropionem, cytalopramem, duloksyneą, escytalopramem, fluoksetyną, paroksetyną, sertaliniem i wenlafaksyną) efekt antydepresyjny obserwowano przy dawkach 150 mg/dobę i 300 mg/dobę, a przy dawce 50 mg/dobę – w krótkotrwałym badaniu monoterapii. Stosowanie wyższych dawek leku wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych. Dlatego lekarz powinien upewnić się, że stosowana jest najniższa skuteczna dawka, rozpoczynając od 50 mg/dobę. Potrzeba zwiększenia dawki z 150 do 300 mg/dobę powinna opierać się na ocenie stanu poszczególnego pacjenta.

Przejście z leku Kwetiron, tabletek z natychmiastowym uwalnianiem substancji czynnej

Dla ułatwienia dawkowania pacjentów stosujących lek Kwetiron (tabletki z natychmiastowym uwalnianiem substancji czynnej), można przejść na Kwetiron® XR Asiño w równoważnej całkowitej dawce dziennej, którą należy przyjmować raz dziennie. Może być konieczna indywidualna korekta dawki.

Pacjenci w wieku podeszłym

Tak jak w przypadku innych leków przeciwdrgawkowych i antydepresantów, kweitiapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów w wieku podeszłym, szczególnie na początku leczenia i doboru dawki. Może być konieczne powolniejsze dopasowywanie dawki kweitiapiny, a dawka terapeutyczna może być niższa niż u młodszych pacjentów. Średni klirens osocza kweitiapiny był obniżony o 30–50% u osób w wieku podeszłym w porównaniu z młodszych pacjentami. Leczenie pacjentów w wieku podeszłym należy rozpoczynać od dawki 50 mg/dobę. Dawkę można zwiększać stopniowo o 50 mg/dobę do osiągnięcia skutecznej dawki, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji leczenia u każdego pacjenta.

U pacjentów w wieku podeszłym z ciężkimi epizodami depresyjnymi w WDR leczenie należy rozpocząć od dawki 50 mg/dobę w dniach 1–3, zwiększając dawkę do 100 mg/dobę w dniu 4 i do 150 mg/dobę w dniu 8. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę, rozpoczynając od 50 mg/dobę. Jeśli ocena konkretnego pacjenta wskazuje na potrzebę zwiększenia dawki do 300 mg/dobę, nie należy tego robić wcześniej niż po 22 dniach leczenia.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u pacjentów w wieku 65 lat z epizodami depresyjnymi na tle zaburzenia dwubiegunowego nie były badane.

Zaburzenia funkcji nerek

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Zaburzenia funkcji wątroby

Kweitiapina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie. Dlatego kweitiapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z znanymi zaburzeniami funkcji wątroby, szczególnie w początkowym okresie doboru dawki. Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby należy rozpocząć od dawki 50 mg/dobę. Dawkę można zwiększać o 50 mg/dobę do osiągnięcia skutecznej dawki, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji każdego pacjenta.

Dzieci

Kweitiapina nie jest zalecana do stosowania u dzieci ze względu na brak danych potwierdzających korzyści z jej stosowania w tej grupie wiekowej.

Przedawkowanie

Objawy

Ogólnie objawy i objawy przedawkowania, o których donoszono, były konsekwencją nasilenia znanych efektów farmakologicznych substancji czynnej, takich jak senność i uspokojenie, tachykardia, hipotensja tętnicza i efekty antycholinergiczne. Przedawkowanie może prowadzić do wydłużenia przedziału QT, napadów drgawek, stanu padaczkowego, rabdomiolizy, niewydolności oddechowej, zatrzymania moczu, dezorientacji, majaczenia i/lub pobudzenia, śpiączki oraz skutku śmiertelnego. Pacjenci z istniejącą ciężką chorobą układu sercowo-naczyniowego mogą znajdować się w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia skutków przedawkowania (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności. Hipotensja ortostatyczna”).

Leczenie

Nie istnieje specyficzny antydotum na kweitiapinę. W przypadkach ciężkiego przebiegu przedawkowania należy rozważyć konieczność podjęcia różnorodnych działań i terapii intensywnej, w tym przywrócenie i utrzymanie drożności dróg oddechowych, zapewnienie odpowiedniej oxygenacji i wentylacji płuc, monitorowanie i wspieranie czynności układu sercowo-naczyniowego.

Na podstawie opublikowanych danych literaturowych, pacjentom z deliryum i pobudzeniem, a także wyraźnymi objawami zespołu antycholinergicznego, należy stosować fizostygmynę w dawce 1–2 mg pod ciągłym monitorowaniem EKG. Nie jest to zalecane standardowe leczenie przedawkowania kweitiapiny ze względu na potencjalny negatywny wpływ fizostygmyny na przewodnictwo serca. Fizostygmynę można stosować jedynie w przypadku braku zaburzeń EKG. Nie należy stosować fizostygmyny przy zaburzeniach rytmu, blokadażach w dowolnym stopniu lub poszerzeniu kompleksu QRS.

Chociaż zapobieganie wchłanianiu w przypadku przedawkowania nie było badane, w przypadku ciężkiego przedawkowania możliwe jest przepłukanie żołądka, ale nie później niż godzinę po przyjęciu leku. Należy również rozważyć możliwość zastosowania węgla aktywnego.

W przypadkach przedawkowania kweitiapiny z przedłużonym uwalnianiem należy leczyć trwałą hipotensję tętniczą z zastosowaniem odpowiednich środków, takich jak dożylne podawanie płynów i/lub sympatykomimetyków. Należy unikać stosowania adrenaliny i dopaminy, ponieważ stymulacja receptorów beta-adrenergicznych może nasilać hipotensję tętniczą w warunkach blokady receptorów alfa-adrenergicznych przez kweitiapinę.

Ścisła kontrola medyczna i monitorowanie powinny trwać aż do pełnego wyzdrowienia pacjenta.

W przypadku przedawkowania kweitiapiny z przedłużonym uwalnianiem obserwuje się opóźnienie szczytu uspokojenia i szczytu tętna oraz dłuższy czas powrotu do normy w porównaniu z przedawkowaniem kweitiapiny z natychmiastowym uwalnianiem.

W przypadku przedawkowania kweitiapiny z przedłużonym uwalnianiem zgłaszano powstawanie bezolitów żołądkowych, dlatego w celu dalszego postępowania z pacjentem zaleca się wykonanie odpowiedniej diagnostycznej wizualizacji. Zwykłe przepłukanie żołądka może być nieskuteczne. Zgłaszano powstawanie bezolitów żołądkowych przy przedawkowaniu kweitiapiny z przedłużonym uwalnianiem. Dlatego zaleca się wykonanie odpowiedniej diagnostycznej wizualizacji w celu ustalenia dalszej taktyki postępowania z pacjentem. Zwykłe przepłukanie żołądka może być nieskuteczne w usuwaniu takich ciał obcych ze względu na lepką konsystencję masy przypominającej gumę do żucia.

W niektórych przypadkach skuteczne było endoskopowe usunięcie farmakobezoaru.

Efekty uboczne

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas stosowania kwezapiny (≥ 10 %): senność, zawroty głowy, ból głowy, suchość w ustach, objawy odstawienia (przerywanie leczenia), podwyższenie stężenia trójglicerydów w osoczu, podwyższenie całkowitego cholesterolu (głównie cholesterolu LDL), obniżenie cholesterolu HDL, przyrost masy ciała, obniżenie stężenia hemoglobiny oraz objawy ekstrapiramidowe.

Częstość występowania działań niepożądanych podczas leczenia kwezapiną podano poniżej według następującej klasyfikacji: bardzo często (> 1/10); często (> 1/100 do < 1/10); rzadko (> 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (> 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Z boku układu krwi i chłonnego: bardzo często – obniżenie stężenia hemoglobiny22; często – leukopenia1,28, zmniejszenie liczby neutrofili, podwyższenie stężenia eozynofili27; rzadko – trombocytopenia, anemia, zmniejszenie liczby płytek krwi13, neutropenia1; bardzo rzadko – agranulocytoza26.

Z boku układu odpornościowego: rzadko – nadwrażliwość (w tym reakcje alergiczne skóry); bardzo rzadko – reakcja anafilaktyczna5.

Z boku układu endokrynologicznego: często – hiperprolaktynemia15, obniżenie całkowitego T424, obniżenie wolnego T424, obniżenie całkowitego T324, podwyższenie TSH24; rzadko – obniżenie wolnego T324, niedoczynność tarczycy21; bardzo rzadko – nieadekwatna sekrecja hormonu antydiuretycznego.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: bardzo często – podwyższenie stężenia trójglicerydów w osoczu krwi10,30, podwyższenie całkowitego cholesterolu (szczególnie cholesterolu LDL)11,30, obniżenie cholesterolu HDL17,30, przyrost masy ciała8,30; często – zwiększone apetyt, podwyższenie stężenia glukozy we krwi do poziomu hiper- glikemii6,30; rzadko – hiponatremia19, cukrzyca1,5, nasilenie istniejącej już cukrzycy; bardzo rzadko – zespół metaboliczny29.

Z boku układu psychicznego: często – nietypowe sny i koszmary nocne, myśli samobójcze i zachowania samobójcze20; rzadko – somnambulizm i powiązane zjawiska, takie jak mówienie we śnie i zaburzenia zachowania żywieniowego we śnie.

Z boku układu nerwowego: bardzo często – zawroty głowy4,16, senność2,16, ból głowy, objawy ekstrapiramidowe1,21; często – dysartria; rzadko – drgawki1, zespół niespokojnych nóg, tardiwna dyskineza1,5, omdlenie4,16, stan zamroczenia.

Z boku serca: często – tachykardia4, uczucie kołatania serca23; rzadko – wydłużenie odcinka QT1,12,18, bradykardia32; częstość nieznana – kardiomiopatia, zapalenie mięśnia sercowego.

Z boku narządów wzroku: często – nieostre widzenie.

Z boku układu naczyniowego: często – ortostatyczna hipotensja4,16; rzadko – zakrzepica żylna1; częstość nieznana – udar mózgu33.

Z boku nerek i dróg moczowych: rzadko – zatrzymanie mikcji.

Z boku układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej: często – duszność23; rzadko – katar.

Z boku przewodu pokarmowego: bardzo często – suchość w ustach; często – zaparcia, niestrawność, wymioty25; rzadko – dysfagia7; bardzo rzadko – zapalenie trzustki1, niedrożność jelit/zwinięcie jelita.

Z boku układu wątrobowo-żółciowego: często – podwyższenie stężenia alaninotransaminazy (ALT) w osoczu krwi3, podwyższenie stężenia gamma-GT3; rzadko – podwyższenie stężenia asparaginianotransaminazy (AST)3 w osoczu krwi; bardzo rzadko – żółtaczka5, zapalenie wątroby.

Z boku skóry i tkanek podskórnych: bardzo rzadko – obrzęk naczynioruchowy5, zespół Stevensa-Johnsona5; częstość nieznana – wielopostaciowe rumienie, toksyczne martwicze zjawisko epidermalne, ostra ogólna egzantematyczna pęcherzyca, reakcje skórne towarzyszące eozynofilii i objawom ogólnym, zapalenie naczyń skóry.

Z boku układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: bardzo rzadko – rabdomioliza.

Ciąża, okres poporodowy i stan noworodkowy: częstość nieznana – zespół odstawienia leku u noworodków31.

Z boku układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: rzadko – zaburzenia seksualne; bardzo rzadko – zaburzenia erekcji, galaktoreja, obrzęki gruczołów mlekowych, zaburzenia cyklu menstruacyjnego.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: bardzo często – objawy odstawienia (przerywanie leczenia)1,9; często – lekka osłabienie, obrzęki obwodowe, drażliwość, gorączka; rzadko – zespół neuroleptyczny złośliwy1, hipotermia.

Zmiany parametrów laboratoryjnych: rzadko – podwyższenie stężenia kreatynofosfokinazy we krwi14.

(1) Patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

(2) Senność występuje zazwyczaj w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia i zazwyczaj ustępuje przy kontynuowaniu stosowania kwezapiny.

(3) Bezobjawowe podwyższenie (przesunięcie od normy do > 3 × GZN w dowolnym czasie) stężenia transaminaz w osoczu krwi (ALT, AST) lub stężenia gamma-GT obserwowano u niektórych pacjentów podczas stosowania kwezapiny. To podwyższenie było zazwyczaj odwracalne przy kontynuowaniu leczenia kwezapiną.

(4) Jak i inne leki przeciwpsychotyczne blokujące receptory alfa1-adrenergiczne, kwezapina może często powodować ortostatyczną hipotensję, towarzyszoną zawrotom głowy, tachykardii i u niektórych pacjentów omdleniom, szczególnie w okresie doboru dawki początkowej (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

(5) Obliczanie częstości tych DZLP odbywało się wyłącznie na podstawie danych po marketingowych dotyczących stosowania kwezapiny w postaci leku o szybkim uwalnianiu.

(6) Stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) lub stężenie glukozy we krwi po posiłku ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l) przynajmniej raz.

(7) Wzrost częstości występowania dysfagii podczas stosowania kwezapiny w porównaniu do placebo obserwowano wyłącznie w trakcie badań klinicznych depresji dwubiegunowej.

(8) Oparte na > 7 % przyroście masy ciała w porównaniu do wartości początkowej. Występuje głównie w pierwszych tygodniach terapii u dorosłych.

(9) W trakcie krótkoterminowych, placebo-kontrolowanych badań klinicznych monoterapii, w których oceniano objawy przerywania leczenia, najczęściej obserwowane objawy odstawienia to: bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Częstość tych reakcji znacząco zmniejszała się po jednym tygodniu od zakończenia leczenia.

(10) Stężenie trójglicerydów ≥ 200 mg/dl (≥ 2,258 mmol/l) (pacjenci w wieku ≥ 18 lat) lub ≥ 150 mg/dl (≥ 1,694 mmol/l) (pacjenci w wieku < 18 lat) przynajmniej raz.

(11) Stężenie cholesterolu ≥ 240 mg/dl (≥ 6,2064 mmol/l) (pacjenci w wieku ≥ 18 lat) lub ≥ 200 mg/dl (≥ 5,172 mmol/l) (pacjenci w wieku < 18 lat) przynajmniej raz. Wzrost stężenia cholesterolu LDL ≥ 30 mg/dl (≥ 0,769 mmol/l) obserwowano bardzo często. Średnia wartość u pacjentów z takim wzrostem wynosiła 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l).

(12) Patrz tekst poniżej.

(13) Liczba płytek krwi ≤ 100 × 109/l przynajmniej raz.

(14) Zgodnie z doniesieniami z badań klinicznych o działaniach niepożądanych, podwyższenie stężenia kreatynofosfokinazy we krwi nie jest związane ze złośliwym zespołem neuroleptycznym.

(15) Stężenie prolaktyny (pacjenci w wieku > 18 lat): > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) u mężczyzn; > 30 μg/l (> 1304,34 pmol/l) u kobiet w dowolnym czasie.

(16) Może prowadzić do upadków.

(17) Stężenie cholesterolu HDL: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) u mężczyzn; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) u kobiet w dowolnym czasie.

(18) Liczba pacjentów, u których zmieniała się długość odcinka QTC z < 450 ms do ≥ 450 ms ze wzrostem o ≥ 30 ms. W placebo-kontrolowanych badaniach kwezapiny średnia zmiana oraz liczba pacjentów, którzy mieli przesunięcie do klinicznie istotnego poziomu, były podobne w grupach kwezapiny i placebo.

(19) Przesunięcie z > 132 mmol/l do ≤ 132 mmol/l przynajmniej raz.

(20) Zgłaszano przypadki myśli samobójczych i zachowań samobójczych podczas terapii kwezapiną lub w wczesnym okresie po odstawieniu leczenia (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

(21) Patrz sekcja „Farmakodynamika”.

(22) Obniżenie stężenia hemoglobiny do ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l) u mężczyzn, ≤ 12 g/dl (7,45 mmol/l) u kobiet przynajmniej raz występowało u 11 % pacjentów leczonych kwezapiną we wszystkich badaniach, w tym otwartych badaniach dodatkowych. Dla tych pacjentów średnie maksymalne obniżenie hemoglobiny w dowolnym czasie wynosiło – 1,50 g/dl.

(23) Te doniesienia często występowały na tle tachykardii, zawrotów głowy, ortostatycznej hipotensji i/lub współistniejących chorób serca/oddechowych.

(24) Na podstawie odchyleń od normalnego poziomu początkowego do potencjalnie klinicznie istotnej wartości w dowolnym czasie po rozpoczęciu wszystkich badań. Odchylenie całkowitego T4, wolnego T4, całkowitego T3 i wolnego T3 wynosiło < 0,8 × GZN (pmol/l), a odchylenie TSH wynosiło > 5 mIU/l w dowolnym czasie.

(25) Zgodnie ze wzrostem częstości wymiotów u pacjentów w wieku starszym (≥ 65 lat).

(26) Na podstawie odchyleń liczby neutrofili z > 1,5 × 109/l na początku do < 0,5 × 109/l w dowolnym czasie podczas leczenia oraz na podstawie obecności pacjentów z ciężką neutropenią (< 0,5 × 109/l) i infekcją w trakcie wszystkich badań klinicznych kwezapiny (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

(27) Na podstawie odchyleń od normalnego poziomu początkowego do potencjalnie klinicznie istotnej wartości w dowolnym czasie po rozpoczęciu wszystkich badań. Odchylenie liczby eozynofili wynosiło > 1 × 109 komórek/l w dowolnym czasie.

(28) Na podstawie odchyleń od normalnego poziomu początkowego do potencjalnie klinicznie istotnej wartości w dowolnym czasie po rozpoczęciu wszystkich badań. Odchylenie liczby leukocytów wynosiło ≤ 3 × 109 komórek/l w dowolnym czasie.

(29) Na podstawie doniesień o działaniach niepożądanych dotyczących zespołu metabolicznego we wszystkich badaniach klinicznych kwezapiny.

(30) Podczas badań klinicznych u niektórych pacjentów obserwowano pogorszenie więcej niż jednego z czynników metabolicznych masy ciała, stężenia glukozy i lipidów we krwi (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

(31) Patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”.

(32) Może wystąpić podczas lub niedługo po rozpoczęciu terapii i może być związane z hipotensją tętniczą i/lub omdleniem. Częstość występowania oparta jest na doniesieniach o działaniach niepożądanych bradykardii i powiązanych zjawiskach we wszystkich badaniach klinicznych kwezapiny.

(33) Na podstawie jednego retrospektywnego, nierandomizowanego badania epidemiologicznego.

O zgłoszeniach wydłużenia odcinka QT, arytmii komorowej, nagłej nieznanej przyczyny śmiertelności, zatrzymania krążenia i arytmii typu torsade de pointes informowano podczas stosowania leków neuroleptycznych i uważa się je za specyficzne dla tej klasy leków.

W związku z leczeniem kwezapiną zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze zjawisko epidermalne (TEN), reakcje skórne towarzyszące eozynofilii i objawom ogólnym (DRESS).

Dzieci

Wymienione powyżej działania niepożądane, które obserwowano u dorosłych, występują również u dzieci i młodzieży. Poniżej zebrano działania niepożądane o wyższej częstości występowania u tej grupy wiekowej pacjentów (10–17 lat) lub które nie były obserwowane u dorosłych.

Działania niepożądane uporządkowano według częstości ich występowania z wykorzystaniem następujących kategorii: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000).

Zaburzenia endokrynologiczne: bardzo często – podwyższenie stężenia prolaktyny1.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: bardzo często – zwiększone apetyt.

Z boku układu nerwowego: bardzo często – objawy ekstrapiramidowe3,4; często – omdlenie.

Zaburzenia naczyniowe: bardzo często – podwyższenie ciśnienia tętniczego2.

Z boku układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej: często – katar.

Z boku przewodu pokarmowego: bardzo często – wymioty.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania leku: często – drażliwość3.

1. Stężenie prolaktyny (pacjenci < 18 lat): > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) u mężczyzn; > 26 μg/l (> 1130,428 pmol/l) u kobiet w dowolnym czasie. Mniej niż 1 % pacjentów miało podwyższone stężenie prolaktyny > 100 μg/l.

2. Na podstawie odchylenia powyżej klinicznie istotnych granic (kryteria dostosowane przez Narodowy Instytut Ochrony Zdrowia) lub wzrostu > 20 mmHg dla ciśnienia skurczowego lub > 10 mmHg dla ciśnienia rozkurczowego w dowolnym czasie, uzyskanych z krótkoterminowych (3–6 tygodni) badań placebo-kontrolowanych z udziałem dzieci i młodzieży.

3. Uwaga: częstość odpowiada tej obserwowanej u dorosłych, ale drażliwość może być związana z różnymi objawami klinicznymi u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi.

4. Patrz sekcja „Farmakodynamika”.

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w miejscu niedostępnym dla dzieci. Nie wymaga szczególnych warunków przechowywania.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze; po 3 lub po 6 blisterów w tekturowej paczce.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent

FARMATEN INTERNATIONAL S.A.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności

Industrial Park Sapres, Prefektura Rodopi, blok nr 5, Rodopi 69300, Grecja.

Wniosek składający

Sp. z o.o. „ASINO UKRAINA”.

Adres wniosku składającego

Ukraina, 03124, miasto Kijów, bulwar Wacława Gavela, 8.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych oraz pytań dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku prosimy o kontakt z działem nadzoru farmakologicznego Sp. z o.o. „ASINO UKRAINA” pod adresem:

bulwar Wacława Gavela, 8, miasto Kijów, 03124, tel/fax: +38 044 281 2333.