Кветирон 25: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КВЕТИРОН 25 (QuetiROn 25) КВЕТИРОН 100 (QuetiROn 100) КВЕТИРОН 200 (QuetiROn 200)

Состав:

действующее вещество: кветиапин;

1 таблетка содержит кветиапина фумарат в пересчете на 100 % сухое вещество кветиапин 25 мг, 100 мг или 200 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кальция гидрофосфат дигидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят, повидон, магния стеарат; оболочка: Opadry II White (Кветирон 25, Кветирон 200) (полиэтиленгликоль, спирт поливиниловый, тальк, диоксид титана (Е 171)), Opadry II Yellow (Кветирон 100) (полиэтиленгликоль, спирт поливиниловый, тальк, диоксид титана (Е 171), хинолиновый желтый (Е 104), оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Кветирон 25: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, с двояковыпуклой поверхностью, круглой формы.

Кветирон 100: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с двояковыпуклой поверхностью, круглой формы, с риской с одной стороны.

Кветирон 200: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, с двояковыпуклой поверхностью, круглой формы, с риской с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Антипсихотические средства. Код АТХ N05A H04.

Фармакологические свойства.

Механизм действия.

Кветиапин – атипичное антипсихотическое средство. Кветиапин и его активный метаболит – норкветиапин – взаимодействуют с различными типами нейромедиаторных рецепторов. Кветиапин и норкветиапин обладают высоким сродством к серотониновым (5-НТ2) и допаминовым D1 и D2 рецепторам головного мозга. Именно эта комбинация антагонизма рецепторов с большей селективностью к 5-НТ2 рецепторам по сравнению с D2 рецепторами считается способствующей клиническим антипсихотическим эффектам и низкой склонности к развитию экстрапирамидных расстройств (ЭПР) препарата Кветирон по сравнению с типичными антипсихотическими средствами. Кветиапину и норкветиапину не свойственно высокое сродство к бензодиазепиновым рецепторам, однако они обладают высоким сродством к гистаминергическим и α1-адренергическим рецепторам и умеренным сродством – к α2-адренорецепторам.

Кветиапин обладает низким сродством к холинергическим мускариновым рецепторам или не обладает им вообще, тогда как норкветиапин обладает умеренным или высоким сродством к нескольким подтипам мускариновых рецепторов, что может объяснять антихолинергические (мускариновые) эффекты.

Ингибирование норкветиапином (NET), а также его частичная агонистическая активность на 5HT1A-рецепторах может способствовать терапевтической эффективности препарата Кветирон как антидепрессанта.

Фармакодинамика.

Известно, что кветиапин проявил эффективность в тестах на антипсихотическую активность, таких как условно-рефлекторное избегание.

Кветиапин блокирует действие дофаминовых агонистов, что подтверждается результатами оценки поведенческих реакций или электрофизиологических исследований, а также увеличивает концентрацию метаболитов дофамина, что является нейрохимическим доказательством блокады D2-рецепторов.

В ходе доклинических исследований по изучению ЭПР было установлено, что кветиапин обладает атипичным профилем активности и отличается от типичных антипсихотических препаратов.

Кветиапин при длительном применении не приводил к избыточной чувствительности допаминовых D2-рецепторов.

Кветиапин в дозах, эффективных для блокады допаминовых D2-рецепторов, вызывал лишь слабую каталепсию.

Для длительного применения кветиапина была подтверждена его селективность в отношении лимбической системы и способность вызывать блокаду деполяризации мезолимбических нейронов, но не нигростриатных дофаминергических нейронов.

Фармакокинетика.

Всасывание.

Кветиапин после перорального введения хорошо всасывается и активно метаболизируется. При приёме после еды не происходит значительного изменения биодоступности кветиапина.

В состоянии равновесия максимальная молярная концентрация активного метаболита норкветиапина составляет 35 % концентрации кветиапина.

Фармакокинетика кветиапина и норкветиапина в пределах утверждённого диапазона доз является линейной.

Распределение.

К белкам плазмы связывается около 83 % кветиапина.

Метаболизм.

Кветиапин активно метаболизируется в печени; применение радиоактивно меченого кветиапина показало, что менее 5 % кветиапина не метаболизируется и выводится в неизменённом виде с мочой или калом. Исследования in vitro показали, что CYP3A4 является основным ферментом системы цитохрома Р450, ответственным за метаболизм кветиапина. Образование и выведение норкветиапина происходят преимущественно с участием изофермента CYP3A4. Примерно 73 % радиоактивно меченного вещества выводится с мочой и 21 % – с калом.

Кветиапин и некоторые его метаболиты (включая норкветиапин) in vitro оказывают слабое ингибирующее действие на изоферменты 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4 системы цитохрома Р450.

Ингибирование изоферментов CYP in vitro происходило только при концентрации, которая в 5–50 раз превышала концентрацию, достигаемую при применении доз для человека в диапазоне от 300 до 800 мг в сутки.

На основании этих in vitro данных маловероятно, что одновременное введение кветиапина с другими активными веществами приведёт к клинически значимому ингибированию метаболизма других активных веществ, опосредованному цитохромом Р450. Исследования на животных показали, что кветиапин может индуцировать ферменты цитохрома Р450. Однако в специфическом исследовании взаимодействия лекарственных средств у пациентов с психозами повышения активности цитохрома Р450 после применения кветиапина выявлено не было.

Выведение.

Период полувыведения кветиапина и норкветиапина составляет приблизительно 7 часов и 12 часов соответственно. Средняя молярная доля свободного кветиапина и активного метаболита N-дезалкилкветиапина, выводимых с мочой, составляет < 5 % от введённой дозы.

Особые популяции.

Пол.

Фармакокинетика кветиапина у женщин и мужчин не отличается.

Пациенты пожилого возраста.

Средний клиренс кветиапина у пациентов пожилого возраста на 30–50 % ниже, чем у пациентов в возрасте 18–65 лет.

Пациенты с нарушением функции почек.

У пациентов со значительным нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1,73 м²) средний клиренс кветиапина в плазме снижается приблизительно на 25 %, однако индивидуальные значения клиренса остаются в пределах диапазона, характерного для здоровых лиц.

Пациенты с нарушением функции печени.

У пациентов с поражением печени (компенсированный алкогольный цирроз) средний клиренс кветиапина в плазме крови снижается приблизительно на 25 %. Поскольку в печени происходит широкий метаболический распад кветиапина, у пациентов с нарушением функции печени может увеличиваться концентрация кветиапина в плазме, и поэтому для пациентов этой группы может потребоваться коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети.

Имеются фармакокинетические данные, полученные у детей, принимавших 400 мг кветиапина дважды в день. При применении терапевтической дозы уровни исходного соединения кветиапина у детей и подростков (10–17 лет) в целом были схожи с таковыми у взрослых, хотя Cmax у детей была на более высоком уровне, чем у взрослых. AUC и Cmax для норкветиапина были выше – приблизительно на 62 % и 49 % у детей (10–12 лет) и на 28 % и 14 % у подростков (13–17 лет) соответственно по сравнению со взрослыми.

Клинические характеристики.

Показания.

Шизофрения.

Биполярные расстройства, включая:

лечение умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве;
лечение тяжелых депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве;
профилактика рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами, у которых маниакальные или депрессивные эпизоды поддавались лечению кветиапином.

Противопоказания.

Повышенная индивидуальная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Одновременное применение ингибиторов цитохрома Р450 3А4, таких как ингибиторы ВИЧ-протеазы, азольные противогрибковые препараты, эритромицин, кларитромицин и нефазодон (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Кветирон следует применять с осторожностью в комбинации с препаратами, действующими на центральную нервную систему. В связи с этим во время лечения категорически запрещено употребление алкоголя.

Кветиапин следует применять с осторожностью в комбинации с серотонинергическими лекарственными средствами, такими как ингибиторы моноаминоксидазы (ингибиторы МАО), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН) или трициклические антидепрессанты, поскольку повышается риск серотонинового синдрома — потенциально опасного для жизни состояния (см. раздел «Особенности применения»).

Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, получающим другие лекарства, обладающие антихолинергическими (мускариновыми) эффектами (см. раздел «Особенности применения»).

Цитохром Р450 (CYP) 3А4 — это фермент, в основном ответственный за цитохром Р450-опосредованный метаболизм кветиапина. При исследовании взаимодействия лекарственных средств у здоровых добровольцев одновременное применение кветиапина (25 мг) с кетоконазолом, ингибитором CYP 3A4, привело к увеличению AUC кветиапина в 5–8 раз. Таким образом, одновременное применение кветиапина с ингибиторами CYP 3A4 противопоказано. Также не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок в период лечения кветиапином.

Известно, что при исследовании многократного применения дозы с целью оценки фармакокинетики кветиапина, который назначали до и во время лечения карбамазепином (индуктором микросомальных ферментов печени), одновременное применение карбамазепина значительно повышало клиренс кветиапина.

Это повышение клиренса снижало системную экспозицию кветиапина (измеряемую по площади AUC) до уровня, составлявшего в среднем 13 % от экспозиции при применении одного кветиапина, хотя у некоторых пациентов наблюдался более выраженный эффект. В результате этого взаимодействия могут создаваться более низкие концентрации препарата в плазме крови, что может повлиять на эффективность терапии кветиапином.

Одновременное применение кветиапина и фенитоина (индуктора микросомальных ферментов печени) приводит к повышению клиренса кветиапина до 450 %. Пациентам, принимающим индуктор печеночного фермента, начинать терапию кветиапином можно только в случае, если врач считает, что польза от применения кветиапина превышает риски, связанные с отменой индуктора микросомальных ферментов печени. Важно, что любое изменение индуктора должно быть постепенным и, при необходимости, заменяться на препарат, не индуцирующий микросомальные ферменты печени (например, натрия вальпроат).

После одновременного применения кветиапина и таких антидепрессантов, как имипрамин (известный ингибитор CYP 2D6) или флуоксетин (известный ингибитор CYP 3A4 и CYP 2D6), не происходило значительного изменения фармакокинетики кветиапина.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении с рисперидоном или галоперидолом. Одновременное применение кветиапина и тиоридазина приводит к повышению клиренса кветиапина примерно на 70 %.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении с циметидином, который является ингибитором цитохрома Р450.

Фармакокинетика лития при одновременном применении с кветиапином не изменяется.

Известно, что в 6-недельном рандомизированном исследовании при сравнении применения комбинации литий и кветиапин и комбинации плацебо и кветиапин у взрослых пациентов, страдающих острым маниакальным состоянием, в группе, где применяли литий, по сравнению с группой, где пациенты принимали плацебо, наблюдали повышение частоты случаев возникновения экстрапирамидных явлений (особенно тремора), сонливости и увеличения массы тела (см. раздел «Фармакодинамика»).

Фармакокинетика натрия вальпроата и кветиапина при одновременном применении не изменяется. Известно, что в ретроспективном исследовании с участием детей и подростков, получавших натрия вальпроат, кветиапин или комбинацию этих препаратов, увеличение числа случаев лейкопении и нейтропении наблюдали в группе, принимавшей оба препарата, по сравнению с группами, получавшими эти лекарственные средства по отдельности.

Исследования взаимодействия с наиболее распространенными сердечно-сосудистыми препаратами не проводились.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кветиапина с лекарственными средствами, нарушающими электролитный баланс или удлиняющими интервал QT.

У пациентов, принимавших кветиапин, отмечались случаи ложноположительных результатов иммуноферментного анализа на наличие метадона и трициклических антидепрессантов.

Рекомендуется проверять сомнительные результаты скринингового иммуноанализа с помощью подтверждающего хроматографического метода.

Особенности применения.

Поскольку кветиапин утверждён для применения при нескольких показаниях, необходимо тщательно оценить профиль безопасности препарата с учётом установленного конкретному пациенту диагноза и дозы, которую он принимает.

Дети

Кветиапин не рекомендуется для применения у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) из-за отсутствия данных о применении у данной возрастной группы. Клинические исследования кветиапина показали, что, помимо известного профиля безопасности, установленного для взрослых (см. раздел «Побочные реакции»), частота некоторых нежелательных явлений выше у детей, чем у взрослых (повышенный аппетит, повышение уровня пролактина в сыворотке крови, рвота, ринит и синкопе), а также могут иметь разные последствия для детей и подростков (экстрапирамидные симптомы и раздражительность), а также отмечалось повышение артериального давления, ранее не наблюдавшееся в ходе исследований с участием взрослых пациентов. Кроме этого, у детей и подростков наблюдались изменения показателей функции щитовидной железы.

Следует также отметить, что отдалённое влияние лечения кветиапином на рост и половое созревание не изучалось в течение периода более 26 недель. Долгосрочное влияние на когнитивное и поведенческое развитие неизвестно.

Известно, что во время плацебо-контролируемых клинических исследований кветиапина с участием пациентов детского возраста лечение кветиапином сопровождалось повышенной, по сравнению с плацебо, частотой экстрапирамидных симптомов (ЭПС) у пациентов, лечившихся по поводу шизофрении, биполярной мании и депрессии (см. раздел « Побочные реакции»).

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение

Депрессия ассоциируется с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (событий, связанных с суицидом). Такой риск сохраняется до достижения выраженной ремиссии. Поскольку улучшение может не наблюдаться в течение первых недель лечения или дольше, за состоянием пациентов следует тщательно наблюдать до появления такого улучшения. Согласно общему клиническому опыту, риск суицида может возрастать на ранних этапах улучшения. Кроме того, врачам необходимо учитывать потенциальный риск суицидальных событий после резкой отмены лечения кветиапином из-за известных факторов риска при заболевании, по поводу которого проводится лечение.

Другие психические заболевания, при которых назначается кветиапин, также могут ассоциироваться с повышенным риском событий, связанных с суицидом. Кроме того, эти заболевания могут протекать одновременно с тяжёлыми депрессивными эпизодами. Следовательно, при лечении других психических расстройств следует применять те же меры предосторожности, что и при лечении тяжёлых депрессивных эпизодов. Пациенты с событиями, связанными с суицидом, в анамнезе или те, кто демонстрирует значительную степень суицидальных мыслей до начала лечения, имеют повышенный риск суицидальных мыслей или попыток суицида и нуждаются в тщательном мониторинге во время лечения. Известно, что метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований с участием взрослых пациентов с психическими расстройствами, в которых применялись антидепрессанты, показал повышенный риск суицидального поведения на фоне лечения антидепрессантами по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет. Тщательное наблюдение за пациентами, и, в частности, за теми, кто имеет высокий риск, должно сопровождать медикаментозную терапию, особенно в начале лечения и при последующих изменениях дозы. Пациентов (и тех, кто за ними ухаживает) следует предупредить о необходимости мониторинга клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении и немедленного обращения за медицинской помощью при появлении симптомов.

В краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тяжёлыми депрессивными эпизодами при биполярном расстройстве наблюдался повышенный риск суицидальных событий и проявлений у молодых пациентов (в возрасте до 25 лет), получавших кветиапин, по сравнению с теми, кто получал плацебо (3 % против 0 % соответственно). Популяционный ретроспективный анализ применения кветиапина при лечении пациентов с тяжёлым депрессивным расстройством выявил повышение риска самоповреждений и суицида у пациентов в возрасте от 24 до 64 лет без самоповреждений в анамнезе при применении кветиапина с другими антидепрессантами.

Метаболический риск

С учётом выявленного риска ухудшения метаболического профиля, включая изменение массы тела, глюкозы крови (см. «Гипергликемия») и липидов, наблюдавшихся во время клинических исследований, необходимо оценивать метаболические показатели пациента в начале лечения, а изменения этих показателей следует регулярно контролировать в течение курса лечения. Ухудшение этих показателей следует корректировать с учётом клинической целесообразности расстройства (см. раздел «Побочные реакции»).

Экстрапирамидные симптомы

Известно, что в ходе плацебо-контролируемых исследований применение кветиапина ассоциировалось с увеличением частоты возникновения экстрапирамидных симптомов (ЭПС) по сравнению с плацебо у пациентов, получавших лечение при тяжёлых депрессивных эпизодах, связанных с биполярным расстройством (см. раздел «Побочные реакции»). Применение кветиапина ассоциировалось с развитием акатизии, характеризующейся субъективно неприятным или вызывающим стресс беспокойством и потребностью двигаться, что часто сопровождалось неспособностью неподвижно сидеть или стоять. Эти явления с большей вероятностью наблюдаются в течение первых нескольких недель лечения. Увеличение дозы пациентам, у которых развиваются такие симптомы, может им навредить.

Тардивая дискинезия

При появлении признаков и симптомов тардивой дискинезии следует рассмотреть вопрос о необходимости снижения дозы или прекращения применения кветиапина. Симптомы тардивой дискинезии могут усиливаться или даже возникать после прекращения лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Сонливость и головокружение

Лечение кветиапином было связано с сонливостью и подобными симптомами, такими как седация (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось, что в ходе клинических исследований лечение пациентов с биполярной депрессией такими симптомами возникало, как правило, в течение первых 3 дней лечения и было преимущественно лёгкой или умеренной интенсивности. У пациентов с биполярной депрессией, у которых возникает сонливость, может потребоваться наблюдение в течение 2 недель после появления сонливости или до исчезновения симптомов, или может возникнуть необходимость рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Ортостатическая гипотензия

Лечение кветиапином ассоциировалось с возникновением ортостатической гипотензии и связанного с этим головокружения (см. раздел «Побочные реакции»), что, как и сонливость, обычно возникает в период титрования начальной дозы. Эти явления могут способствовать увеличению частоты случайных травм (падений), особенно среди пациентов пожилого возраста. Поэтому пациентам следует рекомендовать быть осторожными, пока они не привыкнут к возможным эффектам лекарственного средства.

Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями, цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, которые могут привести к гипотензии. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или более длительном её титровании в случае возникновения ортостатической гипотензии, особенно у пациентов с фоновым сердечно-сосудистым заболеванием.

Синдром ночного апноэ

Были сообщения о возникновении синдрома ночного апноэ у пациентов, принимавших кветиапин. Поэтому следует с осторожностью применять кветиапин пациентам, у которых в анамнезе были случаи апноэ во сне, пациентам с избыточной массой тела/ожирением, пациентам мужского пола, пациентам, получающим сопутствующую терапию препаратами, угнетающими центральную нервную систему.

Судороги

Известно, что в контролируемых клинических исследованиях не отмечалось различий в частоте судорожных припадков между пациентами, принимавшими кветиапин, и теми, кто получал плацебо. Нет данных о случаях судорог у пациентов с эпилепсией в анамнезе. Как и при применении других антипсихотических препаратов, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с наличием судорожных припадков в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»).

Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром был ассоциирован с лечением антипсихотическими препаратами, включая кветиапин (см. раздел «Побочные реакции»). Клинические проявления синдрома включают гипертермию, изменённый психический статус, мышечную ригидность, нестабильность вегетативной нервной системы и повышение уровня креатинфосфокиназы. В таких случаях лечение кветиапином следует прекратить и провести соответствующее медикаментозное лечение.

Серотониновый синдром

Одновременное применение Кветирона и других серотонинергических лекарственных средств, таких как ингибиторы моноаминоксидазы (ингибиторы МАО), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН) или трициклические антидепрессанты, может привести к серотониновому синдрому — потенциально опасному для жизни состоянию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если сопутствующее лечение другими серотонинергическими лекарственными средствами является клинически оправданным, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно в начале лечения и при повышении дозы.

Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния, нестабильность вегетативной нервной системы, невро-мышечные нарушения и/или симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта.

При подозрении на серотониновый синдром следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении терапии в зависимости от тяжести симптомов.

Тяжёлая нейтропения и агранулоцитоз

Известно, что в ходе исследований с применением кветиапина редко возникала тяжёлая нейтропения (количество нейтрофилов < 0,5×10⁹/л). Большинство случаев тяжёлой нейтропении возникало в течение нескольких месяцев после начала лечения кветиапином. Чёткой зависимости от дозы не наблюдалось. В ходе постмаркетинговых исследований некоторые случаи были летальными. Возможные факторы риска развития нейтропении включают предыдущее наличие у пациента сниженного количества лейкоцитов и наличие в анамнезе пациента нейтропении, вызванной любым препаратом. Однако некоторые случаи наблюдались у пациентов без предшествующих факторов риска. У пациентов с количеством нейтрофилов < 1×10⁹/л лечение кветиапином следует прекратить. Необходимо проводить наблюдение за пациентами для выявления возможных признаков и симптомов инфекции и для определения количества нейтрофилов (до тех пор, пока количество не превысит 1,5×10⁹/л).

Следует рассмотреть возможность развития нейтропении у пациентов с инфекцией и лихорадкой, особенно при отсутствии очевидных предрасполагающих факторов (-ов), и применять соответствующие клинические меры. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о появлении симптомов, соответствующих агранулоцитозу или инфекции (например, повышение температуры, слабость, вялость или боль в горле), в любой период лечения кветиапином. Таким пациентам необходимо своевременно проводить определение количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов (АКН), особенно при отсутствии предрасполагающих факторов.

Антихолинергический (мускариновый) синдром

Норкветиапин, активный метаболит кветиапина, имеет умеренную или высокую аффинность к нескольким подтипам мускариновых рецепторов. Это способствует возникновению побочных реакций, отражающих антихолинергические эффекты, когда кветиапин используется в рекомендованных дозах, при одновременном применении кветиапина и других препаратов, имеющих антихолинергические эффекты, в условиях передозировки. Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам, получающим лекарства, имеющие антихолинергические (мускариновые) эффекты. Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам с патологией мочеиспускания (задержка мочи), значительной гипертрофией предстательной железы, кишечной непроходимостью или связанными с этим состояниями, повышенным внутриглазным давлением или закрытоугольной глаукомой.

Взаимодействия

См. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Одновременное применение кветиапина и сильного индуктора микросомальных ферментов печени, например, карбамазепина или фенитоина, значительно снижает концентрации кветиапина в плазме крови, что может уменьшить эффективность терапии кветиапином.

Пациентам, которые получали микросомальные индукторы ферментов печени, следует начинать лечение кветиапином только, если врач считает, что польза от применения кветиапина превышает риск прекращения лечения индуктором микросомальных ферментов печени. Важно, чтобы изменение лечения таким индуктором проводилось постепенно, и при необходимости заменить его неиндуктором (например, натриевой солью вальпроата).

Масса тела

У пациентов, которым проводилось лечение кветиапином, наблюдались случаи увеличения массы тела, и поэтому необходимо контролировать массу тела и при клинической необходимости проводить коррекцию в соответствии с соответствующими рекомендациями для применения антипсихотических средств (см. раздел «Побочные реакции»).

Гипергликемия

В редких случаях сообщалось о появлении гипергликемии и/или развитии или обострении сахарного диабета, который иногда сопровождался кетоацидозом или комой, включая несколько случаев со смертельным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). В некоторых случаях эти явления возникали у пациентов с увеличенной массой тела, что могло быть благоприятным фактором. Рекомендуется осуществлять адекватный клинический контроль в соответствии с соответствующими рекомендациями для применения антипсихотических средств. За пациентами, которым проводится лечение любым антипсихотическим средством, включая кветиапин, необходимо проводить наблюдение для выявления возможных признаков и симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия и слабость), а за пациентами с сахарным диабетом или факторами риска развития сахарного диабета необходимо проводить регулярное наблюдение для выявления возможного ухудшения контроля глюкозы. Необходимо регулярно контролировать массу тела.

Липиды

Повышение уровней триглицеридов, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и общего холестерина, а также снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (см. раздел «Побочные реакции»). При изменении уровня липидов необходимо проводить лечение в соответствии с клиническими показаниями.

Удлинение интервала QT

При проведении клинических исследований и при использовании в соответствии с инструкцией по медицинскому применению приём кветиапина не сопровождался стойким увеличением абсолютной величины интервала QT. В рамках постмаркетингового применения удлинение интервала QT было зафиксировано при приёме терапевтических доз (см. раздел «Побочные реакции») и при передозировке (см. раздел «Передозировка»). Как и в случае с другими антипсихотиками, следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или пациентам с удлинением интервала QT в семейном анамнезе. В случае назначения кветиапина, как и других нейролептических средств, одновременно с препаратами, которые увеличивают интервал QТс, необходимо соблюдать осторожность (см. раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), особенно пациентам пожилого возраста, пациентам с врождённым синдромом удлинения интервала QТс, сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией, а также пациентам с удлинением интервала QТ в семейном анамнезе.

Кардиомиопатия и миокардит

О кардиомиопатии и миокардите сообщалось в клинических исследованиях и в ходе пострегистрационного изучения (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с подозрением на кардиомиопатию или миокардит следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения кветиапином.

Тяжёлые кожные побочные реакции

При лечении кветиапином очень редко сообщалось о тяжёлых кожных побочных реакциях (SCAR), включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), острый генерализованный экзантематозный пустулёз, мультиформную эритему и кожные реакции на лекарственный препарат, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут угрожать жизни или иметь летальные последствия.

Тяжёлые кожные побочные реакции, как правило, проявляются в виде одного или более симптомов, указанных ниже: обширная кожная сыпь, которая может сопровождаться ощущением зуда или образованием пустул, эксфолиативный дерматит, лихорадка, лимфаденопатия и эозинофилия или нейтрофилия. Большинство из этих реакций возникали в течение 4 недель после начала терапии кветиапином, а некоторые случаи синдрома DRESS отмечались в течение 6 недель после начала терапии кветиапином. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие о тяжёлых кожных реакциях, кветиапин следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативные варианты лечения.

Отмена лечения

При резкой отмене применения кветиапина может возникать острый синдром отмены, проявляющийся бессонницей, тошнотой, головной болью, диареей, рвотой, головокружением и раздражительностью. Поэтому рекомендуется отменять препарат постепенно, в течение не менее одной или двух недель (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией

Кветиапин не рекомендуется для лечения пациентов с психозом, связанным с деменцией. В ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у пациентов, страдавших деменцией, при применении некоторых атипичных антипсихотических средств наблюдалось увеличение риска развития цереброваскулярных побочных явлений примерно в 3 раза. Механизм такого увеличения риска остаётся неизвестным. При применении других антипсихотических средств или у пациентов других групп нельзя исключить увеличение такого риска. Пациентам с факторами риска развития инсульта кветиапин следует применять с осторожностью.

По данным метаанализа по атипичным антипсихотикам известно, что пациенты пожилого возраста, страдающие психозом, связанным с деменцией, составляют группу повышенного риска летального исхода применения этих лекарственных средств по сравнению с плацебо. Однако по данным двух 10-недельных плацебо-контролируемых исследований применения кветиапина в одинаковых популяциях (n=710, возраст 83 года, диапазон 56–99 лет) летальность у пациентов, получавших кветиапин, составила 5,5 % по сравнению с 3,2 % в плацебо-группе. Летальность пациентов во время исследований возникала по разным причинам, которые являются ожидаемыми для этой популяции пациентов.

Пациенты пожилого возраста с болезнью Паркинсона (БП)/паркинсонизмом

Известно, что в ретроспективном исследовании кветиапина для лечения пациентов с тяжёлым депрессивным расстройством (ТДР) наблюдался повышенный риск летальности при применении кветиапина у пациентов в возрасте > 65 лет. Эти данные отсутствовали, когда пациентов с болезнью Паркинсона не учитывали в результатах анализа. Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пожилым пациентам с болезнью Паркинсона.

Дисфагия

При применении кветиапина отмечалась дисфагия (см. раздел «Побочные реакции»). Следует с осторожностью применять кветиапин пациентам, которым угрожает риск аспирационной пневмонии.

Запор и кишечная непроходимость

Запор является фактором риска развития кишечной непроходимости. При применении кветиапина были зарегистрированы случаи запора и непроходимости кишечника (см. раздел «Побочные реакции»). Эти сообщения включают сообщения о летальных случаях у пациентов, имевших более высокий риск развития кишечной непроходимости, включая тех пациентов, которые получали одновременно несколько лекарственных средств, снижающих перистальтику кишечника, и/или лекарственных средств, по которым могли быть не зарегистрированы сообщения о том, что они вызывают симптомы запора. Пациенты с кишечной непроходимостью/запором должны находиться под тщательным наблюдением и при необходимости им необходимо оказать неотложную помощь.

Венозная тромбоэмболия

На фоне применения антипсихотических средств отмечались случаи венозной тромбоэмболии (ВТЕ). Поскольку у пациентов, принимающих антипсихотические средства, часто присутствуют приобретённые факторы риска развития ВТЕ, все возможные факторы риска появления ВТЕ следует определить до и во время лечения кветиапином и принимать профилактические меры.

Панкреатит

Известно, что во время клинических исследований и постмаркетингового применения сообщалось о случаях панкреатита. Среди сообщений в маркетинговых отчётах указывалось, что многие пациенты, хотя и не все, имели факторы, которые, как известно, связаны с панкреатитом, такие как повышение уровня триглицеридов, желчные камни и употребление алкоголя.

Дополнительная информация

Данные о применении кветиапина в сочетании с дивалпроэксом или литием при острых маниакальных эпизодах умеренной и тяжёлой степени ограничены; однако комбинированная терапия переносилась хорошо (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамические свойства»). Эти данные показали аддитивный эффект на третьей неделе лечения.

Неправильное применение и злоупотребление

Сообщалось о случаях неправильного использования и злоупотребления препаратом. Следует с осторожностью назначать кветиапин пациентам, у которых в анамнезе имелось злоупотребление алкоголем и наркотическими веществами.

Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Первый триместр

Умеренное количество опубликованных данных о беременности, подвергавшейся воздействию (то есть от 300 до 1000 исходов беременности), включая отдельные отчёты и некоторые обсервационные исследования, не свидетельствуют о повышенном риске врождённых пороков развития в результате лечения кветиапином. Однако, исходя из всех имеющихся данных, однозначного вывода сделать нельзя. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Таким образом, кветиапин следует применять во время беременности только, если польза оправдывает потенциальный риск.

Третий триместр

Применение антипсихотических препаратов (включая кветиапин) в течение III триместра беременности может привести к возникновению у новорождённых побочных реакций, включая экстрапирамидные расстройства и/или синдром отмены, которые могут варьировать по тяжести и продолжительности после родов. Были сообщения об ажитации, артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или расстройствах питания. Следовательно, новорождённые, чьи матери во время III триместра беременности лечились кветиапином, должны находиться под тщательным наблюдением.

Период кормления грудью

На основании очень ограниченных данных из опубликованных отчётов об экскреции кветиапина в грудное молоко человека экскреция кветиапина в терапевтических дозах является неопределённой. В связи с отсутствием достоверных данных необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении терапии кветиапином, учитывая пользу от кормления грудью для ребёнка и пользу от терапии для женщины.

Фертильность

Влияние кветиапина на фертильность человека не оценивалось. Известно, что в исследовании на крысах наблюдались эффекты, связанные с повышенным уровнем пролактина, хотя они не имеют прямого отношения к людям.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

С учётом того, что препарат преимущественно действует на центральную нервную систему, кветиапин может неблагоприятно влиять на виды деятельности, требующие концентрации внимания. Следовательно, пациентам следует рекомендовать избегать управления автомобилем или другими механизмами, пока не будет определена индивидуальная чувствительность к этому влиянию.

Способ применения и дозы.

Существуют различные дозировки для каждого показания. Дозу препарата и продолжительность курса лечения определяет врач индивидуально для каждого пациента в зависимости от показаний и степени тяжести заболевания.

Для перорального применения.

Кветиапин можно принимать независимо от приема пищи.

Взрослые.

Лечение шизофрении.

Кветиапин следует принимать дважды в сутки.

В первые 4 дня терапии суточная доза составляет: 1-й день – 50 мг, 2-й день – 100 мг, 3-й день – 200 мг, 4-й день – 300 мг. Начиная с 4-го дня, дозу повышают до достижения необходимого клинического эффекта (в пределах от 300 до 450 мг/сут). В зависимости от клинической эффективности и переносимости препарата суточная доза препарата Кветирон может составлять от 150 мг до 750 мг.

Лечение маниакальных эпизодов умеренной и тяжелой степени при биполярном расстройстве.

Кветиапин следует принимать дважды в сутки.

Суточная доза в первые 4 дня лечения составляет: 1-й день – 100 мг, 2-й день – 200 мг, 3-й день – 300 мг, 4-й день – 400 мг. Далее дозу повышают (но не более чем на 200 мг в день) до 800 мг/сут к 6-му дню лечения. В зависимости от клинической эффективности и переносимости препарата доза может составлять от 200 до 800 мг/сут. Обычная эффективная доза находится в пределах от 400 до 800 мг в сутки.

Лечение тяжелых депрессивных эпизодов, связанных с биполярными расстройствами.

Кветиапин следует применять 1 раз в сутки перед сном.

Суточная доза в первые 4 дня лечения составляет: 1-й день – 50 мг, 2-й день – 100 мг, 3-й день – 200 мг, 4-й день – 300 мг. Рекомендуемая суточная доза – 300 мг. Известно, что в ходе клинических исследований не наблюдалось дополнительного преимущества в группе применения 600 мг по сравнению с группой 300 мг. Доза 600 мг может быть эффективной для отдельных пациентов. Клинические исследования показывают, что для отдельных пациентов в случае возникновения проблем, связанных с непереносимостью препарата, можно рассмотреть вопрос о снижении дозы до минимальной – 200 мг. Лечение дозами, превышающими 300 мг, должен назначать врач с опытом лечения биполярного расстройства.

Профилактика рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами.

Для предотвращения рецидива маниакальных, депрессивных или смешанных эпизодов при биполярном расстройстве пациенты, у которых была положительная реакция на применение кветиапина при неотложном лечении биполярного расстройства, должны продолжать лечение в той же дозе. Дозу можно корректировать в зависимости от клинического ответа и переносимости каждого отдельного пациента в пределах диапазона суточной дозы от 300 мг до 800 мг/сут, которую назначают 2 раза в сутки. Важно, чтобы для поддерживающей терапии применяли наименьшие эффективные дозы.

Пациенты пожилого возраста.

Пациентам пожилого возраста кветиапин, как и другие антипсихотические средства, следует назначать с осторожностью, особенно в начале лечения. Может потребоваться более медленное титрование дозы кветиапина, а суточная терапевтическая доза должна быть ниже, чем у молодых пациентов, в зависимости от клинического ответа и переносимости лечения у каждого отдельного пациента. Средний плазменный клиренс кветиапина был снижен на 30–50 % у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми пациентами.

Эффективность и безопасность не оценивались у пациентов в возрасте старше 65 лет с депрессивными эпизодами при биполярном расстройстве.

Нарушение функции почек.

Коррекция дозы не требуется пациентам с почечной недостаточностью.

Нарушение функции печени.

Кветиапин активно метаболизируется в печени, поэтому пациентам с печеночной недостаточностью Кветирон следует применять с осторожностью, особенно в начальный период лечения.

Пациентам с нарушением функций печени следует начинать с дозы 25 мг/сут. Дозу увеличивают ежедневно на 25–50 мг/сут до достижения эффективной дозы, в зависимости от клинического ответа и переносимости препарата пациентом.

Дети.

Данных о безопасности и эффективности кветиапина, свидетельствующих в пользу применения препарата детям, недостаточно, поэтому кветиапин не следует применять в педиатрической практике.

Передозировка.

Симптомы.

Проявления и симптомы передозировки были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и седация, тахикардия, артериальная гипотензия и антихолинергические эффекты.

Передозировка может привести к удлинению интервала QT, судорогам, эпилептическому статусу, рабдомиолизу, угнетению дыхания, задержке мочи, спутанности сознания, бреду и/или возбуждению, коме и летальному исходу.

Пациенты с уже существующим тяжелым сердечно-сосудистым заболеванием могут иметь повышенный риск развития эффектов передозировки (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение.

Специфического антидота не существует. В случаях выраженной интоксикации необходимо проводить интенсивную симптоматическую медикаментозную терапию, а также восстанавливать и контролировать проходимость дыхательных путей, адекватную вентиляцию и оксигенацию, функцию сердечно-сосудистой системы.

Согласно общедоступной литературе, пациентов с делирием, возбуждением и явным антихолинергическим синдромом можно лечить физостигмином (1–2 мг) под непрерывным ЭКГ-мониторингом. Однако это лечение не рекомендуется в качестве стандартного из-за негативных эффектов физостигмина на сердечную проводимость. Физостигмин можно использовать только при отсутствии отклонений на ЭКГ. Не следует применять физостигмин при наличии аритмии, блокады сердца любой степени или расширения комплекса QRS.

Хотя профилактика абсорбции при передозировке не изучалась, в случае тяжелой передозировки возможно промывание желудка, но не позднее чем через 1 час после приема препарата, а также применение активированного угля.

В случае передозировки кветиапина и стойкой артериальной гипотензии необходимо принять соответствующие меры, такие как внутривенное введение жидкости и/или симпатомиметиков.

Следует избегать применения адреналина и допамина, поскольку бета-стимуляция может усугубить состояние при артериальной гипотензии в условиях альфа-блокады, вызванной кветиапином.

Тщательный медицинский контроль за состоянием пациента должен продолжаться до его полного выздоровления.

Побочные реакции.

При приеме кветиапина наиболее часто могут наблюдаться: сонливость, головокружение, сухость во рту, головная боль, синдром отмены, повышенный уровень триглицеридов в сыворотке крови, повышение уровня общего холестерина в сыворотке крови (преимущественно ЛПНП), снижение уровня холестерина ЛПВП, увеличение массы тела, снижение уровня гемоглобина и экстрапирамидные симптомы.

Частоту побочных реакций определяли следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); единичные (<1/10000); неизвестно (частоту невозможно определить на основании имеющихся данных).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – снижение гемоглобина²²; часто – лейкопения^1,28, снижение количества нейтрофилов, повышение уровня эозинофилов²⁷; нечасто – нейтропения¹, тромбоцитопения, анемия, снижение количества тромбоцитов¹³; редко – агранулоцитоз²⁶.

Со стороны иммунной системы: нечасто – повышенная чувствительность (включая аллергические реакции кожи); единичные случаи – анафилактическая реакция⁵.

Со стороны эндокринной системы: часто – гиперпролактинемия¹⁵, снижение общего Т4²⁴, снижение свободного Т4²⁴, снижение общего Т3²⁴, повышение ТТГ²⁴; нечасто – снижение свободного Т3²⁴, гипотиреоз²¹; единичные случаи – нарушение секреции антидиуретического гормона.

Со стороны обмена веществ и метаболизма: очень часто – повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови^10,30, повышение общего холестерина (особенно холестерина ЛПНП)^11,30, снижение уровня липопротеинов высокой плотности^17,30, увеличение массы тела^8,30; часто – повышение аппетита, повышение уровня глюкозы до значений, характерных для гипергликемии^6,30; нечасто – гипонатриемия¹⁹, сахарный диабет^1,5, обострение диабета; редко – метаболический синдром²⁹.

Со стороны психики: часто – необычные сновидения, ночные кошмары, суицидальные мысли и поведение²⁰; редко – сомнамбулизм и связанные с ним реакции, такие как разговоры во сне и связанные со сном расстройства питания.

Со стороны нервной системы: очень часто – головокружение^4,16, сонливость^2,16, головная боль, экстрапирамидные симптомы^1,21; часто – дизартрия; нечасто – судороги¹, синдром беспокойных ног, поздняя дискинезия^1,5, потеря сознания^4,16, спутанность сознания.

Со стороны сердца: часто – тахикардия⁴, учащенное сердцебиение²³; нечасто – удлинение интервала QT^1,12,18, брадикардия³²; частота неизвестна – кардиомиопатия, миокардит.

Сосудистые нарушения: часто – ортостатическая гипотензия^4,16; редко – венозная тромбоэмболия¹; частота неизвестна – инсульт³³.

Со стороны органов зрения: часто – нечеткость зрения.

Со стороны дыхательной системы: часто – одышка²³; нечасто – ринит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – сухость во рту; часто – запор, диспепсия, рвота²⁵;
нечасто – дисфагия⁷; редко – панкреатит¹, кишечная непроходимость/заворот кишки.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – повышение уровня трансаминаз (аланинаминотрансфераза³, гамма-глутамилтрансфераза³); нечасто – повышение уровня аспартатаминотрансферазы³; редко – желтуха⁵, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: единичные случаи – ангионевротический отек⁵, синдром Стивенса-Джонсона⁵; частота неизвестна – токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез, реакции лекарственного средства с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), кожный васкулит.

Со стороны костно-мышечной системы: единичные случаи – рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – задержка мочеиспускания.

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния: частота неизвестна – синдром отмены у новорожденных³¹.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – сексуальная дисфункция; редко – приапизм, галакторея, увеличение молочных желез, нарушение менструального цикла.

Общие нарушения: очень часто – симптомы отмены^1,9; часто – легкая астения, периферические отеки, раздражительность, гипертермия; редко – злокачественный нейролептический синдром¹, гипотермия.

Лабораторные показатели: редко – повышение уровня креатинфосфокиназы¹⁴.

Примечания:

1 – см. раздел «Особенности применения».

2 – сонливость может отмечаться в первые две недели лечения и, как правило, исчезает при длительном применении кветиапина.

3 – бессимптомное повышение (сдвиг от нормы до >3×ВГН в любой момент) уровней трансаминаз (АЛТ, АСТ) или гамма-ГТ (глутамилтрансферазы) наблюдали у некоторых пациентов при применении кветиапина. Такие повышения, как правило, были обратимыми при продолжении лечения кветиапином.

4 – как и другие антипсихотические лекарственные средства, блокирующие α1-адренергические рецепторы, кветиапин часто может вызывать ортостатическую гипотензию, сопровождающуюся головокружением, тахикардией и у некоторых пациентов – потерей сознания, особенно в период подбора начальной дозы (см. раздел «Особенности применения»).

5 – подсчет частоты этих побочных реакций проводился только на постмаркетинговых данных применения кветиапина, в лекарственной форме с быстрым высвобождением.

6 – уровень глюкозы в крови натощак ≥126 мг/дл (≥7,0 ммоль/л) или уровень глюкозы в крови после еды ≥200 мг/дл (≥11,1 ммоль/л), по крайней мере, в одном случае.

7 – увеличение частоты возникновения дисфагии при применении кветиапина по сравнению с плацебо наблюдалось только в ходе клинических исследований биполярной депрессии.

8 – основано на увеличении массы тела более чем на 7%. Возникает преимущественно в первые недели терапии у взрослых.

9 – симптомы отмены, которые наблюдались чаще всего в ходе краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований монотерапии, в которых оценивали симптомы отмены: бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность. Частота этих реакций значительно снижалась через неделю после прекращения лечения.

10 – уровень триглицеридов ≥200 мг/дл (≥2,258 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥18 лет) или ≥150 мг/дл (≥1,694 ммоль/л) (пациенты в возрасте <18 лет), по крайней мере, в одном случае.

11 – уровень холестерина ≥240 мг/дл (≥6,2064 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥18 лет) или ≥200 мг/дл (≥5,172 ммоль/л) (пациенты в возрасте <18 лет), по крайней мере, в одном случае. Повышение уровня холестерина ЛПНП ≥30 мг/дл (≥0,769 ммоль/л) возникало очень часто. Среднее значение среди пациентов с таким повышением составило 41,7 мг/дл (1,07 ммоль/л).

12 – см. текст ниже.

13 – тромбоциты ≤100×10⁹/л, по крайней мере, в одном случае.

14 – согласно сообщениям о побочных реакциях в клинических исследованиях, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови не связано с злокачественным нейролептическим синдромом.

15 – уровень пролактина (пациенты в возрасте >18 лет): >20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) у мужчин; >30 мкг/л (>1304,34 пкмоль/л) у женщин – в любой момент.

16 – может привести к падениям.

17 – холестерин ЛПВП: <40 мг/дл (1,025 ммоль/л) у мужчин; <50 мг/дл (1,282 ммоль/л) у женщин в любой момент.

18 – количество пациентов, у которых изменялась продолжительность интервала QTc с <450 мс до ≥450 мс с увеличением на ≥30 мс. В плацебо-контролируемых исследованиях кветиапина средние изменения и количество пациентов, имевших сдвиг до клинически значимого уровня, были схожи в группах кветиапина и плацебо.

19 – сдвиг от >132 ммоль/л до ≤132 ммоль/л по крайней мере при одном обследовании.

20 – случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения сообщались во время терапии кветиапином или сразу после прекращения лечения препаратом (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

21 – см. раздел «Фармакологические свойства».

22 – снижение уровня гемоглобина до ≤13 г/дл (8,07 ммоль/л) у мужчин, ≤12 г/дл (7,45 ммоль/л) у женщин, по крайней мере, при одном обследовании наблюдалось у 11% пациентов, получавших кветиапин, во всех исследованиях, включая открытые. Для этих пациентов среднее максимальное снижение уровня гемоглобина в любой момент составило 1,50 г/дл.

23 – эти события часто возникали на фоне тахикардии, головокружения, ортостатической гипотензии и/или тяжелых сердечно-респираторных заболеваний.

24 – на основании отклонения от нормального начального до потенциально клинически значимого значения в любой момент после начального во всех исследованиях. Отклонение общего Т4, свободного Т4, общего Т3 и свободного Т3 составляло <0,8×НГМ (пкмоль/л), а отклонение ТТГ – >5 мМЕ/л в любой момент.

25 – согласно увеличению частоты случаев рвоты у пациентов пожилого возраста (≥65 лет).

26 – отклонение нейтрофилов от ≥1,5×10⁹/л от базового до <0,5×10⁹/л в любой момент в ходе лечения.

27 – основано на отклонении от нормального начального до потенциально клинически значимого значения в любой момент после начального во всех исследованиях. Отклонение эозинофилов составляло >1×10⁹ клеток/л в любой момент.

28 – основано на отклонении от нормального начального до потенциально клинически значимого значения в любой момент после начального во всех исследованиях. Отклонение лейкоцитов составляло ≤3×10⁹ клеток/л в любой момент.

29 – согласно сообщениям о побочных реакциях по поводу метаболического синдрома из всех клинических исследований кветиапина.

30 – в ходе клинических исследований у некоторых пациентов наблюдалось усиление более чем одного раза метаболических факторов, негативно влияющих на массу тела, уровень глюкозы в крови и липиды (см. раздел «Особенности применения»).

31 – см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».

32 – может возникать во время или вскоре после начала терапии и ассоциироваться с гипотензией и/или потерей сознания. Частота возникновения основана на сообщениях о побочных реакциях брадикардии и связанных с ней явлений, наблюдавшихся во всех клинических исследованиях кветиапина.

33 – на основании одного ретроспективного нерандомизированного эпидемиологического исследования.

При применении нейролептиков очень редко сообщалось о случаях удлинения интервала QT на ЭКГ, желудочковой аритмии, полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes), внезапной необъяснимой смерти, остановке сердца, и такие эффекты являются специфичными для класса.

Сообщалось о тяжелых кожных нежелательных реакциях (SCAR), включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN), кожные реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), в связи с лечением кветиапином.

Дети.

Указанные выше побочные реакции, наблюдавшиеся у взрослых, имеют место и у детей. В таблице ниже собраны побочные реакции с более высокой частотой возникновения у этой возрастной группы пациентов или которые не наблюдались у взрослых пациентов.

Частоту побочных реакций определяли следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Со стороны эндокринной системы: очень часто – повышение уровня пролактина¹.

Со стороны обмена веществ и метаболизма: очень часто – повышение аппетита.

Со стороны нервной системы: очень часто – экстрапирамидные симптомы^3,4; часто – синкопе.

Сосудистые нарушения: очень часто – повышение артериального давления².

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто – ринит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – рвота.

Общие расстройства: часто – раздражительность³.

Примечания:

1 – уровни пролактина (пациенты <18 лет): >20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) у мужчин; >26 мкг/л (>1130,428 пкмоль/л) у женщин в любой момент. Менее 1% пациентов имели повышение уровня пролактина >100 мкг/л.

2 – на основании отклонения выше клинически значимых границ (адаптированные критерии Национального института охраны здоровья) или повышения >20 мм рт. ст. для систолического или >10 мм рт. ст. для диастолического артериального давления в любой момент, полученного из краткосрочных (3–6 недель) плацебо-контролируемых исследований с участием детей и подростков.

3 – примечание: частота соответствует той, что наблюдалась у взрослых, но раздражительность может быть связана с различными клиническими проявлениями у детей и подростков по сравнению со взрослыми.

4 – см. раздел «Фармакологические свойства».

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Это обеспечивает проведение мониторинга соотношения пользы/риска при применении лекарственного средства. Специалистов в области здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему уведомлений.

Срок годности.

3 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Упаковка.

Кветирон 25: по 30 таблеток в блистере; по 1 блистеру в картонной пачке;

Кветирон 100: по 10 таблеток в блистере; по 1 или 3, или 6 блистеров в картонной пачке;

Кветирон 200: по 10 таблеток в блистере; по 1 или 3, или 6 блистеров в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ООО «Фарма Старт».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8.