Quetiron 25

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Quetiron 25 (QuetiROn 25) Quetiron 100 (QuetiROn 100) Quetiron 200 (QuetiROn 200)

Composizione:

Principio attivo: quetiapina;

1 compressa contiene quetiapina fumarato, calcolato in base alla sostanza secca al 100%, pari a 25 mg, 100 mg oppure 200 mg di quetiapina;

Eccipienti: lattosio monoidrato, fosfato bibasico di calcio diidrato, cellulosa microcristallina, sodio carbossimetilamido, povidone, magnesio stearato; rivestimento: Opadry II White (Quetiron 25, Quetiron 200) (polietilenglicole, alcool polivinilico, talco, biossido di titanio (E 171)), Opadry II Yellow (Quetiron 100) (polietilenglicole, alcool polivinilico, talco, biossido di titanio (E 171), giallo chinolina (E 104), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Quetiron 25: compresse rivestite con film di colore bianco, con superficie biconvessa, di forma rotonda.

Quetiron 100: compresse rivestite con film di colore giallo, con superficie biconvessa, di forma rotonda, con linea di frattura su un lato.

Quetiron 200: compresse rivestite con film di colore bianco, con superficie biconvessa, di forma rotonda, con linea di frattura su un lato.

Categoria farmacoterapeutica.

Farmaci antipsicotici. Codice ATC N05A H04.

Proprietà farmacologiche.

Mecanismo d'azione.

Quetiapina – un agente antipsicotico atipico. La quetiapina e il suo metabolita attivo, la norquetiapina, interagiscono con diversi tipi di recettori dei neurotrasmettitori. La quetiapina e la norquetiapina presentano un'elevata affinità per i recettori della serotonina (5-HT2) e per i recettori della dopamina D1 e D2 nel cervello. Questa combinazione di antagonismo recettoriale, con maggiore selettività per i recettori 5-HT2 rispetto ai recettori D2, è considerata responsabile degli effetti antipsicotici clinici e della bassa propensione a indurre disturbi extrapiramidali (DEP) del farmaco Quetiron, rispetto agli antipsicotici tipici. La quetiapina e la norquetiapina non presentano elevata affinità per i recettori benzodiazepinici, mentre mostrano un'elevata affinità per i recettori istaminergici e per i recettori α1-adrenergici, e un'affinità moderata per i recettori α2-adrenergici.

La quetiapina presenta scarsa o nulla affinità per i recettori muscarinici colinergici, mentre la norquetiapina presenta affinità moderata o elevata per diversi sottotipi di recettori muscarinici, il che potrebbe spiegare gli effetti anticolinergici (muscarinici).

L'inibizione della noradrenalina (NET) operata dalla norquetiapina, nonché la sua parziale attività agonista sui recettori 5HT1A, potrebbero contribuire all'efficacia terapeutica del farmaco Quetiron come antidepressivo.

Farmacodinamica.

È noto che la quetiapina si è dimostrata efficace nei test di attività antipsicotica, come il condizionamento operante di evitamento.

La quetiapina blocca l'azione degli agonisti della dopamina, come confermato dai risultati della valutazione delle reazioni comportamentali o degli studi elettrofisiologici, e aumenta inoltre la concentrazione dei metaboliti della dopamina, dimostrazione neurochimica del blocco dei recettori D2.

Negli studi preclinici sullo studio dei DEP, si è osservato che la quetiapina ha un profilo di attività atipico e si differenzia dagli antipsicotici tipici.

La quetiapina, dopo un uso prolungato, non induce ipersensibilità dei recettori dopaminergici D2.

La quetiapina, alle dosi efficaci nel bloccare i recettori D2 della dopamina, induce solo una debole catalessi.

È stato dimostrato che, dopo un uso prolungato, la quetiapina presenta selettività nei confronti del sistema limbico ed è in grado di indurre il blocco della depolarizzazione dei neuroni mesolimbici, ma non dei neuroni dopaminergici nigrostriatali.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

La quetiapina viene ben assorbita dopo somministrazione orale e subisce un intenso metabolismo. L'assunzione con cibo non provoca variazioni significative della biodisponibilità della quetiapina.

A stato stazionario, la concentrazione molare massima del metabolita attivo norquetiapina corrisponde al 35% della concentrazione della quetiapina.

La farmacocinetica della quetiapina e della norquetiapina entro il range di dosi approvato è lineare.

Distribuzione.

Circa l'83% della quetiapina è legato alle proteine plasmatiche.

Metabolismo.

La quetiapina viene ampiamente metabolizzata nel fegato. Studi con quetiapina marcati radioattivamente hanno mostrato che meno del 5% della quetiapina viene escreto in forma immodificata nelle urine o nelle feci. Studi in vitro hanno dimostrato che CYP3A4 è l'enzima principale del sistema citocromo P450 responsabile del metabolismo della quetiapina. La formazione e l'eliminazione della norquetiapina avvengono principalmente tramite l'isoenzima CYP3A4. Circa il 73% della sostanza marcata radioattivamente viene escreto nelle urine e il 21% nelle feci.

La quetiapina e alcuni suoi metaboliti (inclusa la norquetiapina) esercitano in vitro un debole effetto inibitorio sugli isoenzimi 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 del sistema citocromo P450.

L'inibizione degli isoenzimi CYP in vitro si verifica solo a concentrazioni che superano di 5-50 volte quelle raggiunte con dosi umane comprese tra 300 e 800 mg al giorno.

Sulla base di questi risultati in vitro, è improbabile che la somministrazione concomitante di quetiapina con altre sostanze attive determini un'inibizione clinicamente significativa del metabolismo di altre sostanze attive mediata dal citocromo P450. Studi sugli animali hanno mostrato che la quetiapina può indurre gli enzimi del citocromo P450. Tuttavia, in uno studio specifico sull'interazione tra farmaci in pazienti con psicosi, non è stata osservata un'aumentata attività del citocromo P450 dopo somministrazione di quetiapina.

Eliminazione.

Il tempo di dimezzamento di eliminazione della quetiapina e della norquetiapina è di circa 7 ore e 12 ore, rispettivamente. La frazione molare media della quetiapina libera e del metabolita attivo N-desalchilquetiapina escreta nelle urine è inferiore al 5% della dose somministrata.

Popolazioni particolari.

Sesso.

La farmacocinetica della quetiapina non differisce tra donne e uomini.

Pazienti anziani.

Il clearance medio della quetiapina nei pazienti anziani è inferiore del 30-50% rispetto ai pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni.

Pazienti con compromissione renale.

Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min/1,73 m²), il clearance medio della quetiapina nel plasma è ridotto di circa il 25%, ma i valori individuali del clearance rimangono entro il range tipico degli individui sani.

Pazienti con compromissione epatica.

Nei pazienti con danno epatico (cirrosi alcolica compensata), il clearance medio della quetiapina nel plasma sanguigno è ridotto di circa il 25%. Poiché il metabolismo epatico della quetiapina è ampio, nei pazienti con compromissione della funzione epatica può aumentare la concentrazione plasmatica della quetiapina, pertanto in questi pazienti potrebbe essere necessaria una correzione della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Bambini.

Sono disponibili dati farmacocinetici ottenuti in bambini che assumevano 400 mg di quetiapina due volte al giorno. A dosi terapeutiche, i livelli della sostanza attiva quetiapina nei bambini e negli adolescenti (10-17 anni) sono in generale simili a quelli negli adulti, anche se la Cmax nei bambini è più elevata rispetto agli adulti. L'AUC e la Cmax della norquetiapina sono più elevate, rispettivamente del 62% e del 49% nei bambini (10-12 anni) e del 28% e del 14% negli adolescenti (13-17 anni), rispetto agli adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Schizofrenia.

Disturbi bipolari, inclusi:

• trattamento di episodi maniacali da moderati a gravi nel disturbo bipolare;
• trattamento di episodi depressivi gravi nel disturbo bipolare;
• prevenzione delle ricadute nei pazienti con disturbi bipolari in cui gli episodi maniacali o depressivi sono stati trattati con quetiapina.

Controindicazioni.

Ipersensibilità individuale accertata verso qualsiasi componente del medicinale.

Associazione contemporanea con inibitori del citocromo P450 3A4, come inibitori della proteasi dell'HIV, farmaci antifungini azolici, eritromicina, claritromicina e nefazodone (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Quetiron deve essere usato con cautela in associazione con farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale. Per questo motivo, durante il trattamento è rigorosamente vietato assumere alcol.

La quetiapina deve essere usata con cautela in associazione con farmaci serotoninergici, come inibitori della monoaminoossidasi (inibitori MAO), inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) o antidepressivi triciclici, poiché aumenta il rischio di sindrome serotoninergica, uno stato potenzialmente letale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Il medicinale deve essere prescritto con cautela nei pazienti che assumono altri farmaci con effetti anticolinergici (muscarinici) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Il citocromo P450 (CYP) 3A4 è l'enzima principalmente responsabile del metabolismo mediato dal citocromo P450 della quetiapina. In uno studio sull'interazione tra farmaci condotto su volontari sani, l'assunzione contemporanea di quetiapina (25 mg) con chetocanazolo, un inibitore del CYP 3A4, ha determinato un aumento dell'AUC della quetiapina da 5 a 8 volte. Pertanto, l'associazione contemporanea di quetiapina con inibitori del CYP 3A4 è controindicata. Inoltre, non è consigliato assumere succo di pompelmo durante il trattamento con quetiapina.

È noto che in uno studio di farmacocinetica a dosi ripetute, durante la valutazione della farmacocinetica della quetiapina somministrata prima e durante il trattamento con carbamazepina (un induttore degli enzimi microsomiali epatici), l'assunzione contemporanea di carbamazepina ha aumentato significativamente il clearance della quetiapina.

Questo aumento del clearance riduce l'esposizione sistemica alla quetiapina (misurata come area sotto la curva AUC) fino a un livello pari mediamente al 13% dell'esposizione ottenuta con la sola quetiapina, sebbene in alcuni pazienti si sia osservato un effetto maggiore. A causa di questa interazione, possono verificarsi concentrazioni plasmatiche più basse del farmaco, il che potrebbe influire sull'efficacia della terapia con quetiapina.

L'assunzione contemporanea di quetiapina e fenitoina (un induttore degli enzimi microsomiali epatici) determina un aumento del clearance della quetiapina fino al 450%. Nei pazienti che assumono un induttore degli enzimi epatici, l'inizio della terapia con quetiapina può essere considerato solo se il medico ritiene che il beneficio derivante dall'uso della quetiapina superi i rischi associati all'interruzione dell'induttore degli enzimi microsomiali epatici. È importante che qualsiasi modifica dell'induttore avvenga in modo graduale e, se necessario, che venga sostituito con un farmaco che non induca gli enzimi microsomiali epatici (ad esempio valproato di sodio).

Dopo l'assunzione contemporanea di quetiapina e antidepressivi come imipramina (noto inibitore del CYP 2D6) o fluoxetina (noto inibitore del CYP 3A4 e del CYP 2D6), non si è verificato un cambiamento significativo della farmacocinetica della quetiapina.

La farmacocinetica della quetiapina non subisce variazioni significative quando somministrata contemporaneamente a risperidone o aloperidolo. L'assunzione contemporanea di quetiapina e tiordazina determina un aumento del clearance della quetiapina di circa il 70%.

La farmacocinetica della quetiapina non subisce variazioni sostanziali quando somministrata contemporaneamente a cimetidina, un inibitore del citocromo P450.

La farmacocinetica del litio non cambia con l'assunzione contemporanea di quetiapina.

È noto che in uno studio randomizzato della durata di 6 settimane, confrontando l'uso della combinazione litio + quetiapina con la combinazione placebo + quetiapina in adulti affetti da mania acuta, nel gruppo trattato con litio, rispetto al gruppo placebo, si è osservato un aumento della frequenza di eventi extrapiramidali (in particolare tremore), sonnolenza e aumento di peso corporeo (vedi sezione «Farmacodinamica»).

La farmacocinetica del valproato di sodio e della quetiapina non cambia con l'assunzione contemporanea. È noto che in uno studio retrospettivo condotto su bambini e adolescenti che assumevano valproato di sodio, quetiapina o una combinazione di questi farmaci, si è osservato un aumento della frequenza di casi di leucopenia e neutropenia nel gruppo che assumeva entrambi i farmaci rispetto ai gruppi che assumevano i singoli farmaci separatamente.

Non sono stati condotti studi sull'interazione con i farmaci cardiovascolari più comunemente utilizzati.

Si deve usare cautela nell'assunzione contemporanea di quetiapina con farmaci che alterano l'equilibrio elettrolitico o che allungano l'intervallo QT.

Nei pazienti che assumevano quetiapina sono stati riportati casi di falsi positivi nel test immunoenzimatico per la ricerca di metadone e antidepressivi triciclici.

Si raccomanda di verificare i risultati incerti del test di screening immunoenzimatico mediante un metodo cromatografico di conferma.

Caratteristiche particolari di impiego.

Poiché la quetiapina è approvata per diversi usi terapeutici, il profilo di sicurezza del medicinale deve essere attentamente valutato in base alla diagnosi specifica e alla dose assunta dal singolo paziente.

Pediatria

La quetiapina non è raccomandata per l'uso in bambini e adolescenti (età inferiore a 18 anni) a causa della mancanza di dati sull'impiego in questa fascia d'età. Gli studi clinici con quetiapina hanno mostrato che, oltre al noto profilo di sicurezza osservato negli adulti (vedi sezione «Effetti indesiderati»), alcune reazioni avverse si verificano con maggiore frequenza nei bambini rispetto agli adulti (aumento dell'appetito, aumento dei livelli sierici di prolattina, vomito, rinite e sincope), oppure possono avere conseguenze diverse nei bambini e negli adolescenti (sintomi extrapiramidali e irritabilità). Inoltre, è stato osservato un aumento della pressione arteriosa, fenomeno non precedentemente riscontrato negli studi condotti su pazienti adulti. Inoltre, nei bambini e negli adolescenti sono state osservate alterazioni dei parametri funzionali della tiroide.

Va inoltre segnalato che l'effetto a lungo termine del trattamento con quetiapina sulla crescita e sulla maturazione sessuale non è stato studiato oltre le 26 settimane. L'effetto cronico sullo sviluppo cognitivo e comportamentale è sconosciuto.

È noto che negli studi clinici controllati con placebo condotti su pazienti pediatrici, il trattamento con quetiapina è stato associato a una frequenza maggiore di sintomi extrapiramidali (EPS) rispetto al placebo nei pazienti trattati per schizofrenia, mania bipolare e depressione bipolare (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Suicidio/pensieri suicidi o peggioramento clinico

La depressione è associata a un aumento del rischio di pensieri suicidi, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Tale rischio persiste fino al raggiungimento di una remissione evidente. Poiché il miglioramento può non manifestarsi durante le prime settimane di trattamento o anche più tardi, i pazienti devono essere attentamente monitorati fino a quando non si verifica tale miglioramento. Secondo l'esperienza clinica generale, il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi del miglioramento. Inoltre, i medici devono considerare il potenziale rischio di eventi suicidari dopo una sospensione improvvisa della terapia con quetiapina, a causa dei noti fattori di rischio associati alla patologia in trattamento.

Altri disturbi psichiatrici per i quali viene prescritta la quetiapina possono anch'essi essere associati a un aumento del rischio di eventi correlati al suicidio. Inoltre, tali disturbi possono coesistere con episodi depressivi maggiori. Pertanto, nel trattamento di altri disturbi psichiatrici devono essere adottate le stesse precauzioni previste per il trattamento degli episodi depressivi maggiori. I pazienti con precedenti di eventi correlati al suicidio o che presentano un elevato grado di pensieri suicidi prima dell'inizio del trattamento hanno un rischio maggiore di sviluppare pensieri o tentativi suicidi e richiedono un monitoraggio attento durante il trattamento. È noto che una meta-analisi di studi clinici controllati con placebo, condotti con antidepressivi su pazienti adulti affetti da disturbi psichiatrici, ha evidenziato un aumento del rischio di comportamenti suicidi con il trattamento antidepressivo rispetto al placebo nei pazienti di età inferiore a 25 anni. Un attento monitoraggio dei pazienti, in particolare di quelli a rischio elevato, deve accompagnare la terapia farmacologica, specialmente all'inizio del trattamento e in seguito a modifiche della dose. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvertiti della necessità di monitorare il peggioramento clinico, comportamenti o pensieri suicidi e cambiamenti insoliti nel comportamento, e di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di comparsa di sintomi.

Negli studi clinici controllati con placebo di breve durata condotti su pazienti con episodi depressivi maggiori nel disturbo bipolare, è stato osservato un aumento del rischio di eventi e manifestazioni suicidarie nei giovani pazienti (età inferiore a 25 anni) trattati con quetiapina rispetto a quelli trattati con placebo (3% contro 0%, rispettivamente). Un'analisi retrospettiva della popolazione sull'uso della quetiapina nel trattamento di pazienti con disturbo depressivo maggiore ha evidenziato un aumento del rischio di autolesionismo e suicidio nei pazienti di età compresa tra 24 e 64 anni senza precedenti di autolesionismo durante l'uso di quetiapina in combinazione con altri antidepressivi.

Rischio metabolico

A causa del rischio di peggioramento del profilo metabolico, compresi cambiamenti nel peso corporeo, glucosio ematico (vedi «Iperglicemia») e profilo lipidico, osservati negli studi clinici, è necessario valutare i parametri metabolici del paziente all'inizio del trattamento e monitorarne regolarmente le variazioni durante il corso della terapia. I peggioramenti di tali parametri devono essere gestiti in base alla rilevanza clinica del disturbo (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sintomi extrapiramidali

È noto che negli studi controllati con placebo l'uso della quetiapina è stato associato a un aumento della frequenza di sintomi extrapiramidali (EPS) rispetto al placebo nei pazienti in trattamento per episodi depressivi maggiori associati al disturbo bipolare (vedi sezione «Effetti indesiderati»). L'uso della quetiapina è stato associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da un'irrequietezza soggettivamente spiacevole o stressante e dal bisogno di muoversi, spesso accompagnata dall'incapacità di stare seduti o in piedi immobili. Questi eventi si verificano più frequentemente nelle prime settimane di trattamento. Aumentare la dose nei pazienti che sviluppano tali sintomi potrebbe aggravare la situazione.

Discinesia tardiva

In caso di comparsa di segni e sintomi di discinesia tardiva, si deve considerare la necessità di ridurre la dose o interrompere il trattamento con quetiapina. I sintomi di discinesia tardiva possono peggiorare o addirittura insorgere dopo l'interruzione del trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sonnolenza e capogiri

Il trattamento con quetiapina è stato associato a sonnolenza e sintomi simili, come sedazione (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Negli studi clinici, nei pazienti con depressione bipolare, tali sintomi si sono generalmente manifestati nei primi 3 giorni di trattamento ed erano prevalentemente di intensità da lieve a moderata. Nei pazienti con depressione bipolare che sviluppano sonnolenza, potrebbe essere necessario un monitoraggio per 2 settimane dopo la comparsa della sonnolenza o fino alla scomparsa dei sintomi, oppure potrebbe rendersi necessaria la sospensione del trattamento.

Ipotensione ortostatica

Il trattamento con quetiapina è stato associato all'insorgenza di ipotensione ortostatica e capogiri correlati (vedi sezione «Effetti indesiderati»), che, come la sonnolenza, si verificano generalmente durante il periodo di titolazione della dose iniziale. Questi eventi possono contribuire a un aumento del rischio di incidenti traumatici (cadute), specialmente nei pazienti anziani. Pertanto, si deve raccomandare ai pazienti di essere cauti finché non si abituano agli effetti potenziali del medicinale.

La quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti con malattie cardiovascolari, malattie cerebrovascolari o altre condizioni che possono portare a ipotensione. Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose o di prolungare il periodo di titolazione in caso di ipotensione ortostatica, specialmente nei pazienti con malattie cardiovascolari preesistenti.

Sindrome da apnea notturna

Sono stati riportati casi di sindrome da apnea notturna in pazienti che assumevano quetiapina. Pertanto, la quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti con anamnesi di apnea notturna, nei pazienti con sovrappeso/obesità, nei pazienti di sesso maschile e nei pazienti che ricevono terapie concomitanti con farmaci che deprimono il sistema nervoso centrale.

Convulsioni

Negli studi clinici controllati non è stata osservata alcuna differenza nella frequenza di convulsioni tra pazienti che assumevano quetiapina e quelli che assumevano placebo. Non sono disponibili dati su casi di convulsioni in pazienti con anamnesi di epilessia. Come per l'uso di altri farmaci antipsicotici, si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi di convulsioni (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sindrome neurolettica maligna

La sindrome neurolettica maligna è stata associata al trattamento con farmaci antipsicotici, inclusa la quetiapina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Le manifestazioni cliniche comprendono ipertermia, alterazione dello stato mentale, rigidità muscolare, instabilità del sistema nervoso autonomo e aumento dei livelli di creatinfosfochinasi. In tali casi, il trattamento con quetiapina deve essere interrotto e deve essere avviata una terapia medica appropriata.

Sindrome serotoninergica

L'uso concomitante di Quetiron 25 e di altri farmaci serotoninergici, come gli inibitori della monoaminoossidasi (inibitori della MAO), gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI) o gli antidepressivi triciclici, può portare alla sindrome serotoninergica, uno stato potenzialmente letale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se il trattamento concomitante con altri farmaci serotoninergici è clinicamente giustificato, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente, specialmente all'inizio del trattamento e in seguito a un aumento della dose.

I sintomi della sindrome serotoninergica possono includere alterazioni dello stato mentale, instabilità del sistema nervoso autonomo, disturbi neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali.

In caso di sospetto di sindrome serotoninergica, si deve considerare la riduzione della dose o l'interruzione della terapia, a seconda della gravità dei sintomi.

Neutropenia grave e agranulocitosi

Negli studi con quetiapina è stata osservata raramente neutropenia grave (numero di neutrofili < 0,5×10⁹/l). La maggior parte dei casi di neutropenia grave si è verificata entro pochi mesi dall'inizio del trattamento con quetiapina. Non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose. Durante gli studi post-marketing alcuni casi sono stati letali. I possibili fattori di rischio per lo sviluppo di neutropenia includono una precedente riduzione del numero di leucociti nel paziente e una storia di neutropenia indotta da qualsiasi farmaco. Tuttavia, alcuni casi sono stati osservati in pazienti senza fattori di rischio preesistenti. Nei pazienti con numero di neutrofili < 1×10⁹/l il trattamento con quetiapina deve essere interrotto. È necessario monitorare i pazienti per rilevare eventuali segni e sintomi di infezione e determinare il numero di neutrofili (finché il valore non supera 1,5×10⁹/l).

Si deve considerare la possibilità di neutropenia nei pazienti con infezione e febbre, specialmente in assenza di fattori scatenanti evidenti, e adottare le opportune misure cliniche. Ai pazienti si deve raccomandare di segnalare immediatamente la comparsa di sintomi compatibili con agranulocitosi o infezione (ad esempio aumento della temperatura, debolezza, letargia o dolore alla gola) in qualsiasi momento durante il trattamento con quetiapina. Tali pazienti devono sottoporsi tempestivamente a determinazione del numero di leucociti e del conteggio assoluto dei neutrofili (ANC), specialmente in assenza di fattori scatenanti.

Sindrome anticolinergica (muscarinica)

Il norquetiapina, metabolita attivo della quetiapina, ha un'affinità moderata o elevata per diversi sottotipi di recettori muscarinici. Ciò può contribuire allo sviluppo di reazioni avverse che riflettono effetti anticolinergici quando la quetiapina viene usata alle dosi raccomandate, in particolare in caso di sovradosaggio o di associazione con altri farmaci con effetti anticolinergici. La quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono farmaci con effetti anticolinergici (muscarinici). La quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti con patologie urinarie (ritenzione urinaria), ipertrofia prostatica significativa, ostruzione intestinale o condizioni correlate, aumento della pressione intraoculare o glaucoma ad angolo chiuso.

Interazioni

Vedere anche la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

L'uso concomitante di quetiapina e di un forte induttore degli enzimi microsomiali epatici, come carbamazepina o fenitoina, riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di quetiapina, il che può ridurre l'efficacia del trattamento.

Nei pazienti che ricevono induttori degli enzimi microsomiali epatici, il trattamento con quetiapina deve essere iniziato solo se il medico ritiene che il beneficio derivante dall'uso di quetiapina superi il rischio di interrompere il trattamento con l'induttore degli enzimi microsomiali epatici. È importante che la modifica del trattamento con tale induttore avvenga gradualmente e, se necessario, che questo venga sostituito con un non-induttore (ad esempio valproato di sodio).

Peso corporeo

Nei pazienti trattati con quetiapina sono stati osservati casi di aumento di peso; pertanto, il peso corporeo deve essere monitorato e, se clinicamente necessario, corretto in base alle raccomandazioni appropriate per l'uso di farmaci antipsicotici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Iperglicemia

In rari casi sono stati riportati episodi di iperglicemia e/o sviluppo o peggioramento di diabete mellito, talvolta associati a chetoacidosi o coma, inclusi alcuni casi con esito letale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In alcuni casi, questi eventi si sono verificati in pazienti con aumento di peso, che potrebbe essere un fattore favorevole. Si raccomanda un adeguato controllo clinico in base alle raccomandazioni appropriate per l'uso di farmaci antipsicotici. I pazienti in trattamento con qualsiasi farmaco antipsicotico, inclusa la quetiapina, devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria e debolezza). I pazienti con diabete mellito o fattori di rischio per lo sviluppo di diabete mellito devono essere sottoposti a un monitoraggio regolare per rilevare un eventuale peggioramento del controllo glicemico. Il peso corporeo deve essere monitorato regolarmente.

Lipidi

Aumento dei livelli di trigliceridi, lipoproteine a bassa densità (LDL) e colesterolo totale, nonché riduzione del colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di variazioni dei livelli lipidici, il trattamento deve essere gestito in base alle indicazioni cliniche.

Prolungamento dell'intervallo QT

Negli studi clinici e nell'uso conforme alle istruzioni per l'uso, l'assunzione di quetiapina non è stata associata a un aumento sostenuto della durata assoluta dell'intervallo QT. Tuttavia, nell'uso post-marketing, il prolungamento dell'intervallo QT è stato osservato con dosi terapeutiche (vedi sezione «Effetti indesiderati») e in caso di sovradosaggio (vedi sezione «Sovradosaggio»). Come per altri antipsicotici, si deve usare cautela quando si prescrive quetiapina a pazienti con malattie cardiovascolari o con prolungamento dell'intervallo QT in anamnesi familiare. Quando si prescrive quetiapina, come per altri farmaci neurolettici, in associazione con farmaci che prolungano l'intervallo QTc, si deve usare cautela (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), specialmente nei pazienti anziani, in quelli con sindrome congenita di prolungamento dell'intervallo QT, insufficienza cardiaca, ipertrofia cardiaca, ipokaliemia o ipomagnesemia, nonché in quelli con prolungamento dell'intervallo QT in anamnesi familiare.

Cardiomiopatia e miocardite

Sono stati riportati casi di cardiomiopatia e miocardite negli studi clinici e durante lo studio post-registrazione (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con sospetta cardiomiopatia o miocardite si deve considerare l'interruzione del trattamento con quetiapina.

Reazioni avverse cutanee gravi

Durante il trattamento con quetiapina sono state riportate molto raramente gravi reazioni avverse cutanee (SCAR), inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), la necrolisi epidermica tossica (NET), l'esantema esfoliativo acuto generalizzato, l'eritema multiforme e le reazioni cutanee da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali.

Le gravi reazioni cutanee si manifestano generalmente con uno o più dei seguenti sintomi: eruzione cutanea estesa, che può essere accompagnata da prurito o formazione di pustole, dermatite esfoliativa, febbre, linfadenopatia ed eosinofilia o neutrofilia. La maggior parte di queste reazioni si è verificata entro 4 settimane dall'inizio della terapia con quetiapina, mentre alcuni casi di sindrome DRESS sono stati riportati entro 6 settimane dall'inizio della terapia. Se compaiono segni e sintomi che indicano queste gravi reazioni cutanee, la quetiapina deve essere immediatamente sospesa e si devono considerare alternative terapeutiche.

Interruzione del trattamento

L'interruzione improvvisa del trattamento con quetiapina può causare una sindrome da astinenza acuta, caratterizzata da insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, capogiri e irritabilità. Pertanto, si raccomanda di interrompere il trattamento gradualmente, per un periodo di almeno una o due settimane (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti anziani con psicosi legata alla demenza

La quetiapina non è raccomandata per il trattamento di pazienti con psicosi legata alla demenza. Negli studi randomizzati controllati con placebo condotti su pazienti con demenza, l'uso di alcuni antipsicotici atipici è stato associato a un aumento del rischio di effetti avversi cerebrovascolari di circa tre volte. Il meccanismo di questo aumento del rischio rimane sconosciuto. Non si può escludere un aumento di tale rischio con l'uso di altri antipsicotici o in pazienti di altre categorie. La quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti con fattori di rischio per ictus.

Secondo una meta-analisi sugli antipsicotici atipici, i pazienti anziani con psicosi legata alla demenza costituiscono un gruppo a rischio aumentato di esito letale rispetto al placebo. Tuttavia, in due studi controllati con placebo della durata di 10 settimane con popolazioni simili (n=710, età media 83 anni, intervallo 56-99 anni), la mortalità nei pazienti trattati con quetiapina è stata del 5,5% rispetto al 3,2% nel gruppo placebo. La mortalità durante gli studi è stata attribuita a cause diverse, attese per questa popolazione di pazienti.

Pazienti anziani con malattia di Parkinson (MP)/parkinsonismo

È noto che in uno studio retrospettivo sulla quetiapina per il trattamento del disturbo depressivo maggiore (DDM) è stato osservato un aumento del rischio di mortalità con l'uso di quetiapina nei pazienti di età > 65 anni. Questi dati non erano presenti quando i pazienti con malattia di Parkinson non erano inclusi nei risultati dell'analisi. Si deve usare cautela quando si prescrive quetiapina a pazienti anziani con malattia di Parkinson.

Disfagia

È stata riportata disfagia con l'uso di quetiapina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La quetiapina deve essere usata con cautela nei pazienti a rischio di polmonite da aspirazione.

Stipsi e ostruzione intestinale

La stipsi è un fattore di rischio per lo sviluppo di ostruzione intestinale. Con l'uso di quetiapina sono stati riportati casi di stipsi e ostruzione intestinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Questi rapporti includono casi letali in pazienti con un rischio più elevato di ostruzione intestinale, inclusi quelli che assumevano contemporaneamente più farmaci che riducono la peristalsi intestinale e/o farmaci per i quali non erano stati segnalati effetti di stipsi. I pazienti con ostruzione intestinale/stipsi devono essere attentamente monitorati e, se necessario, devono ricevere assistenza immediata.

Tromboembolia venosa

Sono stati riportati casi di tromboembolia venosa (TEV) con l'uso di farmaci antipsicotici. Poiché i pazienti che assumono antipsicotici spesso presentano fattori di rischio acquisiti per TEV, tutti i possibili fattori di rischio devono essere identificati prima e durante il trattamento con quetiapina e devono essere adottate misure preventive.

Pancreatite

Sono stati riportati casi di pancreatite negli studi clinici e nell'uso post-marketing. Tra i rapporti post-marketing, molti pazienti, sebbene non tutti, avevano fattori noti per essere associati alla pancreatite, come aumento dei livelli di trigliceridi, calcoli biliari e consumo di alcol.

Informazioni aggiuntive

I dati sull'uso di quetiapina in combinazione con divalproex o litio negli episodi maniacali acuti di grado moderato e grave sono limitati; tuttavia, la terapia combinata è stata ben tollerata (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacodinamiche»). Questi dati hanno mostrato un effetto additivo alla terza settimana di trattamento.

Uso improprio e abuso

Sono stati riportati casi di uso improprio e abuso del medicinale. La quetiapina deve essere prescritta con cautela a pazienti con anamnesi di abuso di alcol o sostanze stupefacenti.

Il medicinale contiene lattosio; pertanto, non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit della lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Primo trimestre

Un numero moderato di dati pubblicati sulla gravidanza esposta (cioè da 300 a 1000 esiti di gravidanza), inclusi singoli rapporti e alcuni studi osservazionali, non indica un aumento del rischio di malformazioni congenite dovuto al trattamento con quetiapina. Tuttavia, sulla base di tutti i dati disponibili, non è possibile trarre una conclusione definitiva. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Pertanto, la quetiapina deve essere usata durante la gravidanza solo se il beneficio giustifica il potenziale rischio.

Terzo trimestre

L'uso di farmaci antipsicotici (inclusa la quetiapina) durante il III trimestre di gravidanza può causare reazioni avverse nei neonati, inclusi disturbi extrapiramidali e/o sindrome da astinenza, che possono variare in gravità e durata dopo il parto. Sono stati riportati agitazione, ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa, tremore, sonnolenza, sindrome da distress respiratorio o disturbi dell'alimentazione. Pertanto, i neonati le cui madri sono state trattate con quetiapina durante il III trimestre di gravidanza devono essere attentamente monitorati.

Allattamento

Sulla base di dati molto limitati da rapporti pubblicati sull'escrezione della quetiapina nel latte materno umano, l'escrezione della quetiapina a dosi terapeutiche non è definita. A causa della mancanza di dati affidabili, si deve prendere una decisione sull'interruzione dell'allattamento o sull'interruzione del trattamento con quetiapina, considerando il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

L'effetto della quetiapina sulla fertilità umana non è stato valutato. È noto che negli studi sugli animali sono stati osservati effetti legati all'aumento dei livelli di prolattina, sebbene questi non abbiano un'applicazione diretta agli esseri umani.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Poiché il medicinale agisce principalmente sul sistema nervoso centrale, la quetiapina può influire negativamente sulle attività che richiedono concentrazione. Pertanto, si deve raccomandare ai pazienti di evitare la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari finché non sia stata determinata la loro sensibilità individuale a questo effetto.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Esistono diversi dosaggi per ciascuna indicazione. Il dosaggio del farmaco e la durata del trattamento sono determinati dal medico in modo individuale per ogni paziente, in base all'indicazione e al grado di gravità della malattia.

Per somministrazione orale.

Quetiapina può essere assunta indipendentemente dai pasti.

Adulti.

Trattamento della schizofrenia.

Quetiapina deve essere assunta due volte al giorno.

Nei primi 4 giorni di terapia, il dosaggio giornaliero è il seguente: giorno 1 – 50 mg, giorno 2 – 100 mg, giorno 3 – 200 mg, giorno 4 – 300 mg. A partire dal quarto giorno, la dose deve essere aumentata fino al raggiungimento dell'effetto clinico desiderato (nell'intervallo da 300 a 450 mg/giorno). In base all'efficacia clinica e alla tollerabilità del farmaco, la dose giornaliera di Quetiron può variare da 150 mg a 750 mg.

Trattamento di episodi maniacali da moderati a gravi nel disturbo bipolare.

Quetiapina deve essere assunta due volte al giorno.

Il dosaggio giornaliero nei primi 4 giorni di trattamento è: giorno 1 – 100 mg, giorno 2 – 200 mg, giorno 3 – 300 mg, giorno 4 – 400 mg. Successivamente, la dose può essere aumentata (ma non più di 200 mg al giorno) fino a 800 mg/giorno entro il sesto giorno di trattamento. In base all'efficacia clinica e alla tollerabilità del farmaco, la dose può variare da 200 a 800 mg/giorno. La dose efficace abituale si colloca nell'intervallo da 400 a 800 mg al giorno.

Trattamento di episodi depressivi maggiori associati ai disturbi bipolari.

Quetiapina deve essere somministrata una volta al giorno prima di coricarsi.

Il dosaggio giornaliero nei primi 4 giorni di trattamento è: giorno 1 – 50 mg, giorno 2 – 100 mg, giorno 3 – 200 mg, giorno 4 – 300 mg. La dose giornaliera raccomandata è 300 mg. Studi clinici hanno dimostrato che non vi è un vantaggio aggiuntivo nel gruppo trattato con 600 mg rispetto al gruppo con 300 mg. La dose di 600 mg può essere efficace in alcuni pazienti. Studi clinici indicano che, in caso di problemi legati alla tollerabilità del farmaco, per alcuni pazienti può essere considerata una riduzione della dose fino al minimo di 200 mg. Il trattamento con dosi superiori a 300 mg deve essere prescritto da un medico esperto nel trattamento del disturbo bipolare.

Prevenzione delle ricadute nei pazienti con disturbo bipolare.

Per prevenire le ricadute di episodi maniacali, depressivi o misti nel disturbo bipolare, i pazienti che hanno risposto al trattamento con quetiapina durante la terapia acuta del disturbo bipolare devono continuare il trattamento alla stessa dose. La dose può essere aggiustata in base alla risposta clinica e alla tollerabilità individuale di ciascun paziente, nell'intervallo da 300 a 800 mg/giorno, da assumersi due volte al giorno. È importante utilizzare le dosi efficaci più basse possibili per la terapia di mantenimento.

Pazienti anziani.

Quetiapina, come altri agenti antipsicotici, deve essere somministrata con cautela ai pazienti anziani, specialmente all'inizio del trattamento. Potrebbe essere necessaria una titolazione più lenta della dose di quetiapina, e la dose terapeutica giornaliera dovrebbe essere inferiore rispetto a quella utilizzata nei pazienti più giovani, in base alla risposta clinica e alla tollerabilità individuale. Il clearance plasmatico medio di quetiapina è ridotto del 30-50% nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani.

L'efficacia e la sicurezza non sono state valutate nei pazienti di età superiore a 65 anni con episodi depressivi nel disturbo bipolare.

Alterazioni della funzionalità renale.

Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con insufficienza renale.

Alterazioni della funzionalità epatica.

Quetiapina viene ampiamente metabolizzata nel fegato; pertanto, Quetiron deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica, specialmente all'inizio del trattamento.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, si deve iniziare con una dose di 25 mg/giorno. La dose deve essere aumentata giornalmente di 25-50 mg/giorno fino al raggiungimento della dose efficace, in base alla risposta clinica e alla tollerabilità del farmaco da parte del paziente.

Bambini.

I dati relativi alla sicurezza e all'efficacia di quetiapina non sono sufficienti a supportare l'uso del farmaco nei bambini; pertanto, quetiapina non deve essere utilizzata nella pratica pediatrica.

Sovradosaggio.

Sintomi.

Le manifestazioni e i sintomi dello svradosaggio derivano dall'intensificazione degli effetti farmacologici noti del farmaco, come sonnolenza e sedazione, tachicardia, ipotensione arteriosa ed effetti anticolinergici.

Lo svradosaggio può causare prolungamento dell'intervallo QT, convulsioni, stato epilettico, rabdomiolisi, depressione respiratoria, ritenzione urinaria, confusione mentale, delirio e/o agitazione, coma e esito letale.

Pazienti con patologie cardiovascolari gravi preesistenti possono avere un rischio aumentato di effetti da sovradosaggio (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Trattamento.

Non esiste un antidoto specifico. Nei casi di intossicazione grave, è necessario attuare un'intensa terapia sintomatica e farmacologica, nonché ripristinare e monitorare la pervietà delle vie aeree, una ventilazione e ossigenazione adeguate e la funzionalità cardiovascolare.

Secondo la letteratura disponibile, i pazienti con delirio, agitazione e sindrome anticolinergica evidente possono essere trattati con fisostigmina (1-2 mg) sotto monitoraggio ECG continuo. Tuttavia, questo trattamento non è raccomandato come standard a causa degli effetti negativi della fisostigmina sulla conduzione cardiaca. La fisostigmina può essere utilizzata solo in assenza di alterazioni sull'ECG. Non si deve utilizzare fisostigmina in caso di aritmia, blocco cardiaco di qualsiasi grado o allargamento del complesso QRS.

Sebbene la prevenzione dell'assorbimento in caso di sovradosaggio non sia stata studiata, in caso di sovradosaggio grave può essere considerata una lavanda gastrica, ma non oltre un'ora dall'assunzione del farmaco, e l'uso di carbone attivo.

In caso di sovradosaggio di quetiapina con ipotensione arteriosa persistente, devono essere adottate misure appropriate, come somministrazione endovenosa di liquidi e/o simpaticomimetici.

Si deve evitare l'uso di adrenalina e dopamina, poiché la stimolazione beta può aggravare lo stato di ipotensione arteriosa in condizioni di blocco alfa indotto da quetiapina.

Un attento monitoraggio medico deve essere mantenuto fino al completo recupero del paziente.

Effetti indesiderati.

Durante l'assunzione di quetiapina, gli effetti più frequentemente osservati sono: sonnolenza, capogiri, bocca secca, cefalea, sindrome da astinenza, aumento dei livelli di trigliceridi nel siero ematico, aumento del colesterolo totale nel siero ematico (principalmente LDL), riduzione del colesterolo (HDL), aumento di peso, riduzione dell'emoglobina e sintomi extrapiramidali.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥1/100 fino a <1/10); non frequente (≥1/1000 fino a <1/100); raro (≥1/10000 fino a <1/1000); molto raro (<1/10000); non noto (la frequenza non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Dal punto di vista del sangue e del sistema linfatico: molto frequente – riduzione dell'emoglobina22; frequente – leucopenia1,28, riduzione del numero di neutrofili, aumento dei livelli di eosinofili27; non frequente – neutropenia1, trombocitopenia, anemia, riduzione del numero di piastrine13; raro – agranulocitosi26.

Dal punto di vista del sistema immunitario: non frequente – ipersensibilità (inclusi reazioni allergiche cutanee); molto raro – reazione anafilattica5.

Dal punto di vista del sistema endocrino: frequente – iperprolattinemia15, riduzione del T4 totale24, riduzione del T4 libero24, riduzione del T3 totale24, aumento della TSH24; non frequente – riduzione del T3 libero24, ipotiroidismo21; molto raro – alterazione della secrezione dell'ormone antidiuretico.

Dal punto di vista del metabolismo e nutrizione: molto frequente – aumento dei livelli di trigliceridi nel siero ematico10,30, aumento del colesterolo totale (soprattutto colesterolo LDL)11,30, riduzione delle lipoproteine ad alta densità17,30, aumento di peso8,30; frequente – aumento dell'appetito, aumento del livello di glucosio fino a valori tipici di iperglicemia6,30; non frequente – iponatriemia19, diabete mellito1,5, peggioramento del diabete; raro – sindrome metabolica29.

Dal punto di vista psichico: frequente – sogni insoliti, incubi notturni, pensieri e comportamenti suicidi20; raro – sonnambulismo e reazioni correlate, come parlare nel sonno e disturbi alimentari durante il sonno.

Dal punto di vista del sistema nervoso: molto frequente – capogiri4,16, sonnolenza2,16, cefalea, sintomi extrapiramidali1,21; frequente – disartria; non frequente – convulsioni1, sindrome delle gambe senza riposo, discinesia tardiva1,5, perdita di coscienza4,16, confusione mentale.

Dal punto di vista cardiaco: frequente – tachicardia4, palpitazioni23; non frequente – prolungamento dell'intervallo QT1,12,18, bradicardia32; frequenza sconosciuta – cardiomiopatia, miocardite.

Disturbi vascolari: frequente – ipotensione ortostatica4,16; raro – tromboembolia venosa1; frequenza sconosciuta – ictus33.

Dal punto di vista della vista: frequente – visione offuscata.

Dal punto di vista del sistema respiratorio: frequente – dispnea23; non frequente – rinite.

Dal punto di vista del sistema gastrointestinale: molto frequente – bocca secca; frequente – stitichezza, dispepsia, vomito25; non frequente – disfagia7; raro – pancreatite1, occlusione intestinale/torsione intestinale.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare: frequente – aumento dei livelli di transaminasi (alanina aminotransferasi3, gamma-glutamil transferasi3); non frequente – aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi3; raro – ittero5, epatite.

Dal punto di vista della pelle e dei tessuti sottocutanei: molto raro – angioedema5, sindrome di Stevens-Johnson5; frequenza sconosciuta – necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, pustolosi esantematica acuta generalizzata, reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), vasculite cutanea.

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico: molto raro – rabdomiolisi.

Dal punto di vista dei reni e delle vie urinarie: non frequente – ritenzione urinaria.

Gravidanza, periodo post-partum e condizioni perinatali: frequenza sconosciuta – sindrome da astinenza nei neonati31.

Dal punto di vista del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: non frequente – disfunzione sessuale; raro – priapismo, galattorrea, ingrossamento delle ghiandole mammarie, alterazioni del ciclo mestruale.

Disturbi generali: molto frequente – sintomi da astinenza1,9; frequente – astenia lieve, edemi periferici, irritabilità, ipertermia; raro – sindrome neurolettica maligna1, ipotermia.

Esami di laboratorio: raro – aumento dei livelli di creatinfosfochinasi14.

Note:

1 – vedere sezione «Particolari di impiego».

2 – la sonnolenza può manifestarsi nelle prime due settimane di trattamento e in genere scompare con l'uso prolungato di quetiapina.

3 – aumento asintomatico (variazione dalla norma a >3 LSN in qualsiasi momento) dei livelli di transaminasi (ALT, AST) o gamma-GT (glutammil transferasi) osservato in alcuni pazienti trattati con quetiapina. Tali aumenti sono generalmente reversibili continuando il trattamento con quetiapina.

4 – come altri farmaci antipsicotici che bloccano i recettori α1-adrenergici, la quetiapina può spesso causare ipotensione ortostatica accompagnata da capogiri, tachicardia e in alcuni pazienti da perdita di coscienza, specialmente durante il periodo di titolazione iniziale (vedere sezione «Particolari di impiego»).

5 – il calcolo della frequenza di questi effetti indesiderati si basa esclusivamente su dati post-marketing relativi all'uso di quetiapina in formulazione a rilascio immediato.

6 – glucosio ematico a digiuno ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) o glucosio ematico post-prandiale ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l), almeno in un'occasione.

7 – l'aumento della frequenza di disfagia con quetiapina rispetto al placebo è stato osservato solo negli studi clinici sulla depressione bipolare.

8 – basato su un aumento di peso >7% rispetto al valore iniziale. Si verifica prevalentemente nelle prime settimane della terapia negli adulti.

9 – sintomi da astinenza osservati più frequentemente negli studi clinici controllati con placebo di breve durata sulla monoterapia, in cui sono stati valutati: insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, capogiri e irritabilità. La frequenza di queste reazioni diminuisce significativamente dopo una settimana dal termine del trattamento.

10 – livello di trigliceridi ≥200 mg/dl (≥ 2,258 mmol/l) (pazienti ≥18 anni) o ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pazienti <18 anni), almeno in un'occasione.

11 – livello di colesterolo ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (pazienti ≥18 anni) o ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (pazienti <18 anni), almeno in un'occasione. Aumenti del colesterolo LDL ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l) si sono verificati molto frequentemente. Il valore medio nei pazienti con tale aumento è stato di 41,7 mg/dl (1,07 mmol/l).

12 – vedere testo seguente.

13 – piastrine ≤100×10⁹/l almeno in un'occasione.

14 – secondo le segnalazioni degli studi clinici sugli effetti indesiderati, l'aumento dei livelli di creatinfosfochinasi nel sangue non è associato alla sindrome neurolettica maligna.

15 – livello di prolattina (pazienti >18 anni): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) negli uomini; >30 µg/l (>1304,34 pmol/l) nelle donne – in qualsiasi momento.

16 – può portare a cadute.

17 – colesterolo HDL: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) negli uomini; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) nelle donne in qualsiasi momento.

18 – numero di pazienti in cui la durata dell'intervallo QTc è cambiata da <450 msec a ≥450 msec con un aumento di ≥30 msec. Negli studi controllati con placebo sulla quetiapina, la variazione media e il numero di pazienti con spostamento a livelli clinicamente significativi sono simili nei gruppi quetiapina e placebo.

19 – variazione da >132 mmol/l a ≤132 mmol/l in almeno un esame.

20 – casi di pensieri e comportamenti suicidi sono stati riportati durante la terapia con quetiapina o immediatamente dopo l'interruzione del trattamento (vedere sezioni «Particolari di impiego» e «Proprietà farmacologiche»).

21 – vedere sezione «Proprietà farmacologiche».

22 – riduzione dell'emoglobina a ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) negli uomini, ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) nelle donne, osservata in almeno un esame nell'11% dei pazienti trattati con quetiapina in tutti gli studi, inclusi quelli aperti. Per questi pazienti, la riduzione media massima dell'emoglobina in qualsiasi momento è stata di 1,50 g/dl.

23 – questi eventi si sono spesso verificati in presenza di tachicardia, capogiri, ipotensione ortostatica e/o malattie cardiache/respiratorie preesistenti.

24 – basato sulla deviazione dal valore iniziale normale a un valore potenzialmente clinicamente rilevante in qualsiasi momento dopo l'inizio in tutti gli studi. La deviazione del T4 totale, T4 libero, T3 totale e T3 libero è stata <0,8×LSN (pmol/l) e la deviazione della TSH è stata >5 mU/l in qualsiasi momento.

25 – basato sull'aumento della frequenza di vomito nei pazienti anziani (≥65 anni).

26 – deviazione dei neutrofili da ≥1,5×10⁹/l di base a <0,5×10⁹/l in qualsiasi momento durante il trattamento.

27 – basato sulla deviazione dal valore iniziale normale a un valore potenzialmente clinicamente rilevante in qualsiasi momento dopo l'inizio in tutti gli studi. La deviazione degli eosinofili è stata >1×10⁹ cellule/l in qualsiasi momento.

28 – basato sulla deviazione dal valore iniziale normale a un valore potenzialmente clinicamente rilevante in qualsiasi momento dopo l'inizio in tutti gli studi. La deviazione dei leucociti è stata ≤3×10⁹ cellule/l in qualsiasi momento.

29 – basato sulle segnalazioni di effetti indesiderati relativi alla sindrome metabolica da tutti gli studi clinici sulla quetiapina.

30 – durante gli studi clinici, in alcuni pazienti è stato osservato un peggioramento ripetuto di più fattori metabolici negativi per il peso corporeo, il glucosio ematico e i lipidi (vedere sezione «Particolari di impiego»).

31 – vedere sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento».

32 – può verificarsi durante o poco dopo l'inizio della terapia ed è associata a ipotensione e/o perdita di coscienza. La frequenza si basa sulle segnalazioni di effetti indesiderati di bradicardia e fenomeni correlati osservati in tutti gli studi clinici sulla quetiapina.

33 – basato su un singolo studio epidemiologico retrospettivo non randomizzato.

Durante l'uso di neurolettici, sono stati riportati molto raramente casi di prolungamento dell'intervallo QT all'ECG, aritmia ventricolare, tachicardia ventricolare polimorfa (torsade de pointes), esito letale inspiegato, arresto cardiaco; tali effetti sono classi-specifici.

Sono state riportate gravi reazioni cutanee avverse (SCAR), inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN), reazioni cutanee con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS), in relazione al trattamento con quetiapina.

Pediatria.

Gli effetti indesiderati sopra indicati osservati negli adulti si verificano anche nei bambini. Nella tabella seguente sono riportati gli effetti indesiderati con frequenza più elevata in questo gruppo di età o non osservati negli adulti.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto frequente (≥1/10); frequente (≥1/100 fino a <1/10); non frequente (≥1/1000 fino a <1/100); raro (≥1/10000 fino a <1/1000); molto raro (<1/10000).

Dal punto di vista del sistema endocrino: molto frequente – aumento del livello di prolattina1.

Dal punto di vista del metabolismo e nutrizione: molto frequente – aumento dell'appetito.

Dal punto di vista del sistema nervoso: molto frequente – sintomi extrapiramidali3,4; frequente – sincope.

Disturbi vascolari: molto frequente – aumento della pressione arteriosa2.

Dal punto di vista delle vie respiratorie, torace e mediastino: frequente – rinite.

Dal punto di vista del sistema gastrointestinale: molto frequente – vomito.

Disturbi generali: frequente – irritabilità3.

Note:

1 – livelli di prolattina (pazienti <18 anni): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) negli uomini; >26 µg/l (>1130,428 pmol/l) nelle donne in qualsiasi momento. Meno dell'1% dei pazienti ha avuto livelli di prolattina >100 µg/l.

2 – basato sulla deviazione oltre i limiti clinicamente significativi (criteri adattati dal National Institute of Health) o aumento >20 mmHg per la pressione sistolica o >10 mmHg per la pressione diastolica in qualsiasi momento, ottenuto da studi controllati con placebo di breve durata (3-6 settimane) su bambini e adolescenti.

3 – nota: la frequenza corrisponde a quella osservata negli adulti, ma l'irritabilità può manifestarsi con sintomi clinici diversi nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti.

4 – vedere sezione «Proprietà farmacologiche».

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati

La segnalazione di sospetti effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si raccomanda ai professionisti sanitari di segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità.

3 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, nella confezione originale, a temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento.

Quetiron 25: 30 compresse in blister; 1 blister in confezione cartonata;

Quetiron 100: 10 compresse in blister; 1, 3 o 6 blister in confezione cartonata;

Quetiron 200: 10 compresse in blister; 1, 3 o 6 blister in confezione cartonata.

Categoria di fornitura.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

TOV «Pharma Start».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 03124, città di Kiev, viale Vatslava Havela, 8.