Кветиксол

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Кветиксол (Quetixol)

Состав:

действующее вещество: кветиапин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 25 мг или 100 мг, или 200 мг фумарата кветиапина, эквивалентно кветиапину;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; повидон K29-32; кальция гидрофосфат дигидрат; натрия крахмалгликолят (тип А); лактоза моногидрат; магния стеарат;

для 25 мг: оболочка Opadry II Pink 33G34594 (гипромеллоза 6cP; диоксид титана (Е 171); лактоза моногидрат; макрогол 3350; триацетин; оксид железа желтый (Е 172); оксид железа красный (Е 172));

для 100 мг: оболочка Opadry II Yellow 33G32578 (гипромеллоза 6cP; диоксид титана (Е 171); лактоза моногидрат; макрогол 3350; триацетин; оксид железа желтый (Е 172));

для 200 мг: оболочка Opadry II White 33G28435 (гипромеллоза 6cP; диоксид титана (Е 171); лактоза моногидрат; макрогол 3350; триацетин).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 25 мг: круглые двояковыпуклые светло-оранжевого цвета, с надписью Q с одной стороны;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 100 мг: круглые двояковыпуклые желтого цвета, с надписью Q с одной стороны;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 200 мг: овальные двояковыпуклые белого цвета, с надписью Q с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антипсихотические средства. Код АТХ N05A H04.

Фармакологические свойства.

Механизм действия.

Кветиапин — атипичное антипсихотическое средство. Кветиапин и его активный метаболит норкветиапин взаимодействуют с различными типами нейромедиаторных рецепторов. Кветиапин и норкветиапин обладают высокой селективностью к серотониновым (5-НТ2) и дофаминовым D1- и D2-рецепторам в головном мозге. Именно эта комбинация рецепторного антагонизма с большей селективностью к 5-НТ2-рецепторам по сравнению с D2-рецепторами считается способствующей клиническим антипсихотическим эффектам и низкой склонности к экстрапирамидным побочным симптомам препарата Кветиксол по сравнению с типичными антипсихотическими препаратами. Кветиапин и норкветиапин также обладают высоким сродством к гистаминергическим и α1-адренорецепторам, но меньшим сродством к α2-адренорецепторам и серотониновым

5-НТ1А-рецепторам. Кветиапин не обладает сродством к холинергическим мускариновым рецепторам или бензодиазепиновым рецепторам, тогда как норкветиапин обладает умеренным или высоким сродством к нескольким подтипам мускариновых рецепторов, что может объяснять антихолинергические (мускариновые) эффекты.

Ингибирование норкветиапином (NET), а также частичная агонистическая активность на 5HT1A-рецепторах могут способствовать терапевтической эффективности препарата Кветиксол в качестве антидепрессанта.

Фармакодинамика.

Известно, что кветиапин активен в тестах на антипсихотическую активность, таких как условно-рефлекторное избегание. Кветиапин блокирует агонистическое действие дофамина, что подтверждается результатами оценки поведенческих реакций или электрофизиологических исследований, а также увеличивает концентрацию метаболитов дофамина, проявляя нейрохимическую экспрессию блокады D2-рецепторов.

Известно, что в ходе доклинических исследований, оценивающих склонность к развитию экстрапирамидных симптомов, кветиапин демонстрировал атипичный профиль активности и отличался от стандартных антипсихотических препаратов. При длительном применении кветиапин не приводил к повышенной чувствительности дофаминовых D2-рецепторов. Кветиапин в дозах, эффективных для блокады дофаминовых D2-рецепторов, вызывал лишь слабую каталепсию.

При длительном введении кветиапину была продемонстрирована селективность к лимбической системе, проявлявшаяся способностью блокировать деполяризацию в А10 мезолимбических нейронах, но не в А9 нигростриатных нейронах, содержащих дофамин.

Клиническая безопасность

Известно, что при лечении кветиапином возможно дозозависимое снижение уровня гормонов щитовидной железы.

Существующие данные плацебо-контролируемых исследований с участием пожилых пациентов, страдающих психозом, связанным с деменцией, показывают, что частота нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы на 100 пациенто-лет в группе кветиапина не была выше, чем у пациентов, получавших плацебо.

Катаракта

Данные клинического исследования по оценке катарактогенного потенциала кветиапина

(200–800 мг/сут) по сравнению с рисперидоном (2–8 мг/сут) у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством показали, что доля пациентов с повышенным помутнением хрусталика была не выше в группе пациентов, принимавших кветиапин (4 %), по сравнению с теми, кто получал рисперидон (10 %), при применении препарата не менее 21 месяца.

Фармакокинетика.

Всасывание.

Кветиапин после перорального введения хорошо всасывается и активно метаболизируется. Прием после еды не приводит к значительному изменению биодоступности кветиапина.

В состоянии равновесия максимальная молярная концентрация активного метаболита норкветиапина составляет 35 % концентрации кветиапина. Фармакокинетика кветиапина и норкветиапина в пределах утвержденного диапазона доз является линейной.

Распределение.

К белкам плазмы прочно связывается около 83 % кветиапина.

Метаболизм.

Кветиапин активно метаболизируется в печени; использование радиоактивно меченого кветиапина показало, что менее 5 % кветиапина не метаболизируется и выводится в неизмененном виде с мочой или калом. Исследования in vitro показали, что CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм кветиапина, опосредованный цитохромом P450. Образование и выведение норкветиапина происходят преимущественно с участием изофермента CYP3A4.

Около 73 % радиоактивной метки выводится с мочой и 21 % — с калом.

Кветиапин и некоторые его метаболиты (включая норкветиапин) in vitro оказывают слабое ингибирующее действие на изоферменты 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4 системы цитохрома Р450.

Ингибирование изоферментов CYP in vitro происходило только при концентрации, которая в 5–50 раз превышала концентрацию, достигаемую при применении доз для человека в диапазоне от 300 мг до 800 мг в сутки. На основании этих in vitro данных маловероятно, что одновременное применение кветиапина с другими активными веществами приведет к клинически значимому ингибированию метаболизма других активных веществ, опосредованному цитохромом P450.

Выведение.

Период полувыведения кветиапина и норкветиапина составляет соответственно около 7 часов и 12 часов. Средняя молярная доля свободного кветиапина и активного метаболита N-дезалкилкветиапина, выводимого с мочой, составляет < 5 % от введенной дозы.

Особые популяции.

Пол.

Фармакокинетика кветиапина у женщин и мужчин не отличается.

Пациенты пожилого возраста.

Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30–50 % ниже, чем у пациентов в возрасте 18–65 лет.

Пациенты с нарушением функции почек.

У пациентов со значительным нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1,73 м²) средний клиренс кветиапина в плазме снижается примерно на 25 %, однако индивидуальные значения клиренса остаются в пределах диапазона, характерного для здоровых лиц.

Пациенты с нарушением функции печени.

У пациентов с поражением печени (компенсированный алкогольный цирроз) средний клиренс кветиапина в плазме крови снижается примерно на 25 %. Поскольку в печени происходит широкий метаболический распад кветиапина, у пациентов с нарушением функции печени может увеличиваться концентрация кветиапина в плазме, и поэтому для пациентов этой группы может потребоваться коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети.

Имеются фармакокинетические данные, полученные у детей, принимавших 400 мг кветиапина дважды в сутки. При получении терапевтической дозы уровни исходного соединения кветиапина у детей и подростков (10–17 лет) в целом были сопоставимы с таковыми у взрослых, хотя Cmax у детей была выше, чем у взрослых. AUC и Cmax для норкветиапина были выше, примерно

62 % и 49 % у детей (10–12 лет) и 28 % и 14 % у подростков (13–17 лет) соответственно по сравнению со взрослыми.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение шизофрении.

Лечение биполярных расстройств:

• для лечения маниакальных эпизодов умеренной и тяжелой степени тяжести, связанных с биполярными расстройствами;
• для лечения тяжелых депрессивных эпизодов, связанных с биполярными расстройствами;
• для профилактики рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами, у которых маниакальные приступы ранее поддавались лечению кветиапином.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.
• Одновременный прием ингибиторов цитохрома Р450 3А4, таких как ингибиторы ВИЧ-протеазы, азольные противогрибковые препараты, эритромицин, кларитромицин и нефазодон (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Поскольку кветиапин в первую очередь действует на центральную нервную систему (ЦНС), Кветиксол следует с осторожностью применять в комбинации с другими препаратами, оказывающими аналогичное действие, а также с алкоголем.

Кветиапин следует с осторожностью применять совместно с серотонинергическими лекарственными средствами, такими как ингибиторы МАО, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН) или трициклические антидепрессанты, поскольку возрастает риск развития серотонинового синдрома — потенциально опасного для жизни состояния (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика лития не изменялась при его одновременном применении с кветиапином. Имеются данные, что в рандомизированном исследовании продолжительностью 6 недель при сравнении комбинации лития с кветиапином и плацебо с кветиапином у взрослых пациентов, страдающих острым маниакальным состоянием, наблюдалось увеличение частоты случаев развития экстрапирамидных явлений (особенно тремора), сонливости и увеличения массы тела в группе с добавлением лития по сравнению с группой с добавлением плацебо.

Фармакокинетика натрия вальпроата и кветиапина не демонстрировала клинически значимых изменений при их одновременном применении. В ретроспективном исследовании с участием детей и подростков, получавших натрия вальпроат, кветиапин или комбинацию этих препаратов, увеличение числа случаев лейкопении и нейтропении наблюдалось в группе, принимавшей оба препарата, по сравнению с группами, получавшими эти лекарственные средства по отдельности.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении с рисперидоном или галоперидолом. Одновременное применение кветиапина и тиоридазина приводит к увеличению клиренса кветиапина примерно на 70 %.

В ходе исследования многократного применения дозы с целью оценки фармакокинетики кветиапина, который назначали до и во время лечения карбамазепином (известным индуктором печеночного фермента), одновременное применение карбамазепина существенно повышало клиренс кветиапина. Это повышение клиренса снижало системную экспозицию кветиапина (измеряемую по площади AUC) до уровня, составлявшего в среднем 13 % экспозиции при применении одного кветиапина, хотя у некоторых пациентов наблюдался более выраженный эффект. Вследствие этого взаимодействия возможно снижение концентрации в плазме крови, поэтому для каждого пациента в зависимости от клинического ответа следует рассмотреть необходимость увеличения дозы Кветиксола. Совместное применение Кветиксола с фенитоином (еще одним индуктором микросомального фермента) приводит к увеличению клиренса кветиапина до 450 %. Пациентам, принимающим индуктор печеночного фермента, начинать терапию кветиапином можно только в случае, если врач считает, что польза от применения кветиапина превышает риски, связанные с отменой индуктора печеночного фермента. Важно, что любые изменения в приеме индуктора должны быть постепенными. Доза кветиапина может быть снижена при отмене фенитоина, карбамазепина или других индукторов печеночных ферментов или при замене на препарат, не обладающий индуцирующим действием на микросомальные ферменты печени (например, натрия вальпроат).

CYP3A4 является ключевым ферментом, участвующим в метаболизме кветиапина, опосредствованном цитохромом Р450. При исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев одновременное применение кветиапина (25 мг) с кетоконазолом (ингибитором CYP3A4) приводило к увеличению AUC кветиапина в 5–8 раз. Таким образом, одновременное применение кветиапина с ингибиторами CYP3A4 противопоказано. Также не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок в течение периода лечения кветиапином.

Фармакокинетика кветиапина не изменялась после одновременного применения с циметидином — известным ингибитором фермента Р450.

Фармакокинетика кветиапина незначительно изменялась после его одновременного применения с антидепрессантами имипрамином (известным ингибитором CYP2D6) или флуоксетином (известным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6).

Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, получающим другие препараты, обладающие антихолинергическими (мускариновыми) эффектами (см. раздел «Особенности применения»).

Исследования взаимодействия с сердечно-сосудистыми препаратами не проводились.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кветиапина с лекарственными средствами, нарушающими электролитный баланс или удлиняющими интервал QT.

У пациентов, принимавших кветиапин, отмечались случаи ложноположительных результатов иммуноферментного анализа на наличие метадона и трициклических антидепрессантов. Рекомендуется проверять сомнительные результаты скринингового иммуноанализа с помощью соответствующего хроматографического метода.

Особенности применения.

Поскольку кветиапин показан для лечения нескольких показаний, следует тщательно рассмотреть профиль безопасности препарата с учётом установленного конкретному пациенту диагноза и дозы, которую он принимает.

Дети.

Кветиапин не рекомендуется для применения детям и подросткам в возрасте до 18 лет из-за отсутствия данных о применении препарата в этой возрастной группе. Клинические исследования кветиапина показали, что, помимо известного профиля безопасности, определённого для взрослых (см. раздел «Побочные реакции»), частота некоторых нежелательных явлений выше у детей, чем у взрослых (повышенный аппетит, рост уровня пролактина в сыворотке крови, рвота, ринит, синкопе), или могут иметь различные осложнения у детей и подростков (экстрапирамидные симптомы и раздражительность), а также отмечалось повышение артериального давления, ранее не наблюдавшееся в ходе исследований с участием взрослых пациентов. Кроме этого, у детей наблюдались изменения показателей функции щитовидной железы.

Следует также отметить, что отсроченное влияние лечения кветиапином на рост и половое созревание не изучали в течение периода более 26 недель. Длительное влияние на когнитивное и поведенческое развитие неизвестно.

Известно, что во время плацебо-контролируемых клинических исследований кветиапином с участием пациентов детского возраста лечение кветиапином сопровождалось повышенной, по сравнению с плацебо, частотой экстрапирамидных симптомов (ЭПС) у пациентов, которых лечили по поводу шизофрении, биполярной мании и депрессии (см. раздел « Побочные реакции»).

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение.

Депрессия, ассоциированная с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (событий, связанных с суицидом). Такой риск сохраняется до установления выраженной ремиссии. Поскольку улучшение может не наблюдаться в течение первых недель лечения или дольше, за состоянием пациентов следует тщательно наблюдать до времени появления такого улучшения. Согласно общему клиническому опыту, риск суицида может возрастать на ранних этапах улучшения.

Кроме того, необходимо учитывать потенциальный риск возникновения событий, связанных с суицидом, после резкой отмены лечения кветиапином из-за известных факторов риска при заболевании, по поводу которого проводится лечение.

Другие психические заболевания, по поводу которых назначают кветиапин, также могут ассоциироваться с повышенным риском связанных с суицидом явлений. Кроме того, эти заболевания могут протекать одновременно с депрессивными эпизодами. Следовательно, при лечении других психических расстройств следует применять такие же меры предосторожности, как и при лечении депрессивных эпизодов.

Пациенты с событиями, связанными с суицидом, в анамнезе или те, кто демонстрирует значительную степень суицидальных мыслей до начала лечения, имеют повышенный риск суицидальных мыслей или суицидальных попыток и нуждаются в тщательном мониторинге во время лечения. Известно, что метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований с применением антидепрессивных лекарственных средств с участием взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышенный риск суицидального поведения на фоне лечения антидепрессантами по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет.

Тщательное наблюдение за пациентами и, в частности, за теми, кто имеет высокий риск, должно сопровождать медикаментозную терапию, особенно в начале лечения и при последующих изменениях дозы. Пациентов (и тех, кто за ними ухаживает) нужно предупредить о необходимости мониторинга по поводу клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении и немедленного обращения за медицинской помощью при появлении симптомов.

В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов с тяжёлыми депрессивными эпизодами при биполярных расстройствах повышенный риск возникновения событий, связанных с суицидом, наблюдали у молодых пациентов (в возрасте до 25 лет), которых лечили кветиапином, по сравнению с теми, которых лечили плацебо (3,0 % против 0 % соответственно).

Метаболический риск.

С учётом изменений, наблюдавшихся во время клинических исследований, в показателях массы тела, глюкозы крови (см. гипергликемия) и липидов существует вероятность ухудшения профиля метаболического риска у отдельных пациентов, при котором следует назначить соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Ортостатическая гипотензия.

Лечение кветиапином сопровождалось ортостатической гипотензией и сопутствующим головокружением (см. раздел «Побочные реакции»), что, подобно сонливости, обычно возникает в период титрования дозы. Эти явления могут способствовать росту частоты случайных травм (падений), особенно среди пациентов пожилого возраста. Поэтому пациентам следует рекомендовать быть осторожными, пока они не привыкнут к возможным эффектам лекарственного средства.

Кветиксол следует с осторожностью применять пациентам с установленными сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, которые могут привести к гипотензии. Кветиапин может вызвать ортостатическую гипотензию, особенно в начальный период постепенного увеличения дозы. Если это произойдёт, то необходимо уменьшить дозу или скорость постепенного увеличения дозы. Режим медленного титрования может быть рассмотрен для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Судороги.

Не было разницы между частотой возникновения судорог у пациентов, которые принимали кветиапин, и у тех, кто принимал плацебо. Нет данных о частоте возникновения судорог у пациентов с судорожными расстройствами в анамнезе. Как и при лечении другими антипсихотическими препаратами, рекомендуется быть осторожными при назначении препарата пациентам с судорогами в анамнезе.

Экстрапирамидные симптомы.

Известно, что в ходе плацебо-контролируемых исследований кветиапин ассоциировался с ростом частоты возникновения экстрапирамидных симптомов (ЭПС) по сравнению с плацебо у взрослых пациентов, которые получали лечение при эпизодах большой депрессии, связанной с биполярным расстройством (см. раздел «Побочные реакции»). Применение кветиапина ассоциировалось с развитием акатизии, которая характеризовалась субъективно неприятным или вызывающим дистресс беспокойством и потребностью двигаться, что нередко сопровождалось неспособностью неподвижно сидеть или стоять. Эти явления с большей вероятностью наблюдаются в течение первых нескольких недель лечения. Увеличение дозы пациентам, у которых развиваются такие симптомы, может им навредить.

Поздняя дискинезия.

При появлении признаков и симптомов тардивной дискинезии следует рассмотреть вопрос о необходимости снижения дозы или прекращения применения препарата.

Симптомы поздней дискинезии могут ухудшаться и возникать даже после прекращения терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

Сонливость и головокружение.

Лечение кветиапином связано с сонливостью и подобными симптомами, такими как седация (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось, что в процессе клинических исследований лечение пациентов с биполярной депрессией такие симптомы возникали, как правило, в течение первых 3 дней лечения и были преимущественно от лёгких до умеренных по интенсивности. В отношении пациентов с биполярной депрессией, у которых возникает сонливость, может быть необходимым наблюдение в течение 2 недель после появления сонливости или до того времени, пока не исчезнут симптомы, или может возникнуть необходимость рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

Синдром ночного апноэ.

Были сообщения о возникновении синдрома ночного апноэ у пациентов, которые принимали кветиапин, поэтому следует с осторожностью применять кветиапин пациентам, которые имеют синдром ночного апноэ в анамнезе или находятся в группе риска его развития, например пациенты с избыточной массой тела/ожирением, пациенты мужского пола, пациенты, которые получают сопутствующую терапию препаратами, которые угнетают ЦНС.

Злокачественный нейролептический синдром.

Злокачественный нейролептический синдром может быть связан с лечением антипсихотическими препаратами, включая кветиапин. Клинические проявления включают гипертермию, изменение психического состояния, ригидность мышц, вегетативную нестабильность и повышение уровня креатинфосфокиназы. В таком случае следует прекратить применение препарата и начать соответствующее лечение.

Серотониновый синдром.

Одновременное применение лекарственного средства Кветиксол и других серотонинергических лекарственных средств, таких как ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСиН)) или трициклические антидепрессанты, может привести к серотониновому синдрому – потенциально опасному для жизни состоянию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если сопутствующее лечение другими серотонинергическими лекарственными средствами является клинически оправданным, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно в начале лечения и при повышении дозы. Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния, нестабильность вегетативной нервной системы, нервно-мышечные нарушения и/или желудочно-кишечные симптомы.

При подозрении на серотониновый синдром следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении терапии в зависимости от тяжести симптомов.

Тяжёлая нейтропения и агранулоцитоз.

Известно, что в ходе исследований с применением кветиапина возникала тяжёлая нейтропения (количество нейтрофилов < 0,5×109/л). Большинство случаев тяжёлой нейтропении возникали в течение нескольких месяцев после начала терапии кветиапином. Очевидной дозозависимости нет. В постмаркетинговом периоде сообщали о случаях тяжёлой нейтропении со смертельным исходом. Возможные факторы риска возникновения нейтропении включают снижение числа лейкоцитов, наблюдавшееся ранее, и наличие в анамнезе нейтропении, вызванной лекарственными средствами. Имели место случаи агранулоцитоза у пациентов без предшествующих существующих факторов риска. Применение кветиапина пациентам с количеством нейтрофилов < 1,0 × 109/л следует прекратить. Необходимо наблюдать за пациентами по выявлению у них симптомов инфекции и следить за количеством нейтрофилов (пока оно не будет превышать 1,5 × 109/л).

Следует рассматривать возможность развития нейтропении у пациентов с инфекцией, особенно в случае отсутствия очевидных способствующих факторов(а), а также у пациентов с лихорадкой неясного генеза, и применять соответствующие клинические меры. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщить о появлении симптомов, которые соответствуют агранулоцитозу или инфекции (например повышение температуры, слабость, вялость или боль в горле), в любой период лечения кветиапином, а также следует своевременно осуществлять мониторинг количества лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов, особенно при отсутствии провоцирующих факторов.

Антихолинергические (мускариновые) эффекты.

Норкветиапин, активный метаболит кветиапина, имеет умеренную или высокую сродность к нескольким подтипам мускариновых рецепторов. Это способствует возникновению побочных реакций, отражающих антихолинергические эффекты при применении кветиапина в рекомендованных дозах, при одновременном применении кветиапина и других препаратов, имеющих антихолинергические эффекты, и в условиях передозировки. Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам, которые получают лекарства, имеющие антихолинергические (мускариновые) эффекты. Кветиапин следует с осторожностью применять пациентам с задержкой мочи, значительной гипертрофией предстательной железы, кишечной непроходимостью, повышенным внутриглазным давлением или закрытоугольной глаукомой, которые имеются у пациента на момент лечения или в анамнезе (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Побочные реакции», «Фармакодинамические свойства», «Передозировка»).

Резкое прекращение приёма препарата.

После резкого прекращения лечения высокими дозами антипсихотических препаратов очень редко описывались острые симптомы отмены, такие как тошнота, рвота, головная боль, диарея, головокружение, раздражительность и бессонница. Сообщали о рецидивах психотических симптомов и появлении таких расстройств как непроизвольные движения (например акатизия, дистония и дискинезия). Поэтому рекомендуется постепенное прекращение приёма препарата как минимум от 1 до 2 недель.

Взаимодействия.

См. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Одновременное применение кветиапина с мощными индукторами печеночного фермента, такими как карбамазепин или фенитоин, существенно снижает концентрацию кветиапина в плазме крови, что может уменьшить его эффективность. Лечение Кветиксолом пациентов, которые получают индуктор печеночного фермента, можно начинать только в том случае, если врач считает, что польза от применения препарата превышает риски от отмены индуктора печеночного фермента. Важно, чтобы любые изменения применения индуктора происходили постепенно. Если нужно, следует заменить его на неиндуктор (например натрия вальпроат).

Влияние на массу тела.

Во время лечения кветиапином сообщали об увеличении массы тела, которую при применении антипсихотических препаратов следует контролировать и корректировать надлежащим образом в соответствии с рекомендациями по применению антипсихотиков.

Гипергликемия.

В редких случаях сообщали о появлении гипергликемии и/или развитии или обострении сахарного диабета, который иногда сопровождался кетоацидозом или комой, включая несколько случаев со смертельным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). В некоторых случаях эти явления возникали у пациентов с увеличенной массой тела, что могло быть благоприятным фактором. Рекомендуется осуществлять адекватный клинический контроль в соответствии с соответствующими рекомендациями для применения антипсихотических средств. За пациентами, которым проводится лечение любым антипсихотическим средством, включая кветиапин, нужно проводить наблюдение для выявления возможных признаков и симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость), а за пациентами с сахарным диабетом или факторами риска развития сахарного диабета нужно проводить регулярное наблюдение для выявления возможного ухудшения контроля глюкозы. Необходимо регулярно контролировать массу тела.

Липиды.

Описаны случаи увеличения уровня триглицеридов, липопротеидов низкой плотности и общего холестерина, а также уменьшения уровня липопротеидов высокой плотности (см. раздел «Побочные реакции»). При изменении уровня липидов необходимо проводить лечение в соответствии с клиническими показаниями.

Увеличение интервала QT.

При проведении клинических исследований и применении кветиапина в соответствии с инструкцией не отмечалось стойкого увеличения абсолютной величины интервала QT. В рамках постмаркетингового применения удлинение интервала QT было зафиксировано при приёме терапевтических доз (см. раздел «Побочные реакции») и при передозировке (см. раздел «Передозировка»). Как и в случае с другими антипсихотиками, следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или пациентам с удлиненным интервалом QT в семейном анамнезе. В случае назначения кветиапина одновременно с препаратами, которые увеличивают интервал QТ, или другими нейролептиками, необходимо соблюдать осторожность (см. раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), особенно пациентам пожилого возраста, пациентам с врождённым синдромом увеличения интервала QТ, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией.

Кардиомиопатия и миокардит.

Были сообщения о возникновении кардиомиопатии и миокардита при приёме кветиапина в клинических исследованиях и в течение постмаркетингового периода (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с подозрением на кардиомиопатию или миокардит следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения кветиапином.

Пациенты пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией.

Кветиксол не одобрен для лечения психоза, связанного с деменцией.

У больных на деменцию при применении некоторых атипичных антипсихотиков наблюдалось повышение почти в 3 раза риска возникновения нежелательных цереброваскулярных явлений. Механизм такого повышения риска неизвестен. Повышенный риск не может быть исключён для других антипсихотиков или для других категорий пациентов. Кветиапин следует применять с осторожностью пациентам с наличием факторов риска развития инсульта.

По данным метаанализа атипичных антипсихотиков известно, что пациенты пожилого возраста, которые страдают на психоз, связанный с деменцией, составляют группу повышенного риска летального исхода по сравнению с плацебо. Однако по данным двух 10-недельных плацебо-контролируемых исследований применения кветиапина в одинаковых популяциях (средний возраст 83 года, диапазон 56−99 лет) летальность у пациентов, которые лечились кветиапином, составляла 5,5 % по сравнению с 3,2 % в плацебо-группе. Летальность пациентов во время исследований была по разным причинам, что является ожидаемым для этой популяции пациентов.

Пациенты пожилого возраста с болезнью Паркинсона/паркинсонизмом.

Ретроспективное исследование популяционного уровня, в котором изучали применение кветиапина для лечения пациентов с большими депрессивными расстройствами, показало повышенный риск летального исхода у пациентов в возрасте от 65 лет во время применения кветиапина. Эта связь не была отмечена при исключении из исследования пациентов с болезнью Паркинсона. Необходимо соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам пожилого возраста с болезнью Паркинсона.

Дисфагия.

При применении кветиапина отмечалась дисфагия (см. раздел «Побочные реакции»). Следует с осторожностью применять кветиапин пациентам, которым угрожает риск аспирационной пневмонии.

Запоры и непроходимость кишечника.

Запор является фактором риска развития кишечной непроходимости. При применении кветиапина были зарегистрированы случаи запора и непроходимости кишечника (см. раздел «Побочные реакции»). Эти сообщения включают сообщения о летальных случаях у пациентов, которые имеют более высокий риск развития кишечной непроходимости, включая тех пациентов, которые получают одновременно несколько лекарственных средств, которые снижают перистальтику кишечника, и/или могут не сообщить о симптомах запора. Пациентов с кишечной непроходимостью/илеусом следует контролировать путём тщательного мониторинга и оказания неотложной медицинской помощи.

Эффекты со стороны печени.

В случае появления желтухи применение кветиапина необходимо прекратить.

Венозная тромбоэмболия.

На фоне применения антипсихотических средств отмечались случаи венозной тромбоэмболии (ВТЕ). Поскольку у пациентов, которые применяют антипсихотические средства, часто присутствуют приобретённые факторы риска развития ВТЕ, все возможные факторы риска появления ВТЕ следует определить до и во время лечения кветиапином и принять профилактические меры.

Панкреатиты.

В клинических исследованиях и в течение постмаркетингового периода сообщали о случаях панкреатита. Среди сообщений в маркетинговых отчётах указывалось, что многие пациенты, хотя и не все, имели факторы, которые, как известно, связаны с панкреатитом, такие как повышение уровня триглицеридов, желчные камни и употребление алкоголя.

Дополнительная информация.

Данные о применении кветиапина в комбинации с дивалпроексом или литием при маниакальных эпизодах умеренной или тяжёлой степени тяжести ограничены; однако комбинированная терапия переносилась хорошо (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамические свойства»). Эти данные показали аддитивный эффект на третьей неделе лечения.

Неправильное применение и злоупотребление.

Сообщали о случаях неправильного применения и злоупотребления препаратом. Следует с осторожностью назначать кветиапин пациентам, которые в анамнезе имеют злоупотребление алкоголем и наркотиками.

Лактоза.

Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Безопасность и эффективность препарата в период беременности не установлены, поэтому препарат Кветиксол следует назначать только в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение антипсихотических препаратов (включая кветиапин) в течение III триместра беременности может привести к возникновению у новорождённых побочных реакций, включающих экстрапирамидные расстройства и/или синдром отмены, которые могут варьировать по тяжести и продолжительности после родов. Были сообщения о возбуждении, артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или расстройствах питания. Следовательно, новорождённые должны находиться под тщательным наблюдением.

Период кормления грудью

Степень экскреции кветиапина в грудное молоко не определена, поэтому необходимо прекратить кормление грудью во время лечения препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

С учётом того, что препарат в основном действует на центральную нервную систему, кветиапин может негативно влиять на виды деятельности, которые требуют умственной бдительности. Поэтому пациентам не рекомендуется управлять автомобилем или другими механизмами, пока не будет определена индивидуальная чувствительность к такому влиянию.

Способ применения и дозы.

Для каждого показания существуют различные схемы дозирования. Следует убедиться, что пациенту назначена доза, соответствующая его состоянию. Кветиксол можно принимать независимо от приема пищи.

Взрослые

Для лечения шизофрении

Кветиапин следует принимать два раза в сутки.

Общая суточная доза в течение первых 4 дней терапии составляет 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день) и 300 мг (4-й день). Начиная с 4-го дня и далее дозу следует титровать до пределов обычной эффективной дозы 300–450 мг в сутки. В зависимости от клинической эффективности и индивидуальной переносимости терапии дозу можно корректировать в пределах 150–750 мг в сутки.

Для лечения маниакальных эпизодов умеренной и тяжелой степени тяжести, связанных с биполярным расстройством

Кветиапин следует принимать два раза в сутки.

Общая суточная доза в течение первых четырех дней терапии составляет 100 мг (1-й день), 200 мг (2-й день), 300 мг (3-й день) и 400 мг (4-й день). Дальнейшее повышение дозы до 800 мг/сут на 6-й день должно происходить постепенно с увеличением дозы не более чем на 200 мг/сут.

В зависимости от клинической эффективности и переносимости препарата доза может составлять от 200 мг до 800 мг/сут. Обычная эффективная доза находится в пределах от 400 мг до 800 мг/сут.

Для лечения тяжелых депрессивных эпизодов, связанных с биполярными расстройствами

Препарат Кветиксол следует применять 1 раз в сутки перед сном. Общая суточная доза в первые четыре дня лечения составляет 50 мг (в 1-й день), 100 мг (на 2-й день), 200 мг (на 3-й день) и 300 мг (на 4-й день). Рекомендуемая суточная доза — 300 мг. По данным клинических исследований, в группе применения 600 мг не наблюдалось дополнительных преимуществ по сравнению с группой применения 300 мг. Доза 600 мг может быть эффективной для отдельных пациентов. Дозы выше 300 мг должен назначать врач с опытом лечения биполярных расстройств. Клинические исследования показывают, что для отдельных пациентов в случае возникновения проблем, связанных с непереносимостью препарата, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы до минимальной — 200 мг.

Для профилактики рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами

Для предотвращения последующих маниакальных, смешанных или депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве пациентам, у которых была положительная динамика при применении Кветиксола при неотложном лечении биполярного расстройства, следует продолжать лечение препаратом Кветиксол в той же назначенной дозе. Дозу Кветиксола можно корректировать в пределах диапазона доз от 300 мг до 800 мг/сут, в зависимости от клинического ответа и переносимости каждого отдельного пациента (2 раза в сутки). Важно, чтобы для поддерживающей терапии применяли наименьшие эффективные дозы.

Пожилые лица

Как и другие антипсихотические препараты, Кветиксол следует с осторожностью применять пожилым пациентам, особенно в начале лечения и подбора дозы. Может потребоваться более медленное титрование дозы препарата, а суточная терапевтическая доза может быть ниже, чем у более молодых пациентов, в зависимости от клинического ответа и переносимости каждого отдельного пациента. Средний плазменный клиренс кветиапина был снижен на 30–50 % у пожилых лиц по сравнению с более молодыми пациентами. У пациентов в возрасте старше 65 лет с депрессивными эпизодами при биполярном расстройстве безопасность и эффективность не изучались.

Нарушение функции почек

Не требуется коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек.

Нарушение функции печени

Кветиапин активно метаболизируется в печени. Поэтому препарат Кветиксол следует применять с осторожностью пациентам с известными нарушениями функции печени, особенно в начальный период подбора дозы. Лечение пациентов с нарушениями функции печени следует начинать с дозы 25 мг/сут. Дозу можно увеличивать ежедневно на 25–50 мг/сут до достижения эффективной дозы, в зависимости от клинического ответа и переносимости каждого отдельного пациента.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата для лечения детей (в возрасте до 18 лет) не изучались, поэтому препарат не следует применять в педиатрической практике.

Передозировка.

Симптомы.

В целом симптомы и проявления передозировки, о которых сообщалось, были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и седация, тахикардия, артериальная гипотензия и антихолинергические эффекты.

Передозировка может привести к удлинению интервала QT, судорогам, эпилептическому статусу, рабдомиолизу, угнетению дыхания, задержке мочи, спутанности сознания, бреду и/или возбуждению, коме и летальному исходу. Пациенты с существующим тяжелым сердечно-сосудистым заболеванием могут иметь повышенный риск развития эффектов передозировки.

Лечение.

Специфического антидота к кветиапину не существует. При тяжелой интоксикации следует рассмотреть необходимость применения разноплановых мероприятий и рекомендуются процедуры интенсивной терапии, включая восстановление и поддержание проходимости дыхательных путей, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции легких, мониторинг и поддержание деятельности сердечно-сосудистой системы.

На основании данных опубликованной литературы, пациентов с делирием, ажитацией и антихолинергическим синдромом можно лечить введением физостигмина (1–2 мг) под непрерывным ЭКГ-мониторингом. Однако данное лечение не рекомендуется в качестве стандартного из-за потенциальных негативных эффектов физостигмина на сердечную проводимость. Физостигмин можно использовать только при отсутствии отклонений на ЭКГ. Не следует применять физостигмин при нарушениях ритма, блокадах сердца любой степени или расширении комплекса QRS.

При передозировке кветиапином стойкую артериальную гипотензию следует лечить путем применения соответствующих мероприятий, таких как внутривенное введение жидкости и/или симпатомиметиков.

Следует избегать применения адреналина и допамина, поскольку бета-стимуляция может ухудшить состояние при артериальной гипотензии в условиях альфа-блокады, вызванной кветиапином.

При тяжелой передозировке возможно промывание желудка (после интубации, если пациент без сознания), но не позднее чем через 1 час после приема препарата, можно применить активированный уголь вместе с послабляющим средством.

Тщательный медицинский контроль и мониторинг следует проводить до полного выздоровления пациента.

Побочные реакции.

При приеме кветиапина чаще всего сообщали о таких нежелательных реакциях (≥10 %): сонливость, головокружение, сухость во рту, головная боль, синдром отмены, повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови, повышение уровня общего холестерина в сыворотке крови (преимущественно ЛПНП-холестерина), снижение уровня ЛПВП-холестерина, увеличение массы тела, снижение уровня гемоглобина и экстрапирамидные симптомы.

Частоту побочных реакций определяли следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частоту невозможно определить на основании имеющихся данных).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – снижение гемоглобина22; часто – лейкопения1,28, снижение количества нейтрофилов, повышение уровня эозинофилов27; нечасто – нейтропения1, тромбоцитопения, анемия, снижение количества тромбоцитов13; редко – агранулоцитоз26.

Со стороны иммунной системы: нечасто – повышенная чувствительность (включая аллергические реакции на коже); очень редко – анафилактическая реакция5.

Со стороны эндокринной системы: часто – гиперпролактинемия15, снижение общего Т424, снижение свободного Т424, снижение общего Т324, повышение ТТГ24; нечасто – снижение свободного Т325, гипотиреоз21; очень редко – нарушение секреции антидиуретического гормона.

Со стороны обмена веществ и метаболизма: очень часто – повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови10,30, повышение общего холестерина (особенно ЛПНП-холестерина)11,30, снижение уровня липопротеинов высокой плотности17,30, увеличение массы тела8,30; часто – повышение аппетита, повышение уровня глюкозы до величин, характерных для гипергликемии6,30; нечасто – гипонатриемия19, сахарный диабет1,5, обострение диабета; редко – метаболический синдром29.

Со стороны психики: часто – аномальные сновидения, ночные кошмары, суицидальные мысли и поведение20; редко – сомнамбулизм и связанные с ним реакции, такие как разговоры во сне и связанные со сном расстройства пищевого поведения.

Со стороны нервной системы: очень часто – головокружение4,16, сонливость2,16, головная боль, экстрапирамидные симптомы1,21; часто – дизартрия; нечасто – судороги1, синдром беспокойных ног, поздняя дискинезия1,5, потеря сознания4,16.

Со стороны сердца: часто – тахикардия4, учащенное сердцебиение23; нечасто – удлинение интервала QT1,12,18, брадикардия32; частота неизвестна – кардиомиопатия и миокардит.

Со стороны сосудов: часто – ортостатическая гипотензия4,16; редко – венозная тромбоэмболия1; частота неизвестна – инсульт33.

Со стороны органов зрения: часто – нечеткость зрения.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: часто – одышка23; нечасто – ринит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – сухость во рту; часто – запор, диспепсия, рвота25; нечасто – дисфагия7; редко – панкреатит1, кишечная непроходимость/илеус.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – повышение уровня трансаминаз (аланинаминотрансфераза3, гамма-глутамилтрансфераза3); нечасто – повышение уровня аспартатаминотрансферазы3; редко – желтуха5, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко – ангионевротический отек5, синдром Стивенса-Джонсона5; частота неизвестна – токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, DRESS-синдром с эозинофилией и системными проявлениями, частота неизвестна – васкулит кожи.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень редко – рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – задержка мочеиспускания.

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния: частота неизвестна – синдром отмены препарата у новорождённых31.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – сексуальная дисфункция; редко – приапизм, галакторея, набухание молочных желез, нарушения менструального цикла.

Общие нарушения: очень часто – симптомы отмены1,9; часто – лёгкая астения, периферические отеки, раздражительность, пирексия; редко – злокачественный нейролептический синдром1, гипотермия.

Лабораторные показатели: редко – повышение уровня креатинфосфокиназы14.

Примечания:

1 – см. раздел «Особенности применения»;

2 – сонливость может отмечаться в первые две недели лечения и, как правило, исчезает при длительном применении кветиапина;

3 – бессимптомное повышение (сдвиг от нормы до >3×ВГН в любой момент) уровней трансаминаз (АЛТ, АСТ) или гамма-ГТ (глутамилтрансферазы) наблюдали у некоторых пациентов при применении кветиапина. Такие повышения, как правило, были обратимыми при продолжении лечения кветиапином.

4 – как и другие антипсихотические лекарственные средства, блокирующие α1-адренергические рецепторы, кветиапин часто может вызывать ортостатическую гипотензию, сопровождающуюся головокружением, тахикардией и у некоторых пациентов – обмороками, особенно в период подбора начальной дозы (см. раздел «Особенности применения»).

5 – подсчёт частоты этих побочных реакций проводили только на основании данных постмаркетингового применения кветиапина.

6 – уровень глюкозы в крови натощак ≥126 мг/дл (≥7,0 ммоль/л) или уровень глюкозы в крови после еды ≥200 мг/дл (≥11,1 ммоль/л) как минимум в одном случае.

7 – увеличение частоты возникновения дисфагии при применении кветиапина по сравнению с плацебо наблюдалось только в ходе клинических исследований биполярной депрессии.

8 – основано на увеличении массы тела более чем на 7 % по сравнению с исходным уровнем. Возникает преимущественно в первые недели терапии у взрослых.

9 – симптомы отмены, которые чаще всего наблюдались в ходе краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований монотерапии, в которых оценивали симптомы отмены: бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность. Частота этих реакций существенно снижалась через неделю после прекращения лечения.

10 – уровень триглицеридов ≥200 мг/дл (≥2,258 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥18 лет) или ≥150 мг/дл (≥1,694 ммоль/л) (пациенты в возрасте <18 лет), как минимум в одном случае.

11 – уровень холестерина ≥240 мг/дл (≥6,2064 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥18 лет) или ≥200 мг/дл (≥5,172 ммоль/л) (пациенты в возрасте <18 лет) как минимум в одном случае.

Повышение уровня ЛПНП-холестерина ≥30 мг/дл (≥0,769 ммоль/л) возникали очень часто. Среднее значение среди пациентов с таким повышением составило 41,7 мг/дл (1,07 ммоль/л).

12 – см. текст ниже.

13 – тромбоциты ≤100×109/л как минимум в одном случае.

14 – согласно сообщениям о побочных реакциях в клинических исследованиях, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови не связано со злокачественным нейролептическим синдромом.

15 – уровень пролактина (пациенты в возрасте >18 лет): >20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) у мужчин; >30 мкг/л (>1304,34 пкмоль/л) у женщин – в любой момент.

16 – может привести к падениям.

17 – ЛПВП-холестерин: <40 мг/дл (1,025 ммоль/л) у мужчин; <50 мг/дл (1,282 ммоль/л) у женщин в любой момент.

18 – количество пациентов, у которых изменялась продолжительность интервала QTC с <450 мсек до ≥450 мсек с увеличением на ≥30 мсек. В плацебо-контролируемых исследованиях кветиапина среднее изменение и количество пациентов, имевших сдвиг до клинически значимого уровня, были схожи в группах кветиапина и плацебо.

19 – сдвиг от > 132 ммоль/л до ≤ 132 ммоль/л по меньшей мере при одном обследовании.

20 – о случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения сообщали во время терапии кветиапином или сразу после прекращения лечения препаратом (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

21 – см. раздел «Фармакологические свойства».

22 – снижение уровня гемоглобина до ≤13 г/дл (8,07 ммоль/л) у мужчин, ≤12 г/дл (7,45 ммоль/л) у женщин, по меньшей мере при одном обследовании наблюдалось у 11 % пациентов, получавших кветиапин, во всех исследованиях, включая открытые. Для этих пациентов среднее максимальное снижение уровня гемоглобина в любой момент составляло 1,50 г/дл.

23 – эти события часто происходили на фоне тахикардии, головокружения, ортостатической гипотензии и/или наличия сердечных/респираторных заболеваний.

24 – на основании отклонения от нормального исходного уровня до потенциально клинически значимого значения в любой момент после начала лечения во всех исследованиях. Отклонение общего Т4, свободного Т4, общего Т3 и свободного Т3 составляло <0,8×НГН (пкмоль/л), а отклонение ТТГ – >5 мМЕ/л в любой момент.

25 – согласно увеличению частоты случаев рвоты у пациентов пожилого возраста (≥65 лет).

26 – на основании отклонений уровня нейтрофилов от ≥1,5×109/л от исходного до <0,5×109/л в любой момент в ходе лечения и на основании пациентов с тяжелой нейтропенией (<0,5×109/л) и инфекцией во всех клинических исследованиях кветиапина (см. раздел «Особенности применения»).

27 – основано на отклонении от нормального исходного до потенциально клинически значимого значения в любой момент после начала во всех исследованиях. Отклонение эозинофилов составляло >1×109 клеток/л в любой момент.

28 – основано на отклонении от нормального исходного до потенциально клинически значимого значения в любой момент после начала во всех исследованиях. Отклонение лейкоцитов составляло ≤3×109 клеток/л в любой момент.

29 – согласно сообщениям о побочных реакциях по поводу метаболического синдрома из всех клинических исследований кветиапина.

30 – в ходе клинических исследований у некоторых пациентов наблюдали ухудшение более чем одного метаболического фактора: массы тела, уровня глюкозы в крови и уровня липидов (см. раздел «Особенности применения»).

31 – см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания».

32 – может возникать во время или вскоре после начала терапии и ассоциироваться с гипотензией и/или потерей сознания. Частота возникновения основана на сообщениях о побочных реакциях по поводу брадикардии и связанных с ней явлений, наблюдавшихся во всех клинических исследованиях кветиапина.

33 – на основании данных одного ретроспективного нерандомизированного эпидемиологического исследования.

При применении нейролептиков сообщали о случаях удлинения интервала QT на ЭКГ, желудочковой аритмии, полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes), внезапной необъяснимой смерти, остановке сердца, и такие эффекты являются класс-специфичными.

Сообщали о тяжелых кожных побочных реакциях (SCARs), включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром с эозинофилией и системными проявлениями, связанными с терапией кветиапином.

Дети. Указанные выше побочные реакции, наблюдавшиеся у взрослых, имеют место и у детей. В таблице ниже собраны побочные реакции с более высокой частотой возникновения в этой возрастной группе пациентов или которые не наблюдались у взрослых пациентов.

Частоту побочных реакций определяли следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Со стороны эндокринной системы: очень часто – повышение уровня пролактина1.

Со стороны обмена веществ и метаболизма: очень часто – повышение аппетита.

Со стороны нервной системы: очень часто – экстрапирамидные симптомы3,4; часто – синкопе.

Со стороны сосудов: очень часто – повышение артериального давления2.

Со стороны дыхательной системы: часто – ринит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – рвота.

Общие расстройства: часто – раздражительность3.

Примечания:

1 – уровни пролактина (пациенты <18 лет): >20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) у мужчин; >26 мкг/л (>1130,428 пкмоль/л) у женщин в любой момент. Менее 1 % пациентов имели повышение уровня пролактина >100 мкг/л.

2 – на основании отклонения выше клинически значимых пределов (адаптированные критерии Национального института охраны здоровья) или повышения >20 мм рт. ст. для систолического или >10 мм рт. ст. для диастолического артериального давления в любой момент, согласно данным краткосрочных (3–6 недель) плацебо-контролируемых исследований с участием детей и подростков.

3 – примечание: частота соответствует той, что наблюдалась у взрослых, но раздражительность может быть связана с различными клиническими проявлениями у детей и подростков по сравнению со взрослыми.

4 – см. раздел «Фармакологические свойства».

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Актавис Лтд. / Actavis Ltd.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

BLB015, BLB016, Булебель Индастриал Эстейт, г. Зейтун, ZTN3000, Мальта /
BLB015, BLB016, Bulebel Industrial Estate, Zejtun, ZTN3000, Malta.

Заявитель.

ЗАО «Фармлига» / UAB «Farmlyga».

Местонахождение заявителя.

ул. Антакальнё, д. 48А-304, Вильнюс, Литовская Республика /
Antakalnio g. 48A-304, Vilnius, Republic of Lithuania.