Quetixol

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale Quetixol (Quetixol)

Composizione:

principio attivo: quetiapina;

una compressa rivestita con film contiene 25 mg o 100 mg o 200 mg di fumarato di quetiapina, equivalente a quetiapina;

sostanze ausiliarie: cellulosa microcristallina; povidone K29-32; fosfato di calcio diidrato; sodio carbossimetilamido (tipo A); lattosio monoidrato; stearato di magnesio;

per 25 mg: rivestimento Opadry II Pink 33G34594 (idrossipropilmetilcellulosa 6cP; diossido di titanio (E 171); lattosio monoidrato; macrogol 3350; triacetina; ossido di ferro giallo (E 172); ossido di ferro rosso (E 172));

per 100 mg: rivestimento Opadry II Yellow 33G32578 (idrossipropilmetilcellulosa 6cP; diossido di titanio (E 171); lattosio monoidrato; macrogol 3350; triacetina; ossido di ferro giallo (E 172));

per 200 mg: rivestimento Opadry II White 33G28435 (idrossipropilmetilcellulosa 6cP; diossido di titanio (E 171); lattosio monoidrato; macrogol 3350; triacetina).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse rivestite con film da 25 mg: di colore arancione chiaro, rotonde, biconvesse, con l'incisione Q su un lato;

compresse rivestite con film da 100 mg: di colore giallo, rotonde, biconvesse, con l'incisione Q su un lato;

compresse rivestite con film da 200 mg: di colore bianco, ovali, biconvesse, con l'incisione Q su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antipsicotici. Codice ATC N05A H04.

Proprietà farmacologiche.

Mecanismo d'azione.

Quetiapina è un agente antipsicotico atipico. La quetiapina e il suo metabolita attivo norquetiapina interagiscono con diversi tipi di recettori per neurotrasmettitori. La quetiapina e la norquetiapina presentano un'elevata selettività per i recettori della serotonina (5-HT2) e per i recettori della dopamina D1 e D2 nel cervello. Questa combinazione di antagonismo recettoriale, con maggiore selettività per i recettori 5-HT2 rispetto ai recettori D2, è considerata responsabile degli effetti antipsicotici clinici e della bassa propensione a causare sintomi extrapiramidali del farmaco Quetixol, rispetto agli antipsicotici tipici. La quetiapina e la norquetiapina presentano inoltre un'elevata affinità per i recettori istaminergici e per i recettori α1-adrenergici, ma un'affinità inferiore per i recettori α2-adrenergici e per i recettori serotoninergici 5-HT1A. La quetiapina non presenta affinità per i recettori colinergici muscarinici né per i recettori benzodiazepinici, mentre la norquetiapina presenta un'affinità moderata o elevata per diversi sottotipi di recettori muscarinici, il che potrebbe spiegare gli effetti anticolinergici (muscarinici).

L'inibizione della noradrenalina operata dalla norquetiapina (NET) e l'azione parzialmente agonista sui recettori 5HT1A possono contribuire all'efficacia terapeutica del farmaco Quetixol come antidepressivo.

Farmacodinamica.

È noto che la quetiapina è attiva nei test di attività antipsicotica, come il condizionamento operante di evitamento. La quetiapina blocca gli effetti agonisti della dopamina, come confermato dai risultati della valutazione del comportamento o degli studi elettrofisiologici, e aumenta la concentrazione dei metaboliti della dopamina e l'espressione neurochimica del blocco dei recettori D2.

Negli studi preclinici volti a valutare la tendenza allo sviluppo di sintomi extrapiramidali, la quetiapina ha mostrato un profilo di attività atipico, diverso da quello degli antipsicotici standard. La quetiapina, dopo un uso prolungato, non induce una ipersensibilità eccessiva dei recettori dopaminergici D2. La quetiapina, a dosi efficaci nel bloccare i recettori D2 della dopamina, provoca solo una debole catalessia.

Dopo un trattamento prolungato, la quetiapina ha dimostrato una selettività per il sistema limbico, evidenziata dalla capacità di bloccare la depolarizzazione nei neuroni mesolimbici A10, ma non nei neuroni nigrostriatali A9, dove è presente la dopamina.

Sicurezza clinica

È noto che il trattamento con quetiapina può causare una riduzione dose-dipendente dei livelli degli ormoni tiroidei.

I dati disponibili da studi controllati con placebo in pazienti anziani affetti da psicosi associata a demenza mostrano che l'incidenza di eventi avversi cardiovascolari per 100 paziente-anni nel gruppo trattato con quetiapina non è stata superiore a quella osservata nei pazienti trattati con placebo.

Cataratta

I dati di uno studio clinico volto a valutare il potenziale catarattogeno della quetiapina (200-800 mg/giorno) rispetto al risperidone (2-8 mg/giorno) in pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffectivo hanno mostrato che la percentuale di pazienti con un aumento dell'opacizzazione del cristallino non è stata superiore nel gruppo trattato con quetiapina (4%) rispetto a quello trattato con risperidone (10%), dopo un trattamento di almeno 21 mesi.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

La quetiapina viene ben assorbita dopo somministrazione orale e subisce un intenso metabolismo. L'assunzione con cibo non provoca variazioni significative della biodisponibilità della quetiapina.

A regime stazionario, la concentrazione massima molare del metabolita attivo norquetiapina raggiunge il 35% della concentrazione della quetiapina. La farmacocinetica della quetiapina e della norquetiapina entro il range di dosi approvato è lineare.

Distribuzione.

Circa l'83% della quetiapina è legato alle proteine plasmatiche.

<Metabolismo.

La quetiapina viene ampiamente metabolizzata nel fegato. L'uso di quetiapina marcati radioattivamente ha mostrato che meno del 5% della quetiapina viene escreto in forma invariata nelle urine o nelle feci. Studi in vitro hanno dimostrato che il CYP3A4 è l'enzima principale responsabile del metabolismo della quetiapina mediato dal citocromo P450. La formazione e l'eliminazione della norquetiapina avvengono principalmente tramite l'isoenzima CYP3A4.

Circa il 73% della radioattività marcata viene escreto nelle urine e il 21% nelle feci.

La quetiapina e alcuni suoi metaboliti (inclusa la norquetiapina) esercitano in vitro un debole effetto inibitore sugli isoenzimi 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 del sistema del citocromo P450.

L'inibizione degli isoenzimi CYP in vitro si verifica solo a concentrazioni che superano di 5-50 volte quelle raggiunte con dosi umane comprese tra 300 mg e 800 mg al giorno. Sulla base di questi risultati in vitro, è improbabile che la somministrazione concomitante di quetiapina con altre sostanze attive causi un'inibizione clinicamente significativa del metabolismo di altre sostanze attive mediata dal citocromo P450.

<Eliminazione.

L'emivita di eliminazione della quetiapina e della norquetiapina è rispettivamente di circa 7 ore e 12 ore. La frazione molare media libera di quetiapina e del metabolita attivo N-desalchilquetiapina escreta nelle urine è inferiore al 5% della dose somministrata.

Popolazioni speciali.

<Sesso.

La farmacocinetica della quetiapina non differisce tra donne e uomini.

<Pazienti anziani.

Il clearance medio della quetiapina nei pazienti anziani è del 30-50% inferiore rispetto a quello dei pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni.

<Pazienti con compromissione renale.

Nei pazienti con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min/1,73 m²), il clearance medio plasmatico della quetiapina diminuisce di circa il 25%, ma i valori individuali del clearance rimangono entro l'intervallo tipico degli individui sani.

<Pazienti con compromissione epatica.

Nei pazienti con danno epatico (cirrosi alcolica compensata), il clearance medio plasmatico della quetiapina diminuisce di circa il 25%. Poiché il metabolismo epatico della quetiapina è ampio, nei pazienti con compromissione epatica può aumentare la concentrazione plasmatica della quetiapina e pertanto potrebbe essere necessaria una correzione della dose (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

<Bambini.

Sono disponibili dati farmacocinetici ottenuti in bambini che assumevano 400 mg di quetiapina due volte al giorno. Con dosi terapeutiche, i livelli della sostanza attiva quetiapina nei bambini e negli adolescenti (10-17 anni) sono stati in generale simili a quelli negli adulti, sebbene la Cmax nei bambini fosse più elevata rispetto agli adulti. L'AUC e la Cmax per la norquetiapina sono risultate più elevate, rispettivamente circa il 62% e il 49% nei bambini (10-12 anni) e il 28% e il 14% negli adolescenti (13-17 anni) rispetto agli adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento della schizofrenia.

Trattamento dei disturbi bipolari:

• per il trattamento di episodi maniacali da moderati a gravi associati a disturbi bipolari;
• per il trattamento di episodi depressivi maggiori associati a disturbi bipolari;
• per la prevenzione delle ricadute nei pazienti con disturbi bipolari in cui gli episodi maniacali sono stati trattati con quetiapina.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del medicinale.
• Assunzione concomitante di inibitori del citocromo P450 3A4, come inibitori della proteasi dell'HIV, farmaci antifungini azolici, eritromicina, claritromicina e nefazodone (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Poiché la quetiapina agisce principalmente sul sistema nervoso centrale (SNC), Quetixol deve essere usato con cautela in associazione con altri farmaci che hanno un effetto simile e con l’alcol.

La quetiapina deve essere usata con cautela in combinazione con farmaci serotoninergici, come inibitori della monoaminoossidasi (MAO), inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI) o antidepressivi triciclici, poiché aumenta il rischio di sviluppare il sindromo serotoninergico, una condizione potenzialmente letale (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

La farmacocinetica del litio non è modificata dal suo uso concomitante con quetiapina. In uno studio randomizzato della durata di 6 settimane, confrontando la combinazione di litio e quetiapina con placebo e quetiapina in adulti affetti da mania acuta, si è osservato un aumento della frequenza di effetti extrapiramidali (in particolare tremore), sonnolenza e aumento di peso nel gruppo con aggiunta di litio rispetto al gruppo con aggiunta di placebo.

Non sono state osservate modifiche clinicamente significative nella farmacocinetica del valproato di sodio e della quetiapina quando somministrati concomitantemente. In uno studio retrospettivo su bambini e adolescenti che assumevano valproato di sodio, quetiapina o la combinazione di questi farmaci, si è osservato un aumento della frequenza di leucopenia e neutropenia nel gruppo che assumeva entrambi i farmaci rispetto ai gruppi che assumevano i farmaci singolarmente.

La farmacocinetica della quetiapina non è significativamente alterata dall’uso concomitante di risperidone o haloperidolo. L’assunzione concomitante di quetiapina e tioridazina determina un aumento del clearance della quetiapina di circa il 70%.

Durante uno studio sulla farmacocinetica della quetiapina con somministrazione ripetuta, l’uso concomitante di carbamazepina (un noto induttore enzimatico epatico) ha aumentato significativamente il clearance della quetiapina. Questo aumento del clearance ha ridotto l’esposizione sistemica alla quetiapina (misurata come area sotto la curva, AUC) al 13% dell’esposizione osservata con la sola quetiapina, anche se in alcuni pazienti l’effetto è stato maggiore. A causa di questa interazione, è possibile una riduzione della concentrazione plasmatica; pertanto, in base alla risposta clinica di ciascun paziente, si dovrà valutare la necessità di aumentare la dose di Quetixol. L’uso concomitante di Quetixol con fenitoina (un altro induttore degli enzimi microsomiali epatici) determina un aumento del clearance della quetiapina fino al 450%. Nei pazienti che assumono un induttore degli enzimi epatici, il trattamento con quetiapina può essere iniziato solo se il medico ritiene che il beneficio derivante dall’uso della quetiapina superi i rischi legati alla sospensione dell’induttore enzimatico epatico. È importante che qualsiasi modifica nell’assunzione dell’induttore avvenga in modo graduale. La dose di quetiapina può essere ridotta alla sospensione di fenitoina, carbamazepina o di altri induttori degli enzimi epatici, oppure alla sostituzione con un farmaco che non abbia effetto induttivo sugli enzimi microsomiali epatici (ad esempio il valproato di sodio).

CYP3A4 è l’enzima chiave coinvolto nel metabolismo della quetiapina mediato dal citocromo P450. In uno studio sull’interazione condotto in volontari sani, l’assunzione concomitante di quetiapina (25 mg) e ketoconazolo (inibitore del CYP3A4) ha determinato un aumento dell’AUC della quetiapina da 5 a 8 volte. Pertanto, l’uso concomitante di quetiapina con inibitori del CYP3A4 è controindicato. Inoltre, non è raccomandato il consumo di succo di pompelmo durante il trattamento con quetiapina.

La farmacocinetica della quetiapina non è modificata dopo l’assunzione concomitante con cimetidina, un noto inibitore degli enzimi P450.

La farmacocinetica della quetiapina è modificata in modo trascurabile dopo l’assunzione concomitante con antidepressivi come l’imipramina (un noto inibitore del CYP2D6) o la fluoxetina (un noto inibitore del CYP3A4 e del CYP2D6).

Il medicinale deve essere prescritto con cautela ai pazienti che assumono altri farmaci con effetti anticolinergici (muscarinici) (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Non sono stati condotti studi sull’interazione con farmaci cardiovascolari.

È necessario usare cautela nell’assunzione concomitante di quetiapina con medicinali che alterano l’equilibrio elettrolitico o prolungano l’intervallo QT.

Nei pazienti che assumevano quetiapina sono stati riportati casi di falsi positivi nei test immunoenzimatici per la ricerca di metadone e antidepressivi triciclici. Si raccomanda di confermare risultati dubbi mediante un metodo cromatografico appropriato.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Poiché la quetiapina è indicata per il trattamento di diverse condizioni, è necessario considerare attentamente il profilo di sicurezza del medicinale in relazione alla diagnosi specifica del paziente e alla dose somministrata.

Pazienti pediatrici.

La quetiapina non è raccomandata per l'uso in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni a causa della mancanza di dati sull'utilizzo del medicinale in questa fascia d'età. Gli studi clinici con quetiapina hanno mostrato che, oltre al noto profilo di sicurezza stabilito negli adulti (vedi sezione «Effetti indesiderati»), la frequenza di alcuni eventi avversi è più elevata nei bambini rispetto agli adulti (aumento dell'appetito, aumento dei livelli sierici di prolattina, vomito, rinite, sincope), oppure possono verificarsi complicanze diverse nei bambini e negli adolescenti (sintomi extrapiramidali e irritabilità). Inoltre, è stato osservato un aumento della pressione arteriosa, precedentemente non riscontrato negli studi con pazienti adulti. Inoltre, nei bambini sono state osservate alterazioni degli indici di funzionalità della tiroide.

Va inoltre sottolineato che l'effetto a lungo termine del trattamento con quetiapina sulla crescita e sulla maturazione sessuale non è stato studiato oltre le 26 settimane. L'impatto a lungo termine sullo sviluppo cognitivo e comportamentale non è noto.

È noto che negli studi clinici controllati con placebo con pazienti pediatrici, il trattamento con quetiapina è stato associato a una frequenza maggiore di sintomi extrapiramidali (SEP) rispetto al placebo nei pazienti trattati per schizofrenia, mania bipolare e depressione (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Suicidio/pensieri suicidi o peggioramento clinico.

La depressione è associata a un aumento del rischio di pensieri suicidi, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Tale rischio permane fino al raggiungimento di una remissione significativa. Poiché il miglioramento può non verificarsi durante le prime settimane di trattamento o oltre, i pazienti devono essere attentamente monitorati fino al manifestarsi di tale miglioramento. Secondo l'esperienza clinica generale, il rischio di suicidio può aumentare nelle fasi iniziali del miglioramento.

Inoltre, è necessario considerare il potenziale rischio di eventi correlati al suicidio dopo una sospensione brusca del trattamento con quetiapina, a causa dei noti fattori di rischio associati alla patologia per la quale viene effettuato il trattamento.

Altri disturbi psichici per i quali viene prescritta la quetiapina possono anch'essi essere associati a un rischio aumentato di eventi correlati al suicidio. Inoltre, tali disturbi possono coesistere con episodi depressivi. Pertanto, nel trattamento di altri disturbi psichici devono essere adottate le stesse precauzioni previste per il trattamento degli episodi depressivi.

I pazienti con eventi correlati al suicidio in anamnesi o che presentano un elevato grado di pensieri suicidi prima dell'inizio del trattamento hanno un rischio maggiore di pensieri o tentativi suicidi e richiedono un monitoraggio attento durante il trattamento. È noto che una meta-analisi di studi clinici controllati con placebo con farmaci antidepressivi in pazienti adulti con disturbi psichici ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario con il trattamento antidepressivo rispetto al placebo nei pazienti di età inferiore ai 25 anni.

Un attento monitoraggio dei pazienti, in particolare di quelli a rischio elevato, deve accompagnare la terapia farmacologica, specialmente all'inizio del trattamento e con ulteriori modifiche della dose. I pazienti (e coloro che si prendono cura di loro) devono essere informati della necessità di monitorare il peggioramento clinico, il comportamento o i pensieri suicidari e i cambiamenti insoliti nel comportamento, e di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di sintomi.

Negli studi controllati con placebo a breve termine con pazienti con episodi depressivi gravi nei disturbi bipolari, un aumento del rischio di eventi correlati al suicidio è stato osservato nei giovani pazienti (età inferiore ai 25 anni) trattati con quetiapina rispetto a quelli trattati con placebo (3,0% contro 0%, rispettivamente).

Rischio metabolico.

A causa delle alterazioni osservate negli studi clinici riguardo al peso corporeo, alla glicemia (vedi iperglicemia) e ai lipidi, esiste la possibilità di un peggioramento del profilo di rischio metabolico in singoli pazienti, per i quali deve essere avviato un trattamento appropriato (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Ipotensione ortostatica.

Il trattamento con quetiapina è stato associato a ipotensione ortostatica e capogiri correlati (vedi sezione «Effetti indesiderati»), che, come la sonnolenza, si verificano generalmente durante il periodo di titolazione della dose. Tali effetti possono contribuire a un aumento della frequenza di incidenti traumatici (cadute), specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono quindi essere avvertiti di prestare attenzione finché non si saranno abituati agli eventuali effetti del medicinale.

Quetixol deve essere usato con cautela in pazienti con patologie cardiovascolari o cerebrovascolari note o altre condizioni che possono portare a ipotensione. La quetiapina può causare ipotensione ortostatica, specialmente durante il periodo iniziale di aumento graduale della dose. In caso di comparsa di tali effetti, è necessario ridurre la dose o la velocità di aumento della dose. Un regime di titolazione lenta può essere considerato per i pazienti con patologie cardiovascolari.

Convulsioni.

Non vi è stata differenza nella frequenza di convulsioni tra i pazienti che assumevano quetiapina e quelli che assumevano placebo. Non sono disponibili dati sulla frequenza di convulsioni in pazienti con anamnesi di disturbi convulsivi. Come con altri farmaci antipsicotici, si raccomanda cautela nell'uso del medicinale in pazienti con anamnesi di convulsioni.

Sintomi extrapiramidali.

È noto che negli studi controllati con placebo la quetiapina è stata associata a un aumento della frequenza di sintomi extrapiramidali (SEP) rispetto al placebo in pazienti adulti trattati per episodi depressivi maggiori associati a disturbo bipolare (vedi sezione «Effetti indesiderati»). L'uso di quetiapina è stato associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da agitazione soggettivamente spiacevole o stressante, con necessità di muoversi, spesso accompagnata dall'incapacità di stare seduti o in piedi fermi. Tali effetti si verificano più frequentemente nelle prime settimane di trattamento. Aumentare la dose nei pazienti che sviluppano tali sintomi può aggravarli.

Sindrome da discinesia tardiva.

All'insorgenza di segni e sintomi di discinesia tardiva, si deve considerare la necessità di ridurre la dose o interrompere il trattamento con il medicinale.

I sintomi della discinesia tardiva possono peggiorare e manifestarsi anche dopo l'interruzione della terapia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sonnolenza e capogiri.

Il trattamento con quetiapina è associato a sonnolenza e sintomi simili, come sedazione (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Negli studi clinici, tali sintomi si sono verificati generalmente nei primi 3 giorni di trattamento nei pazienti con depressione bipolare e sono stati prevalentemente da lievi a moderati per intensità. Nei pazienti con depressione bipolare che sviluppano sonnolenza, potrebbe essere necessario un monitoraggio per 2 settimane dopo l'insorgenza della sonnolenza o fino alla scomparsa dei sintomi, oppure potrebbe rendersi necessaria la valutazione dell'interruzione del trattamento.

Sindrome da apnea notturna.

Sono stati riportati casi di sindrome da apnea notturna in pazienti che assumevano quetiapina; pertanto, quetiapina deve essere usata con cautela in pazienti con anamnesi di sindrome da apnea notturna o a rischio di svilupparla, ad esempio pazienti con sovrappeso/obesità, pazienti di sesso maschile, pazienti che ricevono terapie concomitanti con farmaci depressori del SNC.

Sindrome neurolettica maligna.

La sindrome neurolettica maligna può essere associata al trattamento con farmaci antipsicotici, inclusa la quetiapina. Le manifestazioni cliniche comprendono ipertermia, alterazione dello stato mentale, rigidità muscolare, instabilità autonoma e aumento della creatinfosfochinasi. In tal caso, il medicinale deve essere sospeso e deve essere iniziato un trattamento appropriato.

Sindrome serotoninergica.

L'uso concomitante del medicinale Quetixol e di altri farmaci serotoninergici, come inibitori della monoaminoossidasi (MAO), inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI) o antidepressivi triciclici, può portare alla sindrome serotoninergica, uno stato potenzialmente letale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se il trattamento concomitante con altri farmaci serotoninergici è clinicamente giustificato, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente, specialmente all'inizio del trattamento e con l'aumento della dose. I sintomi della sindrome serotoninergica possono includere alterazioni dello stato mentale, instabilità del sistema nervoso autonomo, disturbi neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali.

In caso di sospetto di sindrome serotoninergica, si deve considerare la riduzione della dose o l'interruzione della terapia, a seconda della gravità dei sintomi.

Neutropenia grave e agranulocitosi.

È noto che negli studi con quetiapina si è verificata neutropenia grave (numero di neutrofili < 0,5×109/l). La maggior parte dei casi di neutropenia grave si è verificata entro alcuni mesi dall'inizio della terapia con quetiapina. Non sembra esserci una relazione dose-dipendente. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di neutropenia grave con esito fatale. I possibili fattori di rischio per lo sviluppo di neutropenia includono una riduzione del numero di leucociti osservata in precedenza e una storia di neutropenia indotta da farmaci. Sono stati riportati casi di agranulocitosi in pazienti senza fattori di rischio preesistenti. L'uso di quetiapina deve essere interrotto in pazienti con numero di neutrofili < 1,0 × 109/l. È necessario monitorare i pazienti per la comparsa di segni di infezione e controllare il numero di neutrofili (finché non supera 1,5 × 109/l).

Si deve considerare la possibilità di sviluppo di neutropenia in pazienti con infezione, specialmente in assenza di fattori scatenanti evidenti, nonché in pazienti con febbre di origine sconosciuta, e adottare le opportune misure cliniche. Ai pazienti deve essere raccomandato di segnalare immediatamente la comparsa di sintomi compatibili con agranulocitosi o infezione (ad esempio febbre, debolezza, stanchezza o mal di gola), in qualsiasi momento durante il trattamento con quetiapina, e deve essere effettuato tempestivamente il monitoraggio del numero di leucociti e del numero assoluto di neutrofili, specialmente in assenza di fattori scatenanti.

Effetti anticolinergici (muscarinici).

Norquetiapina, il metabolita attivo della quetiapina, ha un'affinità moderata o elevata per diversi sottotipi di recettori muscarinici. Ciò contribuisce alla comparsa di reazioni avverse che riflettono effetti anticolinergici con l'uso di quetiapina alle dosi raccomandate, con l'uso concomitante di quetiapina e altri farmaci con effetti anticolinergici e in caso di sovradosaggio. La quetiapina deve essere usata con cautela in pazienti che assumono medicinali con effetti anticolinergici (muscarinici). La quetiapina deve essere usata con cautela in pazienti con ritenzione urinaria, iperplasia prostatica significativa, ostruzione intestinale, aumento della pressione intraoculare o glaucoma ad angolo chiuso, presenti al momento del trattamento o in anamnesi (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Effetti indesiderati», «Proprietà farmacodinamiche», «Sovradosaggio»).

Interruzione improvvisa del trattamento.

Dopo l'interruzione brusca del trattamento con alte dosi di farmaci antipsicotici, sono stati molto raramente descritti sintomi acuti di astinenza, come nausea, vomito, cefalea, diarrea, capogiri, irritabilità e insonnia. Sono stati riportati ricadute di sintomi psicotici e comparsa di disturbi come movimenti involontari (ad esempio acatisia, distonia e discinesia). Pertanto, si raccomanda un'interruzione graduale del trattamento per un periodo di almeno 1-2 settimane.

Interazioni.

Vedere anche la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

L'uso concomitante di quetiapina con potenti induttori degli enzimi epatici, come carbamazepina o fenitoina, riduce significativamente la concentrazione plasmatica di quetiapina, il che può ridurne l'efficacia. Il trattamento con Quetixol in pazienti che ricevono un induttore degli enzimi epatici può essere iniziato solo se il medico ritiene che il beneficio derivante dall'uso del medicinale superi i rischi derivanti dall'interruzione dell'induttore degli enzimi epatici. È importante che qualsiasi modifica nell'uso dell'induttore avvenga gradualmente. Se necessario, si deve sostituire con un non-induttore (ad esempio valproato di sodio).

Effetto sul peso corporeo.

Durante il trattamento con quetiapina sono stati riportati aumenti di peso, che devono essere controllati e corretti adeguatamente in conformità con le raccomandazioni per l'uso di antipsicotici.

Iperglicemia.

In rari casi sono stati riportati iperglicemia e/o sviluppo o peggioramento del diabete mellito, talvolta accompagnati da chetoacidosi o coma, inclusi alcuni casi con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In alcuni casi, tali eventi si sono verificati in pazienti con aumento di peso, che potrebbe rappresentare un fattore favorevole. Si raccomanda un adeguato controllo clinico in conformità con le raccomandazioni appropriate per l'uso di farmaci antipsicotici. I pazienti in trattamento con qualsiasi farmaco antipsicotico, inclusa la quetiapina, devono essere monitorati per la comparsa di possibili segni e sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza), e i pazienti con diabete mellito o fattori di rischio per lo sviluppo di diabete devono essere sottoposti a un monitoraggio regolare per la possibile perdita di controllo glicemico. È necessario controllare regolarmente il peso corporeo.

Lipidi.

Sono stati descritti casi di aumento dei livelli di trigliceridi, lipoproteine a bassa densità e colesterolo totale, nonché diminuzione dei livelli di lipoproteine ad alta densità (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di alterazioni dei livelli lipidici, deve essere effettuato un trattamento in base alle indicazioni cliniche.

Prolungamento dell'intervallo QT.

Negli studi clinici e nell'uso di quetiapina secondo le istruzioni non è stato osservato un aumento costante dell'ampiezza assoluta dell'intervallo QT. Nel periodo post-marketing, il prolungamento dell'intervallo QT è stato segnalato con dosi terapeutiche (vedi sezione «Effetti indesiderati») e in caso di sovradosaggio (vedi sezione «Sovradosaggio»). Come con altri antipsicotici, si deve usare cautela nel prescrivere quetiapina a pazienti con patologie cardiovascolari o con anamnesi familiare di prolungamento dell'intervallo QT. Quando si prescrive quetiapina contemporaneamente a farmaci che prolungano l'intervallo QT o ad altri neurolettici, si deve usare cautela (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), specialmente nei pazienti anziani, nei pazienti con sindrome congenita di prolungamento dell'intervallo QT, scompenso cardiaco congestizio, ipertrofia cardiaca, ipokaliemia o ipomagnesiemia.

Cardiomiopatia e miocardite.

Sono stati riportati casi di cardiomiopatia e miocardite con l'uso di quetiapina negli studi clinici e nel periodo post-marketing (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con sospetta cardiomiopatia o miocardite, si deve considerare l'interruzione del trattamento con quetiapina.

Pazienti anziani con psicosi legata alla demenza.

Quetixol non è approvato per il trattamento della psicosi legata alla demenza.

Nei pazienti con demenza, l'uso di alcuni antipsicotici atipici è stato associato a un aumento di circa 3 volte del rischio di eventi cerebrovascolari avversi. Il meccanismo di questo aumento del rischio è sconosciuto. Non si può escludere un aumento del rischio per altri antipsicotici o per altre categorie di pazienti. La quetiapina deve essere usata con cautela in pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di ictus.

Secondo una meta-analisi di antipsicotici atipici, i pazienti anziani con psicosi legata alla demenza rappresentano un gruppo a rischio aumentato di esito fatale rispetto al placebo. Tuttavia, secondo due studi controllati con placebo della durata di 10 settimane con quetiapina in popolazioni simili (età media 83 anni, intervallo 56-99 anni), la mortalità nei pazienti trattati con quetiapina è stata del 5,5% rispetto al 3,2% nel gruppo placebo. La mortalità durante gli studi è stata per cause diverse, come atteso per questa popolazione di pazienti.

Pazienti anziani con malattia di Parkinson/parchinsonismo.

Uno studio retrospettivo a livello di popolazione che ha esaminato l'uso di quetiapina nel trattamento di pazienti con disturbi depressivi maggiori ha mostrato un aumento del rischio di esito fatale nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni durante il trattamento con quetiapina. Questa associazione non è stata osservata escludendo dallo studio i pazienti con malattia di Parkinson. È necessario usare cautela nel prescrivere quetiapina ai pazienti anziani con malattia di Parkinson.

Disfagia.

Con l'uso di quetiapina è stata osservata disfagia (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Quetiapina deve essere usata con cautela in pazienti a rischio di polmonite da aspirazione.

Stipsi e ostruzione intestinale.

La stipsi è un fattore di rischio per lo sviluppo di ostruzione intestinale. Con l'uso di quetiapina sono stati riportati casi di stipsi e ostruzione intestinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Questi rapporti includono segnalazioni di esiti fatali in pazienti con un rischio più elevato di sviluppare ostruzione intestinale, inclusi quelli che ricevono contemporaneamente più farmaci che riducono la peristalsi intestinale e/o che potrebbero non segnalare i sintomi di stipsi. I pazienti con ostruzione intestinale/ileo devono essere monitorati attentamente e ricevere assistenza medica immediata.

Effetti epatici.

In caso di comparsa di ittero, l'uso di quetiapina deve essere interrotto.

Tromboembolia venosa.

Con l'uso di farmaci antipsicotici sono stati osservati casi di tromboembolia venosa (TEV). Poiché nei pazienti che assumono farmaci antipsicotici sono spesso presenti fattori di rischio acquisiti per lo sviluppo di TEV, tutti i possibili fattori di rischio per la comparsa di TEV devono essere identificati prima e durante il trattamento con quetiapina e devono essere adottate misure preventive.

Pancreatiti.

Negli studi clinici e nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di pancreatite. Tra le segnalazioni nei rapporti di marketing, molti pazienti, sebbene non tutti, avevano fattori noti per essere associati alla pancreatite, come aumento dei livelli di trigliceridi, calcoli biliari e consumo di alcol.

Informazioni aggiuntive.

I dati sull'uso di quetiapina in combinazione con divalproex o litio negli episodi maniacali di grado moderato o grave sono limitati; tuttavia, la terapia combinata è stata ben tollerata (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacodinamiche»). Questi dati hanno mostrato un effetto additivo alla terza settimana di trattamento.

Uso improprio e abuso.

Sono stati riportati casi di uso improprio e abuso del medicinale. Quetiapina deve essere prescritta con cautela a pazienti con anamnesi di abuso di alcol e droghe.

Lattosio.

Il medicinale contiene lattosio; pertanto, non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

La sicurezza ed efficacia del medicinale durante la gravidanza non sono state stabilite; pertanto, Quetixol deve essere prescritto solo nei casi in cui il beneficio atteso per la madre supera il possibile rischio per il feto.

L'uso di farmaci antipsicotici (inclusa la quetiapina) durante il III trimestre di gravidanza può causare reazioni avverse nei neonati, inclusi disturbi extrapiramidali e/o sindrome da astinenza, che possono variare per gravità e durata dopo il parto. Sono stati riportati agitazione, ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa, sonnolenza, sindrome da distress respiratorio o disturbi alimentari. Pertanto, i neonati devono essere attentamente monitorati.

Periodo di allattamento

Il grado di escrezione di quetiapina nel latte materno non è stato determinato; pertanto, è necessario interrompere l'allattamento durante il trattamento con il medicinale.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Poiché il medicinale agisce principalmente sul sistema nervoso centrale, la quetiapina può influire negativamente su attività che richiedono vigilanza mentale. Pertanto, ai pazienti non si raccomanda di guidare veicoli o utilizzare macchinari finché non sia stata stabilita la sensibilità individuale a tale effetto.

Modalità e dosi di somministrazione.

Per ogni indicazione esistono diversi schemi posologici. È necessario assicurarsi che al paziente sia stata prescritta la dose appropriata rispetto al suo stato clinico. Quetixol può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Adulti

Trattamento della schizofrenia

La quetiapina deve essere assunta due volte al giorno.

La dose giornaliera totale nei primi 4 giorni di terapia è di 50 mg (1° giorno), 100 mg (2° giorno), 200 mg (3° giorno) e 300 mg (4° giorno). A partire dal 4° giorno e successivamente, la dose deve essere titolata entro i limiti della dose efficace abituale di 300-450 mg al giorno. In base all'efficacia clinica e alla tollerabilità individuale, la dose può essere aggiustata nell'intervallo da 150 a 750 mg al giorno.

Trattamento degli episodi maniacali da moderati a gravi associati al disturbo bipolare

La quetiapina deve essere assunta due volte al giorno.

La dose giornaliera totale nei primi quattro giorni di terapia è di 100 mg (1° giorno), 200 mg (2° giorno), 300 mg (3° giorno) e 400 mg (4° giorno). Un ulteriore aumento della dose fino a 800 mg/giorno entro il 6° giorno deve avvenire in modo graduale, con incrementi non superiori a 200 mg/giorno.

In base all'efficacia clinica e alla tollerabilità del farmaco, la dose può variare da 200 mg a 800 mg/giorno. La dose efficace abituale si colloca tra 400 mg e 800 mg/giorno.

Trattamento degli episodi depressivi maggiori associati ai disturbi bipolari

Il medicinale Quetixol deve essere assunto una volta al giorno prima di andare a dormire. La dose giornaliera totale per i primi quattro giorni di trattamento è di 50 mg (1° giorno), 100 mg (2° giorno), 200 mg (3° giorno) e 300 mg (4° giorno). La dose giornaliera raccomandata è di 300 mg. Studi clinici hanno mostrato che il gruppo trattato con 600 mg non ha ottenuto vantaggi aggiuntivi rispetto al gruppo trattato con 300 mg. La dose di 600 mg può essere efficace in alcuni pazienti. Dosi superiori a 300 mg devono essere prescritte da medici esperti nel trattamento del disturbo bipolare. I dati degli studi clinici indicano che, in caso di problemi di tollerabilità del farmaco in singoli pazienti, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose al minimo di 200 mg.

Prevenzione delle ricadute nei pazienti con disturbi bipolari

Per prevenire futuri episodi maniacali, misti o depressivi nel disturbo bipolare, nei pazienti che hanno risposto al trattamento con Quetixol durante la terapia acuta del disturbo bipolare, il trattamento con Quetixol deve proseguire alla stessa dose prescritta. La dose di Quetixol può essere aggiustata nell'intervallo da 300 mg a 800 mg/giorno, in base alla risposta clinica e alla tollerabilità di ciascun paziente (due volte al giorno). È importante utilizzare le dosi efficaci più basse possibili per la terapia di mantenimento.

Anziani

Come per altri farmaci antipsicotici, Quetixol deve essere utilizzato con cautela nei pazienti anziani, specialmente all'inizio del trattamento e durante l'aggiustamento della dose. Potrebbe essere necessaria una titolazione più lenta della dose e la dose terapeutica giornaliera potrebbe essere inferiore rispetto a quella utilizzata nei pazienti più giovani, in base alla risposta clinica e alla tollerabilità individuale. Il clearance plasmatico medio della quetiapina è ridotto del 30-50% negli anziani rispetto ai pazienti più giovani. La sicurezza e l'efficacia di Quetixol nei pazienti di età superiore a 65 anni con episodi depressivi nel disturbo bipolare non sono state studiate.

Alterazioni della funzionalità renale

Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale.

Alterazioni della funzionalità epatica

La quetiapina viene attivamente metabolizzata nel fegato. Pertanto, Quetixol deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con nota alterazione della funzionalità epatica, specialmente durante il periodo iniziale di aggiustamento della dose. Il trattamento nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica deve iniziare con una dose di 25 mg/giorno. La dose può essere aumentata di 25-50 mg/giorno fino al raggiungimento della dose efficace, in base alla risposta clinica e alla tollerabilità di ciascun paziente.

Bambini

La sicurezza e l'efficacia del farmaco nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state studiate; pertanto, il farmaco non deve essere utilizzato nella pratica pediatrica.

Sovradosaggio.

Sintomi.

In generale, i sintomi e le manifestazioni riportati in caso di sovradosaggio sono stati conseguenza dell'intensificazione degli effetti farmacologici noti del farmaco, come sonnolenza e sedazione, tachicardia, ipotensione arteriosa ed effetti anticolinergici.

Il sovradosaggio può causare allungamento dell'intervallo QT, convulsioni, stato epilettico, rabdomiolisi, depressione respiratoria, ritenzione urinaria, confusione mentale, delirio e/o agitazione, coma e esito fatale. I pazienti con gravi malattie cardiovascolari preesistenti possono avere un rischio aumentato di effetti tossici da sovradosaggio.

Trattamento.

Non esiste un antidoto specifico per la quetiapina. In caso di intossicazione grave, si deve considerare la necessità di misure terapeutiche di supporto e si raccomandano procedure di terapia intensiva, compreso il ripristino e il mantenimento della pervietà delle vie aeree, l'assicurazione di un'adeguata ossigenazione e ventilazione polmonare, il monitoraggio e il supporto della funzionalità cardiovascolare.

Sulla base di dati della letteratura pubblicata, i pazienti con delirio, agitazione e sindrome anticolinergica possono essere trattati con l'amministrazione di fisostigmina (1-2 mg) sotto continuo monitoraggio ECG. Tuttavia, questo trattamento non è raccomandato come standard a causa dei potenziali effetti negativi della fisostigmina sulla conduzione cardiaca. La fisostigmina può essere utilizzata solo in assenza di alterazioni ECG. Non si deve utilizzare fisostigmina in caso di aritmie, blocco cardiaco di qualsiasi grado o allargamento del complesso QRS.

In caso di ipotensione arteriosa persistente da sovradosaggio di quetiapina, si devono adottare misure appropriate, come somministrazione endovenosa di liquidi e/o simpaticomimetici.

Si deve evitare l'uso di adrenalina e dopamina, poiché la stimolazione beta potrebbe peggiorare lo stato di ipotensione arteriosa in presenza di blocco alfa indotto dalla quetiapina.

In caso di sovradosaggio grave, è possibile effettuare il lavaggio gastrico (dopo intubazione, se il paziente è incosciente), ma non oltre 1 ora dall'assunzione del farmaco; si può somministrare carbone attivo insieme a un lassativo.

Un accurato controllo medico e monitoraggio devono essere mantenuti fino al completo recupero del paziente.

Effetti indesiderati.

Durante il trattamento con quetiapina, le reazioni avverse più frequentemente riportate (≥10%) sono state: sonnolenza, capogiri, bocca secca, cefalea, sindrome da astinenza, aumento dei livelli sierici di trigliceridi, aumento del colesterolo totale nel siero (principalmente LDL-colesterolo), riduzione del colesterolo HDL, aumento di peso, riduzione dell'emoglobina ed effetti extrapiramidali.

La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue: molto frequente (≥1/10); frequente (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico: molto frequente – riduzione dell'emoglobina22; frequente – leucopenia1,28, riduzione del numero di neutrofili, aumento degli eosinofili27; non comune – neutropenia1, trombocitopenia, anemia, riduzione del numero di piastrine13; raro – agranulocitosi26.

Dal sistema immunitario: non comune – ipersensibilità (inclusi fenomeni allergici cutanei); molto raro – reazione anafilattica5.

Dal sistema endocrino: frequente – iperprolattinemia15, riduzione del T4 totale24, riduzione del T4 libero24, riduzione del T3 totale24, aumento della TSH24; non comune – riduzione del T3 libero25, ipotiroidismo21; molto raro – disturbo della secrezione dell'ormone antidiuretico.

Dal metabolismo e nutrizione: molto frequente – aumento dei livelli sierici di trigliceridi10,30, aumento del colesterolo totale (in particolare LDL-colesterolo)11,30, riduzione delle lipoproteine ad alta densità17,30, aumento di peso8,30; frequente – aumento dell'appetito, aumento della glicemia fino a valori indicativi di iperglicemia6,30; non comune – iponatriemia19, diabete mellito1,5, peggioramento del diabete; raro – sindrome metabolica29.

Dal sistema psichico: frequente – sogni anomali, incubi notturni, ideazione e comportamento suicidario20; raro – sonnambulismo e reazioni correlate, come parlare nel sonno e disturbi alimentari durante il sonno.

Dal sistema nervoso: molto frequente – capogiri4,16, sonnolenza2,16, cefalea, sintomi extrapiramidali1,21; frequente – disartria; non comune – convulsioni1, sindrome delle gambe senza riposo, discinesia tardiva1,5, perdita di coscienza4,16.

Dal cuore: frequente – tachicardia4, palpitazioni23; non comune – allungamento dell'intervallo QT1,12,18, bradicardia32; frequenza non nota – cardiomiopatia e miocardite.

Dal sistema vascolare: frequente – ipotensione ortostatica4,16; raro – tromboembolia venosa1; frequenza non nota – ictus33.

Da occhi: frequente – offuscamento della vista.

Apparato respiratorio, toracico e mediastinico: frequente – dispnea23; non comune – rinite.

Dal sistema gastrointestinale: molto frequente – bocca secca; frequente – stitichezza, dispepsia, vomito25; non comune – disfagia7; raro – pancreatite1, occlusione intestinale/ileo.

Dal sistema epatobiliare: frequente – aumento delle transaminasi (alanina aminotransferasi3, gamma-glutamil transferasi3); non comune – aumento dell'aspartato aminotransferasi3; raro – ittero5, epatite.

Da cute e tessuto sottocutaneo: molto raro – angioedema5, sindrome di Stevens-Johnson5; frequenza non nota – necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, sindrome DRESS con eosinofilia e manifestazioni sistemiche, frequenza non nota – vasculite cutanea.

Dal sistema muscoloscheletrico: molto raro – rabdomiolisi.

Da reni e vie urinarie: non comune – ritenzione urinaria.

Gravidanza, puerperio e condizioni perinatali: frequenza non nota – sindrome da astinenza nel neonato31.

Dal sistema riproduttivo e dalle ghiandole mammarie: non comune – disfunzione sessuale; raro – priapismo, galattorrea, ingrossamento delle mammelle, alterazioni del ciclo mestruale.

Disturbi generali: molto frequente – sintomi da astinenza1,9; frequente – astenia lieve, edema periferico, irritabilità, piressia; raro – sindrome neurolettica maligna1, ipotermia.

Esami di laboratorio: raro – aumento della creatinfosfochinasi14.

Note:

1 – vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»;

2 – la sonnolenza può manifestarsi nelle prime due settimane di trattamento e generalmente scompare con l’uso prolungato della quetiapina;

3 – un aumento asintomatico (scostamento dalla norma a >3×LIE in qualsiasi momento) dei livelli di transaminasi (ALT, AST) o della gamma-GT (glutammil transferasi) è stato osservato in alcuni pazienti durante il trattamento con quetiapina. Tali aumenti sono generalmente reversibili continuando la terapia con quetiapina.

4 – come altri farmaci antipsicotici che bloccano i recettori α1-adrenergici, la quetiapina può spesso causare ipotensione ortostatica associata a capogiri, tachicardia e, in alcuni pazienti, sincope, specialmente durante il periodo di aggiustamento della dose iniziale (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

5 – la frequenza di queste reazioni avverse è stata calcolata solo sulla base dei dati post-marketing della quetiapina.

6 – glicemia a digiuno ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) o glicemia post-prandiale ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) in almeno un’occasione.

7 – un aumento della frequenza di disfagia con quetiapina rispetto al placebo è stato osservato solo negli studi clinici sulla depressione bipolare.

8 – basato su un aumento di peso >7% rispetto al valore iniziale. Si verifica prevalentemente nelle prime settimane della terapia negli adulti.

9 – sintomi da astinenza osservati più frequentemente negli studi clinici controllati con placebo di breve durata con monoterapia, in cui sono stati valutati: insonnia, nausea, cefalea, diarrea, vomito, capogiri e irritabilità. La frequenza di queste reazioni diminuisce significativamente dopo una settimana dal termine del trattamento.

10 – livello di trigliceridi ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pazienti ≥18 anni) o ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pazienti <18 anni), in almeno un’occasione.

11 – livello di colesterolo ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (pazienti ≥18 anni) o ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (pazienti <18 anni) in almeno un’occasione.

Aumenti del colesterolo LDL ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l) si sono verificati molto frequentemente. Il valore medio nei pazienti con tale aumento è stato di 41,7 mg/dl (1,07 mmol/l).

12 – vedere testo seguente.

13 – piastrine ≤100×109/l in almeno un’occasione.

14 – secondo le segnalazioni di reazioni avverse negli studi clinici, l’aumento della creatinfosfochinasi nel sangue non è correlato alla sindrome neurolettica maligna.

15 – livello di prolattina (pazienti >18 anni): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) negli uomini; >30 µg/l (>1304,34 pmol/l) nelle donne – in qualsiasi momento.

16 – può portare a cadute.

17 – colesterolo HDL: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) negli uomini; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) nelle donne in qualsiasi momento.

18 – numero di pazienti in cui la durata dell’intervallo QTc è cambiata da <450 msec a ≥450 msec con un aumento di ≥30 msec. Negli studi controllati con placebo con quetiapina, la variazione media e il numero di pazienti con uno spostamento verso un livello clinicamente significativo sono simili nei gruppi quetiapina e placebo.

19 – scostamento da >132 mmol/l a ≤132 mmol/l in almeno un esame.

20 – sono stati riportati casi di pensieri suicidi e comportamento suicidario durante la terapia con quetiapina o immediatamente dopo l’interruzione del trattamento (vedere sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Proprietà farmacologiche»).

21 – vedere sezione «Proprietà farmacologiche».

22 – riduzione dell’emoglobina a ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) negli uomini, ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) nelle donne, in almeno un esame, osservata nell’11% dei pazienti trattati con quetiapina in tutti gli studi, inclusi quelli aperti. Per questi pazienti, la riduzione media massima dell’emoglobina in qualsiasi momento è stata di 1,50 g/dl.

23 – questi eventi si verificano spesso in presenza di tachicardia, capogiri, ipotensione ortostatica e/o patologie cardiache/respiratorie preesistenti.

24 – basato sullo scostamento dal valore iniziale normale a un valore potenzialmente clinicamente significativo in qualsiasi momento dopo l’inizio, in tutti gli studi. Lo scostamento per T4 totale, T4 libero, T3 totale e T3 libero è stato <0,8×LIE (pmol/l) e per TSH >5 mU/l in qualsiasi momento.

25 – basato sull’aumento della frequenza di vomito nei pazienti anziani (≥65 anni).

26 – basato sullo scostamento dei livelli di neutrofili da ≥1,5×109/l di base a <0,5×109/l in qualsiasi momento durante il trattamento e sui pazienti con neutropenia grave (<0,5×109/l) e infezione in tutti gli studi clinici con quetiapina (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

27 – basato sullo scostamento dal valore iniziale normale a un valore potenzialmente clinicamente significativo in qualsiasi momento dopo l’inizio, in tutti gli studi. Lo scostamento degli eosinofili è stato >1×109 cellule/l in qualsiasi momento.

28 – basato sullo scostamento dal valore iniziale normale a un valore potenzialmente clinicamente significativo in qualsiasi momento dopo l’inizio, in tutti gli studi. Lo scostamento dei leucociti è stato ≤3×109 cellule/l in qualsiasi momento.

29 – basato sulle segnalazioni di reazioni avverse relative alla sindrome metabolica in tutti gli studi clinici con quetiapina.

30 – durante gli studi clinici, in alcuni pazienti si è osservato un peggioramento di più di un fattore metabolico: peso corporeo, glicemia e livelli lipidici (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

31 – vedere sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento».

32 – può verificarsi durante o subito dopo l’inizio della terapia ed è associata a ipotensione e/o sincope. La frequenza si basa sulle segnalazioni di bradicardia e fenomeni correlati osservati in tutti gli studi clinici con quetiapina.

33 – basato sui dati di uno studio epidemiologico retrospettivo non randomizzato.

Con l’uso di neurolettici sono stati riportati casi di allungamento dell’intervallo QT sull’ECG, aritmie ventricolari, tachicardia ventricolare polimorfa (torsade de pointes), morte improvvisa inspiegata, arresto cardiaco; tali effetti sono class-specifici.

Sono state riportate gravi reazioni cutanee avverse (SCARs), inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, sindrome DRESS con eosinofilia e manifestazioni sistemiche, associate al trattamento con quetiapina.

Popolazione pediatrica. Le reazioni avverse sopra riportate osservate negli adulti si verificano anche nei bambini. Nella tabella seguente sono riportate le reazioni avverse con frequenza maggiore in questo gruppo di età o non osservate negli adulti.

La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue: molto frequente (≥1/10); frequente (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000).

Dal sistema endocrino: molto frequente – aumento del livello di prolattina1.

Dal metabolismo e nutrizione: molto frequente – aumento dell’appetito.

Dal sistema nervoso: molto frequente – sintomi extrapiramidali3,4; frequente – sincope.

Dal sistema vascolare: molto frequente – aumento della pressione arteriosa2.

Dal sistema respiratorio: frequente – rinite.

Dal sistema gastrointestinale: molto frequente – vomito.

Disturbi generali: frequente – irritabilità3.

Note:

1 – livelli di prolattina (pazienti <18 anni): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) negli uomini; >26 µg/l (>1130,428 pmol/l) nelle donne in qualsiasi momento. Meno dell’1% dei pazienti ha avuto livelli di prolattina >100 µg/l.

2 – basato su uno scostamento oltre i limiti clinicamente significativi (criteri adattati dal National Institute of Health) o un aumento >20 mmHg per la pressione sistolica o >10 mmHg per la pressione diastolica in qualsiasi momento, secondo dati di studi controllati con placebo di breve durata (3-6 settimane) con bambini e adolescenti.

3 – nota: la frequenza corrisponde a quella osservata negli adulti, ma l’irritabilità può essere associata a manifestazioni cliniche diverse nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti.

4 – vedere sezione «Proprietà farmacologiche».

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in blister, 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Actavis Ltd. / Actavis Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

BLB015, BLB016, Bulebel Industrial Estate, Zejtun, ZTN3000, Malta /
BLB015, BLB016, Bulebel Industrial Estate, Zejtun, ZTN3000, Malta.

Richiedente.

UAB «Farmlyga» / UAB «Farmlyga».

Indirizzo del richiedente.

Antakalnio g. 48A-304, Vilnius, Repubblica di Lituania /
Antakalnio g. 48A-304, Vilnius, Republic of Lithuania.