Ксолар

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КСОЛАР (XOLAIR®)

Состав:

действующее вещество: омализумаб;

1 флакон содержит 75 мг или 150 мг омализумаба*; восстановленный Ксолар содержит 125 мг/мл омализумаба (75 мг в 0,6 мл или 150 мг в 1,2 мл);

вспомогательные вещества: порошок – гидрохлорид L-гистидина моногидрат, L-гистидин, сахароза, полисорбат 20; растворитель – вода для инъекций.

* Омализумаб – это гуманизированное моноклональное антитело, полученное методом рекомбинантной ДНК в клетках яичника китайского хомяка (СНО).

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства:

агломерат белого или почти белого цвета; после растворения – бесцветный или от светло-коричневого до желтого цвета раствор, прозрачный или слегка опалесцирующий.

Растворитель: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Средства для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Код АТХ R03D X05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Омализумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, полученное из рекомбинантной ДНК, которое селективно связывается с человеческим иммуноглобулином Е (IgE). Антитело представляет собой каппа-IgG1, содержащее человеческий каркасный участок с комплементарно-определяющим участком мышиного исходного антитела, которое связывается с IgE. Лечение Ксоларом подавляет воспаление, опосредованное IgE, о чём свидетельствуют снижение уровня эозинофилов в крови и тканях, а также уменьшение уровня медиаторов воспаления, включая IL-4, IL-5 и IL-13, за счёт врождённых, адаптивных и неиммунных клеток.

Механизм действия

Омализумаб связывается с IgE и предотвращает его связывание с FcεRI (рецептором, обладающим высоким сродством к IgE) на базофилах и тучных клетках, тем самым снижая количество свободного IgE, способного запустить аллергический каскад. Лечение омализумабом пациентов с атопическими заболеваниями приводило к значительному подавлению FcεRI-рецепторов базофилов.

Фармакодинамические эффекты

Аллергическая астма

In vitro высвобождение гистамина после стимуляции аллергеном базофилов, полученных от пациентов, принимавших Ксолар, было примерно на 90 % ниже по сравнению с показателями до лечения.

В ходе клинических исследований у пациентов с аллергической астмой наблюдалось дозозависимое снижение уровня свободного IgE в сыворотке крови в течение одного часа после введения первой дозы, которое сохранялось между введениями. Через один год после прекращения лечения Ксоларом уровни IgE возвращались к показателям до начала терапии, при этом после выведения препарата из организма не наблюдалось обратной реакции по уровню IgE.

Хронический риносинусит с назальными полипами (ХРСПН)

В клинических исследованиях у пациентов с ХРСПН лечение Ксоларом приводило к снижению содержания свободного IgE в сыворотке крови (примерно на 95 %) и увеличению общего уровня IgE в сыворотке крови в той же степени, что и у пациентов с аллергической астмой. Общий уровень IgE в сыворотке повышался за счёт образования комплексов омализумаба с IgE, которые имеют более медленную скорость выведения по сравнению со свободным IgE.

Хроническая спонтанная крапивница

Механизм действия

Омализумаб связывается с IgE и снижает уровни свободного IgE в сыворотке. Далее происходит подавление рецепторов IgE (FcεRI) на клетках. Полностью не выяснено, каким образом это приводит к купированию симптомов хронической спонтанной крапивницы.

Фармакодинамические эффекты

В клинических исследованиях у пациентов с ХСК максимальное подавление уровня свободного IgE наблюдалось в течение трёх дней после первого подкожного введения. После повторного введения один раз в 4 недели уровни свободного IgE в сыворотке крови перед введением оставались стабильными между 12-й и 24-й неделями лечения. После прекращения приёма препарата Ксолар уровни свободного IgE увеличивались, достигая в течение 16 недель уровней, наблюдавшихся до лечения.

Клинический опыт при аллергической астме

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет

Эффективность и безопасность Ксолара были продемонстрированы в ходе 28-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (исследование 1) с участием 419 пациентов в возрасте 12–79 лет с тяжёлой аллергической астмой, у которых была снижена функция лёгких (ОФВ1 40–80 % от должного) и плохо контролировались симптомы астмы, несмотря на применение высоких доз ингаляционных кортикостероидов и бета2-агонистов длительного действия. В исследование включали пациентов с несколькими случаями обострений астмы, лечение которых требовало системного применения кортикостероидов или госпитализации, либо неотложной помощи из-за обострения бронхиальной астмы, несмотря на непрерывное лечение высокими дозами ингаляционных кортикостероидов и бета2-агонистов длительного действия. Ксолар или плацебо вводили подкожно в качестве дополнения к терапии беклометазоном дипропионатом (или эквивалентом) в дозе > 1000 мкг и бета2-агонистом длительного действия. Также в качестве поддерживающей терапии разрешались пероральные кортикостероиды, теофиллин и модификаторы лейкотриенов (22 %, 27 % и 35 % пациентов соответственно).

Частота обострений астмы, требующих лечения с применением системных кортикостероидов, была первичной конечной точкой. Омализумаб снижал частоту обострений астмы на 19 % (р = 0,153). Дополнительные оценки, показавшие статистическую значимость (р < 0,05) в пользу Ксолара, включали снижение частоты тяжёлых обострений (при которых функция лёгких пациента снижалась ниже 60 % от наилучшего индивидуального показателя и требовалось применение системных кортикостероидов) и связанных с астмой незапланированных визитов к врачу (включающих госпитализации, неотложную помощь и незапланированные визиты к врачу), а также улучшение общей оценки врачом эффективности лечения, связанной с астмой, качества жизни (AQL), симптомов астмы и лёгочной функции.

При анализе подгруппы пациентов с общим уровнем IgE ≥ 76 МЕ/мл до лечения было установлено более вероятное клинически значимое преимущество Ксолара. У этих пациентов в ходе исследования 1 Ксолар снижал частоту обострений на 40 % (р = 0,002). Кроме того, в программе изучения Ксолара при тяжёлой астме было отмечено большее число пациентов с клинически значимым ответом в группе с общим уровнем IgE ≥ 76 МЕ/мл. Таблица 1.

Таблица 1

Результаты исследования 1

	Популяция исследования 1 в целом
Исследование	Ксолар N=209	Плацебо N=210
Обострения астмы
Частота за период 28 недель,	0,74	0,92
% снижения, p-значение для отношения частот	19,4 %, p = 0,153
Тяжелые обострения астмы
Частота за период 28 недель,	0,24	0,48
% снижения, p-значение для отношения частот	50,1 %, p = 0,002
Посещения врача по неотложным показаниям
Частота за период 28 недель,	0,24	0,43
% снижения, p-значение для отношения частот	43,9 %, p = 0,038
Общая оценка врачом
% пациентов, которые реагировали*,	60,5 %	42,8 %
p-значение **	<0,001
Улучшение AQL
% пациентов ≥0,5 улучшения,	60,8 %	47,8 %
p-значение	0,008

* Значительное улучшение или полный контроль.

** р-значение для общего распределения оценки.

В ходе исследования 2 оценивали эффективность и безопасность Ксолару в популяции 312 пациентов с тяжелой аллергической астмой, которые соответствовали по характеристикам популяции исследования 1. Лечение Ксоларом в ходе этого открытого исследования привело к снижению на 61 % частоты клинически значимых обострений астмы по сравнению с текущей терапией астмы отдельно.

Четыре дополнительных крупных плацебо-контролируемых исследования Ксолару продолжительностью от 28 до 52 недель были посвящены оценке эффективности и безопасности Ксолару у 1722 взрослых и детей в возрасте от 12 лет (исследования 3, 4, 5, 6) с тяжелой персистирующей астмой. У большинства пациентов контроль астмы был недостаточным, однако они получали менее интенсивную сопутствующую терапию астмы, чем пациенты в исследованиях 1 или 2. В ходе исследований 3–5 в качестве первичной конечной точки использовали обострения, тогда как в ходе исследования 6 в первую очередь оценивали снижение потребности в ингаляционных кортикостероидах.

В ходе исследований 3, 4 и 5 у пациентов, получавших Ксолар, частота обострений астмы снижалась соответственно на 37,5 % (р = 0,027), 40,3 % (р <0,001) и 57,6 % (р <0,001) по сравнению с плацебо.

В ходе исследования 6 значительно большее число пациентов с тяжелой аллергической астмой при применении Ксолару смогли снизить дозу флутиказона до ≤ 500 мкг/сут без ухудшения контроля над астмой (60,3 %) по сравнению с группой плацебо (45,8 %, р <0,05).

Качество жизни, связанное с астмой, измерялось с помощью опросника Джунипера (Juniper). Во всех шести исследованиях отмечено достоверное улучшение по сравнению с исходным качеством жизни у пациентов, получавших Ксолар, по сравнению с пациентами из группы плацебо или контрольной группы.

Общая оценка врачом эффективности лечения.

Общая оценка эффективности лечения проводилась врачом в пяти указанных выше исследованиях как контроль астмы. Врач имел возможность учитывать ОСВ (максимальную скорость выдоха), симптомы в дневное и ночное время, применение препаратов неотложной помощи, данные спирометрии и обострения астмы. Во всех пяти исследованиях статистически значимо большая доля пациентов, получавших Ксолар, была признана достигшей значительного улучшения или полного контроля над астмой по сравнению с пациентами группы плацебо.

Дети в возрасте от 6 до 12 лет

Основное подтверждение безопасности и эффективности Ксолару в возрастной группе от 6 до 12 лет получено в одном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании (исследование 7).

Исследование 7 было плацебо-контролируемым исследованием, включавшим особую подгруппу (n = 235) пациентов, как это определено в текущих показаниях, которые получали высокие дозы ингаляционных кортикостероидов (≥ 500 мкг/сут эквивалента флутиказона), а также бета-агонистов пролонгированного действия.

Клинически значимое обострение определялось как ухудшение симптомов астмы по клинической оценке исследователя, требовавшее удвоения исходной дозы ингаляционных кортикостероидов в течение не менее 3 дней и/или лечения по жизненным показаниям системными кортикостероидами (перорально или внутривенно) в течение не менее 3 дней.

В особой подгруппе пациентов, получавших высокие дозы ингаляционных кортикостероидов, группа омализумаба имела статистически достоверно более низкую частоту клинически значимых обострений астмы, чем группа плацебо. На 24-й неделе разница в частоте между группами лечения составила 34 % (отношение частот 0,662, р = 0,047) снижения по сравнению с плацебо у пациентов, получавших омализумаб. Во втором двойном слепом 28-недельном периоде лечения разница в частоте между группами лечения составила 63 % (отношение частот 0,37, р <0,001) снижения по сравнению с плацебо у пациентов, получавших омализумаб.

В течение 52-недельного двойного слепого периода лечения (включавшего 24-недельную фазу применения фиксированной дозы стероидов и 28-недельную фазу коррекции дозы стероидов) разница в частоте между группами лечения составила 50 % (отношение частот 0,504, р <0,001) относительного снижения частоты обострений у пациентов, получавших омализумаб.

Для группы пациентов, получавших омализумаб, показано большее снижение частоты применения бета-агонистов по неотложным показаниям, чем для группы плацебо, в конце 52-недельного периода лечения, хотя разница между группами не была статистически значимой. По общей оценке эффективности лечения в конце 52-недельного двойного слепого периода лечения в подгруппе тяжелых больных, получавших высокие дозы ингаляционных кортикостероидов плюс бета-агонисты пролонгированного действия, доля пациентов с «отличной» оценкой эффективности лечения была выше, а соотношение пациентов с «удовлетворительной» или «плохой» оценкой эффективности лечения было ниже в группе омализумаба по сравнению с группой плацебо, разница между группами была статистически значимой (р <0,001), в то время как не было никаких различий между группами пациентов омализумаба и плацебо по субъективным оценкам качества жизни.

Клинический опыт применения при хроническом риносинусите с назальными полипами (ХРСзНП)

Безопасность и эффективность применения Ксолару оценивали в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов с ХРСзНП (таблица 2). Пациенты получали Ксолар или плацебо подкожно каждые 2 или 4 недели (см. раздел «Способ применения и дозы»). Все пациенты получали фоновую интраназальную терапию мометазоном на протяжении всего исследования. Для включения в исследование предыдущая синоназальная операция или предыдущее системное применение кортикостероидов не требовалось. Пациенты получали Ксолар или плацебо в течение 24 недель с последующим 4-недельным периодом наблюдения. Демографические показатели и исходные характеристики, включая аллергические сопутствующие заболевания, описаны в таблице 2.

Первичными конечными точками были двусторонние показатели назальных полипов (ПНП) и средний ежедневный показатель заложенности носа (ПЗН) на 24-й неделе. В обоих исследованиях назальных полипов (исследование 1 и 2) пациенты, получавшие Ксолар, имели статистически значимо большие улучшения по сравнению с исходным уровнем на 24-й неделе по ПНП и среднему недельному ПЗН, чем пациенты, получавшие плацебо. Результаты исследований 1 и 2 по назальным полипам приведены в таблице 3.

Таблица 2

Демографические показатели и исходные характеристики в

исследованиях по назальным полипам

Параметр	Исследование 1 по назальным полипам N = 138	Исследование 2 по назальным полипам N = 127
Средний возраст (годы) (СО)	51,0 (13,2)	50,1 (11,9)
% мужчин	63,8	65,4
Пациенты, принимавшие системные кортикостероиды в предыдущем году (%)	18,8	26,0
Двусторонний показатель назальных полипов (ПНП): среднее значение (СО), шкала 0–8	6,2 (1,0)	6,3 (0,9)
Показатель заложенности носа (ПЗН): среднее значение (СО), шкала 0–3	2,4 (0,6)	2,3 (0,7)
Уровень чувства запаха: среднее значение (СО), шкала 0–3	2,7 (0,7)	2,7 (0,7)
ОСНП-22 суммарный балл: среднее значение (СО), шкала 0–110	60,1 (17,7)	59,5 (19,3)
Эозинофилы крови (клеток/мкл): среднее значение (СО)	346,1 (284,1)	334,6 (187,6)
Общий IgE, МЕ/мл: среднее значение (СО)	160,9 (139,6)	190,2 (200,5)
Астма (%)	53,6	60,6
Легкая (%)	37,8	32,5
Умеренная (%)	58,1	58,4
Тяжелая (%)	4,1	9,1
Аспирин-индуцированная астма (%)	19,6	35,4
Аллергический ринит	43,5	42,5

СВ – стандартное отклонение;

ОСНП-22 – опросник из 22 вопросов о синоназальных проявлениях;

IgE – иммуноглобулин E;

МО – международные единицы.

Более высокий показатель ПНП, ПЗН и ОСНП-22 указывает на более тяжелое течение заболевания.

Таблица 3

Изменение по сравнению с исходным уровнем на 24-й неделе в ходе клинической оценки

при исследованиях 1 и 2 по поводу назальных полипов и объединённые данные

Параметр	Назальные полипы, исследование 1		Назальные полипы, исследование 2		Назальные полипы, объединённые данные
	Плацебо	Ксолар	Плацебо	Ксолар	Плацебо	Ксолар
N	66	72	65	62	131	134
Показатель полипов носа
Среднее исходное значение	6,32	6,19	6,09	6,44	6,21	6,31
МНК-среднее значение на 24-й неделе	0,06	-1,08	-0,31	-0,90	-0,13	-0,99
Разница (95%) ДИ	-1,14 (-1,59; -0,69)		-0,59 (-1,05; -0,12)		-0,86 (-1,18; -0,54)
p-значение	< 0,0001		0,0140		< 0,0001
Среднее значение (за 7 дней) ежедневного ПЗН
Среднее исходное значение	2,46	2,40	2,29	2,26	2,38	2,34
МНК-среднее значение на 24-й неделе	-0,35	-0,89	-0,20	-0,70	-0,28	-0,80
Разница (95%) ДИ	-0,55 (-0,84; -0,25)		-0,50 (-0,80; -0,19)		-0,52 (-0,73; -0,31)
p-значение	0,0004		0,0017		< 0,0001
ЗПНС
Среднее исходное значение	9,33	8,56	8,73	8,37	9,03	8,47
МНК-среднее значение на 24-й неделе	-1,06	-2,97	-0,44	-2,53	-0,77	-2,75
Разница (95%)	-1,91 (-2,85; -0,96)		-2,09 (-3,00; -1,18)		-1,98 (-2,63; -1,33)
p-значение	0,0001		< 0,0001		< 0,0001
ОСНП-22
Среднее исходное значение	60,26	59,82	59,80	59,21	60,03	59,54
МНК-среднее значение на 24-й неделе	-8,58	-24,70	-6,55	-21,59	-7,73	-23,10
Разница (95%)	-16,12 (-21,86; -10,38)		-15,04 (-21,26; -8,82)		-15,36 (-19,57; -11,16)
p-значение	< 0,0001		< 0,0001		< 0,0001
(МЗР = 8,9)
ТВЗУП
Среднее исходное значение	13,56	12,78	13,27	12,87	13,41	12,82
МНК-среднее значение на 24-й неделе	0,63	4,44	0,44	4,31	0,54	4,38
Разница (95 %)	3,81 (1,38; 6,24)		3,86 (1,57; 6,15)		3,84 (2,17; 5,51)
p-значение	0,0024		0,0011		< 0,0001

МНК – метод наименьших квадратов; ДИ – доверительный интервал; ПЗН – показатель заложенности носа; ЗПНС – общий показатель назальных симптомов; ОСНП-22 – опросник с 22 вопросами по синоназальным проявлениям; ТВЗУП – тест определения обоняния Университета Пенсильвании; МЗР – минимально значимая разница.

Исходное значение

Исходное значение

Первичный анализ эффективности

Вторичный анализ эффективности

Неделя

Неделя

Иссл. 2 / Плацебо (N=65) Иссл. 2 / Омализумаб (N=62)

Плацебо (N=66) Омализумаб (N=72)

Иссл. 2 / Плацебо (N=65) Иссл. 2 / Омализумаб (N=62)

Плацебо / Исслед. 1 (N=66) Омализумаб / Исслед. 1 (N=72)

Вторичный анализ эффективности

Первичный анализ эффективности

-1.25

-1.25

-1.00

-1.00

-0.75

-0.75

-0.50

-0.50

-0.25

-0.25

00

00

25

25

24

20

16

12

8

4

4

8

12

16

20

24

Рис. 1. Среднее изменение по сравнению с исходными значениями показателя заложенности носа (ПЗН) и среднее изменение по сравнению с исходными значениями показателя назальных полипов (ПНП) в исследованиях 1 и 2 по назальным полипам.

В заранее определённом объединённом анализе экстренного лечения (системные кортикостероиды в течение 3 и более дней подряд или назальная полипэктомия) в течение 24-недельного периода лечения доля пациентов, которым потребовалось экстренное лечение, была ниже в группе применения Ксолару по сравнению с плацебо (2,3 % против 6,2 % соответственно). Отношение шансов необходимости экстренного лечения у пациентов, получавших Ксолар, по сравнению с плацебо составило 0,38 (95 % ДИ: 0,10; 1,49). Ни в одном из исследований не сообщалось о синоназальных операциях.

Клинический опыт при хронической спонтанной крапивнице

Эффективность и безопасность Ксолару были продемонстрированы в ходе двух рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований III фазы (исследование 1 и 2) у пациентов с ХСК, которые продолжали отмечать признаки заболевания, несмотря на применение H1-антигистаминных препаратов в утверждённой дозе. В третьем исследовании (исследование 3) первоначально оценивалась безопасность Ксолару у пациентов с ХСК, которые продолжали отмечать признаки заболевания, несмотря на лечение H1-антигистаминными препаратами в дозе, приблизительно в 4 раза превышающей утверждённую дозу, а также H2-антигистаминными препаратами и/или антагонистами рецепторов лейкотриенов. В трёх исследованиях приняли участие 975 пациентов в возрасте от 12 до 75 лет (средний возраст 42,3 года; 39 пациентов в возрасте 12–17 лет, 54 пациента в возрасте ≥65 лет; 259 мужчин и 716 женщин). Все пациенты имели недостаточно контролируемые симптомы, оценивавшиеся по 16-балльной шкале для еженедельной оценки тяжести течения крапивницы (UAS7, диапазон 0–42), а также по 8-балльной шкале для еженедельной оценки тяжести зуда (которая является частью UAS7; диапазон 0–21) за 7 дней до рандомизации, несмотря на приём антигистаминных препаратов не менее чем за 2 недели до этого.

В ходе исследований 1 и 2 средний балл по шкале еженедельной оценки тяжести зуда у пациентов составлял 13,7–14,5 на начало исследования, а средний балл по шкале UAS7 — 29,5 и 31,7 соответственно. В ходе исследования 3 по безопасности средний балл по шкале еженедельной оценки тяжести зуда у пациентов составлял 13,8, а средний балл по шкале UAS7 — 31,2 на начало исследования. Во всех трёх исследованиях пациенты в среднем принимали 4–6 лекарственных средств (включая H1-антигистаминные препараты) для лечения симптомов ХСК до включения в исследование. Пациенты получали лекарственное средство Ксолар в дозе 75 мг, 150 мг или 300 мг либо плацебо в виде подкожной инъекции каждые 4 недели в течение 24 и 12 недель в исследованиях 1 и 2 соответственно, и лекарственное средство Ксолар в дозе 300 мг или плацебо в виде подкожной инъекции каждые 4 недели в течение 24 недель в исследовании 3. Во всех исследованиях период без лечения составлял 16 недель.

Первичной конечной точкой было изменение по сравнению с исходным уровнем до 12-й недели по шкале еженедельной оценки тяжести зуда. Омализумаб в дозе 300 мг снижал баллы по шкале еженедельной оценки тяжести зуда на 8,55–9,77 (p <0,0001) по сравнению со снижением на 3,63–5,14 в группе плацебо (см. таблицу 4). Скорость ответа по шкале UAS7≤6 (на 12-й неделе) была статистически значимо выше в группах лекарственного средства Ксолар в дозе 300 мг (52–66 %) (p<0,0001) по сравнению с 11–19 % в группе плацебо, а полная ремиссия (UAS7=0) достигалась у 34–44 % (p<0,0001) пациентов, получавших дозу 300 мг, по сравнению с 5–9 % пациентов в группах плацебо. Пациенты, получавшие дозу 300 мг, достигли наибольшего среднего процента дней без эпизодов ангионевротического отёка с 4-й по 12-ю неделю (91,0–96,1 %; p<0,001) по сравнению с пациентами в группах плацебо (88,1–89,2 %). Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем до 12-й недели по общему DLQI (дерматологический индекс качества жизни) в группах лекарственного средства Ксолар в дозе 300 мг было выше (p<0,001), чем в группах плацебо, что свидетельствует об улучшении на 9,7–10,3 балла по сравнению с 5,1–6,1 балла в соответствующих группах плацебо.

Таблица 4 Изменение по сравнению с исходным уровнем к 12-й неделе по шкале еженедельной оценки тяжести течения зуда, исследования 1, 2 и 3 (популяция mITT*)
Показатели	Плацебо	Омализумаб 300 мг
Исследование 1
N	80	81
Средний балл (СО)	−3,63 (5,22)	−9,40 (5,73)
Разница в средних значениях по методу наименьших квадратов по сравнению с плацебо1	-	−5,80
95% ДИ для разницы	-	−7,49−4,10
P-значение по сравнению с плацебо2	-	<0,0001
Исследование 2
N	79	79
Средний балл (СО)	−5,14 (5,58)	−9,77 (5,95)
Разница в средних значениях по методу наименьших квадратов по сравнению с плацебо1	-	−4,81
95% ДИ для разницы	-	−6,49−3,13
P-значение по сравнению с плацебо2	-	<0,0001
Исследование 3
N	83	252
Средний балл (СО)	−4,01 (5,87)	−8,55 (6,01)
Разница в средних значениях по методу наименьших квадратов по сравнению с плацебо1	-	−4,52
95% ДИ для разницы	-	−5,97 −3,08
P-значение по сравнению с плацебо2	-	<0,0001

*Модифицированная популяция (mITT) по плану лечения: включены все пациенты, которые были рандомизированы и получили по меньшей мере одну дозу исследуемого препарата.

BOCF (перенос основного зафиксированного значения вперёд) использовался для заполнения в случае отсутствия данных.

1 Средний балл по методу наименьших квадратов рассчитывался с помощью модели ANCOVA. Ковариатами были исходный уровень по шкале еженедельной оценки тяжести зуда (<13 по сравнению с ≥13) и исходная масса тела (<80 кг по сравнению с ≥80 кг).

2 Р-значение получено по результатам t-теста ANCOVA.

На рис. 2 изображён средний балл по шкале еженедельной оценки тяжести зуда в течение длительного времени в исследовании 1. Средний балл по шкале еженедельной оценки тяжести зуда значительно снизился к достижению максимального эффекта на 12-й неделе в течение 24-недельного периода лечения. В ходе исследования 3 были получены аналогичные результаты.

Во всех трёх исследованиях средний балл по шкале еженедельной оценки тяжести зуда постепенно увеличивался в течение 16-недельного периода без лечения в соответствии с появлением симптомов. Средние значения в конце периода наблюдения были аналогичны тем, которые отмечались в группе плацебо, но ниже соответствующих средних значений в начале исследования.

Неделя 12 Первичная конечная точка

Омализумаб в дозе 300 мг

Плацебо

Неделя

Применяли омализумаб или плацебо

Рис. 2. Средний балл по шкале для еженедельной оценки тяжести течения зуда в течение длительного времени, исследование 1 (популяция mITT)

BOCF — перенос первоначально зафиксированного значения вперёд; mITT — модифицированная популяция по намеченному лечению.

Эффективность через 24 недели лечения

Результаты эффективности, наблюдавшиеся на 24-й неделе лечения, сравнивали с показателями, наблюдавшимися на 12-й неделе лечения.

При приёме дозы 300 мг в исследованиях 1 и 3 средний уровень снижения в начале исследования по шкале для еженедельной оценки тяжести течения зуда составлял 9,8 и 8,6, процент пациентов по UAS7≤6 составлял 61,7% и 55,6%, а процент пациентов с полным ответом (UAS7=0) составлял 48,1% и 42,5% соответственно (все p<0,0001 по сравнению с плацебо).

Клинический опыт повторного применения омализумаба пациентами ограничен.

Данные клинических испытаний с участием подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) включали данные о 39 пациентах, 11 из которых получали дозу 300 мг. Результаты по введению дозы 300 мг получены у 9 пациентов на 12-й неделе и у 6 пациентов на 24-й неделе и свидетельствуют о сопоставимом терапевтическом ответе на лечение омализумабом, как и у взрослых пациентов. Среднее изменение в начале исследования по шкале для еженедельной оценки тяжести течения зуда свидетельствовало о снижении на уровне 8,25 на 12-й неделе и на уровне 8,95 на 24-й неделе. Скорость ответа — 33% на 12-й неделе и 67% на 24-й неделе для UAS7=0 и 56% на 12-й неделе и 67% на 24-й неделе для UAS7≤6.

Фармакокинетика.

Действие омализумаба изучалось у взрослых пациентов и детей в возрасте от 12 лет с аллергической астмой, у взрослых пациентов с ХРСсНП, а также у взрослых и подростков с ХСК. Общие фармакокинетические параметры омализумаба у этих пациентов одинаковы.

Всасывание

После подкожного введения омализумаб всасывается со средней абсолютной биодоступностью 62 %. После подкожного введения однократной дозы взрослым и детям в возрасте от 12 лет с астмой или ХСК омализумаб медленно всасывался, достигая максимальной концентрации в сыворотке крови в среднем через 7–8 дней. У пациентов с астмой после многократного введения омализумаба площадь под кривой «сывороточная концентрация — время» с 0-го по 14-й день в равновесном состоянии была в 6 раз выше, чем после введения первой дозы.

Фармакокинетика омализумаба является линейной при дозах выше 0,5 мг/кг. После многократного введения омализумаба площадь под кривой «сывороточная концентрация — время» с 0-го по 14-й день в равновесном состоянии была до 6 раз выше, чем после введения первой дозы.

Применение Ксолару в форме лиофилизата или раствора обеспечивало аналогичные профили «сывороточная концентрация — время» омализумаба.

Распределение

In vitro омализумаб образует комплексы с IgE ограниченного размера. Преципитирующие комплексы и комплексы с молекулярной массой более одного миллиона дальтонов не выявлены ни in vitro, ни in vivo. С учётом фармакокинетики в популяции распределение омализумаба было одинаковым у пациентов с аллергической астмой и пациентов с ХСК. Ожидаемый объём распределения после подкожного введения составлял 78 ± 32 мл/кг.

Выведение

В клиренсе омализумаба задействованы процессы клиренса IgG, а также выведение за счёт специфического связывания и образования комплексов с его целевым лигандом — IgE. Печёночная элиминация IgG включает расщепление в ретикулоэндотелиальной системе и в клетках эндотелия. Неизменённый IgG также экскретируется с желчью. У пациентов с астмой период полувыведения омализумаба из сыворотки крови в среднем составлял 26 дней при клиренсе в среднем 2,4 ± 1,1 мл/кг/сутки. Кроме того, при массе тела, большей в 2 раза, клиренс увеличивался примерно вдвое. У пациентов с ХСК, с учётом фармакокинетических моделей, период полувыведения омализумаба из сыворотки крови в равновесном состоянии составлял в среднем 24 дня, а явный клиренс в равновесном состоянии у пациентов с массой тела 80 кг составлял 3,0 мл/кг/сутки.

Характеристики в популяциях пациентов

Пациенты с астмой и ХРСсНП

Возраст, расовая/этническая принадлежность, пол, индекс массы тела

Фармакокинетика Ксолару в популяции анализировалась с целью оценки влияния демографических характеристик. Анализ этих ограниченных данных свидетельствует, что коррекция дозы в зависимости от возраста (6–76 лет для пациентов с аллергической астмой; 18–75 лет для пациентов с ХРСсНП), расовой/этнической принадлежности, пола или индекса массы тела не требуется.

Пациенты с ХСК

Влияние демографических характеристик и других факторов на экспозицию Ксолару оценивали по фармакокинетике в популяции. Кроме этого, влияние независимой переменной оценивалось путём анализа соотношения между концентрацией омализумаба и клиническим ответом. Данный анализ свидетельствует, что для пациентов с ХСК независимо от возраста (12–75 лет), расовой/этнической принадлежности, пола, массы тела, индекса массы тела, исходного уровня IgE, анти-FcεRI аутоантител, одновременного применения H2-антагистаминных препаратов или антагонистов рецепторов лейкотриенов коррекция дозы не требуется.

Нарушения функции почек и печени

Данные по фармакокинетике или фармакодинамике у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью отсутствуют.

Клинические характеристики.

Показания.

Аллергическая астма

Возможность лечения Ксоларом следует рассматривать только для пациентов с подтвержденной IgE (иммуноглобулин Е)-опосредованной астмой.

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет

Ксолар показан в качестве дополнительной терапии для достижения лучшего контроля над астмой у пациентов с тяжелой персистирующей аллергической астмой, у которых положительный результат кожного теста или теста in vitro на реактивность к постоянно присутствующему в воздухе аллергену, имеется нарушение функции легких (ОФВ1 (объем форсированного выдоха) < 80 %), а также частые проявления симптомов в течение дня или частые пробуждения в ночное время и которые имеют документальное подтверждение многократных тяжелых обострений астмы, несмотря на применение высоких суточных доз ингаляционных кортикостероидов в сочетании с ингаляционными бета2-агонистами пролонгированного действия.

Дети в возрасте от 6 до 12 лет

Ксолар показан в качестве дополнительной терапии для достижения лучшего контроля над астмой у пациентов с тяжелой персистирующей аллергической астмой, у которых положительный кожный тест или тест in vitro на реактивность к постоянно присутствующему в воздухе аллергену, а также частые проявления симптомов днем или пробуждение в ночное время и которые имеют документальное подтверждение многократных тяжелых обострений астмы, несмотря на применение высоких суточных доз ингаляционных кортикостероидов в сочетании с ингаляционными бета2-агонистами пролонгированного действия.

Хронический риносинусит с назальными полипами (ХРСПНП)

Ксолар показан в качестве дополнительной терапии в сочетании с интраназальными кортикостероидами (ИНК) для лечения взрослых (в возрасте от 18 лет) с тяжелой формой ХРСПНП, у которых терапия ИНК не обеспечивает адекватного контроля заболевания.

Хроническая спонтанная крапивница (ХСК), дозировка 150 мг

Лекарственное средство Ксолар показано в качестве дополнительной терапии при хронической спонтанной крапивнице у взрослых и подростков (в возрасте от 12 лет) с неадекватным ответом на лечение
Н1-антигистаминными препаратами.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Поскольку IgE может участвовать в иммунном ответе, вызванном некоторыми гельминтозами, лекарственное средство Ксолар может косвенно снижать эффективность препаратов для лечения гельминтозов или других паразитарных инфекций.

Ферменты цитохрома Р450, рефлюкс-насос и механизм связывания с белками не участвуют в клиренсе омализумаба; таким образом, вероятность взаимодействия с другими препаратами незначительна. Исследования взаимодействия Ксолара с лекарственными средствами или вакцинами не проводились. Отсутствуют фармакологически обоснованные причины предполагать, что лекарственные средства, которые обычно применяют для лечения астмы, будут взаимодействовать с омализумабом.

Аллергическая астма

В ходе клинических исследований Ксолар обычно применяли в сочетании с ингаляционными и пероральными кортикостероидами, ингаляционными бета-агонистами короткого и пролонгированного действия, модификаторами лейкотриенов, теофиллином и пероральными антигистаминными препаратами. Не выявлено признаков изменения безопасности применения Ксолара под влиянием этих широко используемых лекарственных средств для лечения астмы. Имеются ограниченные данные о применении Ксолара в сочетании со специфической иммунотерапией (гипосенсибилизирующей терапией). В ходе клинических исследований, в которых Ксолар применяли совместно с иммунотерапией, безопасность и эффективность Ксолара в сочетании со специфической иммунотерапией не отличались от таковых при применении Ксолара в качестве монотерапии.

Хроническая спонтанная крапивница

В ходе клинических исследований пациентам с ХСК Ксолар применяли одновременно с антигистаминными препаратами (анти-H1, анти-H2) и антагонистами рецепторов лейкотриенов. Нет данных, подтверждающих, что безопасность омализумаба изменялась при применении с этими лекарственными средствами по сравнению с известным профилем безопасности при аллергической астме. Кроме того, популяционный фармакокинетический анализ не свидетельствовал о соответствующем влиянии H2-антигистаминных лекарственных средств и антагонистов рецепторов лейкотриенов на фармакокинетику омализумаба.

Хронический риносинусит с назальными полипами

В клинических исследованиях Ксолар применяли в соответствии с протоколом в сочетании со спреем мометазона для интраназального применения. Другие часто применяемые сопутствующие лекарственные средства включали другие интраназальные кортикостероиды, бронходилататоры, антигистаминные препараты, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, адренергические средства/симпатомиметики и местные назальные анестетики. При этом не было признаков того, что одновременное применение других часто используемых лекарственных средств изменяло безопасность применения Ксолара.

Дети

В клинические исследования по ХСК были включены некоторые пациенты в возрасте от 12 до 17 лет, которые принимали лекарственное средство Ксолар одновременно с антигистаминными препаратами (анти-H1, анти-H2) и антагонистами рецепторов лейкотриенов. Исследования с участием детей в возрасте до 12 лет не проводились.

Особенности применения.

Отслеживание

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств следует четко регистрировать название и номер партии введенного препарата.

Общие

Ксолар не показан для лечения острых приступов астмы, острого бронхоспазма или астматического статуса.

Не проводились исследования применения лекарственного средства Ксолар у пациентов с синдромом повышенного содержания IgE или аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, а также с целью профилактики анафилактических реакций, включая вызванные пищевой аллергией, атопическим дерматитом или аллергическим ринитом. Ксолар не показан для лечения таких состояний.

Не проводились исследования применения лекарственного средства Ксолар у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, состояниями, опосредованными иммунными комплексами, или уже имеющимся нарушением функции почек или печени. Ксолар следует назначать таким пациентам с осторожностью.

Не рекомендуется резко прекращать прием системных или ингаляционных кортикостероидов после начала терапии Ксоларом при лечении аллергической астмы или ХРСзНП. Снижение дозы кортикостероидов следует проводить под непосредственным наблюдением врача и, при необходимости, постепенно.

Со стороны иммунной системы

• Аллергические реакции I типа

При приеме омализумаба могут наблюдаться местные или системные аллергические реакции I типа, включая анафилаксию и анафилактический шок; их появление возможно даже после длительного лечения. Однако большинство таких реакций развиваются в течение 2 часов после первой или последующих инъекций препарата Ксолар, хотя иногда побочные реакции возникают и спустя более чем 2 часа, в отдельных случаях даже позже чем через 24 часа после инъекции. Большинство анафилактических реакций развиваются при применении первых трех доз Ксолара. Реакции гиперчувствительности, не связанные с применением омализумаба, в анамнезе являются фактором риска развития анафилактических реакций при применении Ксолара. Поэтому после введения Ксолара препараты для лечения анафилактических реакций должны всегда быть доступны для немедленного применения. При развитии анафилаксии или другой серьезной аллергической реакции необходимо немедленно прекратить прием Ксолара и начать соответствующую терапию. Пациентов следует информировать о возможности таких реакций, и при возникновении аллергической реакции необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью.

Антитела к омализумабу были выявлены у небольшого числа пациентов в ходе клинических исследований. Клиническая значимость антител к Ксолару недостаточно хорошо определена.

• Сывороточная болезнь

Сывороточная болезнь и реакции, подобные сывороточной болезни (замедленные аллергические реакции III типа), редко наблюдаются у пациентов, получающих гуманизированные моноклональные антитела, включая омализумаб. Вероятный патофизиологический механизм включает формирование и депонирование иммунных комплексов в связи с выработкой антител к омализумабу. Типичным сроком начала является 1–5 день после введения первой или последующих инъекций, а также после длительного лечения. Симптомы, указывающие на сывороточную болезнь, включают артрит/артралгии, сыпь (крапивница или другие формы), лихорадку и лимфаденопатию. Для профилактики или лечения этих расстройств могут быть показаны антигистаминные препараты и кортикостероиды, а пациенты должны сообщать врачу о любых подозрительных симптомах.

• Синдром Чарга–Стросса и синдром гиперэозинофилии

У пациентов с тяжелой астмой в отдельных случаях могут наблюдаться синдром системной гиперэозинофилии или аллергический гранулематозный васкулит (синдром Чарга–Стросса), оба состояния, как правило, лечатся с применением системных кортикостероидов.

В отдельных случаях у пациентов, получающих лечение противовоспалительными средствами при астме, включая омализумаб, могут проявляться или развиваться системная эозинофилия и васкулит. Эти явления обычно связаны со снижением дозы пероральных кортикостероидных препаратов, которые применяются.

При лечении таких пациентов следует учитывать возможность развития выраженной эозинофилии, васкулитной сыпи, ухудшения легочных симптомов, патологии околоносовых пазух, сердечных осложнений и/или нейропатии.

При всех тяжелых случаях вышеуказанных иммунных нарушений следует рассмотреть вопрос о прекращении приема омализумаба.

Паразитарные (гельминтные) инвазии

IgE может участвовать в иммунном ответе, вызванном некоторыми гельминтными инвазиями. Плацебо-контролируемое исследование с участием пациентов с постоянным высоким риском гельминтных инвазий показало незначительное увеличение частоты инвазий на фоне приема омализумаба, хотя течение, тяжесть и ответ на лечение оставались неизменными. Уровень заболеваемости гельминтными инвазиями в общей клинической программе, которая не разрабатывалась специально для выявления таких инвазий, был менее 1 случая на 1000 пациентов. Однако пациентам с высоким риском гельминтной инфекции необходимо быть осторожными, особенно при поездках в районы, где гельминтные инфекции являются эндемичными. Если пациент не отвечает на назначенное противогельминтное лечение, следует рассмотреть вопрос о прекращении Ксолара.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Умеренный объем данных о беременных женщинах (от 300 до 1 000 исходов беременности), полученных из регистра беременности и спонтанных сообщений постмаркетингового периода, указывает на отсутствие тератогенного и фето/неонатального токсического действия. Перспективное исследование регистра беременности (EXPECT) 250 беременных женщин с астмой, принимавших Ксолар, показало, что распространенность основных врожденных аномалий была сопоставимой (8,1 % против 8,9 %) у пациенток из EXPECT и пациенток с соответствующими заболеваниями (средняя и тяжелая астма). На интерпретацию данных могут повлиять методологические ограничения исследования, включая небольшой объем выборки и нерандомизированный дизайн.

Омализумаб проникает через плацентарный барьер, однако исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного воздействия на репродуктивную функцию. Омализумаб был связан с возрастным снижением количества тромбоцитов у низших приматов с большей относительной чувствительностью у незрелых животных. В случае клинической необходимости лечение Ксоларом во время беременности может быть рассмотрено.

Иммуноглобулины G (IgG) присутствуют в грудном молоке человека, поэтому ожидается, что омализумаб может присутствовать в грудном молоке человека. Омализумаб выделяется с грудным молоком низших приматов.

Исследование EXPECT с участием 154 младенцев, подвергшихся воздействию препарата Ксолар в течение внутриутробного периода и во время грудного вскармливания, установило отсутствие побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. На интерпретацию данных могут повлиять методологические ограничения исследования, включая небольшой объем выборки и нерандомизированный дизайн.

При пероральном приеме белки иммуноглобулина G подвергаются кишечному протеолизу и имеют низкую биодоступность. Не ожидается влияния на новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Следовательно, если это клинически необходимо, лечение Ксоларом в период грудного вскармливания может быть рассмотрено.

Отсутствуют данные о влиянии омализумаба на фертильность человека. В специально разработанных доклинических исследованиях фертильности, включая исследования спаривания, ухудшения мужской или женской фертильности не наблюдалось после повторного применения омализумаба в дозах до 75 мг/кг. Кроме того, не наблюдалось генотоксических эффектов в отдельном доклиническом исследовании генотоксичности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ксолар не оказывает или оказывает лишь незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Ксолар должен назначать врач, имеющий опыт диагностики и лечения тяжелой персистирующей астмы и хронического риносинусита с назальными полипами (ХРСзНП).

При определении дозировки для лечения аллергической астмы и ХРСзНП соблюдаются одинаковые принципы. Необходимую дозу и частоту приема Ксолара при указанных состояниях определяют по концентрации IgE (МО/мл), установленной до начала лечения, а также по массе тела пациента (кг). Перед началом применения для назначения дозы у пациента необходимо определить уровень IgE с помощью количественного анализа общего IgE с использованием любой промышленной сыворотки. В зависимости от показателей рекомендованная доза Ксолара составляет 75–600 мг. Эту дозу можно разделить на 1–4 введения.

Меньшая вероятность положительного эффекта отмечалась у пациентов с аллергической астмой, уровень IgE у которых до начала лечения был ниже 76 МО/мл. Перед началом терапии врачу следует убедиться, что у взрослых пациентов, детей в возрасте от 12 лет с уровнем IgE ниже 76 МО/мл и детей в возрасте от 6 до 12 лет с уровнем IgE ниже 200 МО/мл наблюдается достоверная in vitro реактивность (радиоаллергосорбентный тест [RAST]) к постоянно присутствующему аллергену.

Пересчет дозы приведен в таблице 5, а определение дозы — в таблицах 6 и 7.

Не следует назначать Ксолар пациентам, у которых уровень IgE или масса тела превышают уровни, указанные в таблице дозировок.

Максимальная рекомендуемая доза составляет 600 мг омализумаба каждые две недели.

Таблица 5

Пересчет дозы на количество флаконов, количество инъекций и общий объем инъекции при каждом введении

Доза (мг)	Количество флаконов		Количество инъекций	Общий объем инъекции (мл)
	75 мг	150 мг
75	1	0	1	0,6
150	0	1	1	1,2
225	1	1	2	1,8
300	0	2	2	2,4
375	1	2	3	3,0
450	0	3	3	3,6
525	1	3	4	4,2
600	0	4	4	4,8

а 0,6 мл – максимальный объем, который извлекается из одного флакона (Ксолар, 75 мг);

b 1,2 мл – максимальный объем, который извлекается из одного флакона (Ксолар, 150 мг);

с или использование 0,6 мл из флакона 150 мг.

ВВЕДЕНИЕ КАЖДЫЕ 4 НЕДЕЛИ.

Таблица 6

Дозы лекарственного средства Ксолар (мг/доза), вводимые путем подкожной инъекции каждые 4 недели

Исходный уровень IgE (МО/мл)	Масса тела (кг)
	>20–25*	>25–30*	>30–40	>40–50	>50–60	>60–70	>70–80	>80–90	>90–125	>125–150
≥30–100	75	75	75	150	150	150	150	150	300	300
>100–200	150	150	150	300	300	300	300	300	450	600
>200–300	150	150	225	300	300	450	450	450	600
>300–400	225	225	300	450	450	450	600	600
>400–500	225	300	450	450	600	600
>500–600	300	300	450	600	600
>600–700	300		450	600
>700–800
>800–900					ВВЕДЕНИЕ КАЖДЫЕ 2 НЕДЕЛИ,
>900–1000						см. ТАБЛИЦУ 5
>1000–1100

* В основных исследованиях для ХРСзНП масса тела ниже 30 кг не изучалась.

ВВЕДЕНИЕ КАЖДЫЕ 2 НЕДЕЛИ.

Таблица 7

Дозы лекарственного средства Ксолар (мг/доза), вводимые путем подкожной инъекции каждые 2 недели

Исходный уровень IgE (МО/мл)	Масса тела (кг)
	>20–25*	>25–30*	>30–40	>40–50	>50–60	>60–70	>70–80	>80–90	>90–125	>125–150
≥ 30–100	ВВЕДЕНИЕ КАЖДЫЕ 4 НЕДЕЛИ,
>100–200	см. ТАБЛИЦУ 4
>200–300										375
>300–400									450	525
>400–500							375	375	525	600
>500–600						375	450	450	600
>600–700		225			375	450	450	525
>700–800	225	225	300	375	450	450	525	600
>800–900	225	225	300	375	450	525	600
>900–1000	225	300	375	450	525	600
>1000–1100	225	300	375	450	600	Недостаточно данных, чтобы рекомендовать дозу.
>1100–1200	300	300	450	525	600
>1200–1300	300	375	450	525
>1300–1500	300	375	525	600

* В основных исследованиях для ХРСзНП масса тела ниже 30 кг не изучалась.

Введение. Только для подкожного введения. Не вводить внутривенно или внутримышечно.

Дозы, превышающие 150 мг (таблица 5), следует разделить на две или более инъекций.

Опыт самостоятельного введения Ксолара в форме порошка для инъекций вместе с растворителем ограничен. В связи с этим препарат в такой форме должен вводить медицинский работник.

Продолжительность лечения, контроль и коррекция дозы

Аллергическая астма

Ксолар предназначен для длительного лечения. Клинические исследования подтвердили эффективность лечения Ксоларом, применяемого в течение как минимум 12–16 недель. На 16-й неделе после начала терапии Ксоларом необходимо оценить состояние пациента на предмет эффективности лечения до введения следующих инъекций. Решение о продолжении терапии Ксоларом должно основываться на выводе о достижении значительного прогресса в общем контроле астмы.

Хронический риносинусит с назальными полипами (ХРСзНП)

В клинических исследованиях ХРСзНП изменения показателя назальных полипов (ПНП) и показателя заложенности носа (ПЗН) наблюдались уже через 4 недели. Необходимо периодически переоценивать необходимость продолжения терапии в зависимости от тяжести заболевания пациента и уровня контроля симптомов.

Аллергическая астма и хронический риносинусит с назальными полипами (ХРСзНП)

Прекращение лечения Ксоларом в большинстве случаев приводит к обратному повышению уровня свободного IgE и развитию соответствующих симптомов. Уровень общего IgE повышен в течение лечения и остаётся повышенным в течение одного года после прекращения терапии. Таким образом, повторное определение уровня IgE во время лечения Ксоларом нельзя использовать для установления необходимой дозы препарата. Определение дозы после перерыва в лечении, продолжающегося менее одного года, должно проводиться по уровню IgE, полученному при первоначальном определении дозы. Уровень общего IgE сыворотки может быть определён повторно с целью выбора дозы, если лечение Ксоларом было прервано более года назад.

При значительных изменениях массы тела требуется коррекция дозы.

Хроническая спонтанная крапивница, дозировка 150 мг

Рекомендуемая доза составляет 300 мг в виде подкожных инъекций каждые 4 недели.

Необходимо периодически переоценивать потребность в дальнейшем продолжении приёма препарата.

Данные клинических исследований по длительной терапии более 6 месяцев по этому показанию ограничены.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст (от 65 лет)

Имеются ограниченные данные по применению лекарственного средства Ксолар у пациентов в возрасте старше 65 лет, однако нет оснований полагать, что для пациентов пожилого возраста требуется иной подход к дозировке, чем для более молодых взрослых пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек или печени

Исследования влияния нарушения функции почек или печени на фармакокинетику лекарственного средства Ксолар не проводились. Поскольку клиренс омализумаба при клинических дозах происходит преимущественно с участием ретикулярной эндотелиальной системы (РЭС), его изменение в связи с нарушением функции почек или печени маловероятно. Хотя специфических рекомендаций по коррекции дозы нет, Ксолар таким пациентам следует применять с осторожностью.

Дети

Безопасность и эффективность Ксолара для лечения аллергической астмы у пациентов в возрасте до 6 лет не установлены. Данных нет.

Безопасность и эффективность Ксолара для лечения ХРСзНП у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены.

Специальные указания по применению

Лиофилизированный препарат растворяется в течение 15–20 минут, хотя в отдельных случаях этот процесс может быть более длительным. Полностью растворённый препарат будет бесцветным или от светло-коричневого до жёлтого цвета, прозрачным или слегка опалесцирующим и может содержать несколько мелких воздушных пузырьков или пену на стенках флакона. Поскольку раствор имеет вязкую консистенцию, необходимо тщательно извлечь весь приготовленный раствор в полном объёме, составляющем 0,6 мл (для флакона Ксолар 75 мг) или 1,2 мл (для флакона Ксолар 150 мг), перед удалением воздуха или избытка раствора из шприца.

Ксолар, порошок для раствора для инъекций, поставляется в одноразовых флаконах.

С точки зрения микробиологической чистоты препарат следует использовать немедленно после растворения.

Правила приготовления и введения раствора.

1. Для флакона Ксолар 75 мг набрать 0,9 мл воды для инъекций из ампулы в шприц. Для флакона Ксолар 150 мг набрать 1,4 мл воды для инъекций из ампулы в шприц. Игла шприца должна быть с широким просветом (№ 18).
2. Поставить флакон вертикально на ровную поверхность, проколоть крышку иглой и ввести воду для инъекций во флакон с лиофилизованным порошком, соблюдая стандартные асептические процедуры, направляя воду для инъекций непосредственно на порошок.
3. Удерживая флакон в вертикальном положении, энергично вращать его (не встряхивая) в течение примерно 1 минуты, чтобы равномерно увлажнить порошок.
4. Чтобы способствовать растворению, после завершения шага 3 слегка вращать флакон в течение 5–10 секунд примерно каждые 5 минут для растворения всех оставшихся твёрдых частиц.

Следует отметить, что в некоторых случаях может потребоваться более 20 минут, чтобы полностью растворить порошок. В таком случае повторяют шаг 4, пока видимые желеобразные частицы в растворе не исчезнут.

При полном растворении препарата раствор не должен содержать видимых желеобразных частиц. Обычно присутствуют мелкие пузырьки или пена по краю флакона. Восстановленный препарат должен выглядеть прозрачным или опалесцирующим. Не использовать при наличии желеобразных частиц.

1. Перевернуть флакон как минимум на 15 секунд, чтобы дать возможность раствору перетечь в направлении пробки. Используя шприц объёмом 3 мл, оснащённый иглой №18 с широким просветом, ввести иглу в перевёрнутый флакон. Удерживая флакон в перевёрнутом положении (конец иглы должен находиться у крышки флакона в растворе), набрать раствор в шприц. Перед тем как вытягивать иглу из флакона, оттянуть поршень назад на всю длину полости шприца, чтобы удалить из перевёрнутого флакона весь раствор.
2. Заменить иглу №18 на иглу №25 для подкожных инъекций.
3. Удалить воздух, крупные пузырьки и любой избыток раствора, чтобы получить необходимую дозу (0,6 или 1,2 мл). На поверхности раствора в шприце может остаться тонкий слой мелких пузырьков. Поскольку раствор слегка вязкий, может потребоваться 5–10 секунд, чтобы ввести раствор подкожно.

Во флаконе содержится 0,6 мл (75 мг) или 1,2 мл (150 мг) Ксолара.

1. Инъекцию вводят подкожно в область дельтовидной мышцы плеча или в бедро.

Любой неиспользованный препарат или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Ксолар не рекомендуется для применения детям в возрасте до 6 лет в связи с недостаточными данными о безопасности и эффективности.

Передозировка.

Максимальная переносимая доза Ксолара не определялась. Внутривенное введение пациентам однократной дозы до 4 000 мг не вызывало признаков дозолимитирующей токсичности. Наибольшая кумулятивная доза, введённая пациенту, составила 44 000 мг в течение 20-недельного периода и не вызвала при этом какого-либо острого побочного эффекта.

При подозрении на передозировку следует проводить мониторинг состояния пациента в отношении любых необычных симптомов. Следует надлежащим образом установить диагноз и применить лечение.

Побочные реакции.

Аллергическая астма и хронический риносинусит с назальными полипами (ХРСзНП)

В ходе клинических исследований у взрослых и детей в возрасте от 12 лет с аллергической астмой наиболее частыми побочными реакциями были головная боль и реакции в месте инъекции, включая боль в месте инъекции, отек, покраснение и зуд. В ходе клинических исследований у детей в возрасте от 6 до 12 лет наиболее частыми побочными реакциями, связанными с лекарственным средством, были головная боль, лихорадка и боль в верхней части живота. Большинство реакций имели легкую или среднюю степень тяжести. В ходе клинических исследований у пациентов в возрасте от 18 лет с ХРСзНП наиболее частыми побочными реакциями, связанными с лекарственным средством, были головная боль, головокружение, артралгия, боль в верхней части живота и реакции в месте инъекции.

В таблице 8 побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований в общей популяции исследования безопасности при аллергической астме и ХРСзНП, указаны по классам систем органов MedDRA и по частоте. В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания степени тяжести. Частота определена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 – <1/10), нечасто (≥1/1000 – <1/100), редко (≥1/10000 – <1/1000) и очень редко (<1/10000). Частота явлений, о которых поступали сообщения в период постмаркетингового наблюдения, указана как неизвестная (невозможно определить по имеющимся данным).

Таблица 8

Частота	Побочные реакции
Инфекции и инвазии
Нечасто	Фарингит
Редко	Паразитарные инвазии
Со стороны крови и лимфатической системы
Частота неизвестна	Идиопатическая тромбоцитопения, включая тяжелые случаи
Со стороны иммунной системы
Редко	Анафилактическая реакция, другие серьезные аллергические состояния, образование антител к препарату
Частота неизвестна	Сывороточная болезнь, которая может включать лихорадку и лимфаденопатию
Со стороны нервной системы
Часто	Головная боль*
Нечасто	Синкопе, парестезия, сонливость, головокружение***
Со стороны сосудистой системы
Нечасто	Постуральная гипотензия, приливы крови
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Нечасто	Аллергический бронхоспазм, кашель
Редко	Отек гортани
Частота неизвестна	Аллергический гранулематозный васкулит (синдром Чарга–Стросс)
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто	Боль в верхних отделах живота**,***
Нечасто	Признаки или симптомы диспепсии, диарея, тошнота
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Нечасто	Фоточувствительность, крапивница, сыпь, зуд
Редко	Ангионевротический отек
Частота неизвестна	Алопеция
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Нечасто Редко Частота неизвестна	Артралгия**** Системная красная волчанка (СКВ) Миалгия, отек суставов
Общие нарушения и состояния, связанные со способом применения препарата
Очень часто	Лихорадка**
Часто	Реакции в месте инъекции, такие как припухлость, эритема, боль, зуд
Нечасто	Гриппоподобное заболевание, отечность верхних конечностей, увеличение массы тела, утомляемость

* Очень часто у детей в возрасте от 6 до 12 лет.

** У детей в возрасте от 6 до 12 лет.

*** Часто в исследованиях по поводу назальных полипов.

**** Частота неизвестна в исследованиях по поводу аллергической астмы.

Хроническая спонтанная крапивница

Безопасность и переносимость омализумаба изучались при применении доз 75 мг, 150 мг и 300 мг каждые 4 недели у 975 пациентов с ХСК, из которых 242 получали плацебо. В общей сложности 733 пациента получали омализумаб в течение до 12 недель и 490 пациентов — в течение до 24 недель. Из них 412 пациентов получали омализумаб в течение до 12 недель и 333 пациента — в течение до 24 недель в дозе 300 мг.

Как видно из таблицы 9, побочные реакции при ХСК возникали при введении различных доз пациентам с достоверно различными факторами риска, сопутствующими заболеваниями, возрастом и одновременно применяемыми лекарственными средствами (например, исследование астмы включало детей в возрасте от 6 до 12 лет).

В таблице 9 перечислены побочные реакции (события, возникавшие у ≥ 1% пациентов в любой группе лечения на ≥ 2% чаще в любой из групп лечения омализумабом по сравнению с группой плацебо (после медицинского обследования)), которые отмечались при применении дозы 300 мг в трёх объединённых исследованиях фазы III. Приведённые побочные реакции разделены на две группы: реакции, возникавшие в течение 12-недельного и 24-недельного периода лечения.

Побочные реакции приведены по классам систем органов MedDRA. В пределах каждого класса системы органов побочные реакции распределены по частоте, наиболее частые — первые. Категории частоты определены следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (частоту невозможно определить по имеющимся данным).

Таблица 9
Побочные реакции в соответствии с объединёнными базами данных по безопасности при ХСК (день 1 – неделя 24) при приёме омализумаба в дозе 300 мг
12-недельное лечение	Объединённые исследования 1, 2 и 3 омализумаба		Категория частоты
	Плацебо N=242	300 мг N=412
Инфекции и инвазии
Синусит	5 (2,1%)	20 (4,9%)	Часто
Нарушения со стороны нервной системы
Головная боль	7 (2,9%)	25 (6,1%)	Часто
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Артралгия	1 (0,4%)	12 (2,9%)	Часто
Общие нарушения и нарушения в месте введения
Реакции в месте инъекции*	2 (0,8%)	11 (2,7%)	Часто
24-недельное лечение	Объединённые исследования 1 и 3 омализумаба		Категория частоты
	Плацебо N=163	300 мг N=333
Инфекции и инвазии
Инфекция верхних дыхательных путей	5 (3,1%)	19 (5,7%)	Часто

* Хотя не было выявлено более чем 2% разницы по сравнению с плацебо, были включены реакции в месте введения, поскольку во всех случаях была установлена причинно-следственная связь, связанная с лечением в рамках исследования.

Описание отдельных побочных реакций, связанных с аллергической астмой и ХСК

Нарушения иммунной системы

Для получения дополнительной информации см. раздел «Особенности применения».

Анафилаксия

Анафилактические реакции во время клинических исследований встречались очень редко. Однако в результате суммарного поиска в базе данных о безопасности в постмаркетинговых исследованиях было получено в общей сложности 898 случаев анафилаксии. На основании предполагаемой экспозиции 566 923 пациенто-лет лечения, показатели сообщаемости составляют 0,20 %.

Артериальная тромбоэмболия (ATE)

В ходе контролируемых клинических исследований и текущих обсервационных исследований наблюдалась численная несоответствия АТЕ. АТЕ включала инсульт, транзиторную ишемическую атаку, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию и сердечно-сосудистую смерть (включая смерть от неизвестной причины). В итоговом анализе обсервационного исследования частота АТЕ на 1000 пациентов составляла 7,52 (115/15 286 пациенто-лет) в группе пациентов, принимавших лекарственное средство Ксолар, и 5,12 (51/9 963 пациенто-лет) в контрольной группе. В многофакторном анализе с учетом исходных факторов сердечно-сосудистого риска отношение рисков составило 1,32 (95% доверительный интервал 0,91–1,91). В отдельном анализе объединенных клинических исследований, включавших все рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые клинические исследования продолжительностью 8 или более недель, частота АТЕ на 1000 пациенто-лет составляла 2,69 (5/1 856 пациенто-лет) в группе пациентов, принимавших лекарственное средство Ксолар, и 2,38 (4/1 680 пациенто-лет) в группе плацебо (отношение рисков 1,13, 95% доверительный интервал 0,24–5,71).

Тромбоциты

Во время клинических исследований у нескольких пациентов была выявлена концентрация тромбоцитов ниже нижней границы нормального диапазона лабораторных показателей. Ни в одном из случаев это изменение не приводило к эпизодам кровотечений и снижению концентрации гемоглобина. Случаев персистирующей тромбоцитопении, подобных тем, которые наблюдались у низших приматов, у людей (пациенты в возрасте от 6 лет) не отмечалось, хотя в ходе постмаркетингового наблюдения были получены отдельные сообщения о случаях идиопатической тромбоцитопении, в том числе тяжелой.

Паразитарные инвазии

Плацебо-контролируемое исследование выявило незначительное повышение уровня заболеваемости у пациентов с постоянным высоким риском гельминтных инвазий на фоне приема омализумаба, что не было статистически значимым. Течение, тяжесть и ответ на лечение инвазий не изменились.

Срок годности. 4 года.

Химическую и физическую стабильность раствора лекарственного средства продемонстрировали в течение 8 часов при температуре 2–8 °C и в течение 4 часов при температуре 30 °C.

С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует применять сразу после растворения.

Если оно не было применено сразу, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения при использовании, которые, как правило, не должны превышать 8 часов при температуре 2–8 °C или 2 часов при температуре 25 °C.

Условия хранения.

Хранить при температуре 2–8 °С в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость.

Ксолар можно растворять только водой для инъекций.

Упаковка.

Флакон из прозрачного бесцветного стекла с пробкой из бутилкаучука и защитной крышкой синего (150 мг) или серого (75 мг) цвета.

Вода для инъекций в прозрачных бесцветных стеклянных ампулах по 2 мл.

Упаковка содержит один флакон с порошком и одну ампулу с водой для инъекций.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

для 75 мг

Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария/Novartis Pharma Stein AG, Switzerland.

для 150 мг

Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария/Novartis Pharma Stein AG, Switzerland.

или

Лек Фармацевтикалс д.д., Словения/Lek Pharmaceuticals d.d., Slovenia

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

для 75 мг

Шаффхаузерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария/ Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.

для 150 мг

Шаффхаузерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария/ Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.

или

ул. Веровшкова 57, Любляна, 1526, Словения/Verovskova Ulica 57, Ljubljana, 1526, Slovenia.