ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства КСИГДУО Пролонг (XIGDUO Prolong)

Состав:

действующие вещества: дапаглифлозин пропандиол; метформина гидрохлорид;

5/1000 мг: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, пролонгированного действия содержит дапаглифлозина пропандиола 6,15 мг, что эквивалентно 5 мг дапаглифлозина, и метформина гидрохлорида 1005,04 мг;

10/1000 мг: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, пролонгированного действия содержит дапаглифлозина пропандиола 12,30 мг, что эквивалентно 10 мг дапаглифлозина, и метформина гидрохлорида 1005,04 мг;

10/500 мг: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, пролонгированного действия содержит дапаглифлозина пропандиола 12,30 мг, что эквивалентно 10 мг дапаглифлозина, и метформина гидрохлорида 502,61 мг;

вспомогательные вещества: натрия карбоксиметилцеллюлоза, гипромеллоза 2208, гипромеллоза 2910 (для 10/500 мг), целлюлоза микрокристаллическая РН102 (для 10/500 мг), диоксид кремния, стеарат магния, целлюлоза микрокристаллическая РН302, лактоза безводная, кросповидон, краситель Opadry® II Yellow 85F12372 (для 10/1000 мг), краситель Opadry® II Pink 85F94333 (для 10/500 мг), краситель Opadry® II Pink 85F94592 (для 5/1000 мг).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства:

5/1000 мг: таблетка, покрытая пленочной оболочкой, от розового до тёмно-розового цвета, двояковыпуклая, овальная, с гравировкой ″1071″ и ″5/1000″ с одной стороны и плоская с другой стороны.

10/500 мг: таблетка, покрытая пленочной оболочкой, розового цвета, двояковыпуклая, капсуловидная, с гравировкой ″1072″ и ″10/500″ с одной стороны и плоская с другой стороны.

10/1000 мг: таблетка, покрытая пленочной оболочкой, от жёлтого до тёмно-жёлтого цвета, двояковыпуклая, овальная, с гравировкой ″1073″ и ″10/1000″ с одной стороны и плоская с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Средства для лечения сахарного диабета. Метформин в комбинации с дапаглифлозином. Код АТХ A10B D15.

Фармакологические свойства.

Механизм действия

КСИГДУО Пролонг

КСИГДУО Пролонг объединяет два гипогликемических средства с дополняющими друг друга механизмами действия для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа: дапаглифлозин, ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГКТ-2), и метформина гидрохлорид, бигуанид.

Дапаглифлозин

Натрий-глюкозный котранспортер 2-го типа (НГКТ-2), экспрессирующийся в проксимальных почечных канальцах, отвечает за реабсорбцию большей части отфильтрованной глюкозы из просвета канальцев. Дапаглифлозин является ингибитором НГКТ-2. Благодаря ингибированию НГКТ-2 дапаглифлозин уменьшает реабсорбцию отфильтрованной глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы, тем самым увеличивая экскрецию глюкозы с мочой.

Дапаглифлозин также снижает реабсорбцию натрия и увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам почек. Это может влиять на несколько физиологических функций, включая снижение как преднагрузки, так и постнагрузки на сердце и уменьшение симпатической активности.

Метформина гидрохлорид

Метформин — гипогликемическое средство, улучшающее толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа за счёт снижения базального и постпрандиального уровней глюкозы в плазме крови. Метформин снижает синтез глюкозы в печени, уменьшает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину за счёт усиления периферического захвата и утилизации глюкозы. При лечении метформином секреция инсулина не изменяется, однако уровень инсулина натощак и суточные значения концентрации инсулина в плазме могут снижаться.

Фармакодинамика.

Общая информация

Дапаглифлозин

У здоровых участников исследований и пациентов с сахарным диабетом 2-го типа после применения дапаглифлозина наблюдалось увеличение количества глюкозы, выделяемой с мочой. Примерно 70 г глюкозы выводилось с мочой в сутки при применении дапаглифлозина в дозе 5 или 10 мг в сутки у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в течение 12 недель. Аналогичная максимальная экскреция глюкозы наблюдалась при применении дапаглифлозина в суточной дозе 20 мг. Такая экскреция глюкозы с мочой при применении дапаглифлозина также приводит к увеличению объёма мочи (см. раздел «Побочные реакции»). После прекращения применения дапаглифлозина повышенный уровень экскреции глюкозы возвращается к исходному уровню в среднем через 3 дня при дозе дапаглифлозина 10 мг.

Кардиоэлектрофизиология

Применение дапаглифлозина не было связано с клинически значимым удлинением интервала QTc при применении препарата в суточных дозах до 150 мг (доза, которая в 15 раз превышала максимальную рекомендованную дозу) в исследовании с участием здоровых добровольцев. Кроме того, клинически значимого влияния на интервал QTc не наблюдалось после однократного применения дапаглифлозина здоровыми добровольцами в дозах до 500 мг (доза, которая в 50 раз превышала максимальную рекомендованную дозу).

Фармакокинетика.

Применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг здоровыми добровольцами после стандартного приёма пищи и натощак обеспечивает одинаковую экспозицию дапаглифлозина и метформина с замедленным высвобождением. По сравнению с применением препарата натощак, при его применении во время стандартного приёма пищи наблюдается снижение максимальной концентрации дапаглифлозина в плазме крови на 35 % и задержка её достижения на 1–2 часа. Такое влияние приёма пищи не считается клинически значимым. Приём пищи не оказывает существенного влияния на фармакокинетику метформина при его применении в составе лекарственного средства КСИГДУО Пролонг.

Всасывание

Дапаглифлозин

После перорального применения максимальная концентрация (Cmax) дапаглифлозина в плазме крови, как правило, достигается в течение 2 часов после приёма препарата натощак. Значения Cmax и AUC дапаглифлозина увеличиваются пропорционально дозе при применении препарата в диапазоне терапевтических доз. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина после перорального применения препарата в дозе 10 мг составляет 78 %. Применение препарата с пищей, богатой жирами, снижает Cmax дапаглифлозина на 50 % и увеличивает показатель Tmax примерно на 1 час, но не изменяет показатель AUC по сравнению с приёмом препарата натощак. Эти изменения не считаются клинически значимыми, и дапаглифлозин можно применять независимо от приёма пищи.

Метформина гидрохлорид

После однократного перорального приёма метформина с замедлённым высвобождением медиана достижения Cmax составляет 7 часов и имеет диапазон от 4 до 8 часов. Степень всасывания метформина (по показателю AUC) при приёме метформина с замедлённым высвобождением в виде таблеток увеличивается примерно на 50 % при приёме с пищей. Влияние пищи на Cmax и Tmax метформина не наблюдалось.

Распределение

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин связывается с белками примерно на 91 %. У пациентов с нарушениями функции почек или печени связывание препарата с белками не изменяется.

Метформина гидрохлорид

Исследования распределения метформина с замедлённым высвобождением не проводились; однако объём распределения (V/F) метформина после однократного перорального применения препарата с немедленным высвобождением в дозе 850 мг в среднем составлял 654 ± 358 л. Метформин незначительно связывается с белками плазмы крови, в отличие от сульфонилмочевины, степень связывания которой с белками превышает 90 %. Метформин проникает в эритроциты.

Метаболизм

Дапаглифлозин

Метаболизм дапаглифлозина опосредуется в основном UGT1A9; метаболизм, опосредованный CYP, у людей незначителен. Дапаглифлозин интенсивно метаболизируется, в первую очередь с образованием дапаглифлозина 3-O-глюкуронида — неактивного метаболита. Дапаглифлозин 3-O-глюкуронид составляет 61 % от дозы [14С]-дапаглифлозина 50 мг и является преобладающим компонентом, связанным с препаратом, в плазме крови человека.

Метформина гидрохлорид

Исследования с внутривенным введением однократной дозы здоровым добровольцам показали, что метформин экскретируется в неизменённом виде с мочой и не подвергается метаболизму в печени (у людей не было выявлено никаких метаболитов) или экскреции с желчью.

Исследования метаболизма метформина с замедлённым высвобождением при применении препарата в таблетках не проводились.

Выведение

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин и связанные с ним метаболиты в основном выводятся с мочой. После применения [14С]-дапаглифлозина в однократной дозе 50 мг 75 % и 21 % общей радиоактивности выводятся соответственно с мочой и калом. С мочой менее 2 % дозы препарата выводится в неизменённом виде. С калом в неизменённом виде выводится около 15 % дозы препарата.

Средний конечный период полувыведения дапаглифлозина из плазмы крови (t1/2) составляет приблизительно 12,9 часа после однократного перорального приёма дапаглифлозина в дозе 10 мг.

Метформина гидрохлорид

Почечный клиренс метформина превышает клиренс креатинина примерно в 3,5 раза, что указывает на канальцевую секрецию как основной путь элиминации метформина. После перорального применения метформина примерно 90 % всосавшегося препарата выводится почками в течение первых 24 часов. Период полувыведения из плазмы крови составляет около 6,2 часа. Период полувыведения из крови составляет приблизительно 17,6 часа, что указывает на возможное участие эритроцитов в качестве депо распределения препарата.

Отдельные группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Дапаглифлозин

При равновесной концентрации препарата (20 мг дапаглифлозина один раз в сутки в течение 7 дней) пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и нарушениями функции почек лёгкой, умеренной или тяжёлой степени (определёнными по расчётной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ)) имели геометрические средние значения системной экспозиции дапаглифлозина, которые были выше на 45 %, в 2,04 и 3,03 раза соответственно, чем у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с нормальной функцией почек. Более высокая системная экспозиция дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и нарушениями функции почек не приводила к более высокой суточной экскреции глюкозы. Суточная экскреция глюкозы с мочой при равновесной концентрации препарата у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и нарушениями функции почек лёгкой, умеренной или тяжёлой степени была соответственно на 42 %, 80 % и 90 % ниже, чем у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с нормальной функцией почек. Влияние гемодиализа на экспозицию дапаглифлозина неизвестно (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Применение в особых группах пациентов»).

Метформина гидрохлорид

У пациентов со сниженной функцией почек период полувыведения метформина из плазмы крови и крови удлиняется, а почечный клиренс снижается (см. раздел «Протипоказания» и «Особенности применения»).

Пациенты с нарушением функции печени

Дапаглифлозин

У пациентов с нарушением функции печени лёгкой или умеренной степени (класс А и В по классификации Чайлда–Пью) средние значения Cmax и AUC дапаглифлозина были соответственно на 12 % и 36 % выше, чем у подобранных по определённым параметрам здоровых участников исследования в контрольной группе после однократного применения дапаглифлозина в дозе 10 мг. Эти различия не рассматривались как клинически значимые. У пациентов с нарушениями функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлда–Пью) средние значения Cmax и AUC дапаглифлозина были соответственно на 40 % и 67 % выше, чем у подобранных по определённым параметрам здоровых участников исследования в контрольной группе.

Метформина гидрохлорид

Фармакокинетические исследования метформина с участием пациентов с нарушениями функции печени не проводились.

Пациенты пожилого возраста

Дапаглифлозин

По данным популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина; таким образом, коррекция дозы препарата не требуется.

Метформина гидрохлорид

Некоторые данные, полученные в ходе проведения контролируемых фармакокинетических исследований метформина с участием здоровых лиц пожилого возраста, свидетельствуют о том, что общий плазменный клиренс метформина снижается, период полувыведения препарата удлиняется, а Cmax увеличивается по сравнению с аналогичными показателями у здоровых лиц более молодого возраста.

Таким образом, изменение фармакокинетики метформина с возрастом, в первую очередь, объясняется изменением функции почек.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетика лекарственного средства КСИГДУО Пролонг в педиатрической популяции не изучалась.

Пол

Дапаглифлозин

По данным популяционного фармакокинетического анализа, пол пациента не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина; таким образом, коррекция дозы препарата не требуется.

Метформина гидрохлорид

Фармакокинетические параметры метформина у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом 2-го типа существенно не отличались при анализе данных по признаку пола (мужчины = 19, женщины = 16). Кроме того, в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа гипогликемический эффект метформина был сопоставим у мужчин и женщин.

Расовая принадлежность

Дапаглифлозин

По данным популяционного фармакокинетического анализа, расовая принадлежность пациента (представители европеоидной, негроидной или монголоидной расы) не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина; таким образом, коррекция дозы препарата не требуется.

Метформина гидрохлорид

Исследования фармакокинетических параметров метформина в зависимости от расовой принадлежности пациента не проводились. В ходе проведения контролируемых клинических исследований применения метформина пациентам с сахарным диабетом 2-го типа гипогликемический эффект был сопоставим у представителей европеоидной (n = 249), негроидной (n = 51) расы и выходцев из Латинской Америки (n = 24).

Масса тела

Дапаглифлозин

По данным популяционного фармакокинетического анализа, масса тела пациента не оказывает клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина; таким образом, коррекция дозы препарата не требуется.

Лекарственные взаимодействия

Отдельные фармакокинетические исследования лекарственного взаимодействия с лекарственным средством КСИГДУО Пролонг не проводились, хотя такие исследования были проведены с отдельными компонентами препарата — дапаглифлозином и метформином.

Оценка лекарственных взаимодействий в условиях in vitro

Дапаглифлозин

В ходе исследований в условиях in vitro дапаглифлозин и дапаглифлозин 3-O-глюкуронид не ингибировали активность CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 и не индуцировали активность CYP 1A2, 2B6 или 3A4. Дапаглифлозин является слабым субстратом для активного транспортера Р-гликопротеина (Р-gp), а дапаглифлозин 3-O-глюкуронид является субстратом для активного транспортера OAT3. Дапаглифлозин или дапаглифлозин 3-O-глюкуронид существенно не ингибировали активность активных транспортеров P-gp, OCT2, OAT1 или OAT3. В целом, дапаглифлозин вряд ли влияет на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств, являющихся субстратами для P-gp, OCT2, OAT1 или OAT3.

Влияние других лекарственных средств на метформин

В таблице ниже представлены эффекты других одновременно применяемых лекарственных средств на метформин.

Таблица 1. Влияние одновременно применяемых лекарственных средств на плазменную системную экспозицию метформина

Одновременно применяемый лекарственный препарат (режим дозирования)*	Метформин (режим дозирования)*	Метформин
	Метформин (режим дозирования)*	Изменение показателей† AUC‡	Изменение показателей† Cmax
Коррекция дозы не требовалась для следующих лекарственных препаратов:
Глибенкламид (5 мг)	850 мг	↓9 %§	↓7 %§
Фуросемид (40 мг)	850 мг	↑15 %§	↑22 %§
Нифедипин (10 мг)	850 мг	↑9 %	↑20 %
Пропранолол (40 мг)	850 мг	↓10 %	↓6 %
Ибупрофен (400 мг)	850 мг	↑5 %§	↑7 %§
Лекарственные препараты, выделяющиеся почками путем канальцевой секреции, могут усиливать кумуляцию метформина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Циметидин (400 мг)	850 мг	↑40 %	↑60 %

*Метформин и все одновременно применяемые лекарственные средства применялись в виде однократных доз.

† Процентное изменение (с/без одновременного применения лекарственного средства и без изменений = 0 %); ↑ и ↓ указывают соответственно на увеличение и уменьшение экспозиции.

‡ AUC = AUC(INF) (площадь под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до бесконечности).

§ Соотношение средних арифметических значений.

Влияние метформина на другие лекарственные средства

В таблице ниже представлены эффекты метформина на другие одновременно применяемые лекарственные средства.

Таблица 2. Влияние метформина на системную экспозицию одновременно применяемых лекарственных средств

Одновременно применяемый лекарственный препарат (режим дозирования)*	Метформин (режим дозирования)*	Одновременно применяемый препарат
	Метформин (режим дозирования)*	Изменение показателей† AUC‡	Изменение показателей† Cmax
Коррекция дозы не требовалась для следующих лекарственных средств:
Глибенкламид (5 мг)	850 мг	↓22 %§	↓37 %§
Фуросемид (40 мг)	850 мг	↓12 %§	↓31 %§
Нифедипин (10 мг)	850 мг	↑10 %¶	↑8 %
Пропранолол (40 мг)	850 мг	↑1 %¶	↑2 %
Ибупрофен (400 мг)	850 мг	↓3 %#	↑1 %#
Циметидин (400 мг)	850 мг	↓5 %¶	↑1 %

*Метформин и все одновременно применяемые лекарственные средства применялись в виде однократных доз.

‡ AUC = AUC(INF) (площадь под кривой концентрации в зависимости от времени от нуля до бесконечности), если не указано иное.

§ Соотношение средних арифметических значений, p-значение различий < 0,05.

¶ Значения AUC (0−24 ч) (площадь под кривой концентрации в зависимости от времени от нуля до 24 часов), о которых сообщалось.

Соотношение арифметических средних значений.

Влияние других лекарственных средств на дапаглифлозин

В таблице ниже представлены эффекты одновременно применяемых лекарственных средств на дапаглифлозин. Коррекция дозы дапаглифлозина не требуется.

Таблица 3. Влияние одновременно применяемых лекарственных средств на системную экспозицию дапаглифлозина

Одновременно применяемый лекарственный препарат (режим дозирования)*	Дапаглифлозин (режим дозирования)*	Дапаглифлозин
	Дапаглифлозин (режим дозирования)*	Изменение показателей† AUC‡	Изменение показателей† Cmax
Коррекция дозы не требовалась для следующих лекарственных препаратов:
Пероральные гипогликемические лекарственные средства
Метформин (1000 мг)	20 мг	↓1 %	↓7 %
Пиоглитазон (45 мг)	50 мг	0 %	↑9 %
Ситаглиптин (100 мг)	20 мг	↑8 %	↓4 %
Глимепирид (4 мг)	20 мг	↓1 %	↑1 %
Воглибоза (0,2 мг три раза в сутки)	10 мг	↑1 %	↑4 %
Другие лекарственные средства
Гидрохлортиазид (25 мг)	50 мг	↑7 %	↓1 %
Буметанид (1 мг)	10 мг однократно в сутки в течение 7 дней	↑5 %	↑8 %
Валсартан (320 мг)	20 мг	↑2 %	↓12 %
Симвастатин (40 мг)	20 мг	↓1 %	↓2 %
Антибактериальный лекарственный препарат
Рифампицин (600 мг однократно в сутки в течение 6 дней)	10 мг	↓22 %	↓7 %
Нестероидное противовоспалительное лекарственное средство
Мефенаминовая кислота (нагрузочная доза 500 мг с последующим применением 14 доз по 250 мг каждые 6 часов)	10 мг	↑51 %	↑13 %

*Одноразовая доза, если не указано иное.

†Процентное изменение (с/без одновременного применения лекарственного средства и без изменений = 0 %); ↑ и ↓ указывают соответственно на увеличение и уменьшение экспозиции.

‡ AUC = AUC(INF) (площадь под кривой концентрация-время от нуля до бесконечности) для лекарственных средств, применявшихся в виде одноразовых доз, и AUC = AUC(TAU) (площадь под кривой концентрация-время с минимальной концентрацией в конце первого интервала дозирования) для лекарственных средств, применявшихся в виде многократных доз.

Влияние дапаглифлозина на другие лекарственные средства

В таблице ниже представлены эффекты дапаглифлозина на другие одновременно применяемые лекарственные средства. Дапаглифлозин существенно не влиял на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств.

Таблица 4. Влияние дапаглифлозина на системную экспозицию одновременно применяемых лекарственных средств

Одновременно применяемый лекарственный препарат (режим дозирования)*	Дапаглифлозин (режим дозирования)*	Одновременно применяемый препарат
	Дапаглифлозин (режим дозирования)*	Изменение показателей† AUC‡	Изменение показателей† Cmax
Коррекция дозы не требовалась для следующих лекарственных средств:
Пероральные гипогликемические лекарственные средства
Метформин (1000 мг)	20 мг	0 %	↓5 %
Пиоглитазон (45 мг)	50 мг	0 %	↓7 %
Ситаглиптин (100 мг)	20 мг	↑1 %	↓11 %
Глимепирид (4 мг)	20 мг	↑13 %	↑4 %
Другие лекарственные средства
Гидрохлортиазид (25 мг)	50 мг	↓1 %	↓5 %
Буметанид (1 мг)	10 мг один раз в сутки в течение 7 дней	↑13 %	↑13 %
Валсартан (320 мг)	20 мг	↑5 %	↓6 %
Симвастатин (40 мг)	20 мг	↑19 %	↓6 %
Дигоксин (0,25 мг)	20 мг нагрузочная доза, затем 10 мг один раз в сутки в течение 7 дней	0 %	↓1 %
Варфарин (25 мг) S-варфарин R-варфарин	20 мг нагрузочная доза, затем 10 мг один раз в сутки в течение 7 дней	↑3 % ↑6 %	↑7 % ↑8 %

* Разовая доза, если не указано иное.

‡ AUC = AUC(INF) (площадь под кривой концентрации в зависимости от времени от нуля до бесконечности) для лекарственных средств, применявшихся в виде разовых доз, и AUC = AUC(TAU) (площадь под кривой концентрации в зависимости от времени с минимальной концентрацией в конце первого интервала дозирования) для лекарственных средств, применявшихся в виде многократных доз.

Клинические характеристики.

Показания.

КСИГДУО Пролонг показан в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых с сахарным диабетом 2-го типа.

Дапаглифлозин показан для снижения риска госпитализации вследствие сердечной недостаточности у взрослых с сахарным диабетом 2-го типа и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) или множественными сердечно-сосудистыми (СС) факторами риска.

Ограничения в применении

Применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг не рекомендуется пациентам с сахарным диабетом 1-го типа или с диабетическим кетоацидозом.

Противопоказания.

КСИГДУО Пролонг противопоказан пациентам с:

гиперчувствительностью к действующим веществам или к любому из вспомогательных компонентов;
любым видом острого метаболического ацидоза (таким как лактоацидоз, диабетический кетоацидоз);
диабетической прекомой;
тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ менее 30 мл/мин/1,73 м²), терминальной стадией болезни почек или пациентам, находящимся на диализе (см. раздел «Особенности применения»);
острыми состояниями, которые могут влиять на функцию почек, такими как:
- дегидратация,
- тяжелая инфекция,
- шок;
острыми или хроническими заболеваниями, которые могут вызвать гипоксию тканей, такими как:
- сердечная или дыхательная недостаточность,
- недавно перенесенный инфаркт миокарда,
- шок;
нарушением функции печени;
острым алкогольным отравлением, алкоголизмом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Положительный тест на наличие глюкозы в моче

Дапаглифлозин

Мониторинг гликемического контроля с проведением тестов на наличие глюкозы в моче не рекомендуется пациентам, принимающим ингибиторы НАТГ-2, поскольку ингибиторы НАТГ-2 увеличивают экскрецию глюкозы с мочой, что приведет к получению положительных результатов при определении содержания глюкозы в моче. При проведении мониторинга гликемического состояния следует использовать альтернативные методы исследования.

Вмешательство в определение 1,5-ангидроглюцитола (1,5-АГ)

Дапаглифлозин

Мониторинг гликемического контроля с анализом на определение 1,5-АГ не рекомендуется, поскольку измерение уровней 1,5-АГ является ненадежным методом исследования при оценке гликемического состояния у пациентов, принимающих ингибиторы НАТГ-2. При проведении мониторинга гликемического состояния следует использовать альтернативные методы исследования.

Ингибиторы карбоангидразы

Топирамат или другие ингибиторы карбоангидразы (например, зонисамид, ацетазоламид или дициклофенамид) часто вызывают снижение уровня бикарбоната в сыворотке крови и приводят к гиперхлоремическому метаболическому ацидозу без изменений анионного интервала. Одновременное применение этих лекарственных средств с лекарственным средством КСИГДУО Пролонг может повысить риск развития лактоацидоза. Может быть целесообразным более частый контроль состояния таких пациентов.

Лекарственные средства, снижающие клиренс метформина

Одновременное применение лекарственных средств, влияющих на общую канальцевую транспортную систему почек, участвующую в выведении метформина почками (например, органические катионные транспортеры-2 [ОКТ2]/ингибиторы экструзии лекарственных средств и токсинов [МАТЕ], такие как ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин), может увеличивать системную экспозицию метформина и повышать риск развития лактоацидоза (см. раздел «Фармакологические свойства»). Необходимо учитывать преимущества и риски такого одновременного применения.

Алкоголь

Алкоголь способен потенцировать действие метформина на метаболизм лактата. Необходимо предупреждать пациентов о недопустимости чрезмерного употребления алкоголя во время применения лекарственного средства КСИГДУО Пролонг.

Инсулин или стимуляторы секреции инсулина

Риск развития гипогликемии может повышаться при одновременном применении Ксигдуо Пролонг с инсулином или средствами, стимулирующими секрецию инсулина (например, сульфонилмочевиной) (см. раздел «Особенности применения»). При одновременном применении могут потребоваться более низкие дозы инсулина или средств, стимулирующих секрецию инсулина, чтобы снизить риск развития гипогликемии.

Лекарственные средства, влияющие на гликемический контроль

Метформина гидрохлорид

Некоторые лекарственные средства повышают риск развития гипергликемии и могут привести к потере гликемического контроля. К таким лекарственным средствам относятся тиазиды и другие диуретики, кортикостероиды, фенотиазины, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. При назначении таких лекарственных средств пациенту, получающему КСИГДУО Пролонг, необходимо установить тщательное наблюдение с целью выявления потери контроля над уровнем глюкозы в крови. При отмене таких лекарственных средств у пациента, получающего КСИГДУО Пролонг, необходимо установить тщательное наблюдение на предмет развития гипогликемии.

Литий

Одновременное применение ингибитора НАТГ-2 с препаратами лития может привести к снижению концентрации лития в сыворотке крови. В начале лечения с помощью Ксигдуо Пролонг необходимо чаще контролировать концентрацию лития в сыворотке крови; может потребоваться изменение дозы.

Особенности применения.

Молочнокислый ацидоз

В пострегистрационный период сообщалось о случаях молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, включая летальные исходы. В этих случаях молочнокислый ацидоз начинался почти незаметно и сопровождался неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, абдоминальная боль, респираторный дистресс или усиление сонливости; однако при тяжелом ацидозе наблюдались гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия. Молочнокислый ацидоз, связанный с применением метформина, характеризовался повышением концентрации лактата в крови (> 5 ммоль/л), ацидозом с анионным интервалом (без признаков кетонурии или кетонемии) и увеличением соотношения лактат: пируват; уровни метформина в плазме крови обычно составляли > 5 мкг/мл. Метформин снижает захват лактата печенью, повышая уровни лактата в крови, что увеличивает риск развития молочнокислого ацидоза, особенно у пациентов из группы риска.

При подозрении на молочнокислый ацидоз, связанный с применением метформина, необходимо немедленно начать поддерживающие мероприятия в условиях стационара, а также немедленно прекратить применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг. Если у пациентов, получающих лечение лекарственным средством КСИГДУО Пролонг, диагностирован молочнокислый ацидоз или имеется сильное подозрение на его наличие, рекомендуется немедленно провести гемодиализ с целью коррекции ацидоза и выведения накопившегося метформина (метформина гидрохлорид выводится путем диализа с клиренсом до 170 мл/мин при надлежащей гемодинамике). Гемодиализ часто способствовал исчезновению симптомов и выздоровлению пациента.

Необходимо проинформировать пациентов и их семьи о симптомах молочнокислого ацидоза и проинструктировать их о необходимости прекращения применения препарата КСИГДУО Пролонг и немедленного сообщения о появлении этих симптомов своему врачу.

Рекомендации по снижению риска и коррекции молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, при наличии факторов риска приведены ниже.

Нарушения функции почек. Случаи молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, в пострегистрационный период в основном возникали у пациентов с выраженными нарушениями функции почек. Риск кумуляции метформина и развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, возрастает с увеличением тяжести нарушения функции почек, поскольку метформин в значительной степени выводится почками. Клинические рекомендации, основанные на состоянии функции почек пациента, включают (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»):

Перед началом терапии лекарственным средством КСИГДУО Пролонг необходимо рассчитать скорость клубочковой фильтрации (рСКФ).
КСИГДУО Пролонг противопоказан пациентам с рСКФ менее 30 мл/мин/1,73 м² (см. раздел «Противопоказания»).
рСКФ следует определять не реже одного раза в год всем пациентам, получающим КСИГДУО Пролонг. Пациентам с повышенным риском нарушения функции почек (например, пожилым лицам) функцию почек следует оценивать чаще.

Взаимодействие с лекарственными средствами. Одновременное применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг с определенными лекарственными средствами увеличивает риск развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина; к ним относятся лекарственные средства, нарушающие функцию почек, вызывающие значительные изменения гемодинамики, влияющие на кислотно-щелочное состояние или усиливающие кумуляцию метформина (в частности, катионные лекарственные средства) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому может быть целесообразным более частое наблюдение за такими пациентами.

Возраст 65 лет или старше. Риск развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, возрастает с увеличением возраста, поскольку у пациентов пожилого возраста чаще встречаются нарушения функции печени, почек или сердца, чем у пациентов более молодого возраста. Пациентам пожилого возраста следует чаще оценивать функцию почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Рентгенологические исследования с применением контрастных веществ. Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ пациентам, получавшим метформин, приводило к острому ухудшению функции почек и развитию молочнокислого ацидоза. Пациентам с анамнезом нарушения функции печени, алкоголизма или сердечной недостаточности, а также пациентам, которым будут вводить йодсодержащие контрастные вещества внутрьартериально, необходимо прекратить применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг на время проведения процедуры обследования, предусматривающей введение йодсодержащих контрастных веществ, или до нее. Через 48 часов после процедуры следует повторно оценить рСКФ, и если функция почек окажется стабильной, применение препарата КСИГДУО Пролонг можно возобновить.

Хирургическое вмешательство и другие процедуры. Прекращение приема пищи и жидкости на время хирургических или других процедур увеличивает риск гиповолемии, развития артериальной гипотензии и нарушения функции почек. Применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг следует временно прекратить, пока прием пищи и жидкости пациентом ограничен.

Гипоксические состояния. Несколько случаев молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, в пострегистрационный период возникали у пациентов с острым застойным сердечным недостаточностью (в частности, сопровождавшимся гипоперфузией и гипоксемией). Кардиогенный коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис и другие состояния, сопровождающиеся гипоксемией, вызывали появление молочнокислого ацидоза, а также могут вызвать преренальную азотемию. Если возникнут подобные явления, применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг следует прекратить.

Злоупотребление алкоголем. Алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата, что может увеличивать риск развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина. Следует предостеречь пациентов от злоупотребления алкоголем во время применения лекарственного средства КСИГДУО Пролонг.

Нарушения функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени наблюдались случаи молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина. Это может быть обусловлено нарушением клиренса лактата, что приводит к более высоким уровням лактата в крови. Поэтому пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени следует избегать применения лекарственного средства КСИГДУО Пролонг.

Артериальная гипотензия

Дапаглифлозин вызывает уменьшение внутрисосудистого объема. Симптоматическая артериальная гипотензия может возникнуть после начала лечения дапаглифлозином (см. раздел «Побочные реакции»), особенно у пациентов с нарушением функции почек (рСКФ менее 60 мл/мин/1,73 м²), у пациентов пожилого возраста или пациентов, получающих петлевые диуретики. Перед началом лечения лекарственным средством КСИГДУО Пролонг у таких пациентов необходимо оценить и скорректировать степень дегидратации. После начала терапии рекомендуется проводить мониторинг симптомов развития артериальной гипотензии.

Кетоацидоз

Случаи кетоацидоза, серьезного, угрожающего жизни состояния, требующего немедленной госпитализации, были зарегистрированы у пациентов с сахарным диабетом 1-го и 2-го типов, которые применяли ингибиторы НАТ2-ГЛЮТ2, включая дапаглифлозин (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов, применявших дапаглифлозин, зарегистрированы случаи кетоацидоза со смертельным исходом. Лекарственное средство КСИГДУО Пролонг не показано для применения пациентам с сахарным диабетом 1-го типа (см. раздел «Показания»).

Пациентов, у которых на фоне применения лекарственного средства КСИГДУО Пролонг возникают симптомы тяжелого метаболического ацидоза, необходимо обследовать на наличие кетоацидоза, независимо от концентрации глюкозы в крови, поскольку на фоне применения лекарственного средства КСИГДУО Пролонг кетоацидоз может присутствовать, даже если уровень глюкозы в крови ниже 250 мг/дл. При подозрении на кетоацидоз следует прекратить применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг, обследовать пациента и немедленно начать лечение. Для коррекции кетоацидоза может потребоваться применение инсулина, введение жидкости и коррекция углеводного обмена.

По данным пострегистрационных сообщений во многих случаях, особенно у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа, наличие кетоацидоза распознавалось не сразу, и лечение начиналось с задержкой из-за того, что концентрация глюкозы в крови была ниже уровней, которые обычно ожидаются при диабетическом кетоацидозе (часто менее 250 мг/дл). Симптомы на момент обследования свидетельствовали о дегидратации и тяжелом метаболическом ацидозе и включали тошноту, рвоту, боль в животе, общее недомогание и одышку. В некоторых случаях были выявлены факторы, предрасполагающие к кетоацидозу, такие как снижение дозы инсулина, острое заболевание с лихорадкой, снижение потребления калорий, хирургическое вмешательство, заболевания поджелудочной железы, что дает основания предполагать недостаточность инсулина (например, сахарный диабет 1-го типа, анамнез панкреатита или хирургического вмешательства на поджелудочной железе), а также злоупотребление алкоголем.

Перед началом применения лекарственного средства КСИГДУО Пролонг следует учесть наличие у пациента в анамнезе факторов, которые могут способствовать развитию кетоацидоза, в том числе инсулиновую недостаточность поджелудочной железы, вызванную любыми причинами, ограниченное потребление калорий и злоупотребление алкоголем.

Следует рассмотреть возможность временного прекращения приема лекарственного средства КСИГДУО Пролонг пациентами, ожидающими хирургического вмешательства (не менее чем за 3 дня до его проведения, см. раздел «Фармакологические свойства»).

Следует рассмотреть возможность проведения мониторинга развития кетоацидоза и временного прекращения приема лекарственного средства КСИГДУО Пролонг в других клинических ситуациях, которые могут спровоцировать развитие кетоацидоза (например, при длительном голодании из-за острого заболевания или в период после хирургического вмешательства). Необходимо убедиться в устранении факторов риска развития кетоацидоза перед повторным началом приема лекарственного средства КСИГДУО Пролонг.

Сообщите пациентам о признаках кетоацидоза и необходимости прекращения приема лекарственного средства КСИГДУО Пролонг и немедленного обращения к врачу при возникновении таких симптомов.

Острое поражение почек

Дапаглифлозин вызывает уменьшение внутрисосудистого объема (см. раздел «Особенности применения») и может вызвать острое поражение почек. Поступали пострегистрационные сообщения о случаях острого поражения почек у пациентов, получавших дапаглифлозин, некоторые из этих пациентов требовали госпитализации и проведения диализа.

В начале применения дапаглифлозина возможно повышение уровней креатинина в сыворотке крови и снижение расчетной СКФ. Пациенты пожилого возраста и пациенты с нарушением функции почек могут быть более склонны к этим изменениям. Перед началом применения лекарственного средства КСИГДУО Пролонг следует учесть наличие факторов, которые могут провоцировать развитие острого поражения почек, включая гиповолемию, хроническую почечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность и сопутствующее применение лекарственных средств (диуретиков, ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II, НПВС). Может быть целесообразным временное прекращение применения дапаглифлозина при снижении перорального потребления пищи (например, из-за острого заболевания или голодания) или потере жидкости (из-за желудочно-кишечного заболевания или чрезмерного воздействия высоких температур); следует наблюдать за пациентами на предмет появления симптомов острого поражения почек. При развитии острого поражения почек необходимо немедленно прекратить применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг и начать лечение.

Перед началом лечения лекарственным средством КСИГДУО Пролонг, а также периодически после этого следует проводить оценку функции почек. Применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг не рекомендуется, если рСКФ составляет менее 45 мл/мин/1,73 м².

Применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг противопоказано пациентам с рСКФ менее 30 мл/мин/1,73 м² (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения»).

Уросепсис и пиелонефрит

В пострегистрационный период у пациентов, которые применяли ингибиторы НАТ2-ГЛЮТ2, включая дапаглифлозин, зарегистрированы случаи серьезных инфекций мочевыводящих путей, в том числе уросепсиса и пиелонефрита, требовавших госпитализации. Применение ингибиторов НАТ2-ГЛЮТ2 увеличивает риск возникновения инфекций мочевыводящих путей. Пациентов необходимо обследовать на наличие симптомов инфекций мочевыводящих путей и при их наличии немедленно назначить соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Гипогликемия при одновременном применении с инсулином и стимуляторами секреции инсулина

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина (например, сульфонилмочевина), как известно, вызывают развитие гипогликемии. КСИГДУО Пролонг в сочетании с инсулином или стимулятором секреции инсулина может повысить риск развития гипогликемии (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому, чтобы свести к минимуму риск развития гипогликемии, может быть необходимо снизить дозы инсулина или стимулятора секреции инсулина при их применении в комбинации с лекарственным средством КСИГДУО Пролонг (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье)

В период после регистрации у пациентов с сахарным диабетом, получавших ингибиторы НАТ2-ГЛЮТ2, включая дапаглифлозин, сообщалось о некротическом фасциите промежности (гангрена Фурнье), который является редким, но серьезным и опасным для жизни некротическим инфекционным заболеванием, требующим срочного хирургического вмешательства. Случаи регистрировались как у женщин, так и у мужчин. Серьезные последствия включали госпитализацию, многократные операции и смерть.

Пациентов, получающих КСИГДУО Пролонг, следует обследовать на наличие некротического фасциита при возникновении боли или болезненной чувствительности, эритемы или отека в области половых органов и промежности и при наличии лихорадки или общего недомогания. При подозрении следует немедленно начать лечение антибиотиками широкого спектра действия и, если необходимо, провести хирургическую обработку. В этом случае следует прекратить лечение лекарственным средством КСИГДУО Пролонг, тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и назначить альтернативную терапию для гликемического контроля.

Концентрации витамина B12

Во время контролируемых клинических исследований применения метформина, продолжавшихся 29 недель, примерно у 7 % пациентов наблюдалось снижение уровней витамина B12 в сыворотке крови ниже нормы, что не сопровождалось никакими клиническими проявлениями. Такое снижение, вероятно, обусловлено влиянием комплекса «витамин B12-внутренний фактор Кастла» на абсорбцию витамина B12, может сопровождаться анемией, но при прекращении применения метформина или при назначении витамина B12 достаточно быстро исчезает. У некоторых пациентов (с недостаточным уровнем потребления или усвоения витамина B12 или кальция) наблюдается склонность к снижению уровней витамина B12 ниже нормы. Необходимо ежегодно проводить оценку гематологических параметров и каждые 2–3 года определять уровни витамина B12 для контроля любых отклонений у пациентов, получающих лечение лекарственным средством КСИГДУО Пролонг (см. раздел «Побочные реакции»).

Грибковые инфекции половых органов

Применение дапаглифлозина увеличивает риск развития грибковых инфекций половых органов. Пациенты с анамнезом грибковых инфекций половых органов были более склонны к развитию грибковых инфекций половых органов (см. раздел «Побочные реакции»).

Рекомендуемый мониторинг и проведение надлежащего лечения.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Краткое описание риска

На основании данных исследований на животных, результаты которых указывают на побочное действие со стороны почек, лекарственное средство КСИГДУО Пролонг не рекомендуется применять во втором и третьем триместрах беременности.

Ограниченных данных о применении лекарственного средства КСИГДУО Пролонг или дапаглифлозина беременным женщинам недостаточно, чтобы определить риск серьезных врожденных пороков развития или выкидышей, связанных с применением лекарственного средства. В опубликованных данных исследований применения метформина во время беременности не сообщается о четкой связи применения метформина с риском серьезных врожденных пороков развития или выкидышей (см. «Данные исследований»). Существуют риски для матери и плода, связанные с ненадлежащим контролем сахарного диабета во время беременности (см. «Оценка клинической картины»).

В исследованиях на животных при всех уровнях дозировок отмечались такие побочные явления, как расширение почечной лоханки и тубулярные дилатации, которые были не полностью обратимы, у крыс, которым вводили дапаглифлозин во время развития почек, что соответствует позднему периоду второго и третьего триместров беременности у человека; наименьшая доза соответствовала экспозиции, которая в 15 раз превышала таковую при дозе 10 мг (см. «Данные исследований»).

Прогнозируемый риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития составляет 6–10 % у женщин с прегестационным сахарным диабетом с уровнем HbA1c более 7 % и сообщался на уровне до 20–25 % у женщин с уровнем HbA1c более 10 %. Прогнозируемый риск выкидышей в указанной группе пациенток неизвестен. В целом в США при клинически подтвержденных беременностях прогнозируемый риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития и выкидышей составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно.

Оценка клинической картины

Риск для матери и/или развития эмбриона и плода, связанный с заболеванием

Недостаточно контролируемый сахарный диабет во время беременности увеличивает риск развития диабетического кетоацидоза у беременной, преэклампсии, спонтанных выкидышей, преждевременных родов и осложнений при родах. Недостаточно контролируемый сахарный диабет во время беременности увеличивает риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития у плода, мертворождения и заболеваемости, связанной с макросомией.

Данные исследований

Данные, полученные во время исследований с участием людей

В опубликованных данных пострегистрационных исследований не сообщается о четкой связи между метформином и серьезными врожденными пороками развития, выкидышами или неблагоприятными последствиями для материнского организма или плода при применении метформина во время беременности. Однако по результатам этих исследований невозможно однозначно установить отсутствие какого-либо риска, связанного с применением метформина, из-за методологических ограничений, включая небольшой объем выборки и несоответствие группам применения лекарственного средства сравнения.

Данные исследований на животных

Дапаглифлозин

В исследовании применения дапаглифлозина непосредственно ювенильным крысам с 21 по 90 постнатальный день в дозах 1, 15 или 75 мг/кг/сутки сообщалось об увеличении массы почки и повышении частоты расширения почечной лоханки и тубулярных дилатаций при всех уровнях дозировок. Уровень экспозиции при наименьшей исследуемой дозе в 15 раз превышал таковой при клинической дозе 10 мг (на основе данных AUC). Расширение почечной лоханки и тубулярные дилатации, наблюдавшиеся у ювенильных животных, в течение приблизительно 1-месячного периода полностью не восстанавливались.

В исследовании пренатального и постнатального развития дапаглифлозин вводили самкам крыс с 6-го по 21-й день периода лактации в дозах 1, 15 или 75 мг/кг/сутки, а потомство опосредованно подвергалось воздействию лекарственного средства во время внутриутробного развития и в течение лактации. Увеличение заболеваемости или степени тяжести расширения почечной лоханки наблюдалось у потомства в возрасте 21 дня, подвергшегося лечению в дозе 75 мг/кг/сутки (экспозиция дапаглифлозина у матерей и потомства была соответственно в 1415 и 137 раз выше, чем у человека при клинической дозе 10 мг, по данным AUC). Дозозависимое снижение массы тела потомства наблюдалось при дозах, которые в 29 или более раз превышали клиническую дозу 10 мг (по данным AUC). Никаких побочных эффектов по конечным результатам развития при дозе 1 мг/кг/сутки не отмечалось (в дозе, которая в 19 раз превышает клиническую дозу 10 мг, по данным AUC). Такие последствия возникали во время экспозиции лекарственного средства в период развития почек у крыс, что соответствует позднему периоду второго и третьего триместров развития плода у человека.

В исследованиях эмбриофетального внутриутробного развития крыс и кроликов дапаглифлозин вводили в течение периода органогенеза, что соответствует первому триместру беременности у человека. У крыс дапаглифлозин не оказывал ни эмбриолетального, ни тератогенного действия в дозах до 75 мг/кг/сутки (что по данным AUC в 1441 раз превышает клиническую дозу 10 мг). Дозозависимое влияние на плоды крыс (структурные аномалии и снижение массы тела) возникало только при высоких дозах, равных или превышающих 150 мг/кг (что по данным AUC в 2344 раза превышает клиническую дозу 10 мг). Такое влияние ассоциировалось с токсическим действием препарата на материнский организм. Никакого токсического влияния на внутриутробное развитие кроликов при дозах до 180 мг/кг/сутки (что по данным AUC в 1191 раз превышает клиническую дозу 10 мг) не наблюдалось.

Метформина гидрохлорид

Метформина гидрохлорид не оказывал неблагоприятного влияния на развитие плода у беременных крыс линии Спраг-Доули и кроликов в дозе до 600 мг/кг/сутки в период органогенеза. Это составляет уровень экспозиции, который в 2–6 раз превышает таковой при клинической дозе 2000 мг с учетом площади поверхности тела (мг/м²) для крыс и кроликов соответственно. Определение внутриутробных концентраций демонстрировало частичный плацентарный барьер для метформина.

Кормление грудью

Краткое описание риска

До настоящего времени нет информации о наличии лекарственного средства КСИГДУО Пролонг или дапаглифлозина в грудном молоке человека, о их влиянии на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, или о влиянии на выработку молока.

Ограниченные данные опубликованных результатов исследований свидетельствуют о наличии метформина в грудном молоке человека (см. «Данные исследований»). Однако пока недостаточно информации о влиянии метформина на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, и нет доступной информации о влиянии метформина на выработку молока. Дапаглифлозин присутствовал в молоке крыс (см. «Данные исследований»). Однако из-за видоспецифических различий в физиологии лактации клиническая значимость этих данных не является однозначной. Поскольку созревание почек человека происходит внутриутробно (in utero) и в течение первых 2 лет жизни, в период возможного воздействия грудного вскармливания на организм, может существовать риск для развивающихся почек человека.

Из-за потенциально серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам рекомендуется не кормить грудью во время применения лекарственного средства КСИГДУО Пролонг.

Данные исследований

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин присутствовал в молоке крыс в соотношении молоко/плазма 0,49, что свидетельствует о том, что дапаглифлозин и его метаболиты попадают в грудное молоко в концентрации, составляющей приблизительно 50 % от концентрации в плазме матери. У ювенильных крыс, подвергшихся прямому воздействию дапаглифлозина, существует риск нарушения развития почек (расширение почечной лоханки и тубулярные дилатации) во время созревания.

Метформина гидрохлорид

Опубликованные результаты клинических исследований в период лактации указывают на наличие метформина в грудном молоке человека, что приводит к воздействию на младенцев доз, которые приблизительно составляют 0,11–1 % от материнской дозы, скорректированной по массе тела; соотношение концентраций метформина в молоке/плазме в пределах 0,13–1. Однако исследования не были предназначены для точного установления риска применения метформина во время кормления грудью из-за небольшого объема выборки и ограниченности данных о нежелательных явлениях, наблюдавшихся у младенцев.

Применение женщинам и мужчинам репродуктивного возраста

Необходимо обсуждать с женщинами в предменопаузальном периоде возможность незапланированной беременности, поскольку терапия метформином может привести к овуляции у некоторых женщин с отсутствием овуляции.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Дапаглифлозин и метформин не влияют или оказывают незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Если дапаглифлозин применяют в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином, следует предупредить пациентов о риске развития гипогликемии.

Способ применения и дозы.

Перед применением лекарственного средства КСИГДУО Пролонг

Необходимо оценивать функцию почек до начала терапии лекарственным средством КСИГДУО Пролонг и периодически в дальнейшем (см. раздел «Особенности применения»).
У пациентов с уменьшенным объемом внеклеточной жидкости необходимо скорректировать это состояние до начала применения лекарственного средства КСИГДУО Пролонг (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в особых группах пациентов»).

Рекомендуемая дозировка

Лекарственное средство КСИГДУО Пролонг следует принимать один раз в сутки утром во время еды.
Таблетки лекарственного средства КСИГДУО Пролонг следует глотать целиком, не измельчать, не делить и не разжевывать. Иногда неактивные компоненты лекарственного средства КСИГДУО Пролонг выводятся с калом в виде мягкой гидратированной массы, которая может напоминать таблетку.
Начальную дозу лекарственного средства КСИГДУО Пролонг необходимо подбирать индивидуально с учетом текущего лечения пациента.
Для улучшения гликемического контроля у пациентов, которые ранее не принимали дапаглифлозин, рекомендуемая начальная доза дапаглифлозина составляет 5 мг один раз в сутки.
Рекомендуемая доза дапаглифлозина для снижения риска госпитализации при сердечной недостаточности составляет 10 мг один раз в сутки.
Дозу лекарственного средства можно корректировать в зависимости от эффективности и переносимости, не превышая при этом максимальную рекомендуемую суточную дозу 10 мг для дапаглифлозина и 2000 мг для метформина гидрохлорида.
Перед началом лечения лекарственным средством КСИГДУО Пролонг пациенты, которые принимают вечернюю дозу метформина с пролонгированным высвобождением, должны пропустить прием последней дозы.

Пациенты с нарушением функции почек

Применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг противопоказано пациентам с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) менее 30 мл/мин/1,73 м² (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Применение в особых группах пациентов»).

Коррекция дозы лекарственного средства КСИГДУО Пролонг не требуется у пациентов с рСКФ, равной или превышающей 45 мл/мин/1,73 м².

Не рекомендуется применять лекарственное средство КСИГДУО Пролонг пациентам с рСКФ менее 45 мл/мин/1,73 м².

Прекращение применения лекарственного средства при проведении исследований с использованием йодсодержащих контрастных веществ

Пациентам с анамнезом заболеваний печени, алкоголизма или сердечной недостаточности, а также пациентам, которым будут вводить йодсодержащие контрастные вещества внутрьартериально, необходимо прекратить применение КСИГДУО Пролонг на время проведения процедуры, связанной с введением йодсодержащих контрастных веществ, или до нее. Через 48 часов после процедуры следует повторно оценить рСКФ; если функция почек останется стабильной, применение КСИГДУО Пролонг можно возобновить (см. раздел «Особенности применения»).

Применение в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

Изменение режима дозирования лекарственного средства КСИГДУО Пролонг в зависимости от возраста пациента не требуется. Рекомендуется более частая оценка функции почек у пациентов пожилого возраста.

Дапаглифлозин

В объединенной группе пациентов, участвовавших в 21 двойном слепом контролируемом клиническом исследовании по оценке эффективности применения дапаглифлозина для улучшения гликемического контроля, в общей сложности 1424 (24 %) из 5936 пациентов, получавших лечение дапаглифлозином, были в возрасте от 65 лет, а 207 (3,5 %) пациентов — 75 лет и старше. После проведения мониторинга почечной функции (рСКФ) был сделан вывод, что эффективность применения лекарственного средства у пациентов младше 65 лет и у пациентов старше 65 лет была схожей. У пациентов в возрасте ≥ 65 лет побочные реакции в виде гипотензии возникали у большего процента лиц, получавших дапаглифлозин (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Метформин гидрохлорид

Контролируемые клинические исследования применения метформина не включали достаточного количества пациентов пожилого возраста, чтобы определить, отличается ли ответ на применение лекарственного средства у пожилых пациентов от ответа у более молодых пациентов. В целом дозу для пожилых пациентов следует подбирать с осторожностью, начиная с нижней границы диапазона доз, учитывая более высокую частоту нарушений функции печени, почек или сердца, наличие сопутствующих заболеваний или применение других лекарственных средств, а также повышенный риск развития лактоацидоза. Пациентам пожилого возраста рекомендуется более частая оценка функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек

Дапаглифлозин

Применение дапаглифлозина не рекомендуется при рСКФ менее 45 мл/мин/1,73 м² (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения») и противопоказано пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ менее 30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией болезни почек (см. раздел «Противопоказания»).

Применение дапаглифлозина изучалось в двух исследованиях гликемического контроля, включавших пациентов с умеренным нарушением функции почек (рСКФ от 45 до 60 мл/мин/1,73 м² и рСКФ от 30 до 60 мл/мин/1,73 м²). Профиль безопасности дапаглифлозина у пациентов с рСКФ от 45 до 60 мл/мин/1,73 м² был схожим с таковым в общей популяции пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Хотя у пациентов группы применения дапаглифлозина отмечалось снижение рСКФ по сравнению с группой плацебо, рСКФ, как правило, возвращалась к исходным значениям после прекращения лечения. У пациентов с нарушением функции почек, принимающих дапаглифлозин для гликемического контроля, выше вероятность развития артериальной гипотензии и риска острого повреждения почек. В исследовании с участием пациентов с рСКФ от 30 до 60 мл/мин/1,73 м² у 13 пациентов, получавших дапаглифлозин, наблюдались переломы костей по сравнению с отсутствием переломов у пациентов, получавших плацебо.

Метформин гидрохлорид

Метформин в значительной степени выводится почками, поэтому риск накопления метформина в организме и развития лактоацидоза возрастает с увеличением степени тяжести нарушения функции почек. Применение лекарственного средства КСИГДУО Пролонг противопоказано при тяжелой почечной недостаточности и при расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) менее 30 мл/мин/1,73 м² (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Нарушение функции печени

Применение метформина у пациентов с нарушениями функции печени было связано с некоторыми случаями молочнокислого ацидоза. КСИГДУО Пролонг не рекомендуется пациентам с нарушениями функции печени (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства КСИГДУО Пролонг у педиатрических пациентов (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Передозировка

Дапаглифлозин

Во время клинических исследований дапаглифлозина сообщений о передозировке дапаглифлозином не поступало. В случае передозировки необходимо обратиться в токсикологический центр. Также целесообразно проведение поддерживающих мероприятий в зависимости от клинического состояния пациента. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.

Метформин гидрохлорид

Были зарегистрированы случаи передозировки метформина гидрохлорида, включая применение лекарственного средства в дозах > 50 г. О развитии лактоацидоза сообщалось примерно в 32 % случаев передозировки метформином (см. раздел «Особенности применения»). Метформин поддается диализу со скоростью клиренса до 170 мл/мин при надлежащей гемодинамике. Таким образом, для пациентов, у которых подозревается передозировка метформином, гемодиализ может быть полезным для выведения накопившегося лекарственного средства.

Побочные реакции.

Важные побочные реакции, о которых сообщается ниже и в других разделах инструкции по применению: лактоацидоз; гипотензия; кетоацидоз; острое поражение почек; уросепсис и пиелонефрит; применение с лекарственными средствами, вызывающими гипогликемию; некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье); снижение концентрации витамина B₁₂; грибковые инфекции половых органов.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические испытания проводятся в различных условиях, частоту побочных реакций, наблюдаемых в клинических испытаниях конкретного лекарственного средства, нельзя напрямую сравнивать с частотой в клинических испытаниях других лекарственных средств, а полученные показатели могут не отражать реальную частоту побочных реакций, наблюдаемых в клинической практике.

Дапаглифлозин и метформина гидрохлорид

Для оценки безопасности использовались данные, полученные от заранее определённых пациентов — участников 8 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований совместного применения дапаглифлозина и метформина с немедленным или замедленным высвобождением. Кроме этого, было проведено несколько дополнительных исследований: исследование монотерапии метформином и исследование комбинированного применения ингибитора дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и метформина или инсулина и метформина, 2 исследования ранней комбинированной терапии метформином, а также 2 исследования с участием пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и сахарным диабетом 2 типа, получавших своё обычное лечение (метформин как базовая терапия). Для участия в исследованиях, в ходе которых обеспечивалось проведение базовой терапии с применением или без применения метформина, в объединённую группу 8 плацебо-контролируемых исследований как участники были включены только те пациенты, которые получали лечение метформином. В ходе этих 8 исследований 983 пациента один раз в сутки получали лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином, а 1185 пациентов получали плацебо и метформин. В этих 8 исследованиях средняя продолжительность экспозиции составляла 23 недели. Средний возраст участников составлял 57 лет, 2 % были старше 75 лет. 54 % участников составляли мужчины; 88 % были европеоидной расы, 6 % — азиатского происхождения и 3 % — негроидной расы или афроамериканцы. На исходном уровне участники исследования имели сахарный диабет со средней продолжительностью 8 лет; средний уровень гликированного гемоглобина A1c (HbA1c) составлял 8,4 %; у 90 % пациентов функция почек была нормальной или с незначительными изменениями, у 10 % отмечалось умеренное нарушение функции почек.

Общая частота побочных реакций в объединённой группе пациентов (в 8 краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях), получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином, составляла 60,3 % по сравнению с 58,2 % в группе применения плацебо и метформина. Частота случаев прекращения терапии из-за развития побочных реакций у пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином, составляла 4 % по сравнению с 3,3 % в группе применения плацебо и метформина. Наиболее частыми реакциями, приведшими к прекращению лечения и зарегистрированными по меньшей мере у 3 пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином, были нарушения функции почек (0,7 %), повышение уровней креатинина в крови (0,2 %), снижение клиренса креатинина почек (0,2 %) и инфекции мочевыводящих путей (0,2 %).

В таблице ниже приводятся наиболее частые побочные реакции, связанные с применением дапаглифлозина и метформина. Эти побочные реакции отсутствовали на исходном уровне, регистрировались чаще в группе лечения дапаглифлозином и метформином, чем в группе плацебо, и наблюдались по меньшей мере у 2 % пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 5 мг или дапаглифлозином в дозе 10 мг.

Таблица 5. Побочные реакции, зарегистрированные в плацебо-контролируемых исследованиях у ≥ 2 % пациентов, получавших лечение дапаглифлозином и метформином

Побочная реакция	% пациентов
	Анализ данных 8 объединённых плацебо-контролируемых исследований
	Плацебо и метформин N = 1185	Дапаглифлозин в дозе 5 мг и метформин N = 410	Дапаглифлозин в дозе 10 мг и метформин N = 983
Грибковые инфекции половых органов у женщин*	1,5	9,4	9,3
Назофарингит	5,9	6,3	5,2
Инфекции мочевыводящих путей†	3,6	6,1	5,5
Диарея	5,6	5,9	4,2
Головная боль	2,8	5,4	3,3
Грибковые инфекции половых органов у мужчин‡	0	4,3	3,6
Грипп	2,4	4,1	2,6
Тошнота	2,0	3,9	2,6
Боль в спине	3,2	3,4	2,5
Головокружение	2,2	3,2	1,8
Кашель	1,9	3,2	1,4
Запор	1,6	2,9	1,9
Дислипидемия	1,4	2,7	1,5
Фарингит	1,1	2,7	1,5
Увеличение частоты мочеиспускания§	1,4	2,4	2,6
Дискомфорт при мочеиспускании	1,1	2,2	1,6

* Грибковые инфекции половых органов включают следующие побочные реакции (перечислены в порядке убывания частоты; наблюдаются у женщин): вульвовагинальная грибковая инфекция, вагинальная инфекция, инфекция половых органов, вульвовагинит, грибковая инфекция половых органов, кандидозный вульвовагинит, абсцесс вульвы, генитальный кандидоз и бактериальный вагинит. (Количество (N) женщин: плацебо и метформин = 534, дапаглифлозин в дозе 5 мг и метформин = 223, дапаглифлозин в дозе 10 мг и метформин = 430).

† Инфекции мочевыводящих путей включают следующие побочные реакции (перечислены в порядке убывания частоты): инфекция мочевыводящих путей, цистит, пиелонефрит, уретрит и простатит.

‡ Грибковые инфекции половых органов включают следующие побочные реакции (перечислены в порядке убывания частоты; наблюдаются у мужчин): баланит, грибковая инфекция половых органов, кандидозный баланит, генитальный кандидоз, инфекция половых органов, воспаление крайней плоти, баланопостит.

(Количество (N) мужчин: плацебо и метформин = 651, дапаглифлозин в дозе 5 мг и метформин = 187, дапаглифлозин в дозе 10 мг и метформин = 553).

§ Увеличение частоты мочеиспускания включает следующие побочные реакции (перечислены в порядке убывания частоты): полиурия, поллакиурия и повышенный диурез.

Метформина гидрохлорид

В плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии метформином с пролонгированным высвобождением случаи диареи и тошноты/рвоты сообщались более чем у 5 % пациентов, получавших лечение метформином, и чаще, чем у пациентов в группе плацебо (диарея: 9,6 % по сравнению с 2,6 %; тошнота/рвота: 6,5 % по сравнению с 1,5 %). Появление диареи привело к прекращению применения исследуемого лекарственного средства у 0,6 % пациентов, получавших лечение метформином с пролонгированным высвобождением.

Анализ объединенных данных 12 плацебо-контролируемых исследований лечения дапаглифлозином в дозе 5 и 10 мг

Дапаглифлозин

Данные, представленные в таблице ниже, получены в ходе 12 плацебо-контролируемых исследований продолжительностью от 12 до 24 недель. В 4 исследованиях дапаглифлозин применялся как монотерапия, в 8 исследованиях дапаглифлозин применялся в качестве дополнения к базовой терапии антидиабетическими лекарственными средствами или в составе комбинированной терапии с метформином.

Эти данные отражают действие дапаглифлозина у 2338 пациентов со средней продолжительностью экспозиции 21 неделя. Пациенты получали плацебо (N = 1393), дапаглифлозин в дозе 5 мг (N = 1145) или дапаглифлозин в дозе 10 мг (N = 1193) один раз в сутки.

Средний возраст популяции составлял 55 лет, 2 % лиц были старше 75 лет. 50 % популяции составляли мужчины; 81 % лиц были европеоидной расы, 14 % — азиатского происхождения и 3 % — негроидной расы или афроамериканцы. На исходном уровне участники исследования имели сахарный диабет со средней продолжительностью 6 лет; средний уровень HbA1c составлял 8,3 %; у 21 % участников исследования были подтверждённые микроангиопатические осложнения сахарного диабета. Функция почек на исходном уровне была нормальной или слегка нарушена у 92 % пациентов, умеренно нарушена — у 8 % пациентов (средняя СКФ — 86 мл/мин/1,73 м²).

В таблице ниже приведены наиболее частые побочные реакции, связанные с применением дапаглифлозина. Эти побочные реакции отсутствовали на исходном уровне, регистрировались чаще в группе лечения дапаглифлозином, чем в группе плацебо, и наблюдались по крайней мере у 2 % пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 5 мг или 10 мг.

Таблица 6. Побочные реакции, зарегистрированные в плацебо-контролируемых исследованиях у ≥ 2 % пациентов, получавших лечение дапаглифлозином

Побочная реакция	% пациентов
	Анализ объединённых данных 12 плацебо-контролируемых исследований
	Плацебо N = 1393	Дапаглифлозин 5 мг N = 1145	Дапаглифлозин 10 мг N = 1193
Грибковые инфекции половых органов у женщин*	1,5	8,4	6,9
Назофарингит	6,2	6,6	6,3
Инфекции мочевыводящих путей†	3,7	5,7	4,3
Боль в спине	3,2	3,1	4,2
Повышение частоты мочеиспускания‡	1,7	2,9	3,8
Грибковые инфекции половых органов у мужчин§	0,3	2,8	2,7
Тошнота	2,4	2,8	2,5
Грипп	2,3	2,7	2,3
Дислипидемия	1,5	2,1	2,5
Запор	1,5	2,2	1,9
Дискомфорт при мочеиспускании	0,7	1,6	2,1
Боль в конечностях	1,4	2,0	1,7

*Грибковые инфекции половых органов включают следующие побочные реакции (перечислены в порядке убывания частоты; наблюдаются у женщин): вульвовагинальная грибковая инфекция, вагинальная инфекция, кандидозный вульвовагинит, вульвовагинит, инфекция половых органов, генитальный кандидоз, грибковая инфекция половых органов, вульвит, инфекция мочеполового тракта, абсцесс вульвы и бактериальный вагинит. (Количество (N) женщин: плацебо = 677, дапаглифлозин в дозе 5 мг = 581, дапаглифлозин в дозе 10 мг = 598).

† Инфекции мочевыводящих путей включают следующие побочные реакции (перечислены в порядке убывания частоты): инфекция мочевыводящих путей, цистит, инфекция мочевыводящих путей, вызванная Escherichia, инфекция мочеполового тракта, пиелонефрит, тригонит, уретрит, инфекция почек и простатит.

‡ Повышение частоты мочеиспускания включает следующие побочные реакции (перечислены в порядке убывания частоты): полиурия, поллакиурия и повышенный диурез.

§ Грибковые инфекции половых органов включают следующие побочные реакции (перечислены в порядке убывания частоты; сообщались у мужчин): баланит, грибковая инфекция половых органов, кандидозный баланит, генитальный кандидоз, инфекция половых органов у мужчин, инфекция полового члена, баланопостит, инфекционный баланопостит, инфекция половых органов, воспаление крайней плоти. (Количество (N) мужчин: плацебо = 716, дапаглифлозин в дозе 5 мг = 564, дапаглифлозин в дозе 10 мг = 595).

Анализ объединённых данных 13 плацебо-контролируемых исследований лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг для гликемического контроля

Безопасность и переносимость дапаглифлозина в дозе 10 мг также оценивались по данным плацебо-контролируемых исследований. Данные включали результаты 13 плацебо-контролируемых исследований, в том числе 3 исследования монотерапии, 9 исследований добавления дапаглифлозина к базовой терапии антидиабетическими лекарственными средствами, а также исследование ранней комбинированной терапии с метформином. В ходе этих 13 исследований 2360 пациентов получали однократное ежедневное лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг со средней продолжительностью экспозиции 22 недели. Средний возраст участников составлял 59 лет, 4 % участников были в возрасте 75 лет и старше. Мужчины составляли 58 % популяции; 84 % участников были европеоидной расы, 9 % — азиатского происхождения и 3 % — негроидной расы или афроамериканцы. На исходном уровне участники имели сахарный диабет со средней продолжительностью 9 лет; средний уровень HbA1c составлял 8,2 %; у 30 % участников было подтверждённое микроангиопатическое заболевание. Функция почек на исходном уровне была нормальной или слегка нарушена у 88 % пациентов, умеренно нарушена — у 11 % пациентов (средняя СКФ — 82 мл/мин/1,73 м²).

Снижение внутрисосудистого объёма

Дапаглифлозин вызывает осмотический диурез, что может привести к снижению внутрисосудистого объёма. Побочные реакции, связанные с истощением объёма (включая сообщения о дегидратации, гиповолемии, ортостатической гипотензии или артериальной гипотензии), для объединённых групп исследований, включающих 12 и 13 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований, а также для исследования DECLARE, приведены в таблице ниже (см. также раздел «Особенности применения. Артериальная гипотензия»).

Таблица 7. Побочные реакции, связанные со снижением внутрисосудистого объёма*, в клинических исследованиях применения дапаглифлозина

Показатель

Анализ данных 12 объединённых плацебо-контролируемых исследований

Анализ данных 13 объединённых плацебо-контролируемых исследований

Исследование

DECLARE

Плацебо

Дапагли-
флозин 5 мг

Дапагли-
флозин 10 мг

Плацебо

Дапагли-

флозин 10 мг

Плацебо

Дапагли-

флозин 10 мг

Общее количество участников исследования
N (%)

N = 1393

(0,4 %)

N = 1145

(0,6 %)

N = 1193

(0,8 %)

N = 2295

(0,7 %)

N = 2360

(1,1 %)

N = 8569

207

(2,4 %)

N = 8574

213

(2,5 %)

Подгруппа пациентов, n (%)

Пациенты, получающие петлевые
диуретики

n = 55

(1,8 %)

n = 40

n = 31

(9,7 %)

n = 267

(1,5 %)

n = 236

(2,5 %)

n = 934

(6,1 %)

n = 866

(6,6 %)

Пациенты с нарушением
функции почек
умеренной степени тяжести
с СКФ
≥30 и
<60 мл/мин
/1,73 м²

n = 107

(1,9 %)

n = 107

(0,9 %)

n = 89

(1,1 %)

n = 268

(1,5 %)

n = 265

(1,9 %)

n = 658

(4,6 %)

n = 604

(5,8 %)

Пациенты в возрасте ≥65 лет

n = 276

(0,4 %)

n = 216

(0,5 %)

n = 204

(1,5 %)

n = 711

(0,8 %)

n = 665

(1,7 %)

n = 3950

121

(3,1 %)

n = 3948

117

(3,0 %)

* Снижение внутрипросветного объема включает сообщения о дегидратации, гиповолемии, ортостатической гипотензии или артериальной гипотензии.

Гипогликемия

Частота эпизодов гипогликемии, зарегистрированных во время проведения исследования, приведена в таблице ниже. Эпизоды гипогликемии наблюдались чаще при добавлении дапаглифлозина к сульфонилмочевине или инсулину (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 8. Частота эпизодов тяжелой гипогликемии* и гипогликемии с уровнем глюкозы < 54 мг/дл† в контролируемых клинических исследованиях

Показатель	Плацебо	Дапаглифлозин 5 мг	Дапаглифлозин 10 мг
Добавление к метформину (24 недели)	N = 137	N = 137	N = 135
Эпизоды тяжелой степени [n (%)]	0	0	0
Уровень глюкозы < 54 мг/дл [n (%)]	0	0	0
Добавление к ингибитору ДПП-4 (с или без метформина) (24 недели)	N = 226	‒	N = 225
Эпизоды тяжелой степени [n (%)]	0	‒	1 (0,4)
Уровень глюкозы < 54 мг/дл [n (%)]	1 (0,4)	‒	1 (0,4)
Добавление к инсулину с другими ППД‡ (24 недели)	N = 197	N = 212	N = 196
Эпизоды тяжелой степени [n (%)]	1 (0,5)	2 (0,9)	2 (1,0)
Уровень глюкозы < 54 мг/дл [n (%)]	43 (21,8)	55 (25,9)	45 (23,0)

* Эпизоды гипогликемии тяжелой степени определялись как серьезные нарушения сознания или поведения, требовавшие оказания внешней (со стороны) помощи, и отмечались быстрым восстановлением состояния независимо от уровня глюкозы.

† Эпизоды гипогликемии с уровнем глюкозы < 54 мг/дл (3 ммоль/л) определялись как эпизоды гипогликемии, соответствующие критериям уровня глюкозы, а также не классифицировались как эпизоды тяжелой степени.

‡ ППД – лечение пероральными противодиабетическими лекарственными средствами.

В исследовании DECLARE эпизоды гипогликемии тяжелой степени наблюдались у 58 (0,7 %) из 8574 пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг, и у 83 (1,0 %) из 8569 пациентов, получавших плацебо.

Грибковые инфекции половых органов

Грибковые инфекции половых органов чаще регистрировались при лечении дапаглифлозином. Грибковые инфекции половых органов в 12 плацебо-контролируемых исследованиях наблюдались у 0,9 % пациентов, получавших плацебо, у 5,7 % пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 5 мг, и у 4,8 % пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг. Из-за развития инфекции половых органов преждевременно прекратили участие в исследовании 0 % пациентов, получавших плацебо, и 0,2 % пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг. Инфекции чаще наблюдались у женщин, чем у мужчин (см. таблицу 6). Наиболее часто сообщаемыми грибковыми инфекциями половых органов были вульвовагинальные грибковые инфекции у женщин и баланит у мужчин.

У пациентов с грибковыми инфекциями половых органов в анамнезе чаще регистрировались грибковые инфекции половых органов во время исследования, чем у пациентов, у которых в анамнезе такие инфекции отсутствовали (10,0 %, 23,1 % и 25,0 % по сравнению с 0,8 %, 5,9 % и 5,0 % в группе применения плацебо, дапаглифлозина в дозе 5 мг и дапаглифлозина в дозе 10 мг соответственно). В исследовании DECLARE серьезные грибковые инфекции половых органов регистрировались у < 0,1 % пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг, и у < 0,1 % пациентов, получавших плацебо. Грибковые инфекции половых органов, ставшие причиной прекращения применения исследуемого препарата, регистрировались у 0,9 % пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг, и у < 0,1 % пациентов, получавших плацебо.

Реакции гиперчувствительности

При лечении дапаглифлозином сообщалось о реакциях гиперчувствительности (например, ангионевротический отек, крапивница, повышенная чувствительность к лекарственному средству). В ходе клинических исследований серьезные анафилактические реакции и тяжелые побочные реакции со стороны кожи, а также случаи ангионевротического отека наблюдались у 0,2 % пациентов, получавших лечение препаратом сравнения, и у 0,3 % пациентов, получавших лечение дапаглифлозином. При возникновении реакций гиперчувствительности необходимо прекратить применение дапаглифлозина; лечение проводят в соответствии со стандартом оказания медицинской помощи до исчезновения симптомов.

Кетоацидоз

В исследовании DECLARE о случаях диабетического кетоацидоза сообщалось у 27 из 8574 пациентов группы лечения дапаглифлозином и у 12 из 8569 пациентов группы плацебо. Наблюдаемые эпизоды равномерно распределялись в течение периода исследования.

Лабораторные исследования и контроль

Повышение уровней креатинина в сыворотке крови и снижение СКФ

Дапаглифлозин

Начало лечения дапаглифлозином вызывает повышение уровней креатинина в сыворотке крови и снижение СКФ. У пациентов с нормальной или слегка нарушенной функцией почек на исходном уровне показатели сывороточного креатинина и СКФ возвращались к исходным значениям к 24 неделе. Устойчивые снижения СКФ отмечались у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (СКФ от 30 до 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Повышение гематокрита

Дапаглифлозин

В объединенной группе пациентов, участвовавших в 13 плацебо-контролируемых исследованиях, увеличение по сравнению с исходным уровнем средних показателей гематокрита наблюдалось у пациентов, получавших лечение дапаглифлозином, начиная с 1 недели и продолжавшееся до 16 недели, когда разница между средними показателями гематокрита по сравнению со средними показателями гематокрита на исходном уровне достигала максимальных значений. На 24 неделе средние отклонения показателей гематокрита по сравнению с исходным уровнем составляли -0,33 % в группе применения плацебо и 2,30 % в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг. На 24 неделе показатели гематокрита на уровне > 55 % были зарегистрированы у 0,4 % пациентов, получавших плацебо, и у 1,3 % пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг.

Повышение уровней холестерина липопротеинов низкой плотности при применении дапаглифлозина

Дапаглифлозин

В объединенной группе пациентов, участвовавших в 13 плацебо-контролируемых исследованиях, изменения по сравнению с исходным уровнем средних значений показателей липидного обмена наблюдались в группе пациентов, получавших лечение дапаглифлозином, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Средний процент по сравнению с исходным уровнем на 24 неделе изменился на 0,0 % по сравнению с 2,5 % для общего холестерина и на -1,0 % по сравнению с 2,9 % для холестерина ЛПНП в группе применения плацебо и группы лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг соответственно. В исследовании DECLARE средние значения по сравнению с исходным уровнем через 4 года изменились на 0,4 мг/дл против -4,1 мг/дл для общего холестерина, на -2,5 мг/дл против -4,4 мг/дл для холестерина ЛПНП в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и плацебо соответственно.

Концентрации витамина B12

Метформина гидрохлорид

В ходе клинических исследований применения метформина, продолжавшихся 29 недель, у приблизительно 7 % пациентов наблюдалось снижение уровней витамина B12 в сыворотке крови ниже нормы.

Опыт после регистрации применения

Дапаглифлозин

В течение после регистрационного периода применения дапаглифлозина выявлены дополнительные побочные реакции: кетоацидоз; острое поражение почек, уросепсис и пиелонефрит, некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье), сыпь. Поскольку данные о таких реакциях получены в виде добровольных сообщений от популяции неизвестной численности, обычно невозможно достоверно оценить частоту их возникновения или установить связь с применением лекарственного средства.

Метформина гидрохлорид

Холестатическое, гепатоцеллюлярное и смешанное гепатоцеллюлярное поражение печени

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях в после регистрационный период применения лекарственного средства. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных реакций через национальную систему отчетности.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре ниже 25 ºС. Хранить в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 таблеток в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АстраЗенека Фармацевтикалс ЛП.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

4601 Хайуей 62 Ист, Маунт Вернон, IN, 47620, США.

Ксигдуо пролонг

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства КСИГДУО Пролонг (XIGDUO Prolong)

Состав:

Фармакологические свойства.

Соотношение арифметических средних значений.

Клинические характеристики.

Особенности применения.

Способ применения и дозы.

Побочные реакции.