INSTRUKCJA dot. stosowania leku Xigduo Prolong

Skład:

substancje czynne: dapagliflozyna propandiol; metformina hydrochloride;

5/1000 mg: 1 tabletka powlekana o działaniu przedłużonym zawiera dapagliflozyny propandioli 6,15 mg, co odpowiada 5 mg dapagliflozyny oraz metforminy hydrochloridu 1005,04 mg;

10/1000 mg: 1 tabletka powlekana o działaniu przedłużonym zawiera dapagliflozyny propandioli 12,30 mg, co odpowiada 10 mg dapagliflozyny oraz metforminy hydrochloridu 1005,04 mg;

10/500 mg: 1 tabletka powlekana o działaniu przedłużonym zawiera dapagliflozyny propandioli 12,30 mg, co odpowiada 10 mg dapagliflozyny oraz metforminy hydrochloridu 502,61 mg;

substancje pomocnicze: karboksymetyloceluloza sodowa, hydroksypropyloceluloza (hipromeloza) 2208, hipromeloza 2910 (dla 10/500 mg), celuloza mikrokryształyczna PH102 (dla 10/500 mg), dwutlenek krzemu, stearynian magnezu, celuloza mikrokryształyczna PH302, laktoza bezwodna, krosplawdon, barwnik Opadry® II Yellow 85F12372 (dla 10/1000 mg), barwnik Opadry® II Pink 85F94333 (dla 10/500 mg), barwnik Opadry® II Pink 85F94592 (dla 5/1000 mg).

Postać leku. Tabletki powlekane o działaniu przedłużonym.

Główne właściwości fizykochemiczne:

5/1000 mg: tabletka powlekana od barwy różowej do ciemnoróżowej, dwuwypukła, owalna, z wygrawerowaniem „1071” i „5/1000” po jednej stronie oraz płaska po drugiej stronie.

10/500 mg: tabletka powlekana barwy różowej, dwuwypukła, kształtu kapsułkowatego, z wygrawerowaniem „1072” i „10/500” po jednej stronie oraz płaska po drugiej stronie.

10/1000 mg: tabletka powlekana od barwy żółtej do ciemnożółtej, dwuwypukła, owalna, z wygrawerowaniem „1073” i „10/1000” po jednej stronie oraz płaska po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w leczeniu cukrzycy. Metformina w kombinacji z dapagliflozyną. Kod ATX A10BD15.

Właściwości farmakologiczne.

Mechanizm działania

Xigduo Prolong

Xigduo Prolong łączy dwa środki hipoglikemiczne o uzupełniających się mechanizmach działania w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: dapagliflozynę, inhibitor transportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2), oraz chlorowodorek metforminy, należący do grupy biguanidów.

Dapagliflozyna

Transporter sodowo-glukozowy typu 2 (SGLT2), obecny w kanalikach nerkowych bliższych, odpowiada za ponowną resorpcję większości odfiltrowanej glukozy z światła kanalików. Dapagliflozyna jest inhibitorem SGLT2. Poprzez hamowanie SGLT2 dapagliflozyna zmniejsza ponowną resorpcję odfiltrowanej glukozy i obniża próg nerkowy dla glukozy, co prowadzi do zwiększenia wydalania glukozy z moczem.

Dapagliflozyna zmniejsza również ponowną resorpcję sodu i zwiększa dostarczanie sodu do kanalików odległych nerek. Może to wpływać na kilka funkcji fizjologicznych, w tym obniżenie zarówno obciążenia wstępnego, jak i obciążenia następczego serca oraz zmniejszenie aktywności układu współczulnego.

Chlorowodorek metforminy

Metformina jest lekiem hipoglikemicznym, który poprawia tolerancję glukozy u pacjentów z cukrzycą typu 2, obniżając stężenia glukozy w osoczu na czczo i po posiłku. Metformina zmniejsza synteza glukozy w wątrobie, zmniejsza wchłanianie glukozy w przewodzie pokarmowym i zwiększa wrażliwość na insulinę poprzez wzmocnienie pobierania i wykorzystania glukozy w tkankach obwodowych. Podczas leczenia metforminą sekrecja insuliny nie zmienia się, natomiast stężenie insuliny na czczo i dobowe stężenie insuliny w osoczu mogą ulec obniżeniu.

Farmakodynamika.

Informacje ogólne

Dapagliflozyna

U zdrowych uczestników badań oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2 po podaniu dapagliflozyny obserwowano zwiększenie ilości glukozy wydalonej z moczem. Około 70 g glukozy było wydawane z moczem w ciągu doby po stosowaniu dapagliflozyny w dawce 5 lub 10 mg na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 przez 12 tygodni. Podobne maksymalne wydalanie glukozy obserwowano przy stosowaniu dapagliflozyny w dawce dobowej 20 mg. Takie wydalanie glukozy z moczem przy stosowaniu dapagliflozyny prowadzi również do zwiększenia objętości moczu (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Po zaprzestaniu stosowania dapagliflozyny zwiększone wydalanie glukozy powraca do poziomu wyjściowego średnio po 3 dniach, gdy dawka dapagliflozyny wynosiła 10 mg.

Elektrofizjologia serca

Stosowanie dapagliflozyny nie było związane z klinicznie istotnym wydłużeniem odstępu QTc przy dawkach dobowych do 150 mg (dawka 15-krotnie przekraczająca maksymalną zalecaną dawkę) w badaniu z udziałem zdrowych ochotników. Ponadto nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na odstęp QTc po podaniu zdrowym ochotnikom dapagliflozyny w dawkach jednorazowych do 500 mg (dawka 50-krotnie przekraczająca maksymalną zalecaną dawkę).

Farmakokinetyka.

Podawanie leku Xigduo Prolong zdrowym ochotnikom po posiłku standardowym lub na czczo zapewnia taką samą ekspozycję na dapagliflozynę i metforminę o przedłużonym uwalnianiu. W porównaniu ze stosowaniem leku na czczo, przy jego podawaniu podczas posiłku standardowego obserwuje się zmniejszenie maksymalnego stężenia dapagliflozyny w osoczu krwi o 35% i opóźnienie czasu osiągnięcia Cmax o 1–2 godziny. Takie działanie posiłku nie jest uważane za klinicznie istotne. Spożycie posiłku nie wywiera istotnego wpływu na farmakokinetykę metforminy przy jej stosowaniu w ramach leku Xigduo Prolong.

Wchłanianie

Dapagliflozyna

Po doustnym podaniu maksymalne stężenie (Cmax) dapagliflozyny w osoczu krwi osiągane jest zazwyczaj w ciągu 2 godzin po przyjęciu leku na czczo. Wartości Cmax i AUC dapagliflozyny zwiększają się proporcjonalnie do dawki przy stosowaniu leku w zakresie dawek terapeutycznych. Bezwzględna biodostępność dapagliflozyny po doustnym podaniu leku w dawce 10 mg wynosi 78%. Stosowanie leku z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu zmniejsza Cmax dapagliflozyny o 50% i wydłuża Tmax o około 1 godzinę, ale nie zmienia wartości AUC w porównaniu z podaniem leku na czczo. Te zmiany nie są uważane za klinicznie istotne, a dapagliflozynę można stosować niezależnie od posiłku.

Chlorowodorek metforminy

Po jednorazowym doustnym przyjęciu metforminy o przedłużonym uwalnianiu mediana czasu osiągnięcia Cmax wynosi 7 godzin i ma zakres od 4 do 8 godzin. Stopień wchłaniania metforminy (według parametru AUC) przy przyjmowaniu metforminy o przedłużonym uwalnianiu w postaci tabletek zwiększa się o około 50% po spożyciu z posiłkiem. Nie obserwowano wpływu posiłku na Cmax i Tmax metforminy.

Rozkład

Dapagliflozyna

Dapagliflozyna wiąże się z białkami osocza w przybliżeniu w 91%. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby wiązanie leku z białkami nie zmienia się.

Chlorowodorek metforminy

Badania rozkładu metforminy o przedłużonym uwalnianiu nie przeprowadzano; jednak hipotetyczny objętość rozkładu (V/F) metforminy po jednorazowym doustnym podaniu leku o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 850 mg wynosiła średnio 654 ± 358 l. Metformina w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza krwi, w przeciwieństwie do sulfonamidów, których wiązanie z białkami przekracza 90%. Metformina przenika do erytrocytów.

Metabolizm

Dapagliflozyna

Metabolizm dapagliflozyny jest głównie pośredniczony przez UGT1A9; metabolizm pośredniczony przez CYP u ludzi jest nieznaczny. Dapagliflozyna jest intensywnie metabolizowana, przede wszystkim z tworzeniem się dapagliflozyny 3-O-glukuronidu, który jest metabolitem nieaktywnym. Dapagliflozyna 3-O-glukuronid stanowi 61% dawki [14C]-dapagliflozyny 50 mg i jest dominującym składnikiem związanym z lekiem w osoczu krwi człowieka.

Chlorowodorek metforminy

Badania z podaniem jednorazowej dawki dożylnie zdrowym ochotnikom wykazały, że metformina wydaje się w niezmienionej postaci z moczem i nie ulega metabolizmowi w wątrobie (u ludzi nie wykryto żadnych metabolitów) ani wydzielaniu z żółcią.

Badania metabolizmu metforminy o przedłużonym uwalnianiu przy stosowaniu leku w tabletkach nie przeprowadzano.

Eliminacja

Dapagliflozyna

Dapagliflozyna i powiązane z nią metabolity są głównie wydalane z moczem. Po podaniu [14C]-dapagliflozyny w dawce jednorazowej 50 mg 75% i 21% całkowitej radioaktywności wydzielane jest odpowiednio z moczem i kałem. Z moczem mniej niż 2% dawki leku wydaje się w niezmienionej postaci. Z kałem w niezmienionej postaci wydaje się około 15% dawki leku.

Średni okres półtrwania eliminacji dapagliflozyny z osocza krwi (t1/2) wynosi około 12,9 godziny po jednorazowym doustnym przyjęciu dapagliflozyny w dawce 10 mg.

Chlorowodorek metforminy

Klirens nerkowy metforminy przekracza klirens kreatyniny około 3,5 razy, co wskazuje na sekrecję kanalikową jako główną drogę eliminacji metforminy. Po doustnym podaniu metforminy około 90% wchłoniętego leku wydaje się z moczem w ciągu pierwszych 24 godzin. Okres półtrwania z osocza krwi wynosi około 6,2 godziny. Okres półtrwania z krwi wynosi około 17,6 godziny, co sugeruje możliwy udział erytrocytów jako magazynu rozkładu leku.

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Dapagliflozyna

W stanie stacjonarnym (20 mg dapagliflozyny raz na dobę przez 7 dni) pacjenci z cukrzycą typu 2 i zaburzeniami funkcji nerek o lekkim, umiarkowanym lub ciężkim nasileniu (określonymi według obliczonej szybkości filtracji kłębuszkowej (eGFR)) mieli geometryczne średnie wartości ekspozycji systemowej dapagliflozyny wyższe odpowiednio o 45%, 2,04 i 3,03 razy niż pacjenci z cukrzycą typu 2 i prawidłową funkcją nerek. Wyższa ekspozycja systemowa dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 i zaburzeniami funkcji nerek nie prowadziła do wyższego wydalania glukozy w ciągu doby. Dobowe wydalanie glukozy z moczem w stanie stacjonarnym u pacjentów z cukrzycą typu 2 i zaburzeniami funkcji nerek o lekkim, umiarkowanym lub ciężkim nasileniu było odpowiednio o 42%, 80% i 90% niższe niż u pacjentów z cukrzycą typu 2 i prawidłową funkcją nerek. Wpływ hemodializy na ekspozycję dapagliflozyny jest nieznany (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Stosowanie u szczególnych grup pacjentów”).

Chlorowodorek metforminy

U pacjentów z obniżoną funkcją nerek okres półtrwania metforminy z osocza krwi i krwi wydłuża się, a klirens nerkowy zmniejsza się (patrz sekcja „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Dapagliflozyna

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim lub umiarkowanym nasileniu (klasa A i B wg klasyfikacji Childa-Pugha) średnie wartości Cmax i AUC dapagliflozyny były odpowiednio o 12% i 36% wyższe niż u dobranych pod względem parametrów zdrowych uczestników badania w grupie kontrolnej po jednorazowym podaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg. Różnice te nie były uważane za klinicznie istotne. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o ciężkim nasileniu (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) średnie wartości Cmax i AUC dapagliflozyny były odpowiednio o 40% i 67% wyższe niż u dobranych pod względem parametrów zdrowych uczestników badania w grupie kontrolnej.

Chlorowodorek metforminy

Badania farmakokinetyczne metforminy z udziałem pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby nie przeprowadzano.

Pacjenci w wieku podeszłym

Dapagliflozyna

Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki wiek nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję systemową dapagliflozyny; w związku z tym dostosowanie dawki leku nie jest konieczne.

Chlorowodorek metforminy

Niektóre dane uzyskane w kontrolowanych badaniach farmakokinetycznych metforminy z udziałem zdrowych osób w wieku podeszłym wskazują, że całkowity klirens osoczowy metforminy zmniejsza się, okres półtrwania leku wydłuża się, a Cmax wzrasta w porównaniu z wartościami u młodszych zdrowych osób.

Zmiany farmakokinetyki metforminy z wiekiem są zatem przede wszystkim wyjaśniane zmianą funkcji nerek.

Populacja pediatryczna

Farmakokinetyka leku Xigduo Prolong w populacji pediatrycznej nie była badana.

Płeć

Dapagliflozyna

Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki płeć pacjenta nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję systemową dapagliflozyny; w związku z tym dostosowanie dawki leku nie jest konieczne.

Chlorowodorek metforminy

Parametry farmakokinetyczne metforminy u zdrowych osób i pacjentów z cukrzycą typu 2 nie różniły się istotnie podczas analizy danych ze względu na płeć (mężczyźni = 19, kobiety = 16). Ponadto w kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z cukrzycą typu 2 efekt hipoglikemiczny metforminy był porównywalny u mężczyzn i kobiet.

Przynależność rasowa

Dapagliflozyna

Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki przynależność rasowa pacjenta (reprezentanci rasy europejskiej, czarnej lub żółtej) nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję systemową dapagliflozyny; w związku z tym dostosowanie dawki leku nie jest konieczne.

Chlorowodorek metforminy

Badania parametrów farmakokinetycznych metforminy w zależności od przynależności rasowej pacjenta nie przeprowadzano. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych stosowania metforminy pacjentom z cukrzycą typu 2 efekt hipoglikemiczny był porównywalny u reprezentantów rasy europejskiej (n = 249), czarnej (n = 51) oraz u osób pochodzących z Ameryki Łacińskiej (n = 24).

Masa ciała

Dapagliflozyna

Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki masa ciała pacjenta nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję systemową dapagliflozyny; w związku z tym dostosowanie dawki leku nie jest konieczne.

Interakcje lekowe

Odrębnych badań farmakokinetycznych interakcji lekowych z lekiem Xigduo Prolong nie przeprowadzano, choć takie badania przeprowadzono z poszczególnymi składnikami leku: dapagliflozyną i metforminą.

Ocena interakcji lekowych w warunkach in vitro

Dapagliflozyna

W badaniach in vitro dapagliflozyna i dapagliflozyna 3-O-glukuronid nie hamowały aktywności CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 i nie indukowały aktywności CYP 1A2, 2B6 ani 3A4. Dapagliflozyna jest słabym substratem dla aktywnego przenośnika glikoproteiny P (P-gp), a dapagliflozyna 3-O-glukuronid jest substratem dla aktywnego przenośnika OAT3. Dapagliflozyna ani dapagliflozyna 3-O-glukuronid nie hamowały istotnie aktywności aktywnych przenośników P-gp, OCT2, OAT1 ani OAT3. Ogólnie rzecz biorąc, dapagliflozyna ma małe prawdopodobieństwo wpływu na farmakokinetykę współadministracyjnych leków będących substratami P-gp, OCT2, OAT1 lub OAT3.

Wpływ innych leków na metforminę

W poniższej tabeli przedstawiono efekty innych współadministracyjnych leków na metforminę.

Tabela 1. Wpływ współadministracyjnych leków na ekspozycję systemową metforminy w osoczu

*Metformina i wszystkie stosowane jednocześnie leki stosowano w postaci dawek pojedynczych.

† Zmiana procentowa (z/ bez jednoczesnego stosowania leku i bez zmiany = 0 %); ↑ i ↓ wskazują odpowiednio na zwiększenie i zmniejszenie ekspozycji.

‡ AUC = AUC(INF) (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu od zera do nieskończoności).

§ Stosunek średnich arytmetycznych wartości.

Wpływ metforminy na inne leki

W poniższej tabeli przedstawiono efekty metforminy na inne leki stosowane jednocześnie.

Tabela 2. Wpływ metforminy na ekspozycję systemową stosowanych jednocześnie leków

*Metformina i wszystkie stosowane jednocześnie leki stosowano w postaci dawek pojedynczych.

† Zmiana procentowa (z/ bez jednoczesnego stosowania leku i bez zmiany = 0%); ↑ i ↓ oznaczają odpowiednio zwiększenie i zmniejszenie ekspozycji.

‡ AUC = AUC(INF) (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu od zera do nieskończoności), chyba że określono inaczej.

§ Stosunek średnich arytmetycznych wartości, wartość p różnicy < 0,05.

¶ Wartości AUC (0–24 godz.) (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu od zera do 24 godzin), o których raportowano.

Stosunek wartości średnich arytmetycznych.

Wpływ innych leków na dapaglifyzyn

W poniższej tabeli przedstawiono efekty innych leków stosowanych jednocześnie na dapaglifyzyn. Korekta dawki dapaglifyzynu nie jest wymagana.

Tabela 3. Wpływ leków stosowanych jednocześnie na ekspozycję systemową dapaglifyzynu

*Dawka pojedyncza, chyba że określono inaczej.

†Zmiana procentowa (z/ bez współbieżnego stosowania leku i bez zmiany = 0%); ↑ i ↓ wskazują odpowiednio na zwiększenie i zmniejszenie ekspozycji.

‡ AUC = AUC(INF) (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu od zera do nieskończoności) dla leków stosowanych w dawce pojedynczej oraz AUC = AUC(TAU) (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu z minimalnym stężeniem na końcu pierwszego interwału dawkowania) dla leków stosowanych w dawkach wielokrotnych.

Wpływ dapagliflozyny na inne leki

W poniższej tabeli przedstawiono efekty dapagliflozyny na inne współbieżnie stosowane leki. Dapagliflozyna nie wywierała istotnego wpływu na farmakokinetykę współbieżnie stosowanych leków.

Tabela 4. Wpływ dapagliflozyny na ekspozycję systemową współbieżnie stosowanych leków

* Jednorazowa dawka, chyba że określono inaczej.

† Zmiana procentowa (z/bez jednoczesnego stosowania leku i bez zmiany = 0 %); ↑ i ↓ oznaczają odpowiednio zwiększenie i zmniejszenie ekspozycji.

‡ AUC = AUC(INF) (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu od zera do nieskończoności) dla leków stosowanych w dawce pojedynczej oraz AUC = AUC(TAU) (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu z minimalnym stężeniem na końcu pierwszego przedziału dawkowania) dla leków stosowanych w dawkach wielokrotnych.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Xigduo Prolong jest wskazany jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej w celu poprawy kontroli glikemicznej u dorosłych z cukrzycą typu 2.

Dapagliflozyna jest wskazana w celu zmniejszenia ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca u dorosłych z cukrzycą typu 2 i potwierdzonymi chorobami układu sercowo-naczyniowego (CVD) lub wieloma czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego (CV).

Ograniczenia stosowania

Nie zaleca się stosowania leku Xigduo Prolong u pacjentów z cukrzycą typu 1 lub z kwasocą cukrzycową.

Przeciwwskazania.

Xigduo Prolong jest przeciwwskazany u pacjentów z:

• nadwrażliwością na substancje czynne lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych;
• dowolnym ostrym stanem metabolicznym kwasicy (takim jak kwasica mleczanowa, kwasica cukrzycowa);
• przedkomą cukrzycową;
• ciężką niewydolnością nerek (eGFR poniżej 30 ml/min/1,73 m²), w stadium końcowym choroby nerek lub u pacjentów poddawanych dializie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• ostrymi stanami, które mogą wpływać na funkcję nerek, takimi jak:
  • odwodnienie,
  • ciężkie zakażenie,
  • wstrząs;
• ostrymi lub przewlekłymi chorobami, które mogą powodować hipoksję tkanek, takimi jak:
  • niewydolność serca lub oddechowa,
  • niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego,
  • wstrząs;
• zaburzeniami funkcji wątroby;
• ostrym zatruciem alkoholem, alkoholizmem.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Pozytywny wynik badania glukozy w moczu

Dapagliflozyna

Monitorowanie kontroli glikemicznej poprzez oznaczanie glukozy w moczu nie jest zalecane u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT-2, ponieważ inhibitory SGLT-2 zwiększają wydalanie glukozy z moczem, co prowadzi do pozytywnych wyników badania glukozy w moczu. W celu monitorowania stanu glikemicznego należy stosować alternatywne metody badań.

Interferencja z 1,5-anhydroglucytem (1,5-AG)

Dapagliflozyna

Monitorowanie kontroli glikemicznej poprzez oznaczanie 1,5-AG nie jest zalecane, ponieważ pomiar poziomu 1,5-AG jest metodą niezawodną w ocenie stanu glikemicznego u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT-2. W celu monitorowania stanu glikemicznego należy stosować alternatywne metody badań.

Inhibitory węglanowej anhydrazy

Topiramate lub inne inhibitory węglanowej anhydrazy (np. zonisamid, acetylozolamid lub dichlorfenamid) często powodują obniżenie stężenia węglanu w osoczu krwi i prowadzą do kwasicy metabolicznej hiperchlorowej bez zmiany odstępu anionowego. Jednoczesne stosowanie tych leków z lekiem Xigduo Prolong może zwiększyć ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej. Może być wskazane częstsze monitorowanie stanu takich pacjentów.

Leki obniżające klirens metforminy

Jednoczesne stosowanie leków wpływających na ogólny układ transportowy kanalików nerkowych, który bierze udział w wydalaniu metforminy przez nerki (np. organiczne kationowe transportery-2 [OCT2]/inhibitory ekstruzji leków i toksyn [MATE], takie jak ranolazyna, wandetanib, dolutegravir i cyklosporyna), może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na metforminę i zwiększać ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Należy rozważyć korzyści i ryzyko takiego jednoczesnego stosowania.

Alkohol

Alkohol może nasilać działanie metforminy na metabolizm mleczanu. Pacjentów należy ostrzec przed nadmiernym spożyciem alkoholu podczas stosowania leku Xigduo Prolong.

Inzulina lub leki stymulujące sekrecję insuliny

Ryzyko hipoglikemii może wzrosnąć w przypadku jednoczesnego stosowania Xigduo Prolong z insuliną lub lekami stymulującymi sekrecję insuliny (np. pochodnymi sulfonowych) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W przypadku jednoczesnego stosowania mogą być potrzebne niższe dawki insuliny lub leków stymulujących sekrecję insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii.

Leki wpływające na kontrolę glikemiczną

Metforminy hydrochloran

Niektóre leki zwiększają ryzyko hiperglikemii i mogą prowadzić do utraty kontroli glikemicznej. Do takich leków należą tiazydy i inne środki moczopędne, kortykosteroidy, fenotiazyne, hormony tarczycy, estrogeny, doustne środki antykoncepcyjne, fenytoina, kwas nikotynowy, sympatykomimetyki, blokery kanałów wapniowych i izoniazyd. Gdy takie leki są przepisywane pacjentowi przyjmującemu Xigduo Prolong, należy dokładnie monitorować pacjenta w celu wykrycia utraty kontroli poziomu glukozy we krwi. Gdy stosowanie takich leków jest odstawiane u pacjenta przyjmującego Xigduo Prolong, należy dokładnie monitorować rozwój hipoglikemii.

Lit

Jednoczesne stosowanie inhibitora SGLT-2 z lekami zawierającymi lit może prowadzić do obniżenia stężenia litu w osoczu krwi. Na początku leczenia lekiem Xigduo Prolong należy częściej kontrolować stężenie litu w osoczu krwi; może być konieczna zmiana dawki.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności

Kwasica mleczanowa

W okresie pozarejestracyjnym zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej związanej z zastosowaniem metforminy, w tym przypadki zakończone śmiercią. W tych przypadkach kwasica mleczanowa zaczynała się niemal bezobjawowo i towarzyszyły jej niespecyficzne objawy, takie jak niedobór samopoczucia, mięśniowe bóle, ból brzucha, niewydolność oddechowa lub nasilenie senności; jednak w ciężkich przypadkach obserwowano hipotermię, hipotensję tętniczą i oporną na leczenie bradyarytmię. Kwasica mleczanowa związana z zastosowaniem metforminy charakteryzowała się podwyższeniem stężenia kwasu mlekowego we krwi (> 5 mmol/l), kwasicą z przerwą anionową (bez objawów kwasicy ketonowej lub ketonemii) oraz zwiększeniem stosunku kwas mlekowy: pirogronian; stężenia metforminy we krwi były zazwyczaj > 5 μg/ml. Metformina zmniejsza wychwyt kwasu mlekowego przez wątrobę, zwiększając stężenie kwasu mlekowego we krwi, co zwiększa ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej, szczególnie u pacjentów z grupy ryzyka.

W przypadku podejrzenia kwasicy mleczanowej związanej z zastosowaniem metforminy należy natychmiast podjąć działania wspierające w warunkach szpitalnych oraz natychmiast przerwać stosowanie leku Xigduo Prolong. U pacjentów leczonych lekiem Xigduo Prolong, u których rozpoznano kwasicę mleczanową lub istnieje silne podejrzenie jej wystąpienia, zaleca się natychmiastowe przeprowadzenie hemodializy w celu skorygowania kwasicy i usunięcia nagromadzonej metforminy (chlorku metforminy usuwa się dializą z klirem do 170 ml/min przy odpowiedniej hemodynamice). Hemodializa często przyczyniała się do ustąpienia objawów i wyzdrowienia pacjenta.

Należy poinformować pacjentów i ich rodziny o objawach kwasicy mleczanowej i poinstruować, aby w przypadku wystąpienia tych objawów przerwali stosowanie leku Xigduo Prolong i powiadomili o tym swojego lekarza.

Poniżej przedstawiono zalecenia dotyczące zmniejszenia ryzyka i korekcji kwasicy mleczanowej związanej z zastosowaniem metforminy w przypadku wystąpienia czynników ryzyka.

Zaburzenia funkcji nerek. Przypadki kwasicy mleczanowej związanej z zastosowaniem metforminy w okresie pozarejestracyjnym występowały głównie u pacjentów z istotnymi zaburzeniami funkcji nerek. Ryzyko kumulacji metforminy i rozwoju kwasicy mleczanowej związanej z zastosowaniem metforminy wzrasta wraz ze stopniem nasilenia zaburzeń funkcji nerek, ponieważ metformina jest głównie wydalana przez nerki. Zalecenia kliniczne dotyczące stanu funkcji nerek u pacjenta obejmują (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Właściwości farmakologiczne”):

• Przed rozpoczęciem terapii lekiem Xigduo Prolong należy obliczyć tempo filtracji kłębuszkowej (eGFR).
• Xigduo Prolong jest przeciwwskazany u pacjentów z eGFR poniżej 30 ml/min/1,73 m² (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).
• eGFR należy oznaczać co najmniej raz w roku u wszystkich pacjentów leczonych lekiem Xigduo Prolong. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem zaburzeń funkcji nerek (np. osoby starsze) funkcję nerek należy oceniać częściej.

Interakcje z lekami. Jednoczesne stosowanie leku Xigduo Prolong z niektórymi lekami zwiększa ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej związanej z zastosowaniem metforminy; należą do nich leki wpływające na funkcję nerek, powodujące istotne zmiany hemodynamiki, wpływające na stan kwasowo-zasadowy lub zwiększające kumulację metforminy (w szczególności leki kationowe) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Dlatego może być wskazane częstsze monitorowanie stanu takich pacjentów.

Wiek 65 lat lub więcej. Ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej związanej z zastosowaniem metforminy wzrasta wraz z wiekiem, ponieważ u starszych pacjentów częściej występują zaburzenia funkcji wątroby, nerek lub serca niż u młodszych pacjentów. U pacjentów starszych należy częściej oceniać funkcję nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Badania radiologiczne z kontrastem. Wstrzyknięcie dożylnie jodowych środków kontrastowych pacjentom przyjmującym metforminę prowadziło do ostrego pogorszenia funkcji nerek i rozwoju kwasicy mleczanowej. U pacjentów z wywiadem zaburzeń funkcji wątroby, alkoholizmu lub niewydolności serca oraz u pacjentów, którym będą wstrzykiwane jodowe środki kontrastowe wewnątrz tętniczo, należy przerwać stosowanie leku Xigduo Prolong na czas procedury diagnostycznej z zastosowaniem jodowych środków kontrastowych lub przed jej wykonaniem. Po 48 godzinach od procedury należy ponownie ocenić eGFR, a jeśli funkcja nerek okaże się stabilna, można wznowić stosowanie leku Xigduo Prolong.

Zabiegi chirurgiczne i inne procedury. Przerwanie przyjmowania pokarmu i płynów na czas zabiegów chirurgicznych lub innych procedur zwiększa ryzyko hipowolemii, rozwoju hipotensji tętniczej i zaburzeń funkcji nerek. Stosowanie leku Xigduo Prolong należy tymczasowo przerwać, gdy przyjmowanie pokarmu i płynów przez pacjenta jest ograniczone.

Stany hipoksemiczne. Kilka przypadków kwasicy mleczanowej związanej z zastosowaniem metforminy w okresie pozarejestracyjnym wystąpiło u pacjentów z ostrą niewydolnością serca (w tym taką, która towarzyszyła hipoperfuzji i hipoksemii). Ostry zespół naczynioruchowy (wstrząs), ostry zawał mięśnia sercowy, sepsa i inne stany towarzyszące hipoksemii mogły prowadzić do rozwoju kwasicy mleczanowej, a także mogą powodować azotemię przednerkową. W przypadku wystąpienia takich zjawisk należy przerwać stosowanie leku Xigduo Prolong.

Używanie alkoholu. Alkohol potęguje wpływ metforminy na metabolizm kwasu mlekowego, co może zwiększać ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej związanej z zastosowaniem metforminy. Należy ostrzec pacjentów przed nadużywaniem alkoholu podczas stosowania leku Xigduo Prolong.

Zaburzenia funkcji wątroby. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby wystąpiły przypadki kwasicy mleczanowej związanej z zastosowaniem metforminy. Może to być spowodowane zaburzeniem klirensu kwasu mlekowego, co prowadzi do wyższych stężeń kwasu mlekowego we krwi. Dlatego pacjentom z objawami klinicznymi lub laboratoryjnymi choroby wątroby należy unikać stosowania leku Xigduo Prolong.

Arterialna hipotensja

Dapaglifyflozyna powoduje zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej. Hipotensja tętnicza może wystąpić po rozpoczęciu leczenia dapaglifyflozyną (patrz sekcja „Działania niepożądane”), szczególnie u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek (eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m²), u pacjentów starszych lub u pacjentów przyjmujących diuretyki pętlowe. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Xigduo Prolong u tych pacjentów należy ocenić i skorygować stopień odwodnienia. Po rozpoczęciu terapii zaleca się monitorowanie objawów rozwoju hipotensji tętniczej.

Kwasica ketonowa

Zarejestrowano przypadki kwasicy ketonowej, stanu ciężkiego, zagrażającego życiu, wymagającego natychmiastowej hospitalizacji, u pacjentów z cukrzycą typu 1 i typu 2 leczonych inhibitorami SGLT2, w tym dapaglifyflozyną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U pacjentów przyjmujących dapaglifyflozynę zarejestrowano przypadki kwasicy ketonowej zakończone śmiercią. Lek Xigduo Prolong nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z cukrzycą typu 1 (patrz sekcja „Wskazania”).

Pacjentów, u których podczas stosowania leku Xigduo Prolong występują objawy ciężkiego kwasica metaboliczna, należy przebadać pod kątem wystąpienia kwasicy ketonowej, niezależnie od stężenia glukozy we krwi, ponieważ podczas stosowania leku Xigduo Prolong kwasica ketonowa może występować nawet przy stężeniu glukozy we krwi poniżej 250 mg/dl. W przypadku podejrzenia kwasicy ketonowej należy przerwać stosowanie leku Xigduo Prolong, przebadać pacjenta i niezwłocznie rozpocząć leczenie. Do skorygowania kwasicy ketonowej może być konieczne zastosowanie insuliny, podanie płynów i korekta metabolizmu węglowodanów.

Z danych pozarejestracyjnych wynika, że w wielu przypadkach, szczególnie u pacjentów z cukrzycą typu 1, obecność kwasicy ketonowej nie była rozpoznawana od razu, a leczenie rozpoczynano z opóźnieniem, ponieważ stężenie glukozy we krwi było niższe niż oczekiwane poziomy w przypadku cukrzycowej kwasicy ketonowej (często poniżej 250 mg/dl). Objawy w momencie badania wskazywały na odwodnienie i ciężką kwasicę metaboliczną i obejmowały nudności, wymioty, ból brzucha, ogólne niedobory samopoczucia i duszność. W niektórych przypadkach stwierdzono czynniki predysponujące do kwasicy ketonowej, takie jak zmniejszenie dawki insuliny, ostra choroba z gorączką, zmniejszenie spożycia kalorii, zabieg chirurgiczny, zaburzenia trzustki, co sugeruje niedostateczność insuliny (np. cukrzyca typu 1, wywiad zapalenia trzustki lub zabiegu chirurgicznego na trzustce), oraz nadużywanie alkoholu.

Przed rozpoczęciem stosowania leku Xigduo Prolong należy wziąć pod uwagę wywiad pacjenta pod kątem czynników, które mogą sprzyjać rozwojowi kwasicy ketonowej, w tym niedostateczność insuliny spowodowaną dowolnymi przyczynami, ograniczone spożycie kalorii i nadużywanie alkoholu.

Należy rozważyć możliwość tymczasowego przerwania przyjmowania leku Xigduo Prolong u pacjentów oczekujących zabiegu chirurgicznego (co najmniej 3 dni przed jego wykonaniem, patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Należy rozważyć możliwość prowadzenia monitorowania rozwoju kwasicy ketonowej i tymczasowego przerwania przyjmowania leku Xigduo Prolong w innych sytuacjach klinicznych, które mogą wywołać kwasicę ketonową (np. przy długotrwałym głodzeniu z powodu ostrej choroby lub po zabiegu chirurgicznym). Przed ponownym rozpoczęciem przyjmowania leku Xigduo Prolong należy upewnić się, że czynniki ryzyka rozwoju kwasicy ketonowej zostały wyeliminowane.

Należy poinformować pacjentów o objawach kwasicy ketonowej i konieczności przerwania przyjmowania leku Xigduo Prolong i natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia takich objawów.

Ostre uszkodzenie nerek

Dapaglifyflozyna powoduje zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”) i może prowadzić do ostrego uszkodzenia nerek. W okresie pozarejestracyjnym zgłaszano przypadki ostrego uszkodzenia nerek u pacjentów przyjmujących dapaglifyflozynę, niektóre z tych przypadków wymagały hospitalizacji i przeprowadzenia dializy.

Na początku stosowania dapaglifyflozyny może dojść do wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy i spadku obliczonego GFR. Pacjenci starsi i pacjenci z zaburzoną funkcją nerek mogą być bardziej narażeni na te zmiany. Przed rozpoczęciem stosowania leku Xigduo Prolong należy wziąć pod uwagę obecność czynników, które mogą wywoływać ostre uszkodzenie nerek, w tym hipowolemię, przewlekłą niewydolność nerek, zastojową niewydolność serca i jednoczesne stosowanie leków (diuretyki, inhibitory ACE, blokery receptora angiotensyny II, NLPZ). Może być wskazane tymczasowe odstawienie dapaglifyflozyny w przypadku zmniejszenia doustnego spożycia pokarmu (np. z powodu ostrej choroby lub głodzenia) lub utraty płynów (przez chorobę przewodu pokarmowego lub nadmierne działanie wysokich temperatur); należy obserwować pacjentów pod kątem objawów ostrego uszkodzenia nerek. W przypadku rozwoju ostrego uszkodzenia nerek należy natychmiast przerwać stosowanie leku Xigduo Prolong i rozpocząć leczenie.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Xigduo Prolong, a także okresowo po tym należy przeprowadzić ocenę funkcji nerek. Stosowanie leku Xigduo Prolong nie jest zalecane, jeśli eGFR jest niższe niż 45 ml/min/1,73 m².

Stosowanie leku Xigduo Prolong jest przeciwwskazane u pacjentów z eGFR poniżej 30 ml/min/1,73 m² (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Urosepsa i zapalenie nerek

W okresie pozarejestracyjnym u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2, w tym dapaglifyflozynę, zarejestrowano przypadki ciężkich infekcji dróg moczowych, w tym urosepsy i zapalenia nerek, wymagające hospitalizacji. Stosowanie inhibitorów SGLT2 zwiększa ryzyko wystąpienia infekcji dróg moczowych. Pacjentów należy przebadać pod kątem objawów infekcji dróg moczowych i w przypadku ich wystąpienia natychmiast przepisać odpowiednie leczenie (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Hipoglikemia przy jednoczesnym stosowaniu z insuliną i stymulatorami sekrecji insuliny

Insulina i stymulatory sekrecji insuliny (np. pochodne sulfonowe) mogą powodować hipoglikemię. Xigduo Prolong w połączeniu z insuliną lub stymulatorem sekrecji insuliny może zwiększyć ryzyko rozwoju hipoglikemii (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Dlatego, aby zminimalizować ryzyko rozwoju hipoglikemii, może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub stymulatora sekrecji insuliny przy ich stosowaniu w połączeniu z lekiem Xigduo Prolong (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Fascytyt nekrotyczny okolicy krocza (gangrena Fourniera)

W okresie pozarejestracyjnym u pacjentów z cukrzycą przyjmujących inhibitory SGLT2, w tym dapaglifyflozynę, zgłaszano fascytyt nekrotyczny okolicy krocza (gangrena Fourniera), rzadką, ale poważną i zagrażającą życiu infekcję nekrotyczną, wymagającą natychmiastowego zabiegu chirurgicznego. Przypadki wystąpiły zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn. Ciężkie następstwa obejmowały hospitalizację, wielokrotne operacje i śmierć.

Pacjentów przyjmujących Xigduo Prolong należy przebadać pod kątem fascytytu nekrotycznego w przypadku wystąpienia bólu lub bolesności, rumienia lub obrzęku w okolicy narządów płciowych i krocza oraz w przypadku gorączki lub ogólnego niedoboru samopoczucia. W przypadku podejrzenia należy natychmiast rozpocząć leczenie antybiotykami o szerokim spektrum działania i, jeśli konieczne, przeprowadzić zabieg chirurgiczny. W takim przypadku należy przerwać leczenie lekiem Xigduo Prolong, dokładnie monitorować poziom glukozy we krwi i przepisać terapię alternatywną w celu kontroli glikemii.

Stężenia witaminy B12

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych stosowania metforminy trwających 29 tygodni u około 7% pacjentów obserwowano obniżenie stężenia witaminy B12 w surowicy poniżej normy, co nie towarzyszyło żadnym objawom klinicznym. Takie obniżenie, prawdopodobnie spowodowane wpływem kompleksu „witamina B12–wewnętrzny czynnik Castle’a” na wchłanianie witaminy B12, może towarzyszyć anemii, ale ustępuje dość szybko po odstawieniu metforminy lub po podaniu witaminy B12. U niektórych pacjentów (z niedostatecznym spożyciem lub wchłanianiem witaminy B12 lub wapnia) obserwuje się skłonność do obniżenia stężenia witaminy B12 poniżej normy. Należy co roku oceniać parametry hematologiczne i co 2–3 lata oznaczać stężenia witaminy B12 w celu kontroli ewentualnych odchyleń u pacjentów leczonych lekiem Xigduo Prolong (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Grzybicze infekcje narządów płciowych

Stosowanie dapaglifyflozyny zwiększa ryzyko rozwoju grzybiczych infekcji narządów płciowych. Pacjenci z wywiadem grzybiczych infekcji narządów płciowych byli bardziej narażeni na rozwój grzybiczych infekcji narządów płciowych (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zalecane monitorowanie i odpowiednie leczenie.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Krótki opis ryzyka

Na podstawie danych badań na zwierzętach, wskazujących na działanie niepożądane na nerki, lek Xigduo Prolong nie jest zalecany do stosowania w drugim i trzecim trymestrze ciąży.

Ograniczone dane dotyczące stosowania leku Xigduo Prolong lub dapaglifyflozyny u kobiet w ciąży nie są wystarczające, aby określić ryzyko poważnych wad wrodzonych lub poronień związanych ze stosowaniem leku. W opublikowanych danych badań dotyczących stosowania metforminy w czasie ciąży nie ma doniesień o wyraźnym związku między stosowaniem metforminy a ryzykiem poważnych wad wrodzonych lub poronień (patrz „Dane badań”). Istnieją ryzyka dla matki i płodu związane z niewłaściwą kontrolą cukrzycy w czasie ciąży (patrz „Ocena obrazu klinicznego”).

W badaniach na zwierzętach przy wszystkich dawkach obserwowano takie działania niepożądane, jak rozszerzenie miedniczki nerkowej i dylatacje kanalików, które nie były w pełni odwracalne, u szczurów, którym podawano dapaglifyflozynę w okresie rozwoju nerek odpowiadającym późnemu okresowi drugiego i trzeciego trymestru ciąży u człowieka; najniższa dawka odpowiadała ekspozycji przekraczającej 15-krotnie ekspozycję przy dawce 10 mg (patrz „Dane badań”).

Szacowane ryzyko wystąpienia poważnych wad wrodzonych wynosi 6–10% u kobiet z cukrzycą przedciążową z poziomem HbA1c powyżej 7% i zgłaszane było na poziomie do 20–25% u kobiet z poziomem HbA1c powyżej 10%. Szacowane ryzyko poronień w tej grupie pacjentek jest nieznane. Ogólnie w USA przy klinicznie potwierdzonych ciążach szacowane ryzyko wystąpienia poważnych wad wrodzonych i poronień wynosi odpowiednio 2–4% i 15–20%.

Ocena obrazu klinicznego

Ryzyko dla matki i/lub rozwoju embrionu i płodu związane z chorobą

Niewłaściwie kontrolowana cukrzyca w czasie ciąży zwiększa ryzyko rozwoju kwasicy ketonowej u ciężarnej, preeklampsji, poronień samoistnych, porodów przedwczesnych i powikłań porodowych. Niewłaściwie kontrolowana cukrzyca w czasie ciąży zwiększa ryzyko wystąpienia poważnych wad wrodzonych u płodu, poronień i chorób związanych z makrosomią.

Dane badań

Dane uzyskane w badaniach u ludzi

W opublikowanych danych badań pozarejestracyjnych nie ma doniesień o wyraźnym związku między metforminą a poważnymi wadami wrodzonymi, poronieniami lub niepożądanymi skutkami dla organizmu matki lub płodu w przypadku stosowania metforminy w czasie ciąży. Jednak wyniki tych badań nie pozwalają jednoznacznie potwierdzić braku jakiegokolwiek ryzyka związanego ze stosowaniem metforminy ze względu na ograniczenia metodologiczne, w tym małą liczbę przypadków i nieodpowiednie porównanie grup stosowania leku.

Dane badań na zwierzętach

Dapaglifyflozyna

W badaniu stosowania dapaglifyflozyny młodym szczurom od 21 do 90 dnia życia w dawkach 1, 15 lub 75 mg/kg/dobę zgłaszano zwiększenie masy nerek i zwiększoną częstość rozszerzenia miedniczki nerkowej i dylatacji kanalików przy wszystkich dawkach. Ekspozycja przy najniższej badanej dawce była 15-krotnie wyższa niż przy klinicznej dawce 10 mg (na podstawie danych AUC). Rozszerzenie miedniczki nerkowej i dylatacje kanalików obserwowane u młodych zwierząt nie odwracały się w pełni w okresie około jednomiesięcznym.

W badaniu prenatalnym i postnatalnym rozwoju dapaglifyflozynę podawano samicom szczurów od 6 do 21 dnia okresu laktacji w dawkach 1, 15 lub 75 mg/kg/dobę, a potomstwo pośrednio narażone było na działanie leku w okresie rozwoju wewnątrzmacicznego i w okresie laktacji. Zwiększenie częstości występowania lub nasilenia rozszerzenia miedniczki nerkowej obserwowano u potomstwa 21-dniowego, które było leczone dawką 75 mg/kg/dobę (ekspozycja dapaglifyflozyny u matek i potomstwa była odpowiednio 1415 i 137 razy wyższa niż u człowieka przy klinicznej dawce 10 mg, na podstawie danych AUC). Dawkowo-zależne zmniejszenie masy ciała potomstwa obserwowano przy dawkach przekraczających 29-krotnie kliniczną dawkę 10 mg (na podstawie danych AUC). Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych w odniesieniu do końcowych wyników rozwoju przy dawce 1 mg/kg/dobę (przy dawce 19-krotnie wyższej niż kliniczna dawka 10 mg, na podstawie danych AUC). Takie skutki występowały podczas ekspozycji na lek w okresie rozwoju nerek u szczurów, co odpowiada późnemu okresowi drugiego i trzeciego trymestru rozwoju płodu u człowieka.

W badaniach rozwoju embrionalnego i fetopłodowego szczurów i królików dapaglifyflozynę podawano w okresie organogenezy odpowiadającym pierwszemu trymestrowi ciąży u człowieka. U szczurów dapaglifyflozyna nie wykazywała działania embriotoksycznego ani teratogennego w dawkach do 75 mg/kg/dobę (co na podstawie danych AUC jest 1441 razy wyższe niż kliniczna dawka 10 mg). Działanie dawkowo-zależne na potomstwo szczurów (anomalie strukturalne i zmniejszenie masy ciała) występowało tylko przy wysokich dawkach, które były równe lub przekraczały 150 mg/kg (co na podstawie danych AUC jest 2344 razy wyższe niż kliniczna dawka 10 mg). Takie działanie było związane z toksycznym działaniem leku na organizm matki. Nie zaobserwowano żadnego toksycznego wpływu na wewnątrzmaciczny rozwój królików przy dawkach do 180 mg/kg/dobę (co na podstawie danych AUC jest 1191 razy wyższe niż kliniczna dawka 10 mg).

Chlorek metforminy

Chlorek metforminy nie wykazywał niekorzystnego wpływu na rozwój płodu u ciężarnych szczurów linii Sprague-Dawley i królików w dawce do 600 mg/kg/dobę w okresie organogenezy. Odpowiada to poziomowi ekspozycji 2–6 razy wyższemu niż przy klinicznej dawce 2000 mg z uwzględnieniem powierzchni ciała (mg/m²) dla szczurów i królików odpowiednio. Oznaczenie stężeń wewnątrzmacicznych wykazało częściowy barierę łożyskową dla metforminy.

Karmienie piersią

Krótki opis ryzyka

Do tej pory nie ma informacji o obecności leku Xigduo Prolong lub dapaglifyflozyny w mleku matki, o ich wpływie na niemowlę karmione piersią lub o wpływie na produkcję mleka.

Ograniczone dane opublikowanych wyników badań wskazują na obecność metforminy w mleku matki (patrz „Dane badań”). Jednak nadal nie ma wystarczających informacji o wpływie metforminy na niemowlęta karmione piersią i nie ma dostępnych informacji o wpływie metforminy na produkcję mleka. Dapaglifyflozyna występowała w mleku szczurów (patrz „Dane badań”). Jednak ze względu na gatunkowe różnice w fizjologii laktacji kliniczne znaczenie tych danych nie jest jednoznaczne. Ponieważ dojrzewanie nerek człowieka odbywa się in utero oraz w pierwszych 2 latach życia, w okresie możliwego wpływu karmienia piersią na organizm, może istnieć ryzyko dla rozwijających się nerek człowieka.

Ze względu na potencjalnie poważne działania niepożądane u niemowląt karmionych piersią kobietom zaleca się nie karmić piersią podczas stosowania leku Xigduo Prolong.

Dane badań

Dapaglifyflozyna

Dapaglifyflozyna występowała w mleku szczurów w stosunku mleko/plazma 0,49, co wskazuje, że dapaglifyflozyna i jej metabolity przenikają do mleka matki w stężeniu stanowiącym około 50% stężenia w plazmie matki. U młodych szczurów bezpośrednio narażonych na działanie dapaglifyflozyny istnieje ryzyko zaburzeń rozwoju nerek (rozszerzenie miedniczki nerkowej i dylatacje kanalików) w okresie dojrzewania.

Chlorek metforminy

Opublikowane wyniki badań klinicznych w okresie laktacji wskazują na obecność metforminy w mleku matki, co prowadzi do wpływu na niemowlę dawek stanowiących około 0,11–1% dawki matki skorygowanej względem masy ciała; stosunek stężeń metforminy w mleku/plazmie wahał się w granicach 0,13–1. Jednak badania nie były zaprojektowane w celu dokładnego ustalenia ryzyka stosowania metforminy w czasie karmienia piersią ze względu na małą liczbę przypadków i ograniczone dane dotyczące działań niepożądanych obserwowanych u niemowląt.

Stosowanie kobietom i mężczyznom w wieku rozrodczym

Należy omówić z kobietami w okresie przedmenopauzalnym możliwość nieplanowanej ciąży, ponieważ terapia metforminą może prowadzić do owulacji u niektórych kobiet z brakiem owulacji.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Dapaglifyflozyna i metformina nie wpływają lub wpływają nieznacznie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Jeśli dapaglifyflozyna jest stosowana w połączeniu z pochodnymi sulfonowymi lub insuliną, należy uprzedzić pacjentów o ryzyku rozwoju hipoglikemii.

Sposób stosowania i dawki.

Przed zastosowaniem leku Xigduo Prolong

• Należy ocenić funkcję nerek przed rozpoczęciem terapii lekiem Xigduo Prolong oraz okresowo w trakcie leczenia (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).
• U pacjentów z obniżoną objętością płynu międzykomórkowego należy skorygować ten stan przed rozpoczęciem stosowania leku Xigduo Prolong (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” oraz „Stosowanie u określonych grup pacjentów”).

Zalecane dawkowanie

• Lek Xigduo Prolong należy przyjmować raz dziennie rano, podczas posiłku.
• Tabletki leku Xigduo Prolong należy połykać w całości, nie należy ich kruszyć, dzielić ani żuć. Czasem nieaktywne składniki leku Xigduo Prolong są wydalane z kałem w postaci miękkiej, uwodnionej masy, która może przypominać tabletkę.
• Początkową dawkę leku Xigduo Prolong należy dobrać indywidualnie, uwzględniając aktualne leczenie pacjenta.
• Aby poprawić kontrolę glikemii u pacjentów, którzy nie przyjmowali wcześniej dapagliflozyny, zalecana dawka początkowa dapagliflozyny wynosi 5 mg raz dziennie.
• Zalecaną dawką dapagliflozyny w celu zmniejszenia ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca jest 10 mg raz dziennie.
• Dawkę leku można dostosowywać w zależności od skuteczności i tolerancji, nie przekraczając maksymalnej zalecanej dawki dobowej 10 mg dla dapagliflozyny i 2000 mg dla chlorowodorku metforminy.
• Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Xigduo Prolong pacjenci przyjmujący wieczorną dawkę metforminy o przedłużonym działaniu powinni pominąć przyjmowanie ostatniej dawki.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

Stosowanie leku Xigduo Prolong jest przeciwwskazane u pacjentów z oszacowaną szybkością filtracji kłębuszkowej (eGFR) poniżej 30 ml/min/1,73 m² (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne środki ostrożności”, „Stosowanie u określonych grup pacjentów”).

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku Xigduo Prolong u pacjentów z eGFR większą lub równą 45 ml/min/1,73 m².

Nie zaleca się stosowania leku Xigduo Prolong u pacjentów z eGFR poniżej 45 ml/min/1,73 m².

Przerywanie stosowania leku w związku z badaniami z użyciem kontrastu jodowego

Pacjentom z wywiadem chorób wątroby, alkoholizmu lub niewydolności serca oraz pacjentom, którym będzie podawany jodowy środek kontrastowy w sposób wewnątrzarterialny, należy przerwać stosowanie Xigduo Prolong przed przeprowadzeniem procedury diagnostycznej z użyciem jodowego środka kontrastowego. 48 godzin po procedurze należy ponownie ocenić eGFR; jeśli funkcja nerek pozostaje stabilna, można wznowić stosowanie Xigduo Prolong (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Stosowanie u określonych grup pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby zmiany schematu dawkowania leku Xigduo Prolong w zależności od wieku. U pacjentów w podeszłym wieku zaleca się częstsze ocenianie funkcji nerek.

Dapagliflozyna

W połączonej grupie pacjentów uczestniczących w 21 podwójnych, ślepych, kontrolowanych badaniach klinicznych oceniających skuteczność dapagliflozyny w poprawie kontroli glikemii, ogółem 1424 (24 %) spośród 5936 pacjentów otrzymujących leczenie dapagliflozyną miało 65 lat i więcej, a 207 (3,5 %) pacjentów miało 75 lat i więcej. Po monitorowaniu funkcji nerek (eGFR) stwierdzono, że skuteczność leku u pacjentów w wieku poniżej 65 lat i powyżej 65 lat była podobna. U pacjentów w wieku ≥ 65 lat częściej występowały reakcje niepożądane w postaci hipotensji u pacjentów leczonych dapagliflozyną (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” oraz „Reakcje niepożądane”).

Chlorowodorek metforminy

Kontrolowane badania kliniczne stosowania metforminy nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w podeszłym wieku, aby jednoznacznie określić, czy odpowiedź na lek u pacjentów starszych różni się od odpowiedzi u osób młodszych. Ogólnie dawkę u pacjentów starszych należy dobierać ostrożnie, rozpoczynając od dolnego zakresu dawek, ze względu na częstsze występowanie zaburzeń funkcji wątroby, nerek lub serca, obecność chorób współistniejących, stosowanie innych leków oraz wyższe ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej. Pacjentom w podeszłym wieku zaleca się częstsze ocenianie funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Zaburzenia funkcji nerek

Dapagliflozyna

Nie zaleca się stosowania dapagliflozyny, jeśli eGFR jest mniejsze niż 45 ml/min/1,73 m² (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne środki ostrożności”) oraz jest ona przeciwwskazana u pacjentów z niewydolnością nerek o ciężkim nasileniu (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) lub w końcowym stadium choroby nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stosowanie dapagliflozyny badano w dwóch badaniach oceniających kontrolę glikemii u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (eGFR od 45 do 60 ml/min/1,73 m² oraz eGFR od 30 do 60 ml/min/1,73 m²). Profil bezpieczeństwa dapagliflozyny u pacjentów z eGFR od 45 do 60 ml/min/1,73 m² był podobny do profilu w ogólnej populacji pacjentów z cukrzycą typu 2. Chociaż u pacjentów z grupy leczonej dapagliflozyną obserwowano spadek eGFR w porównaniu z grupą placebo, eGFR wracało zazwyczaj do wartości wyjściowych po zakończeniu leczenia. U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek przyjmujących dapagliflozynę w celu kontroli glikemii zwiększone jest ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej i ostrego uszkodzenia nerek. W jednym z badań u pacjentów z eGFR od 30 do 60 ml/min/1,73 m² u 13 pacjentów przyjmujących dapagliflozynę zaobserwowano złamania kości, podczas gdy w grupie placebo nie odnotowano żadnych złamań.

Chlorowodorek metforminy

Metformina jest wydalana głównie przez nerki, dlatego ryzyko jej gromadzenia się w organizmie i rozwoju kwasicy mleczanowej rośnie wraz z nasileniem zaburzeń funkcji nerek. Stosowanie leku Xigduo Prolong jest przeciwwskazane w ciężkiej niewydolności nerek oraz przy oszacowanej szybkości filtracji kłębuszkowej (eGFR) poniżej 30 ml/min/1,73 m² (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania”, „Szczególne środki ostrożności” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Stosowanie metforminy u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby wiązało się z przypadkami kwasicy mleczanowej. Lek Xigduo Prolong nie jest zalecany pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Xigduo Prolong u pacjentów pediatrycznych (do 18 roku życia) nie zostały ustalone.

Przedawkowanie

Dapagliflozyna

W trakcie badań klinicznych z udziałem dapagliflozyny nie odnotowano żadnych przypadków przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy skontaktować się z ośrodkiem toksykologicznym. Wskazane są również działania wspomagające w zależności od stanu klinicznego pacjenta. Nie badano usuwania dapagliflozyny za pomocą hemodializy.

Chlorowodorek metforminy

Zarejestrowano przypadki przedawkowania chlorowodorku metforminy, w tym przyjmowanie leku w dawkach > 50 g. O rozwoju kwasicy mleczanowej zgłaszano w około 32 % przypadków przedawkowania metforminy (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Metformina poddaje się dializie z klirem do 170 ml/min przy odpowiedniej hemodynamice. Dlatego u pacjentów, u których podejrzewa się przedawkowanie metforminy, hemodializa może być przydatna w celu usunięcia nagromadzonego leku.

Efekty uboczne.

Istotne skutki uboczne wymienione poniżej i w innych sekcjach instrukcji lekowej: kwasica mleczanowa; hipotensja; kwasica ketonowa; ostre uszkodzenie nerek; urosepsa i zapalenie nerek; stosowanie z lekami powodującymi hipoglikemię; martwicze zapalenie faszczyny (gangrena Fourniera); zmniejszenie stężenia witaminy B12; grzybicze infekcje narządów płciowych.

Dane z badań klinicznych

Ponieważ badania kliniczne przeprowadza się w różnych warunkach, częstość skutków ubocznych obserwowanych w badaniach klinicznych konkretnego leku nie może być bezpośrednio porównywana z częstością w badaniach klinicznych innych leków, a uzyskane dane mogą nie odzwierciedlać rzeczywistej częstości skutków ubocznych obserwowanych w praktyce klinicznej.

Dapaglifyflozyna i chlorowodorek metforminy

Do oceny bezpieczeństwa wykorzystano dane uzyskane od uprzednio zdefiniowanych pacjentów uczestniczących w 8 krótkoterminowych, placebo-kontrolowanych badaniach jednoczesnego stosowania dapaglifyflozyny i metforminy o natychmiastowym lub opóźnionym uwalnianiu. Dodatkowo przeprowadzono kilka innych badań: badanie monoterapii metforminą, badania terapii kombinowanej z inhibitorem dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) i metforminą lub insulina i metforminą, 2 badania wczesnej terapii skojarzonej z metforminą oraz 2 badania z udziałem pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową (CHD) i cukrzycą typu 2, którzy otrzymywali swoje standardowe leczenie (metformina jako terapia podstawowa). W badaniach, w których prowadzono terapię podstawową z zastosowaniem lub bez zastosowania metforminy, do połączonej grupy 8 badań placebo-kontrolowanych włączono jako uczestników wyłącznie pacjentów otrzymujących leczenie metforminą. W trakcie tych 8 badań 983 pacjentów otrzymywało raz dziennie dapaglifyflozynę w dawce 10 mg i metforminę, a 1185 pacjentów otrzymywało placebo i metforminę. Średni czas ekspozycji w tych 8 badaniach wynosił 23 tygodnie. Średni wiek populacji wynosił 57 lat, 2% osób było w wieku powyżej 75 lat. Mężczyźni stanowili 54% populacji; 88% osób należało do rasy europejskiej, 6% pochodzenia azjatyckiego i 3% rasy czarnoskórej lub Afroamerykanów. Na początku badań uczestnicy mieli cukrzycę o średnim czasie trwania 8 lat; średni poziom hemoglobiny A1c (HbA1c) wynosił 8,4%; u 90% pacjentów funkcja nerek była prawidłowa lub z niewielkimi zaburzeniami, u 10% obserwowano umiarkowane zaburzenia funkcji nerek.

Ogólna częstość skutków ubocznych w połączonej grupie pacjentów (w 8 krótkoterminowych, placebo-kontrolowanych badaniach), którzy otrzymywali leczenie dapaglifyflozyną w dawce 10 mg i metforminą, wynosiła 60,3% w porównaniu do 58,2% w grupie otrzymującej placebo i metforminę. Częstość przypadków przerwania terapii z powodu wystąpienia skutków ubocznych u pacjentów otrzymujących dapaglifyflozynę w dawce 10 mg i metforminę wynosiła 4% w porównaniu do 3,3% w grupie otrzymującej placebo i metforminę. Najczęstszymi reakcjami prowadzącymi do przerwania leczenia, które zaobserwowano u co najmniej 3 pacjentów otrzymujących dapaglifyflozynę w dawce 10 mg i metforminę, były zaburzenia funkcji nerek (0,7%), podwyższone stężenie kreatyniny we krwi (0,2%), zmniejszenie klirensu kreatyniny nerkowego (0,2%) i infekcje dróg moczowych (0,2%).

W poniższej tabeli przedstawiono najczęściej występujące skutki uboczne związane ze stosowaniem dapaglifyflozyny i metforminy. Skutki te nie występowały na początku badań, obserwowano je częściej w grupie leczonej dapaglifyflozyną i metforminą niż w grupie placebo i występowały u co najmniej 2% pacjentów otrzymujących leczenie dapaglifyflozyną w dawce 5 mg lub dapaglifyflozyną w dawce 10 mg.

Tabela 5. Skutki uboczne zarejestrowane w badaniach placebo-kontrolowanych u ≥ 2% pacjentów otrzymujących leczenie dapaglifyflozyną i metforminą

* Zakażenia grzybicze narządów płciowych obejmują następujące działania niepożądane (wymienione w kolejności malejącej częstości; obserwowane u kobiet): infekcja pochwy i narządów płciowych, infekcja pochwy, infekcja narządów płciowych, zapalenie pochwy i narządów płciowych, grzybicze zakażenie narządów płciowych, kandydozowe zapalenie pochwy i narządów płciowych, ropień warg sromowych, kandydoza narządów płciowych i bakteryjne zapalenie pochwy. (Liczba (N) kobiet: placebo i metformina = 534, dapaglifyflozyna w dawce 5 mg i metformina = 223, dapaglifyflozyna w dawce 10 mg i metformina = 430).

† Zakażenia dróg moczowych obejmują następujące działania niepożądane (wymienione w kolejności malejącej częstości): infekcja dróg moczowych, zapalenie pęcherza, zapalenie nerek, zapalenie cewki i zapalenie gruczołu krokowego.

‡ Zakażenia grzybicze narządów płciowych obejmują następujące działania niepożądane (wymienione w kolejności malejącej częstości; obserwowane u mężczyzn): zapalenie jajcowrotu, grzybicze zakażenie narządów płciowych, kandydozowe zapalenie jajcowrotu, kandydoza narządów płciowych, infekcja narządów płciowych, zapalenie opony jajcowrotu, zapalenie jajcowrotu i opony jajcowrotu.

(Liczba (N) mężczyzn: placebo i metformina = 651, dapaglifyflozyna w dawce 5 mg i metformina = 187, dapaglifyflozyna w dawce 10 mg i metformina = 553).

§ Zwiększenie częstości oddawania moczu obejmuje następujące działania niepożądane (wymienione w kolejności malejącej częstości): polakiuria, poliuria i nasilony moczopęd.

Metformina hydrochloran

W badaniach monoterapii metforminą o przedłużonym uwalnianiu z kontrolą placebo przypadki biegunki i nudności/wymiotów zgłaszano u > 5 % pacjentów otrzymujących leczenie metforminą, częściej niż u pacjentów z grupy placebo (biegunka: 9,6 % w porównaniu z 2,6 %; nudności/wymioty: 6,5 % w porównaniu z 1,5 %). Pojawienie się biegunki prowadziło do przerwania leczenia badanym lekiem u 0,6 % pacjentów otrzymujących metforminę o przedłużonym uwalnianiu.

Analiza połączonych danych z 12 badań kontrolowanych placebo leczenia dapaglifyflozyną w dawce 5 i 10 mg

Dapaglifyflozyna

Dane przedstawione w poniższej tabeli uzyskano w trakcie 12 badań kontrolowanych placebo trwających od 12 do 24 tygodni. W 4 badaniach dapaglifyflozyna była stosowana jako monoterapia, w 8 badaniach dapaglifyflozyna była stosowana jako terapia wspomagająca podstawowe leki przeciwcukrzycowe lub w połączeniu z metforminą.

Te dane odzwierciedlają działanie dapaglifyflozyny u 2338 pacjentów ze średnią długością ekspozycji 21 tygodni. Pacjenci otrzymywali placebo (N = 1393), dapaglifyflozynę w dawce 5 mg (N = 1145) lub dapaglifyflozynę w dawce 10 mg (N = 1193) raz dziennie.

Średni wiek populacji wynosił 55 lat, a 2 % osób miało ponad 75 lat. 50 % populacji stanowili mężczyźni; 81 % osób miało pochodzenie kaukaskie, 14 % – azjatyckie, a 3 % – czarnoskóre lub afroamerykańskie. Na początku badania uczestnicy mieli cukrzycę ze średnią długością trwania 6 lat; średni poziom HbA1c wynosił 8,3 %; u 21 % uczestników potwierdzono mikronaczyniowe powikłania cukrzycy. Funkcja nerek na początku była normalna lub lekko zaburzona u 92 % pacjentów, umiarkowanie zaburzona – u 8 % pacjentów (średnie eGFR – 86 ml/min/1,73 m²).

W poniższej tabeli przedstawiono najczęściej występujące działania niepożądane związane z zastosowaniem dapaglifyflozyny. Te działania niepożądane nie występowały na początku badania, występowały częściej w grupie leczonej dapaglifyflozyną niż w grupie placebo i obserwowano je przynajmniej u 2 % pacjentów otrzymujących leczenie dapaglifyflozyną w dawce 5 mg lub 10 mg.

Tabela 6. Działania niepożądane zarejestrowane w badaniach kontrolowanych placebo u ≥ 2 % pacjentów otrzymujących leczenie dapaglifyflozyną

*Zakażenia grzybicze narządów płciowych obejmują następujące działania niepożądane (wymienione w kolejności malejącej częstości; występujące u kobiet): grzybicze zapalenie pochwy i sromu, infekcja pochwy, grzybicze zapalenie pochwy i sromu spowodowane przez Candida, zapalenie pochwy i sromu, infekcja narządów płciowych, kandydoza narządów płciowych, grzybicze infekcje narządów płciowych, zapalenie sromu, infekcja dróg moczowo-płciowych, ropień sromu oraz bakteryjne zapalenie pochwy. (Liczba (N) kobiet: placebo = 677, dapagliflozyna w dawce 5 mg = 581, dapagliflozyna w dawce 10 mg = 598).

† Infekcje dróg moczowych obejmują następujące działania niepożądane (wymienione w kolejności malejącej częstości): infekcja dróg moczowych, zapalenie pęcherza moczowego, infekcja dróg moczowych spowodowana przez Escherichia, infekcja dróg moczowo-płciowych, zapalenie nerek, zapalenie trójkąta pęcherza, zapalenie cewki moczowej, infekcja nerek oraz zapalenie gruczołu krokowego.

‡ Zwiększenie częstości mikcji obejmuje następujące działania niepożądane (wymienione w kolejności malejącej częstości): polakiuria, poliuria oraz nasilony diurezę.

§ Zakażenia grzybicze narządów płciowych obejmują następujące działania niepożądane (wymienione w kolejności malejącej częstości; zgłaszane u mężczyzn): zapalenie jąderka, grzybicze infekcje narządów płciowych, kandydozowe zapalenie jąderka, kandydoza narządów płciowych, infekcja narządów płciowych u mężczyzn, infekcja członka, zapalenie jąderka i napletka, infekcyjne zapalenienie jąderka i napletka, infekcja narządów płciowych, zapalenie napletka. (Liczba (N) mężczyzn: placebo = 716, dapagliflozyna w dawce 5 mg = 564, dapagliflozyna w dawce 10 mg = 595).

Analiza połączonych danych z 13 placebo-kontrolowanych badań leczenia dapagliflozyną w dawce 10 mg w celu kontroli glikemii

Bezpieczeństwo i tolerancja dapagliflozyny w dawce 10 mg zostały również ocenione na podstawie danych z badań placebo-kontrolowanych. Dane obejmowały wyniki z 13 badań placebo-kontrolowanych, w tym 3 badania monoterapii, 9 badań z zastosowaniem dapagliflozyny jako uzupełnienie terapii podstawowej lekami przeciwdiabetycznymi oraz badanie wczesnej terapii skojarzonej z metforminą. W trakcie tych 13 badań 2360 pacjentów otrzymywało dapagliflozynę w dawce 10 mg raz dziennie, ze średnią długością ekspozycji wynoszącą 22 tygodnie. Średni wiek populacji wynosił 59 lat, 4% osób miało co najmniej 75 lat. Mężczyźni stanowili 58% populacji; 84% osób miało pochodzenie kaukaskie, 9% – azjatyckie, a 3% – czarnoskóre lub afroamerykańskie. Na początku badań uczestnicy mieli cukrzycę z średnią długością trwania 9 lat; średni poziom HbA1c wynosił 8,2%; 30% uczestników miało potwierdzone mikropatologie naczyniowe. Funkcja nerek na początku badań była prawidłowa lub lekko zaburzona u 88% pacjentów, umiarkowanie zaburzona – u 11% pacjentów (średnie eGFR wynosiło 82 ml/min/1,73 m²).

Zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej

Dapagliflozyna powoduje moczówkę osmotyczną, która może prowadzić do zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej. Działania niepożądane związane z niedowładem objętościowym (w tym doniesienia o odwodnieniu, hipowolemii, ortostatycznej hipotensji lub hipotensji tętniczej) w grupach badawczych obejmujących połączone dane z 12 i 13 krótkoterminowych badań placebo-kontrolowanych oraz w badaniu DECLARE przedstawiono w poniższej tabeli (zobacz również sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania. Hipotensja tętnicza”).

Tabela 7. Działania niepożądane związane ze zmniejszeniem objętości wewnątrznaczyniowej*, w badaniach klinicznych stosowania dapagliflozyny

* Zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej obejmuje doniesienia o odwodnieniu, hipowolemii, hipotensji ortostatycznej lub ciśnieniu tętniczym.

Hipoglikemia

Częstość występowania epizodów hipoglikemii odnotowanych podczas prowadzenia badań przedstawiono w poniższej tabeli. Epizody hipoglikemii występowały częściej, gdy dapaglifyflozyna była dodawana do leków sulfonylomocznikowych lub insuliny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Tabela 8. Częstość występowania epizodów ciężkiej hipoglikemii oraz hipoglikemii z poziomem glukozy < 54 mg/dl† w kontrolowanych badaniach klinicznych

* Epizody hipoglikemii ciężkiego stopnia definiowano jako poważne zaburzenia świadomości lub zachowania wymagające zewnętrznej (obcej) pomocy i charakteryzujące się szybkim przywróceniem stanu, niezależnie od poziomu glukozy.

† Epizody hipoglikemii z poziomem glukozy < 54 mg/dl (3 mmol/l) definiowano jako epizody hipoglikemii spełniające kryteria poziomu glukozy, które jednocześnie nie były klasyfikowane jako epizody ciężkiego stopnia.

‡ LPT – leczenie doustnymi lekami przeciwdiabetycznymi.

W badaniu DECLARE epizody hipoglikemii ciężkiego stopnia obserwowano u 58 (0,7 %) z 8574 pacjentów otrzymujących dapaglifyzynę w dawce 10 mg oraz u 83 (1,0 %) z 8569 pacjentów otrzymujących placebo.

Zakażenia grzybicze narządów płciowych

Zakażenia grzybicze narządów płciowych występowały częściej podczas leczenia dapaglifyzyną. Zakażenia grzybicze narządów płciowych w 12 badaniach placebo-kontrolowanych obserwowano u 0,9 % pacjentów otrzymujących placebo, u 5,7 % pacjentów otrzymujących dapaglifyzynę w dawce 5 mg oraz u 4,8 % pacjentów otrzymujących dapaglifyzynę w dawce 10 mg. Z powodu rozwoju zakażenia narządów płciowych przedwczesnie zakończyło udział w badaniu 0 % pacjentów otrzymujących placebo oraz 0,2 % pacjentów otrzymujących dapaglifyzynę w dawce 10 mg. Zakażenia występowały częściej u kobiet niż u mężczyzn (patrz tabela 6). Najczęściej zgłaszanymi zakażeniami grzybiczymi narządów płciowych były grzybice pochwowo-włoniowe u kobiet i balanit u mężczyzn.

U pacjentów z wywiadem zakażeń grzybiczych narządów płciowych częściej obserwowano zakażenia grzybicze narządów płciowych podczas badania niż u pacjentów bez takiego wywiadu (10,0 %, 23,1 % i 25,0 % w porównaniu z 0,8 %, 5,9 % i 5,0 % w grupie placebo, dapaglifyzyny w dawce 5 mg i dapaglifyzyny w dawce 10 mg odpowiednio). W badaniu DECLARE poważne zakażenia grzybicze narządów płciowych odnotowano u < 0,1 % pacjentów otrzymujących dapaglifyzynę w dawce 10 mg oraz u < 0,1 % pacjentów otrzymujących placebo. Zakażenia grzybicze narządów płciowych, które były przyczyną przerwania stosowania badanego leku, odnotowano u 0,9 % pacjentów otrzymujących dapaglifyzynę w dawce 10 mg oraz u < 0,1 % pacjentów otrzymujących placebo.

Reakcje nadwrażliwości

Podczas leczenia dapaglifyzyną zgłaszano reakcje nadwrażliwości (np. obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, podwyższona wrażliwość na lek). W trakcie badań klinicznych poważne reakcje anafilaktyczne oraz ciężkie działania niepożądane ze strony skóry i przypadki obrzęku naczynioruchowego obserwowano u 0,2 % pacjentów otrzymujących lek porównawczy oraz u 0,3 % pacjentów otrzymujących dapaglifyzynę. W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy przerwać stosowanie dapaglifyzyny; leczenie należy prowadzić zgodnie z zasadami udzielania pomocy medycznej do ustąpienia objawów.

Kwasicę ketonową

W badaniu DECLARE o zjawiskach ketoacydozy cukrzycowej zgłoszono u 27 z 8574 pacjentów w grupie leczonych dapaglifyzyną oraz u 12 z 8569 pacjentów w grupie placebo. Obserwowane epizody były równomiernie rozłożone w okresie badania.

Badania laboratoryjne i kontrola

Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy i zmniejszenie eGFR

Dapaglifyzyna

Rozpoczęcie leczenia dapaglifyzyną powoduje wzrost stężenia kreatyniny w surowicy i zmniejszenie eGFR. U pacjentów z normalną lub lekko zaburzoną funkcją nerek na poziomie wyjściowym wartości kreatyniny surowicy i eGFR wróciły do wartości wyjściowych w 24. tygodniu. Stałe zmniejszenia eGFR zaobserwowano u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek (eGFR od 30 do 60 ml/min/1,73 m²) (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Właściwości farmakodynamiczne”).

Zwiększenie hematokrytu

Dapaglifyzyna

W połączonej grupie pacjentów biorących udział w 13 badaniach placebo-kontrolowanych, zwiększenie średnich wartości hematokrytu w porównaniu z poziomem wyjściowym obserwowano u pacjentów leczonych dapaglifyzyną począwszy od 1. tygodnia, które utrzymywało się do 16. tygodnia, kiedy różnica pomiędzy średnimi wartościami hematokrytu w porównaniu z wartościami wyjściowymi osiągnęła maksimum. W 24. tygodniu średnie odchylenia wartości hematokrytu w porównaniu z poziomem wyjściowym wynosiły -0,33 % w grupie placebo i 2,30 % w grupie leczonej dapaglifyzyną w dawce 10 mg. W 24. tygodniu wartości hematokrytu powyżej 55 % odnotowano u 0,4 % pacjentów otrzymujących placebo oraz u 1,3 % pacjentów otrzymujących dapaglifyzynę w dawce 10 mg.

Zwiększenie stężenia cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości przy stosowaniu dapaglifyzyny

Dapaglifyzyna

W połączonej grupie pacjentów biorących udział w 13 badaniach placebo-kontrolowanych, zmiany średnich wartości lipidów w porównaniu z poziomem wyjściowym obserwowano w grupie pacjentów leczonych dapaglifyzyną w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Średnie odchylenie procentowe w porównaniu z poziomem wyjściowym w 24. tygodniu wyniosło 0,0 % w porównaniu z 2,5 % dla cholesterolu całkowitego oraz -1,0 % w porównaniu z 2,9 % dla cholesterolu LPNŚ w grupie placebo i grupie leczonej dapaglifyzyną w dawce 10 mg odpowiednio. W badaniu DECLARE średnie wartości w porównaniu z poziomem wyjściowym po 4 latach zmieniły się o 0,4 mg/dl wobec -4,1 mg/dl dla cholesterolu całkowitego, o -2,5 mg/dl wobec -4,4 mg/dl dla cholesterolu LPNŚ w grupie leczonej dapaglifyzyną w dawce 10 mg i grupie placebo odpowiednio.

Stężenia witaminy B12

Chlorek metforminy

W trakcie badań klinicznych stosowania metforminy trwających 29 tygodni u około 7 % pacjentów obserwowano obniżenie stężenia witaminy B12 w surowicy poniżej normy.

Doświadczenie po rejestracji

Dapaglifyzyna

W okresie po rejestracji stosowania dapaglifyzyny wykryto dodatkowe działania niepożądane: ketoacydozę, ostre uszkodzenie nerek, urosepsę i zapalenie nerek, martwiczy zapalenie powięzi okolicy krocza (gangrenę Fourniera), wysypkę. Ponieważ dane dotyczące tych działań pochodzą z dobrowolnych zgłoszeń z populacji o nieznanej liczebności, zazwyczaj niemożliwe jest wiarygodne oszacowanie częstości ich występowania lub ustalenie związku z zastosowaniem leku.

Chlorek metforminy

• Uszkodzenie wątroby typu cholestazy, hepatocelularne i mieszane hepatocelularne

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych w okresie po rejestracji stosowania leku. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Specjaliści w dziedzinie ochrony zdrowia są zobowiązani zgłaszać wszelkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych poprzez krajowy system raportowania.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 7 tabletek w blistrze; po 4 blisterki w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

AstraZeneca Pharmaceuticals LP.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

4601 Highway 62 East, Mount Vernon, IN, 47620, USA.