Ксенпома

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КСЕНПОМА (XENPOMA)

Состав:

действующее вещество: помалидомид;

1 капсула твёрдая содержит помалидомида 1 мг, 2 мг, 3 мг или 4 мг;

вспомогательные вещества:

капсулы твёрдые по 1 мг: лактоза безводная, крахмал прежелатинизированный, натрия стеарилфумарат, капсула твёрдая желатиновая №4 (состав оболочки капсулы: желатин, вода очищенная, диоксид титана (E 171), краситель FD&C Blue 1 (Е 133), эритрозин (Е 127), краситель D&C Red 33);

капсулы твёрдые по 2 мг: лактоза безводная, крахмал прежелатинизированный, натрия стеарилфумарат, капсула твёрдая желатиновая №2 (состав оболочки капсулы: желатин, вода очищенная, диоксид титана (E 171), краситель FD&C Blue 1 (Е 133), эритрозин (Е 127), краситель D&C Red 33, краситель D&C Yellow 10);

капсулы твёрдые по 3 мг: лактоза безводная, крахмал прежелатинизированный, натрия стеарилфумарат, капсула твёрдая желатиновая №2 (состав оболочки капсулы: желатин, вода очищенная, диоксид титана (E 171), краситель FD&C Blue 1 (Е 133), эритрозин (Е 127), краситель D&C Red 33, краситель FD&C Red 40 (Е 129));

капсулы твёрдые по 4 мг: лактоза безводная, крахмал прежелатинизированный, натрия стеарилфумарат, капсула твёрдая желатиновая №2 (состав оболочки капсулы: желатин, вода очищенная, диоксид титана (E 171), краситель FD&C Blue 1 (Е 133), эритрозин (Е 127), краситель D&C Red 33, краситель D&C Red 28).

Лекарственная форма. Капсулы твёрдые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы твёрдые по 1 мг: твёрдые желатиновые капсулы, состоящие из крышки пурпурного цвета с надписью белыми чернилами « » и «1 mg», и корпуса тёмно-розового цвета с надписью белыми чернилами «520», заполненные порошком от светло-жёлтого до жёлтого цвета;

капсулы твёрдые по 2 мг: твёрдые желатиновые капсулы, состоящие из крышки пурпурного цвета с надписью белыми чернилами « » и «2 mg», и непрозрачного корпуса розового цвета с надписью белыми чернилами «519», заполненные порошком от светло-жёлтого до жёлтого цвета;

капсулы твёрдые по 3 мг: твёрдые желатиновые капсулы, состоящие из крышки пурпурного цвета с надписью белыми чернилами « » и «3 mg», и непрозрачного корпуса фиолетового цвета с надписью белыми чернилами «518», заполненные порошком от светло-жёлтого до жёлтого цвета;

капсулы твёрдые по 4 мг: твёрдые желатиновые капсулы, состоящие из крышки пурпурного цвета с надписью белыми чернилами « » и «4 mg», и непрозрачного корпуса пурпурного цвета с надписью белыми чернилами «517», заполненные порошком от светло-жёлтого до жёлтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Иммунодепрессанты. Другие иммунодепрессанты.

Код АТХ L04A X06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Помалидомид оказывает прямое противоопухолевое действие при множественной миеломе, антиангиогенное и иммуномодулирующее действие, а также подавляет питание стромальных клеток, способствующих росту клеток множественной миеломы. В частности, помалидомид подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток гематопоэтических клеток. Кроме того, помалидомид ингибирует пролиферацию клеток множественной миеломы, резистентных к леналидомиду, в том числе синергически с дексаметазоном как чувствительных к леналидомиду, так и устойчивых к нему клеток, и индуцирует апоптоз опухолевых клеток. Помалидомид усиливает опосредствованный Т-клетками и естественными киллерами (ЕК) клеточный иммунитет и подавляет выработку провоспалительных цитокинов (например, TNF-α и IL-6) моноцитами. Помалидомид также ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток.

Помалидомид непосредственно связывается с белком цереблостина (CRBN), являющимся частью комплекса E3-лигазы, включающего белок, связывающий повреждённую ДНК (DDB1), Куллин 4 (CUL4) и регулятор Куллин-1 (Roc1), и может подавлять автоубиквитинирование CRBN в составе комплекса. E3-лигазы убиквитина ответственны за полиубиквитинирование различных субстратных белков и могут частично объяснить плейотропные клеточные эффекты, наблюдаемые при лечении помалидомидом. При наличии помалидомида in vitro субстратные белки Aiolos и Ikaros подвергаются убиквитинированию и последующей деградации, что приводит к прямому цитотоксическому и иммуномодулирующему эффекту. In vivo терапия помалидомидом привела к снижению уровня Aiolos у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой, резистентной к леналидомиду.

Фармакокинетика.

Всасывание

Помалидомид абсорбируется с максимальной концентрацией в плазме крови (Cmax), достигаемой через 2–3 часа; по меньшей мере 73 % препарата абсорбируется после однократного перорального приёма. Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) помалидомида увеличивается приблизительно линейно и пропорционально дозе. После применения нескольких доз помалидомид имеет коэффициент накопления от 27 до 31 % по AUC.

Одновременный приём препарата с пищей, богатой жирами и калориями, замедляет скорость всасывания, снижая среднее значение Cmax в плазме крови примерно на 27 %, но оказывает минимальное влияние на общую степень всасывания — снижение среднего системного воздействия составляет 8 %. Поэтому помалидомид можно применять независимо от приёма пищи.

Распределение

Помалидомид имеет средний теоретический объём распределения (Vd/F) в диапазоне от 62 до 138 л в состоянии равновесия. Помалидомид распределяется в сперме здоровых добровольцев в концентрации, составляющей приблизительно 67 % от уровня в плазме крови через 4 часа после приёма дозы (приблизительное значение Tmax) на 4-й день приёма дозы 2 мг один раз в сутки. Связывание энантиомеров помалидомида in vitro с белками плазмы крови человека составляет от 12 % до 44 % и не зависит от концентрации.

Метаболизм

Помалидомид является основным циркулирующим компонентом (приблизительно 70 % радиоактивности плазмы) in vivo у здоровых добровольцев, получивших однократную пероральную дозу [14С]-помалидомида (2 мг). В плазме крови не было выявлено метаболитов с концентрацией >10 % от общей или исходной радиоактивности.

Основными метаболическими путями выделения радиоактивности являются гидроксилирование с последующей глюкуронидацией или гидролиз. In vitro CYP1A2 и CYP3A4 были определены как основные ферменты CYP-опосредованного гидроксилирования помалидомида, с незначительным дополнительным участием CYP2C19 и CYP2D6. Помалидомид также является субстратом P-гликопротеина (P-gp) in vitro. Одновременный приём помалидомида со сильным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или сильным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику помалидомида. Одновременный приём сильного ингибитора CYP1A2 — флуоксамина — с помалидомидом на фоне кетоконазола повышал среднюю экспозицию помалидомида на 107 % (90 % ДИ [от 91 % до 124 %]) по сравнению с терапией помалидомидом и кетоконазолом. Во втором исследовании, оценивающем влияние ингибитора CYP1A2 на метаболизм, одновременный приём флуоксамина и помалидомида повышал среднюю концентрацию помалидомида в крови на 125 % (90 % ДИ [от 98 % до 157 %]) по сравнению с приёмом только помалидомида. При необходимости одновременного применения сильных ингибиторов CYP1A2 (например, ципрофлоксацина, эноксацина или флуоксамина) вместе с помалидомидом следует уменьшить дозу помалидомида на 50 %. Приём помалидомида у курильщиков (известное индуцирующее действие курения на изоформу CYP1A2) не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию помалидомида по сравнению с некурящими.

На основании данных in vitro помалидомид не является ингибитором или индуктором изоферментов цитохрома Р450 и не подавляет известные транспортные системы лекарственных средств. Клинически значимых взаимодействий помалидомида с другими лекарственными средствами при его одновременном применении с субстратами этих путей не ожидается.

Выведение

Средний период полувыведения помалидомида составляет приблизительно 9,5 часа у здоровых добровольцев и около 7,5 часа у пациентов с множественной миеломой. Средний общий клиренс помалидомида (CL/F) составляет приблизительно 7–10 л/час.

После однократного перорального приёма [14С]-помалидомида (2 мг) здоровыми добровольцами приблизительно 73 % и 15 % радиоактивной дозы выводилось с мочой и калом соответственно, при этом около 2 % и 8 % дозированного радиоуглерода выводилось в виде неизменённого помалидомида с мочой и калом.

Помалидомид интенсивно метаболизируется перед выведением из организма, при этом метаболиты выводятся преимущественно с мочой. Три основных метаболита, обнаруживаемых в моче (образующихся путём гидролиза или гидроксилирования с последующим глюкуронированием), составляют приблизительно 23 %, 17 % и 12 % соответственно от дозы, выведенной с мочой.

На метаболиты, зависящие от CYP, приходится приблизительно 43 % от общей выделяемой радиоактивности, тогда как независимые от CYP гидролизованные метаболиты составляют 25 %, а выведение неизменённого помалидомида — 10 % (2 % с мочой и 8 % с калом).

Популяционная фармакокинетика (ФК)

По результатам популяционного ФК-анализа с использованием двухкамерной модели здоровые субъекты и пациенты с множественной миеломой имели сопоставимый видимый клиренс (CL/F) и теоретический центральный объём распределения (V2/F). В периферических тканях помалидомид преимущественно накапливался в опухолях, с очевидным периферическим клиренсом распределения (Q/F) и видимым периферическим объёмом распределения (V3/F), превышающим в 3,7 и 8 раз соответственно, чем у здоровых добровольцев.

Педиатрическая популяция

После приёма однократной пероральной дозы помалидомида у детей и молодых людей с рецидивирующей или прогрессирующей первичной опухолью головного мозга медиана Tmax составляла 2–4 часа после приёма дозы и соответствовала средним геометрическим значениям Cmax (CV %): 74,8 (59,4 %), 79,2 (51,7 %) и 104 (18,3 %) нг/мл при дозах 1,9, 2,6 и 3,4 мг/м² соответственно. AUC0-24 и AUC0-inf следовали схожим тенденциям: общая экспозиция составляла приблизительно от 700 ч·нг/мл до 800 ч·нг/мл после введения двух нижних доз и около 1200 ч·нг/мл — при высокой дозе. Оценённый период полувыведения составлял приблизительно от 5 до 7 часов.

Чётких тенденций при стратификации по возрасту и приёму стероидов при минимальной токсической дозе (MTD) выявлено не было.

В целом данные свидетельствуют о том, что показатель AUC увеличивался почти пропорционально увеличению дозы помалидомида, тогда как рост Cmax, как правило, был менее пропорциональным.

Фармакокинетика помалидомида после перорального приёма в дозах от 1,9 мг/м²/сут до 3,4 мг/м²/сут была изучена у 70 пациентов в возрасте от 4 до 20 лет в комплексном анализе исследований фазы 1 и фазы 2 при рецидивирующих или прогрессирующих детских опухолях головного мозга. Профили «концентрация-время» помалидомида адекватно описаны с помощью одночастотной ФК-модели с абсорбцией и элиминацией первого порядка. Помалидомид демонстрировал линейную и неизменную во времени фармакокинетическую модель с умеренной вариабельностью. Типичные значения CL/F, Vc/F, Ka и времени задержки помалидомида составили 3,94 л/ч, 43,0 л, 1,45 ч⁻¹ и 0,454 часа соответственно. Конечный период полувыведения помалидомида составил 7,33 часа. За исключением площади поверхности тела (ППТ), ни один из исследованных ковариатов, включая возраст и пол, не влиял на фармакокинетику помалидомида. Хотя ППТ была определена как статистически значимая ковариата для CL/F и Vc/F помалидомида, влияние ППТ на показатели экспозиции не считалось клинически значимым.

В целом не было выявлено существенной разницы в фармакокинетических параметрах помалидомида между детьми и взрослыми.

Пациенты пожилого возраста

На основании популяционного фармакокинетического анализа у здоровых добровольцев и пациентов с множественной миеломой не было выявлено значительного влияния возраста (в диапазоне 19–83 лет) на клиренс помалидомида после его перорального приёма. В клинических исследованиях коррекция дозы у пациентов пожилого возраста (> 65 лет), принимавших помалидомид, не требовалась.

Почечная недостаточность

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетические параметры помалидомида существенно не изменялись у пациентов с нарушением функции почек (определённых по клиренсу креатинина или рассчитанной скорости клубочковой фильтрации [СКФ]) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CrCl ≥60 мл/мин). Средняя нормализованная экспозиция (показатель AUC) помалидомида составляла 98,2 % (90 % ДИ [77,4 % до 120,6 %]) у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ ≥30 до ≤45 мл/мин/1,73 м²) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя нормализованная экспозиция (показатель AUC) помалидомида составляла 100,2 % (90 % ДИ [79,7 % до 127,0 %]) у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек, не требующих диализа (CrCl <30 или СКФ <30 мл/мин/1,73 м²), по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя нормализованная экспозиция (показатель AUC) помалидомида увеличивалась на 35,8 % (90 % ДИ [7,5 % до 70,0 %]) у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек, требующими диализа (CrCl <30 мл/мин с необходимостью диализа), по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средние изменения экспозиции помалидомида в каждой из этих групп почечной недостаточности не были настолько значительными, чтобы требовалась коррекция дозы препарата.

Нарушение функции печени

Фармакокинетические параметры умеренно изменялись у пациентов с нарушением функции печени (определённых по критериям Child-Pugh) по сравнению со здоровыми добровольцами. Средняя экспозиция помалидомида увеличивалась на 51 % (90 % ДИ [от 9 % до 110 %]) у пациентов с лёгкой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Средняя экспозиция помалидомида увеличивалась на 58 % (90 % ДИ [13 % до 119 %]) у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Средняя экспозиция помалидомида увеличивалась на 72 % (90 % ДИ [от 24 % до 138 %]) у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Среднее увеличение экспозиции помалидомида в каждой из этих групп не было настолько значительным, чтобы требовалась коррекция схемы применения или дозы препарата.

Клинические характеристики.

Показания.

Ксенпома в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном показана для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, ранее получавших не менее одного курса терапии, включавшей леналидомид.

Ксенпома в комбинации с дексаметазоном показана для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, ранее получавших не менее двух курсов терапии, включавших леналидомид и бортезомиб, и у которых отмечалось прогрессирование заболевания на фоне последнего лечения.

Противопоказания.

• Беременность.
• Женщинам репродуктивного возраста, если не выполнены все необходимые условия предотвращения беременности.
• Пациентам мужского пола, которые не в состоянии соблюдать необходимые контрацептивные меры.
• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов лекарственного средства.

Особые меры безопасности.

Капсулы нельзя открывать или измельчать. Если порошок помалидомида контактировал с кожей или слизистыми оболочками, их следует немедленно тщательно промыть водой с мылом. Медицинские работники и обслуживающий персонал должны носить одноразовые перчатки при работе с блистером или капсулой. После завершения работ с помалидомидом перчатки следует осторожно снять, чтобы избежать попадания на кожу, поместить их в герметичный пластиковый полиэтиленовый пакет и утилизировать в соответствии с местными требованиями. Затем следует тщательно вымыть руки водой с мылом.

Беременным женщинам или женщинам, подозревающим беременность, нельзя работать с блистером или капсулой помалидомида (см. раздел «Особенности применения»).

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние помалидомида на другие лекарственные средства

Предполагается, что помалидомид не вызывает клинически значимых фармакокинетических взаимодействий с другими лекарственными средствами путем ингибирования или индукции цитохрома Р450 или ингибирования транспортеров при одновременном применении с субстратами этих ферментов или транспортеров. Потенциал таких лекарственных взаимодействий, включая потенциальное влияние помалидомида на фармакокинетику комбинированных оральных контрацептивов, клинически не оценивался.

Влияние других лекарственных средств на помалидомид

Помалидомид частично метаболизируется CYP1A2 и CYP3A4/5. Помалидомид также является субстратом Р-гликопротеина (P-gp). Одновременное применение помалидомида с сильным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или сильным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином не оказывало клинически значимого влияния на показатели помалидомида. Одновременное применение сильного ингибитора CYP1A2 флуоксамина с помалидомидом в присутствии кетоконазола повышало среднюю экспозицию помалидомида на 107 % с 90 % ДИ [от 91 % до 124 %] по сравнению с терапией помалидомидом и кетоконазолом. Во втором исследовании для оценки влияния ингибитора CYP1A2 на изменения метаболизма одновременное применение флуоксамина и помалидомида повышало среднюю концентрацию помалидомида в крови на 125 % с 90 % ДИ [от 98 % до 157 %] по сравнению с применением только помалидомида. При необходимости одновременного применения сильных ингибиторов CYP1A2 (например, ципрофлоксацин, эноксацин и флувоксамин) вместе с помалидомидом следует уменьшить дозу помалидомида на 50 %.

Дексаметазон

Одновременное многократное введение доз помалидомида до 4 мг вместе с дексаметазоном в дозе от 20 до 40 мг (который считается слабым или умеренным индуктором нескольких ферментов CYP, включая CYP3A) пациентам с множественной миеломой не влияло на фармакокинетику помалидомида по сравнению с введением только помалидомида.

Влияние дексаметазона на концентрацию варфарина неизвестно. Во время лечения рекомендуется контролировать концентрацию варфарина в крови.

Информацию о взаимодействии других лекарственных средств, применяемых в комбинации с Ксенпомой, следует искать в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.

Особенности применения.

Тератогенность

Помалидомид не следует применять в период беременности, поскольку он оказывает тератогенное действие. Помалидомид структурно связан с талидомидом. Талидомид — лекарственное средство с известным тератогенным для человека эффектом, который вызывает тяжелые врожденные пороки. Установлено, что помалидомид является тератогенным при применении в период основного органогенеза как для крыс, так и для кроликов.

Условия профилактики беременности должны соблюдаться для всех пациентов, если нет надежных доказательств того, что пациент не имеет репродуктивного потенциала.

Критерии для женщин, не имеющих репродуктивного потенциала

Женщины или партнеры мужского пола считаются такими, которые не имеют репродуктивного потенциала, если они соответствуют хотя бы одному из нижеперечисленных критериев:

• Возраст ≥ 50 лет и естественная аменорея в течение ≥1 года (аменорея после терапии рака или во время грудного вскармливания не исключает репродуктивный возраст).
• Преждевременное истощение функции яичников, подтвержденное специалистом-гинекологом.
• Предыдущая двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия.
• Генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки.

Консультирование

Женщинам с репродуктивным потенциалом применение помалидомида противопоказано, если не выполнены все следующие условия:

• Женщина осознает ожидаемый тератогенный риск для нерожденного ребенка.
• Женщина осознает необходимость эффективной контрацепции как минимум за 4 недели до начала лечения, в течение всего срока лечения и как минимум в течение 4 недель после окончания терапии.
• Даже если у женщины репродуктивного возраста имеется аменорея, необходимо соблюдать все рекомендации по эффективной контрацепции.
• Женщина должна быть способна применять эффективные средства контрацепции.
• Женщина информирована и осознает возможные последствия беременности и необходимость быстрой консультации в случае риска беременности.
• Женщина осознает необходимость как можно скорее начать лечение после отрицательного теста на беременность и получения лекарственного средства по рецепту.
• Женщина осознает необходимость и соглашается проходить тестирование на беременность как минимум каждые 4 недели, за исключением случаев, когда подтверждена стерилизация путем окклюзии маточных труб.
• Женщина признает, что она осознает опасность и необходимость профилактических мер, связанных с применением помалидомида.

Врач, назначающий лечение, должен обеспечить соблюдение женщинами репродуктивного возраста следующих условий:

• Пациентка соответствует условиям профилактики беременности, включая подтверждение того, что она имеет достаточное понимание необходимости этих мер.
• Пациентка подтверждает согласие соблюдать вышеуказанные условия.

Для пациентов мужского пола, принимающих помалидомид, фармакокинетические данные показали, что лекарственное средство попадает в сперму во время лечения. В качестве профилактической меры, а также с учетом особых групп населения с потенциально длительным периодом выведения лекарственного средства при нарушении функции печени, все пациенты мужского пола, принимающие помалидомид, должны выполнять следующие условия:

• Мужчина осознает ожидаемый тератогенный риск от половой активности для беременной женщины или женщины репродуктивного потенциала.
• Мужчина осознает необходимость использования презерватива при половой активности с беременной женщиной или женщиной репродуктивного возраста, которая не использует эффективную контрацепцию, в течение периода лечения, во время временного прекращения лечения и в течение 7 дней после временного прекращения лечения и/или окончательного прекращения лечения лекарственным средством. Это касается также мужчин с вазэктомией, которые должны использовать презерватив, если они вступают в половой контакт с беременной женщиной или женщиной, имеющей репродуктивный потенциал, поскольку сперма все еще может содержать помалидомид даже при отсутствии сперматозоидов.
• Он осознает, что если его партнерша забеременеет в то время, когда он принимает помалидомид или в течение 7 дней после того, как он прекратил прием помалидомида, необходимо немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу, также рекомендуется направить партнершу к специалисту или врачу, имеющему опыт в тератологии, для оценки и рекомендаций.

Контрацепция

Женщины с репродуктивным потенциалом должны применять как минимум один эффективный метод контрацепции в течение как минимум 4 недель до терапии, во время терапии и как минимум в течение 4 недель после терапии помалидомидом, и даже в случае временного прекращения терапии лекарственным средством, за исключением случаев, когда пациентка практикует абсолютное и непрерывное воздержание от половых контактов, подтвержденное ежемесячно. Если эффективная контрацепция не используется, пациентку необходимо направить к соответствующему квалифицированному медицинскому работнику для получения консультаций по противозачаточным средствам, чтобы начать контрацепцию. Ниже приводятся варианты, которые могут рассматриваться как эффективные методы контрацепции:

• Имплантат.
• Внутриматочная система, выделяющая левоноргестрел.
• Депо-медроксипрогестерон ацетат.
• Стерилизация путем окклюзии маточных труб.
• Половой акт только с партнером, которому проведена вазэктомия; вазэктомия должна быть подтверждена двумя отрицательными анализами спермы.
• Таблетки, ингибирующие овуляцию, с прогестероном (т.е. дезогестрел).

Из-за повышенного риска венозной тромбоэмболии у пациенток с множественной миеломой, которые принимают помалидомид и дексаметазон, применение пероральных комбинированных таблеток для контрацепции не рекомендуется. Если пациентка использует комбинированные оральные контрацептивы, ей необходимо перейти к одному из перечисленных выше эффективных методов контрацепции. Риск венозной тромбоэмболии сохраняется в течение 4–6 недель после прекращения применения комбинированных оральных контрацептивов. Эффективность контрацептивных стероидов может быть снижена при приеме препарата вместе с дексаметазоном.

Имплантаты и внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, повышают риск инфицирования во время введения и при нерегулярных вагинальных кровотечениях. Для пациентов с нейтропенией следует учитывать профилактическое применение антибиотиков. Введение внутриматочных систем, выделяющих медь, не рекомендуется из-за потенциальных рисков инфицирования во время введения и потери крови во время менструаций, что может поставить под угрозу пациентов с тяжелой нейтропенией или выраженной тромбоцитопенией.

Диагностика беременности

Женщинам с репродуктивным потенциалом, как указано выше, необходимо проводить медицинские контролируемые тесты на беременность с минимальной чувствительностью 25 мМЕ/мл в соответствии с местной практикой и под контролем врача. Это требование распространяется также на женщин с репродуктивным потенциалом, которые практикуют абсолютное и непрерывное воздержание от половых контактов. В идеале диагностика беременности, выдача рецепта и отпуск лекарственного средства должны проводиться в один и тот же день. Выдача помалидомида женщинам репродуктивного возраста должна произойти в течение 7 дней после назначения данного лекарственного средства.

До начала лечения

Тест на беременность под наблюдением врача должен проводиться во время консультации, когда необходимо назначить помалидомид, или за 3 дня до визита к врачу, назначающему препарат, после того, как пациентка использовала эффективные противозачаточные средства в течение как минимум 4 недель. Тест должен подтвердить, что пациентка не беременна перед началом терапии помалидомидом.

Наблюдение и окончание лечения

Тест на беременность под наблюдением врача следует повторять как минимум каждые 4 недели, включая как минимум 4 недели после окончания лечения, за исключением случаев, когда была выполнена стерилизация путем окклюзии маточных труб. Тест на беременность следует проводить в день визита к врачу, назначающему препарат, или за 3 дня до посещения врача, назначающего лекарственное средство.

Дополнительные меры безопасности

Пациентов следует проинструктировать о том, что нельзя передавать это лекарственное средство другим лицам и о необходимости вернуть неиспользованные капсулы своему фармацевту после завершения лечения.

Пациенты, которые применяют помалидомид, не должны быть донорами крови, спермы или сперматозоидов во время лечения (в том числе во время перерыва в дозировке) и в течение 7 дней после прекращения терапии помалидомидом.

Медицинским работникам и лицам, ухаживающим за пациентами, необходимо надевать одноразовые перчатки при любых манипуляциях с блистерами или капсулами лекарственного средства. Женщины, которые подтверждены или вероятно являются беременными, не должны прикасаться к блистерам или капсулам.

Обучающие материалы, ограничения для назначения и выдачи лекарственного средства

Чтобы помочь пациентам избежать воздействия помалидомида на плод, владелец торговой лицензии предоставит медицинским работникам обучающие материалы, которые подкрепят предупреждения о ожидаемых тератогенных эффектах помалидомида, даст рекомендации по контрацепции до начала терапии и проинструктирует о необходимости проведения тестов на беременность. Врач, назначающий лекарственное средство, должен информировать пациента об ожидаемом риске тератогенных эффектов и необходимости применения строгих мер по предотвращению беременности в соответствии с описанным в разделе по предотвращению беременности, и предоставить пациентам соответствующую обучающую брошюру для пациента, карточку пациента и/или аналогичное приложение в соответствии с внедренной национальной системой ведения карточек пациентов. Система контролируемой выдачи препарата включает использование карточки пациента и/или аналогичного средства для контроля назначения и/или выдачи лекарственных средств пациентам и сбор подробных данных о показаниях к применению лекарственного средства с целью мониторинга использования лекарственного средства вне утвержденных рекомендаций по применению. В идеале диагностика беременности, выдача рецепта и отпуск лекарственного средства должны проводиться в один и тот же день. Выдача помалидомида женщинам репродуктивного возраста должна произойти в течение 7 дней после назначения данного лекарственного средства и после получения отрицательного результата теста на беременность, выполненного под контролем врача. У женщин с репродуктивным потенциалом назначение лекарственного средства может осуществляться максимум на 4-недельный период лечения в соответствии с утвержденными схемами применения лекарственного средства в соответствии с показанием, а у всех других пациентов лекарственное средство может назначаться максимум на 12-недельный период лечения.

Гематологические осложнения

Наиболее частой гематологической нежелательной реакцией 3 или 4 степени тяжести у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой была нейтропения, а следующими за ней по частоте — анемия и тромбоцитопения. Пациентов следует контролировать на наличие гематологических побочных реакций, особенно нейтропении. Также пациентов нужно предупредить о необходимости сообщать о возникновении эпизодов лихорадки в кратчайшие сроки. Врачи должны наблюдать за пациентами на наличие признаков кровотечений, включая носовые кровотечения, особенно при одновременном применении лекарственных средств, которые, как известно, увеличивают риск кровотечений. Полный анализ крови следует делать в начале терапии, еженедельно в течение первых 8 недель терапии и далее ежемесячно. Может потребоваться изменение дозы. Пациентам может потребоваться поддерживающая терапия препаратами крови и/или факторами роста.

Тромбоэмболическое осложнение

У пациентов, получающих помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном или в сочетании с дексаметазоном, возможно возникновение венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и легочная эмболия) и артериальных тромбоэмболических осложнений (инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения). Пациенты с известными факторами риска возникновения тромбоэмболии, включая предыдущий тромбоз, должны находиться под тщательным контролем. Следует принять меры, чтобы минимизировать все факторы риска, которые можно устранить (например, курение, гипертензия и гиперлипидемия). Пациенты и врачи должны быть внимательны к признакам и симптомам тромбоэмболии. Пациенты должны обратиться за медицинской помощью при возникновении таких симптомов, как одышка, боль в груди, отек рук или ног. Рекомендуется применение средств антикоагулянтной терапии (если они не противопоказаны), таких как ацетилсалициловая кислота, варфарин, гепарин или клопидогрель, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска тромботических осложнений. Решение о проведении профилактических мер должно быть принято после тщательной оценки индивидуальных факторов риска для пациента. В клинических исследованиях пациенты получали для профилактики ацетилсалициловую кислоту или альтернативную анти Trombotic терапию. Применение эритропоэтических средств несет риск возникновения тромботических осложнений, включая тромбоэмболию. Поэтому эритропоэтические средства, а также другие средства, которые могут повысить риск возникновения тромбоэмболических осложнений, следует применять с осторожностью.

Расстройства щитовидной железы

Сообщалось о случаях гипотиреоза. Перед началом лечения необходимо провести контроль коморбидных состояний, влияющих на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить мониторинг функции щитовидной железы до начала и во время лечения помалидомидом.

Периферическая нейропатия

Пациенты, имевшие течение периферической нейропатии ≥ 2 степени, были исключены из клинических исследований с помалидомидом. Следует быть осторожными при решении вопроса о назначении терапии помалидомидом таким пациентам.

Выраженная сердечная дисфункция

Пациенты со значительной сердечной дисфункцией (застойная сердечная недостаточность III или IV степени по классификации Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов; случай инфаркта миокарда в течение 12 месяцев после начала исследования; нестабильная или плохо контролируемая стенокардия) были исключены из клинических исследований терапии помалидомидом. Сообщалось о побочных реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы, включая застойную сердечную недостаточность, отек легких и фибрилляцию предсердий, главным образом у пациентов с наличием сердечных заболеваний или сердечных факторов риска. Следует соблюдать надлежащую осторожность при назначении помалидомида таким пациентам, включая периодический контроль за признаками или симптомами сердечно-сосудистой системы.

Синдром лизиса опухоли

Пациенты, имеющие наибольший риск возникновения синдрома лизиса опухоли, — это пациенты с высокой опухолевой нагрузкой до начала лечения. В этом случае за пациентами следует тщательно наблюдать и принимать соответствующие профилактические меры при возникновении риска.

Другое первичное злокачественное новообразование

У пациентов, получавших помалидомид, сообщали о случаях возникновения второго первичного злокачественного заболевания — например, немеланомного рака кожи. Врачи должны тщательно следить за пациентами до и во время лечения, используя стандартное обследование для выявления онкологических заболеваний с целью выявления возможного второго первичного злокачественного заболевания и при необходимости назначать соответствующее лечение.

Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции

На фоне применения помалидомида сообщали о развитии ангионевротического отека, анафилактических реакций и тяжелых дерматологических реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЕН) и DRESS-синдром. Пациентов необходимо проконсультировать о признаках и симптомах таких реакций и проинструктировать их о необходимости немедленно обращаться за медицинской помощью при возникновении этих симптомов. Применение помалидомида необходимо прекратить при эксфолиативной или буллезной сыпи или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона, или токсический эпидермальный некролиз (ТЕН), или DRESS-синдром; и больше не назначать повторно после того, как он был отменен из-за развития этих реакций. Пациенты с серьезными аллергическими реакциями на талидомид или леналидомид в анамнезе были исключены из клинических исследований. Такие пациенты имеют повышенный риск возникновения реакций гиперчувствительности и не должны принимать помалидомид. При возникновении сыпи 2–3 степени следует рассмотреть возможность временного или окончательного прекращения применения лекарственного средства. Необходимо навсегда прекратить терапию помалидомидом при возникновении ангионевротического отека и анафилактической реакции.

Головокружение и спутанность сознания

После применения помалидомида были зарегистрированы случаи головокружения и спутанности сознания. Пациенты должны избегать ситуаций, в которых головокружение или спутанность сознания могут стать проблемой, и не применять другие лекарственные средства, которые могут вызвать головокружение или спутанность сознания, без предварительной консультации с врачом.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)

После применения помалидомида были зарегистрированы случаи ИЗЛ и связанные с ним случаи, включая пневмонию. Необходимо проводить тщательную оценку пациентов с острым началом или необоснованным ухудшением симптомов легочных заболеваний для того, чтобы исключить ИЗЛ. Применение помалидомида необходимо временно приостановить на время исследования этих симптомов, и, если ИЗЛ будет подтверждено, начать соответствующее лечение. Терапию помалидомидом следует возобновить только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Поражения печени

У пациентов, принимавших помалидомид, наблюдалось заметное повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и билирубина. Также сообщалось о случаях развития гепатита, из-за чего пришлось прекратить терапию помалидомидом. Рекомендуется постоянно следить за клиническими показателями функции печени в течение первых 6 месяцев лечения и после прекращения терапии.

Инфекции

О повторном возникновении гепатита В после терапии помалидомидом в сочетании с дексаметазоном у пациентов, ранее инфицированных вирусом гепатита В (ВГВ), сообщали редко. Некоторые из этих случаев привели к острой печеночной недостаточности, из-за чего пришлось прекратить терапию помалидомидом. До начала терапии помалидомидом следует установить наличие или отсутствие вируса гепатита В. Пациентам, имеющим положительный тест на вирус гепатита В (ВГВ), рекомендуется проконсультироваться с врачом, имеющим опыт в лечении гепатита В. Следует проявлять осторожность при терапии помалидомидом в сочетании с дексаметазоном при лечении пациентов, ранее имевших вирус гепатита В, включая пациентов с положительным результатом тестирования на антитела к ядерному антигену ВГВ (анти-HBc), но отрицательным результатом тестирования на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg).

За этими пациентами необходимо осуществлять тщательный надзор на предмет возможного возникновения признаков и симптомов активной инфекции ВГВ в течение всего периода лечения лекарственным средством.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Сообщали о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, включая летальные случаи, при применении помалидомида. Сообщали о случаях ПМЛ, которые возникли от нескольких месяцев до нескольких лет после начала лечения помалидомидом. Как правило, регистрировали случаи ПМЛ у пациентов, которые одновременно принимали дексаметазон или предыдущее лечение другими иммуносупрессивными химиотерапевтическими средствами. Врачи должны регулярно наблюдать за пациентами и учитывать ПМЛ при дифференциальном диагнозе у пациентов с новыми или прогрессирующими неврологическими симптомами, когнитивными или поведенческими признаками или симптомами. Также пациентам следует рекомендовать информировать своего партнера или опекуна о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает.

Оценка ПМЛ должна основываться на неврологическом обследовании, магнитно-резонансной томографии мозга и анализе спинномозговой жидкости на ДНК вируса JC (JCV) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) или биопсии мозга с тестированием на JCV. Отрицательная ПЦР JCV не исключает ПМЛ. Если не удается установить альтернативный диагноз, может потребоваться дополнительное наблюдение и оценка.

Если есть подозрение на ПМЛ, дальнейшее дозирование следует приостановить, пока ПМЛ не будет исключено. Если ПМЛ подтверждено, необходимо окончательно отменить помалидомид.

Содержание натрия

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу, то есть можно считать, что данное средство свободно от натрия.

Лекарственное средство содержит в составе вспомогательных веществ лактозу, поэтому если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции. Если женщина забеременела во время терапии помалидомидом, лечение необходимо прекратить, а пациентку направить к врачу, который специализируется или имеет опыт в тератологии, для оценки рисков для плода и предоставления рекомендаций. Если женщина забеременела от мужчины, который принимает помалидомид, рекомендуется направить пациентку к врачу, который специализируется или имеет опыт в тератологии, для оценки рисков для плода и предоставления рекомендаций. Помалидомид проникает в сперму человека. В качестве профилактической меры все пациенты мужского пола, принимающие помалидомид, должны использовать презервативы в течение всего периода лечения, во время перерыва в дозе и в течение 7 дней после прекращения лечения в том случае, если партнерша беременна или репродуктивного возраста и не использует другие виды контрацепции.

Беременность

Тератогенный эффект помалидомида на организм человека является вероятным. Помалидомид противопоказан к применению в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда все условия для предотвращения беременности выполнены.

Грудное вскармливание

Нет данных, которые бы подтверждали проникновение лекарственного средства в грудное молоко человека. Помалидомид, после его введения, был обнаружен в молоке крыс. Из-за потенциальной возможности возникновения побочных реакций от помалидомида у детей, находящихся на грудном вскармливании, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии лекарственным средством, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Фертильность

Установлено, что помалидомид негативно влияет на фертильность и имеет тератогенное действие на животных. Помалидомид проникал через плаценту и был обнаружен в крови плода после введения беременным кроликам.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Помалидомид оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами. После применения помалидомида сообщали о случаях возникновения утомляемости, угнетения уровня сознания, спутанности сознания и головокружения. Если во время применения терапии помалидомидом возникают указанные побочные реакции, пациентам должны быть проинструктированы о том, что им не следует управлять транспортным средством, работать с другими автоматизированными системами или выполнять опасные виды деятельности во время лечения помалидомидом.

Способ применения и дозы.

Лечение необходимо начинать и контролировать под наблюдением врачей, имеющих опыт лечения множественной миеломы.

Дозировку продолжают или изменяют на основании клинических и лабораторных результатов.

Комбинированная терапия

• Помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном

Рекомендуемая начальная доза помалидомида составляет 4 мг перорально один раз в сутки с 1-го по 14-й день каждого 21-дневного цикла лечения.

В сочетании с бортезомибом и дексаметазоном помалидомид следует применять в соответствии с таблицей 1. Рекомендуемая начальная доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м²; вводится внутривенно или подкожно один раз в сутки в дни, указанные в таблице 1. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 20 мг перорально один раз в сутки в дни, указанные в таблице 1. Лечение помалидомидом в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном следует проводить до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.

Рекомендуемая схема дозирования помалидомида в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном

Таблица 1

Циклы 1-8	День (21-дневного цикла)
	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21
Помалидомид (4 мг)
Бортезомиб (1,3 мг/м2)
Дексаметазон (20 мг)*
Цикл 9 и последующие циклы	День (21-дневного цикла)
	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21
Помалидомид (4 мг)
Бортезомиб (1,3 мг/м2)
Дексаметазон (20 мг)*

* См. Особые группы населения относительно применения у пациентов в возрасте >75 лет.

Изменение дозы или временное прекращение применения помалидомида

Для начала нового цикла помалидомида число нейтрофилов должно быть > 1 х 10⁹/л, а количество тромбоцитов должно быть > 50 х 10⁹/л.

Инструкции по временному прекращению применения помалидомида или снижению его дозы в связи с развитием побочных реакций, связанных с помалидомидом, приведены в таблице 2, а уровни дозирования определены в таблице 3.

Инструкции по изменению дозировки помалидомида∞

Таблица 2

Токсичность	Изменение дозировки
Нейтропения* АЧН** <0,5 х 109/л или фебрильная нейтропения (лихорадка ≥38,5 °С и АЧН** <1 х 109/л)	Временно прекратить лечение помалидомидом до завершения цикла. Выполнять ОАК*** еженедельно.
Возвращение уровня АЧН** до ≥ 1 x 109/л	Возобновить лечение помалидомидом в дозе, на один уровень ниже предыдущей.
При каждом последующем снижении < 0,5 x 109/л	Временно прекратить лечение помалидомидом.
Возвращение уровня АЧН** до ≥ 1 x 109/л	Возобновить лечение помалидомидом в дозе, на один уровень ниже предыдущей.
Тромбоцитопения Содержание тромбоцитов < 25 x 109/л	Временно прекратить лечение помалидомидом до завершения цикла. Выполнять ОАК*** еженедельно.
Возвращение к уровню ≥ 50 x 109/л	Возобновить лечение помалидомидом в дозе, на один уровень ниже предыдущей.
При каждом последующем снижении < 25 x 109/л	Временно прекратить лечение помалидомидом.
Возвращение к уровню ≥ 50 x 109/л	Возобновить лечение помалидомидом в дозе, на один уровень ниже предыдущей.
Высыпания Высыпания 2–3 степени	Рассмотреть целесообразность временного прекращения лечения или отмены помалидомида.
Высыпания 4 степени или буллы (включая ангионевротический отек, анафилактическую реакцию, эксфолиативные или буллёзные высыпания, либо при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЕН) или лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS))	Окончательно отменить лечение.
Другое Другие побочные реакции, связанные с помалидомидом, ≥ 3 степени	Временно прекратить лечение помалидомидом до завершения цикла. В следующем цикле возобновить лечение помалидомидом в дозе, на один уровень ниже предыдущей (побочные реакции должны исчезнуть или снизиться до ≤ 2 степени, прежде чем можно снова начинать применение препарата).

∞ Инструкции по изменению дозы в данной таблице применяются к препарату помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, а также к помалидомиду в комбинации с дексаметазоном.

* При нейтропении врач должен рассмотреть вопрос о применении факторов роста.

** АКН — абсолютное количество нейтрофилов.

*** ЗКА — общий клинический анализ крови.

Снижение дозы помалидомида∞

Таблица 3

Уровень дозирования	Доза помалидомида при пероральном приёме
Начальная доза	4 мг
Уровень дозы-1	3 мг
Уровень дозы-2	2 мг
Уровень дозы-3	1 мг

∞ Указания по изменению дозы в данной таблице применяются к препарату пемалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, а также к пемалидомиду в комбинации с дексаметазоном.

Если побочные реакции возникают после снижения дозы до 1 мг, применение препарата необходимо прекратить.

Сильные ингибиторы CYP1A2

При одновременном применении сильных ингибиторов CYP1A2, таких как ципрофлоксацин, эноксацин и флуvoxамин, с пемалидомидом необходимо снизить дозу пемалидомида на 50 %.

Коррекция дозы или временное прекращение применения бортезомиба

Для получения указаний по временному прекращению применения или снижению дозы бортезомиба врачи должны обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применению препарата, содержащего бортезомиб.

Коррекция дозы или временное прекращение применения дексаметазона

Указания по временному прекращению применения или снижению дозы дексаметазона приведены в таблицах 4 и 5 ниже. Однако решение о временном прекращении терапии или восстановлении дозы препарата принимается по усмотрению врача в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата.

Инструкция по изменению дозировки дексаметазона

Таблица 4

Токсичность	Изменение дозы
Диспепсия 1–2 степени	Применять рекомендованную дозу и лечить блокатором H2-гистаминовых рецепторов или аналогом. Снижать дозу на один уровень, если симптомы сохраняются.
Диспепсия ≥3 степени	Временно прекратить терапию препаратом, пока симптомы не станут контролируемыми. Добавить блокатор H2-гистаминовых рецепторов или аналог и возобновить приём в дозе, сниженной на один уровень по сравнению с предыдущей.
Отёки >3 степени	При необходимости добавить к терапии диуретик и уменьшить дозу препарата на один уровень по сравнению с предыдущей.
Дезориентация и нарушения настроения ≥ 2 степени	Временно прекратить терапию препаратом, пока симптомы не исчезнут. Возобновлять лечение в дозе, сниженной на один уровень по сравнению с предыдущей.
Мышечная слабость ≥ 2 степени	Временно прекратить лечение препаратом, пока симптомы мышечной слабости не снизятся до ≤ 1 степени. Возобновить лечение в дозе, сниженной на один уровень по сравнению с предыдущей.
Гипергликемия ≥ 3 степени	Снизить дозу препарата на один уровень. При необходимости назначать инсулин или пероральные гипогликемические средства.
Острый панкреатит	Окончательно исключить дексаметазон из схемы лечения.
Другие побочные реакции от дексаметазона ≥ 3 степени	Прекратить терапию дексаметазоном, пока проявления побочных реакций не снизятся до ≤ 2 степени. Возобновить лечение в дозе, сниженной на один уровень по сравнению с предыдущей.

Если восстановление от токсического эффекта продолжается более 14 дней, прием дексаметазона следует возобновить в дозе, на один уровень ниже предыдущей дозы.

Снижение дозы дексаметазона

Таблица 5

Уровень дозирования	Возраст ≤ 75 лет Доза (циклы 1–8: день 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 из 21-дневного цикла; цикл ≥ 9: день 1, 2, 8, 9 из 21-дневного цикла)	Возраст > 75 лет Доза (циклы 1–8: день 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 из 21-дневного цикла; цикл ≥ 9: день 1, 2, 8, 9 из 21-дневного цикла)
Начальная доза	20 мг	10 мг
Уровень дозы-1	12 мг	6 мг
Уровень дозы-2	8 мг	4 мг

Применение дексаметазона следует прекратить, если пациент не может переносить дозу 8 мг при возрасте ≤ 75 лет или дозу 4 мг при возрасте >75 лет.

В случае отмены любого из компонентов схемы лечения дальнейшее применение остальных лекарственных средств определяет врач.

• Помалидомид в сочетании с дексаметазоном

Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства составляет 4 мг, применять перорально один раз в день с 1-го по 21-й день каждого 28-дневного цикла лечения.

Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг перорально один раз в день в 1-й, 8-й, 15-й и 22-й день каждого 28-дневного цикла лечения.

Лечение помалидомидом в сочетании с дексаметазоном следует проводить до прогрессирования заболевания или до появления неприемлемых токсических эффектов.

Коррекция дозы или временное прекращение применения помалидомида

Инструкции по временному прекращению терапии или снижению дозы для уменьшения риска возникновения побочных реакций, связанных с помалидомидом, приведены в таблицах 2 и 3.

Коррекция дозы дексаметазона

Инструкции по изменению дозы для снижения риска возникновения побочных реакций, связанных с дексаметазоном, приведены в таблице 4. Инструкции по снижению дозы для уменьшения риска возникновения побочных реакций, связанных с дексаметазоном, приведены в таблице 6. Однако решение о прекращении/возобновлении приема дозы принимается по усмотрению врача в соответствии с действующей инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства.

Снижение дозы дексаметазона

Таблица 6

Уровень дозирования	Возраст ≤ 75 лет День 1, 8, 15, 22 каждого 28-дневного цикла	Возраст >75 лет День 1, 8, 15, 22 каждого 28-дневного цикла
Начальная доза	40 мг	20 мг
Уровень дозы-1	20 мг	12 мг
Уровень дозы-2	10 мг	8 мг

Применение дексаметазона следует прекратить, если пациент не может переносить дозу 10 мг в возрасте ≤ 75 лет или дозу 8 мг в возрасте >75 лет.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном.

Коррекция дозы помалидомида не требуется.

Информация о совместном применении бортезомиба в комбинации с помалидомидом приведена в соответствующем разделе настоящей инструкции по медицинскому применению.

Для пациентов в возрасте >75 лет начальная доза дексаметазона составляет:

• Доза с 1 по 8 цикл: 10 мг один раз в день в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 день каждого 21-дневного цикла.
• Для 9 и последующих циклов: 10 мг один раз в день в 1, 2, 8 и 9 день каждого 21-дневного цикла.

Помалидомид в комбинации с дексаметазоном

Коррекция дозы помалидомида не требуется.

Для пациентов в возрасте >75 лет начальная доза дексаметазона составляет:

• 20 мг один раз в сутки в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла.

Печеночная недостаточность

Пациенты с общим билирубином в сыворотке крови > 1,5 × ВГН (верхняя граница нормы) были исключены из клинических исследований. Нарушение функции печени оказывает незначительное влияние на фармакокинетику помалидомида. Коррекция начальной дозы помалидомида пациентам с нарушением функции печени по критериям Child-Pugh не требуется. Однако пациентов с нарушением функции печени следует дополнительно контролировать на предмет возникновения побочных реакций, при необходимости снижать дозу или временно прекращать лечение помалидомидом.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы помалидомида для пациентов с нарушением функции почек не требуется. В дни, когда пациенты проходят гемодиализ, дозу помалидомида следует принимать после гемодиализа.

Способ применения

Пероральное применение.

Твердые капсулы следует принимать перорально в одно и то же время ежедневно. Капсулы не следует вскрывать, разламывать или жевать. Капсулы следует глотать целиком, желательно запивая водой, с едой или без неё. Если пациент забыл принять дозу помалидомида в течение одного дня, необходимо принять назначенную дозу по плану в следующий день. Пациенты не должны изменять дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу в предыдущие дни.

Рекомендуется надавливать только на один край капсулы, чтобы извлечь её из блистера, тем самым снижая риск деформации капсулы или её разлома.

Информация о других лекарственных средствах, применяемых в комбинации с Ксенпомой, приведена в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.

Дети.

Отсутствуют данные по применению помалидомида у детей в возрасте до 18 лет при показании множественная миелома.

Помимо зарегистрированных показаний, применение помалидомида изучалось у детей в возрасте от 4 до 18 лет с рецидивирующими или прогрессирующими опухолями головного мозга, однако результаты исследований не позволили сделать вывод о том, что польза от такого применения превышает риски. Имеющаяся на данный момент информация указана в разделах «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства». Применение помалидомида у детей в возрасте 0–17 лет при показаниях множественная миелома не установлено.

Передозировка.

Изучалось применение помалидомида в дозе до 50 мг в виде однократной дозы у здоровых добровольцев и в дозе 10 мг несколько раз в сутки у пациентов с множественной миеломой; при этом не было выявлено никаких серьёзных побочных реакций, связанных с передозировкой. В ходе исследований установлено, что помалидомид выводится при гемодиализе.

В случае передозировки рекомендуется симптоматическая терапия.

Побочные реакции.

Помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном

Наиболее часто наблюдались нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения (46,8 %), тромбоцитопения (36,7 %) и анемия (28,4 %). Наиболее часто сообщалось о периферической сенсорной нейропатии (47,8 %). Наиболее распространенными побочными реакциями 3 или 4 степени были реакции со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения (41,7 %), тромбоцитопения (27,3 %) и анемия (14,0 %). Наиболее частой серьезной побочной реакцией, о которой сообщалось, была пневмония (11,5 %). Другие серьезные побочные реакции включали лихорадку (4,0 %), инфекции нижних дыхательных путей (2,9 %), лёгочную эмболию (2,9 %), грипп (2,9 %) и острое поражение почек (2,9 %).

Помалидомид в комбинации с дексаметазоном

Наиболее часто в клинических исследованиях сообщалось о побочных реакциях со стороны крови и лимфатической системы, включая анемию (45,7 %), нейтропению (45,3 %) и тромбоцитопению (27 %); наблюдались общие расстройства и местные осложнения в месте применения лекарственных средств: утомление (28,3 %), лихорадка (21 %) и периферические отеки (13 %); при инфекциях и инвазиях возникала пневмония (10,7 %). О периферической нейропатии сообщалось у 12,3 % пациентов, о случаях венозной или тромботической эмболии (ВТЕ) — у 3,3 % пациентов. Наиболее часто сообщалось о побочных реакциях 3 или 4 степени со стороны крови и лимфатической системы, включая нейтропению (41,7 %), анемию (27 %) и тромбоцитопению (20,7 %); побочные реакции при инфекциях и инвазиях, включая пневмонию (9 %); наблюдались общие расстройства и местные осложнения в месте применения лекарственных средств: утомление (4,7 %), лихорадка (3 %) и периферические отеки (1,3 %). Наиболее частой серьезной побочной реакцией, о которой сообщалось, была пневмония (9,3 %). Другие серьезные побочные реакции включали фебрильную нейтропению (4,0 %), нейтропению (2,0 %), тромбоцитопению (1,7 %) и реакции венозной или тромботической эмболии (1,7 %).

Побочные реакции обычно возникают в течение первых 2 циклов лечения помалидомидом.

Список побочных реакций в виде таблицы

Помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном

В рандомизированном исследовании CC-4047-MM-007 278 пациентов получали помалидомид, бортезомиб и дексаметазон (группа Pom+Btz+Dex) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Побочные реакции, наблюдаемые у пациентов, получавших помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном, приведены в таблице 7 по системе органно-классификации (СОК), частоте всех побочных реакций и побочных реакций 3 и 4 степени.

Частота побочных реакций для комбинированной терапии Pom + Btz + Dex (любого класса) определяется согласно текущим значениям: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100).

О всех побочных реакциях (ПР) сообщалось в клиническом исследовании ММ-007 для пациентов, получавших помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном.

Таблица 7

Системный органно-класс/преобладающий термин	Все побочные реакции/частота	3–4 степень побочных реакций/частота
Инфекции и инвазии	Очень часто Пневмония, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусная инфекция верхних дыхательных путей Часто Сепсис, септический шок, колит, вызванный Clostridium difficile, инфекции дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей, лёгочная инфекция, грипп, бронхиолит, инфекции мочевыводящих путей	Очень часто Пневмония Часто Сепсис, септический шок, колит, вызванный Clostridium difficile, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей, лёгочная инфекция, грипп, бронхиолит, инфекции мочевыводящих путей
Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)	Часто Базальноклеточный рак
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто Нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия Часто Фебрильная нейтропения, лимфопения	Очень часто Нейтропения, тромбоцитопения, анемия Часто Фебрильная нейтропения, лейкопения, лимфопения
Нарушения обмена веществ, питания и метаболизма	Очень часто Гипокалиемия, гипергликемия Часто Гипомагниемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия	Часто Гипокалиемия, гипергликемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия
Психические расстройства	Очень часто Бессонница Часто Депрессия	Часто Депрессия, бессонница
Со стороны нервной системы	Очень часто Периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, тремор Часто Синкопе, периферическая сенсомоторная нейропатия, парестезия, дисгевзия	Часто Синкопе, периферическая сенсорная нейропатия, периферическая сенсомоторная нейропатия Редко Головокружение, тремор
Со стороны органов зрения	Часто Катаракта	Часто Катаракта
Со стороны сердца	Часто Фибрилляция предсердий	Часто Фибрилляция предсердий
Со стороны сосудов	Часто Тромбоз глубоких вен, гипотензия, гипертензия	Часто Гипотензия, гипертензия Редко Тромбоз глубоких вен
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень часто Одышка, кашель Часто Тромбоэмболия лёгочной артерии	Часто Тромбоэмболия лёгочной артерии, одышка
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто Диарея, рвота, тошнота, запор Часто Боль в животе, боль в верхних отделах живота, стоматит, сухость во рту, вздутие живота	Часто Диарея, рвота, боль в животе, запор Редко Боль в верхних отделах живота, стоматит, тошнота, вздутие живота
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто Высыпания	Часто Высыпания
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Очень часто Мышечная слабость, боль в спине Часто Боль в костях, мышечные спазмы	Часто Мышечная слабость, боль в спине Редко Боль в костях
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Часто Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, задержка мочеиспускания	Часто Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, задержка мочеиспускания
Общие расстройства и реакции в месте применения лекарственного средства	Очень часто Утомление, лихорадка, периферические отёки Часто Боль в груди некардиального происхождения, отёк	Часто Утомление, лихорадка, боль в груди некардиального происхождения, периферические отёки, отёк
Лабораторные и инструментальные данные	Часто Повышение уровня АЛТ, снижение массы тела	Часто Снижение массы тела Редко Повышение уровня АЛТ
Травмы, отравления и процедурные осложнения	Часто Падения	Редко Падения

Помалидомид в сочетании с дексаметазоном

В рандомизированном исследовании CC-4047-MM-003 302 пациента с рецидивирующим и рефрактерным множественным миеломом получали терапию помалидомидом 4 мг, который применяли один раз в сутки в течение 21 дня каждого 28-дневного цикла в комбинации с низкой дозой дексаметазона еженедельно.

Ниже в таблице 8 приведены побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших помалидомид в комбинации с дексаметазоном, по системам органов (СОК), частоте всех побочных реакций и побочных реакций 3 или 4 степени.

Частота побочных реакций такая же, как и в группе пациентов, получавших помалидомид и дексаметазон в исследовании CC-4047-MM-003 (n=302). В пределах каждого СОК и группировок по частоте неблагоприятные реакции перечислены в порядке убывания тяжести. Частоту определяют в соответствии с текущими значениями: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных).

Частые побочные реакции, указанные в клиническом исследовании MM-003 у пациентов, получавших помалидомид в сочетании с дексаметазоном

Таблица 8

Системный органно-класс / желаемый термин	Все частые побочные реакции/частота	3–4 степени частых побочных реакций/частота
Инфекции и инвазии	Очень часто Пневмония (бактериальной, вирусной и грибковой инфекции, включая условно-патогенные инфекции) Часто Нейтропенический сепсис, бронхопневмония, бронхит, инфекции дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, опоясывающий герпес	Часто Нейтропенический сепсис, пневмония (бактериальной, вирусной и грибковой инфекции, включая условно-патогенные инфекции), бронхопневмония, инфекции дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей Не часто Бронхит, опоясывающий герпес
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)	Не часто Базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи	Не часто Базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто Нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия Часто Фебрильная нейтропения	Очень часто Нейтропения, тромбоцитопения, анемия Часто Фебрильная нейтропения, лейкопения
Нарушения обмена веществ и метаболизма	Очень часто Снижение аппетита Часто Гиперкалиемия, гипонатриемия	Часто Гиперкалиемия, гипонатриемия Не часто Снижение аппетита
Психические расстройства	Часто Спутанность сознания	Часто Спутанность сознания
Со стороны нервной системы	Часто Сниженный уровень сознания, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, тремор	Часто Сниженный уровень сознания Не часто Периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, тремор
Со стороны органов слуха и лабиринта	Часто Головокружение	Часто Головокружение
Со стороны сосудов	Часто Тромбоз глубоких вен	Не часто Тромбоз глубоких вен
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень часто Одышка, кашель Часто Тромбоэмболия легочной артерии	Часто Одышка Не часто Тромбоэмболия легочной артерии, кашель
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто Диарея, тошнота, запор Часто Рвота, желудочно-кишечные кровотечения	Часто Диарея, рвота, запор Не часто Тошнота, желудочно-кишечные кровотечения
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Не часто Гипербилирубинемия	Не часто Гипербилирубинемия
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто Высыпания, зуд	Часто Высыпания
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Очень часто Боль в костях, мышечные спазмы	Часто Боль в костях Не часто Мышечные спазмы
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Часто Почечная недостаточность, задержка мочеиспускания	Часто Почечная недостаточность Не часто Задержка мочеотделения
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Часто Боль в области таза	Часто Боль в области таза
Общие нарушения и нарушения в месте введения	Очень часто Утомление, лихорадка, периферические отеки	Часто Утомление, лихорадка, периферические отеки
Лабораторные и инструментальные данные	Часто Снижение количества нейтрофилов, снижение количества лейкоцитов, снижение количества тромбоцитов, повышение уровня АЛТ	Часто Снижение количества нейтрофилов, снижение количества лейкоцитов, снижение количества тромбоцитов, повышение уровня АЛТ

Помимо перечисленных выше побочных реакций, выявленных в рамках основных клинических исследований, приведенная ниже таблица 9 была подготовлена на основе данных, собранных в пострегистрационный период.

Сообщения о регулярных побочных реакциях, возникших в пострегистрационный период во время терапии помалидомидом

Таблица 9

Системный органо-класс/преобладающий термин	Все побочные реакции/частота	3–4 степень побочных реакций/частота
Инфекции и инвазии	Частота неизвестна Реактивация гепатита В	Частота неизвестна Реактивация гепатита В
Со стороны крови и лимфатической системы	Часто Панцитопения	Часто Панцитопения
Со стороны иммунной системы	Часто Ангионевротический отек, крапивница Частота неизвестна Анафилактическая реакция, отторжение трансплантированного твердого органа	Нечасто Ангионевротический отек, крапивница Частота неизвестна Анафилактическая реакция
Со стороны эндокринной системы	Нечасто Гипотиреоз
Нарушения обмена веществ и метаболизма	Часто Гиперурикемия Нечасто Синдром лизиса опухоли	Часто Гиперурикемия Нечасто Синдром лизиса опухоли
Со стороны нервной системы	Часто Внутричерепные кровоизлияния Нечасто Инсульт	Нечасто Инсульт, внутричерепные кровоизлияния
Со стороны сердца	Часто Сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда	Часто Сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий Нечасто Инфаркт миокарда
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Часто Кровотечение из носа, интерстициальное заболевание легких	Нечасто Кровотечение из носа, интерстициальное заболевание легких
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Нечасто Гепатит
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Частота неизвестна Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона	Частота неизвестна Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона
Лабораторные и инструментальные данные	Часто Повышение уровня мочевой кислоты в крови	Нечасто Повышение уровня мочевой кислоты в крови

Описание выбранных побочных реакций

Тератогенность

Помалидомид структурно связан с талидомидом. Талидомид — лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, которое вызывает тяжелые врожденные пороки. Установлено, что помалидомид является тератогенным при применении в период основного органогенеза как у крыс, так и у кроликов. При применении помалидомида в период беременности ожидается тератогенное воздействие препарата на человека.

Нейтропения и тромбоцитопения

У пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом в клинических исследованиях, нейтропения наблюдалась у 46,8 % пациентов (из них 41,7 % — 3 или 4 степени). Нейтропения не приводила к прерыванию терапии помалидомидом ни у одного пациента и чаще всего была несерьезной.

Сообщалось о случаях фебрильной нейтропении у 3,2–6,7 % пациентов, из них у 1,8–4,0 % пациентов она считалась серьезной.

У пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом во время клинических исследований, тромбоцитопения возникла у 27,0–36,7 % пациентов. Тромбоцитопения 3 или 4 степени возникла у 20,7–27,3 % пациентов, что привело к прерыванию терапии помалидомидом у 0,7 % пациентов и считалась серьезной у 0,4–1,7 %.

Нейтропения и тромбоцитопения возникали чаще в течение первых двух циклов лечения помалидомидом (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Инфекция

Инфекция была наиболее распространенным негематологическим токсическим проявлением.

У пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом во время клинических исследований, инфекции возникали у 55,0–80,2 % пациентов (из них 24,0–30,9 % — 3 или 4 степени). Наиболее частыми проявлениями инфекций были инфекции верхних дыхательных путей и пневмония. Летальные инфекции (5 степень) наблюдались у 2,7–4,0 % пациентов. Инфекции привели к прекращению терапии помалидомидом у 2,0–2,9 % пациентов.

Тромбоэмболические осложнения

Профилактика ацетилсалициловой кислотой (и другими антикоагулянтами для пациентов с высоким риском) была обязательной для всех пациентов в клинических исследованиях. Рекомендуется антикоагулянтная терапия (если она не противопоказана).

У пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом во время клинических исследований, венозные тромбоэмболические осложнения наблюдались у 3,3–11,5 % пациентов (из них 1,3–5,4 % — 3 или 4 степени). Венозное тромбоэмболическое осложнение было зарегистрировано как серьезная побочная реакция у 1,7–4,3 % пациентов, летальных реакций не было зафиксировано, возникновение венозного тромбоэмболического осложнения ассоциировалось с прекращением терапии помалидомидом у до 1,8 % пациентов.

Периферическая нейропатия

• Помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном

Пациенты с длительной периферической нейропатией ≥2 степени с болью за 14 дней до рандомизации были исключены из клинических исследований. Периферическая нейропатия наблюдалась у 55,4 % пациентов (из них 10,8 % — 3 степени; 0,7 % — 4 степени). Показатели, скорректированные по продолжительности воздействия, были сопоставимы для различных групп лечения. Примерно у 30 % пациентов, страдавших периферической нейропатией, в анамнезе была нейропатия на начало исследования. Периферическая нейропатия привела к отмене бортезомиба примерно у 12,9 % пациентов, помалидомида — у 1,8 % пациентов и дексаметазона — у 2,2–8,9 % пациентов соответственно. См. также соответствующую инструкцию по медицинскому применению бортезомиба.

• Помалидомид в сочетании с дексаметазоном

Пациенты с длительной периферической нейропатией ≥2 степени были исключены из клинических исследований. Периферическая нейропатия наблюдалась у 12,3 % пациентов (из них 1,0 % — 3 или 4 степени). Серьезных реакций периферической нейропатии зарегистрировано не было, прекращение терапии из-за периферической нейропатии потребовалось у 0,3 % пациентов.

Кровотечения/кровоизлияния

Сообщалось о геморрагических расстройствах после применения помалидомида, особенно у пациентов с такими факторами риска, как применение сопутствующих лекарственных средств, повышающих риск возникновения кровотечений. Геморрагические осложнения включали носовые кровотечения, внутричерепные кровоизлияния и желудочно-кишечные кровотечения.

Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции

Сообщалось об ангионевротическом отеке, анафилактических реакциях и тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственные реакции с эозинофилией и системными симптомами после применения помалидомида. Пациентам с тяжелыми высыпаниями в анамнезе, связанными с применением леналидомида или талидомида, не следует проводить терапию помалидомидом.

Дети

Побочные реакции у педиатрических пациентов (в возрасте от 4 до 18 лет) с рецидивирующими или прогрессирующими опухолями головного мозга, о которых сообщалось, соответствовали известному профилю безопасности помалидомида у взрослых пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 21 капсуле в контейнере с крышкой, недоступной для открытия детьми, по 1 контейнеру в картонной коробке; по 100 капсул в контейнере с крышкой, недоступной для открытия детьми, по 1 контейнеру в картонной коробке; по 7 капсул в блистере, по 3 блистера в картонной коробке; по 10 капсул в блистере, по 10 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Д-р Редди’с Лабораторис Лтд, ФТО-7.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Участок № Р1-Р9, Фаза - III, ВСЭЗ, Дюввада, Висакхапатнам, округ Андхра-Прадеш, 530046, Индия.

Сообщить о побочной реакции или отсутствии эффективности при применении лекарственного средства можно по телефонам (круглосуточно):

+380 44 207 51 97 или +380 50 414 39 39; а также на электронный адрес: [email protected].