Xenpoma

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO XENPOMA (XENPOMA)

Composizione:

Principio attivo: pomalidomide;

1 capsula contiene pomalidomide 1 mg, 2 mg, 3 mg o 4 mg;

Sostanze eccipienti:

capsule rigide da 1 mg: lattosio anidro, amido pregelatinizzato, stearilfumarato sodico, capsula rigida in gelatina n.4 (composizione della capsula: gelatina, acqua purificata, biossido di titanio (E 171), colorante FD&C Blue 1 (E 133), eritrosina (E 127), colorante D&C Red 33);

capsule rigide da 2 mg: lattosio anidro, amido pregelatinizzato, stearilfumarato sodico, capsula rigida in gelatina n.2 (composizione della capsula: gelatina, acqua purificata, biossido di titanio (E 171), colorante FD&C Blue 1 (E 133), eritrosina (E 127), colorante D&C Red 33, colorante D&C Yellow 10);

capsule rigide da 3 mg: lattosio anidro, amido pregelatinizzato, stearilfumarato sodico, capsula rigida in gelatina n.2 (composizione della capsula: gelatina, acqua purificata, biossido di titanio (E 171), colorante FD&C Blue 1 (E 133), eritrosina (E 127), colorante D&C Red 33, colorante FD&C Red 40 (E 129));

capsule rigide da 4 mg: lattosio anidro, amido pregelatinizzato, stearilfumarato sodico, capsula rigida in gelatina n.2 (composizione della capsula: gelatina, acqua purificata, biossido di titanio (E 171), colorante FD&C Blue 1 (E 133), eritrosina (E 127), colorante D&C Red 33, colorante D&C Red 28).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali proprietà fisico-chimiche:

capsule rigide da 1 mg: capsule rigide in gelatina composte da un cappuccio di colore porpora con stampigliatura in inchiostro bianco « » e «1 mg», e da un corpo di colore rosa scuro con stampigliatura in inchiostro bianco «520», contenenti una polvere di colore giallo chiaro fino a giallo;

capsule rigide da 2 mg: capsule rigide in gelatina composte da un cappuccio di colore porpora con stampigliatura in inchiostro bianco « » e «2 mg», e da un corpo opaco di colore rosa con stampigliatura in inchiostro bianco «519», contenenti una polvere di colore giallo chiaro fino a giallo;

capsule rigide da 3 mg: capsule rigide in gelatina composte da un cappuccio di colore porpora con stampigliatura in inchiostro bianco « » e «3 mg», e da un corpo opaco di colore viola con stampigliatura in inchiostro bianco «518», contenenti una polvere di colore giallo chiaro fino a giallo;

capsule rigide da 4 mg: capsule rigide in gelatina composte da un cappuccio di colore porpora con stampigliatura in inchiostro bianco « » e «4 mg», e da un corpo opaco di colore porpora con stampigliatura in inchiostro bianco «517», contenenti una polvere di colore giallo chiaro fino a giallo.

Gruppo farmacoterapeutico.

Immunosoppressori. Altri immunosoppressori.

Codice ATC L04A X06.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Pomalidomide esercita un'azione diretta antimieloma-antitumorale, antiangiogenetica e immunomodulante e inibisce il nutrimento delle cellule stromali che favoriscono la crescita delle cellule della mieloma multiplo. In particolare, pomalidomide inibisce la proliferazione e induce l'apoptosi delle cellule tumorali ematopoietiche. Inoltre, pomalidomide inibisce la proliferazione delle cellule del mieloma multiplo resistenti a lenalidomide, sia in sinergia con desametasone, sia nelle cellule sensibili a lenalidomide che in quelle resistenti a lenalidomide, e induce l'apoptosi delle cellule tumorali. Pomalidomide potenzia l'immunità cellulare mediata dalle cellule T e dai linfociti killer naturali (NK) e inibisce la produzione di citochine proinfiammatorie (ad esempio, TNF-α e IL-6) da parte dei monociti. Pomalidomide inoltre inibisce l'angiogenesi bloccando la migrazione e l'adesione delle cellule endoteliali.

Pomalidomide si lega direttamente alla proteina cereblon (CRBN), che fa parte del complesso E3-ligasi, comprendente la proteina di legame del danno al DNA (DDB1), la Cullina 4 (CUL4) e il regolatore Roc1 della Cullina-1, e può inibire l'auto-ubiquitinazione di CRBN nel complesso. Le E3-ligasi dell'ubiquitina sono responsabili della poliubiquitinazione di diverse proteine substrato e possono parzialmente spiegare gli effetti cellulari pleiotropici osservati durante il trattamento con pomalidomide. In presenza di pomalidomide in vitro, le proteine substrato Aiolos e Ikaros sono soggette a ubiquitinazione e successiva degradazione, portando a un effetto citotossico diretto e immunomodulante. In vivo, la terapia con pomalidomide ha determinato una riduzione del livello di Aiolos nei pazienti con mieloma multiplo recidivante resistente a lenalidomide.

Farmacocinetica

Assorbimento

Pomalidomide viene assorbito con una concentrazione massima nel plasma (Cmax) che si raggiunge tra le 2 e le 3 ore; almeno il 73% del farmaco viene assorbito dopo una dose orale singola. L'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di pomalidomide aumenta approssimativamente in modo lineare e proporzionale alla dose. Dopo somministrazione multipla, pomalidomide presenta un coefficiente di accumulo compreso tra il 27% e il 31% sull'AUC.

La somministrazione contemporanea del farmaco con un pasto ricco di grassi e calorie rallenta la velocità di assorbimento, riducendo il livello medio di Cmax nel plasma di circa il 27%, ma ha un effetto minimo sul grado totale di assorbimento, con una riduzione media dell'impatto sistemico dell'8%. Pertanto, pomalidomide può essere somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione

Pomalidomide ha un volume di distribuzione teorico medio (Vd/F) compreso tra 62 e 138 litri allo stato stazionario. Pomalidomide si distribuisce nel liquido seminale di volontari sani a una concentrazione pari a circa il 67% rispetto al livello plasmatico dopo 4 ore dalla somministrazione della dose (valore approssimativo di Tmax) dopo 4 giorni di assunzione di una dose di 2 mg una volta al giorno. Il legame degli enantiomeri di pomalidomide in vitro con le proteine del plasma umano varia dal 12% al 44% ed è indipendente dalla concentrazione.

Metabolismo

Pomalidomide è il componente circolante principale (circa il 70% della radioattività plasmatica) in vivo in volontari sani che hanno ricevuto una dose orale singola di [14C]-pomalidomide (2 mg). Nessun metabolita è stato rilevato nel plasma con una concentrazione >10% rispetto alla radioattività iniziale o totale.

I principali percorsi metabolici della radioattività escretata sono l'idrossilazione seguita da glucuronidazione o idrolisi. In vitro, CYP1A2 e CYP3A4 sono stati identificati come i principali enzimi CYP coinvolti nell'idrossilazione di pomalidomide, con un contributo minore di CYP2C19 e CYP2D6. Pomalidomide è anche un substrato della glicoproteina-P (P-gp) in vitro. La somministrazione contemporanea di pomalidomide con il forte inibitore di CYP3A4/5 e P-gp chetocconazolo o con il forte induttore di CYP3A4/5 carbamazepina non ha avuto un effetto clinicamente significativo sugli effetti di pomalidomide. La somministrazione contemporanea di pomalidomide con il forte inibitore di CYP1A2 fluvoxamina in presenza di chetocconazolo ha aumentato l'esposizione media a pomalidomide del 107% con un intervallo di confidenza (IC) al 90% [dal 91% al 124%] rispetto alla terapia con pomalidomide e chetocconazolo. In un secondo studio volto a valutare l'effetto di un inibitore di CYP1A2 sul metabolismo, la somministrazione contemporanea di fluvoxamina e pomalidomide ha aumentato la concentrazione media di pomalidomide nel sangue del 125% con un IC al 90% [dal 98% al 157%], rispetto alla sola somministrazione di pomalidomide. In caso di necessità di somministrazione concomitante con forti inibitori di CYP1A2 (ad esempio, ciprofloxacina, enoxacina o fluvoxamina) insieme a pomalidomide, si raccomanda una riduzione della dose di pomalidomide del 50%. La somministrazione di pomalidomide in fumatori (noto effetto induttivo del fumo di sigaretta sull'isoforma CYP1A2) non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla concentrazione di pomalidomide rispetto ai non fumatori.

Sulla base di dati in vitro, pomalidomide non è un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450 e non inibisce noti trasportatori di farmaci. Non sono previste interazioni clinicamente significative di pomalidomide con altri farmaci in caso di somministrazione concomitante con substrati di questi percorsi.

Eliminazione

Il periodo di emivita medio di pomalidomide è di circa 9,5 ore nei soggetti sani e di circa 7,5 ore nei pazienti con mieloma multiplo. Il chiaro medio totale di pomalidomide (CL/F) è di circa 7-10 litri/ora.

Dopo somministrazione orale singola di [14C]-pomalidomide (2 mg) in volontari sani, circa il 73% e il 15% della dose radioattiva sono stati escreti rispettivamente nelle urine e nelle feci, con circa il 2% e l'8% del radio-carbonio somministrato escreti come pomalidomide nelle urine e nelle feci.

Pomalidomide viene ampiamente metabolizzato prima dell'eliminazione, con i metaboliti escreti principalmente nelle urine. I tre metaboliti principali rilevati nelle urine (formati tramite idrolisi o idrossilazione seguita da glucuronidazione) rappresentano rispettivamente circa il 23%, il 17% e il 12% della dose escretta nelle urine.

Ai metaboliti dipendenti da CYP è attribuibile circa il 43% della radioattività totale escretta, mentre ai metaboliti idrolizzati indipendenti da CYP il 25% e all'escrezione di pomalidomide invariato il 10% (2% nelle urine e 8% nelle feci).

Farmacocinetica popolazionale (PK)

Sulla base dell'analisi PK popolazionale utilizzando un modello a due compartimenti, soggetti sani e pazienti con mieloma multiplo hanno mostrato un chiaro apparente (CL/F) e un volume di distribuzione centrale teorico (V2/F) comparabili. Nei tessuti periferici, pomalidomide è prevalentemente captato dai tumori con un chiaro periferico di distribuzione apparente (Q/F) e un volume di distribuzione periferico apparente (V3/F) rispettivamente 3,7 e 8 volte superiore rispetto ai volontari sani.

Popolazione pediatrica

Dopo somministrazione orale singola di pomalidomide in bambini e giovani adulti con tumore cerebrale primario recidivante o progressivo, la mediana di Tmax è stata di 2-4 ore dopo la dose, con valori medi geometrici di Cmax (CV%) di 74,8 (59,4%), 79,2 (51,7%) e 104 (18,3%) ng/ml alle dosi di 1,9, 2,6 e 3,4 mg/m² rispettivamente. AUC0-24 e AUC0-inf hanno seguito tendenze simili, con un'esposizione totale di circa 700 ore • ng/ml a 800 ore • ng/ml dopo le due dosi più basse e circa 1200 ore • ng/ml con la dose più alta. L'emivita stimata era di circa 5-7 ore.

Non sono state osservate tendenze chiare in base all'età o all'assunzione di steroidi alla dose massima tollerata (MTD).

Nel complesso, i dati indicano che l'indice AUC aumenta quasi proporzionalmente all'aumento della dose di pomalidomide, mentre l'aumento di Cmax è generalmente meno proporzionale.

La farmacocinetica di pomalidomide dopo somministrazione orale a dosi da 1,9 mg/m²/giorno a 3,4 mg/m²/giorno è stata valutata in 70 pazienti di età compresa tra 4 e 20 anni in un'analisi combinata di studi di fase 1 e fase 2 su tumori cerebrali pediatrici ricorrenti o progressivi. I profili concentrazione-tempo di pomalidomide sono stati adeguatamente descritti mediante un modello PK monocompartimentale con assorbimento ed eliminazione di primo ordine. Pomalidomide ha dimostrato un modello farmacocinetico lineare e invariante nel tempo con variabilità moderata. I valori tipici di CL/F, Vc/F, Ka e tempo di ritardo di pomalidomide sono stati rispettivamente 3,94 l/ora, 43,0 l, 1,45 ora⁻¹ e 0,454 ore. L'emivita terminale di pomalidomide è stata di 7,33 ore. Fatta eccezione per la superficie corporea (BSA), nessuna delle covariate testate, inclusi età e sesso, ha influenzato la farmacocinetica di pomalidomide. Sebbene la BSA sia stata identificata come covariata statisticamente significativa per CL/F e Vc/F di pomalidomide, l'impatto della BSA sui parametri di esposizione non è stato considerato clinicamente rilevante.

Nel complesso, non sono state osservate differenze sostanziali nei parametri farmacocinetici di pomalidomide tra bambini e adulti.

Pazienti anziani

Sulla base dell'analisi farmacocinetica popolazionale in volontari sani e pazienti con mieloma multiplo, non è stato osservato un impatto significativo dell'età (nell'intervallo 19-83 anni) sul chiaro di pomalidomide dopo somministrazione orale. Negli studi clinici non è stata necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti anziani (>65 anni) che assumevano pomalidomide.

Insufficienza renale

L'analisi farmacocinetica popolazionale ha mostrato che i parametri farmacocinetici di pomalidomide non sono sostanzialmente modificati nei pazienti con compromissione renale (definita in base al chiaro di creatinina o alla velocità stimata di filtrazione glomerulare [eGFR]), rispetto ai pazienti con funzione renale normale (CrCl ≥60 ml/min). L'esposizione media normalizzata (indice AUC) di pomalidomide è stata del 98,2% con un intervallo di confidenza al 90% [77,4% a 120,6%] nei pazienti con insufficienza renale moderata (eGFR ≥30 a ≤45 ml/min/1,73 m²), rispetto ai pazienti con funzione renale normale. L'esposizione media normalizzata (indice AUC) di pomalidomide è stata del 100,2% con un intervallo di confidenza al 90% [79,7% a 127,0%] nei pazienti con grave compromissione renale non dializzati (CrCl <30 o eGFR <30 ml/min/1,73 m²), rispetto ai pazienti con funzione renale normale. L'esposizione media normalizzata (indice AUC) di pomalidomide è aumentata del 35,8% con un intervallo di confidenza al 90% [7,5% a 70,0%] nei pazienti con grave compromissione renale che richiedono dialisi (CrCl <30 ml/min con necessità di dialisi), rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Le variazioni medie nell'esposizione a pomalidomide in ciascuno di questi gruppi di insufficienza renale non sono così significative da richiedere una correzione della dose del farmaco.

Compromissione epatica

I parametri farmacocinetici sono leggermente modificati nei pazienti con compromissione epatica (definita secondo i criteri di Child-Pugh) rispetto ai volontari sani. L'esposizione media a pomalidomide aumenta del 51% con un intervallo di confidenza al 90% [dal 9% al 110%] nei pazienti con insufficienza epatica lieve rispetto ai volontari sani. L'esposizione media a pomalidomide aumenta del 58% con un intervallo di confidenza al 90% [dal 13% al 119%] nei pazienti con insufficienza epatica moderata rispetto ai volontari sani. L'esposizione media a pomalidomide aumenta del 72% con un intervallo di confidenza al 90% [dal 24% al 138%] nei pazienti con grave compromissione epatica rispetto ai volontari sani. L'aumento medio dell'esposizione a pomalidomide in ciascuno di questi gruppi non è così significativo da richiedere una modifica del regime o della dose del farmaco.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Xenpoma in associazione con bortezomib e desametasone è indicato per il trattamento di adulti con mieloma multiplo che hanno precedentemente ricevuto almeno un trattamento contenente lenalidomide.

Xenpoma in associazione con desametasone è indicato per il trattamento di adulti con mieloma multiplo recidivante o refrattario che hanno precedentemente ricevuto almeno due linee di trattamento contenenti lenalidomide e bortezomib e nei quali si è verificato un progressione della malattia durante l'ultima terapia.

Controindicazioni.

• Gravidanza.
• Donne in età fertile che non rispettano tutte le condizioni necessarie per prevenire la gravidanza.
• Pazienti di sesso maschile che non sono in grado di rispettare le necessarie misure contraccettive.
• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Misure precauzionali di sicurezza.

Le capsule non devono essere aperte né frantumate. Se la polvere di pomalidomide entra in contatto con la pelle o le mucose, queste devono essere immediatamente e accuratamente lavate con acqua e sapone. Il personale medico e ausiliario deve indossare guanti monouso durante la manipolazione della blister o della capsula. Al termine della manipolazione del pomalidomide, i guanti devono essere rimossi con attenzione per evitare il contatto con la pelle, quindi collocati in un sacchetto di polietilene ermetico e smaltiti secondo le normative locali. Successivamente, le mani devono essere accuratamente lavate con acqua e sapone.

Le donne in stato di gravidanza o che sospettano di essere in gravidanza non devono manipolare la blister o la capsula di pomalidomide (vedere la sezione «Istruzioni per l'uso»).

Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti derivati devono essere smaltiti secondo le normative locali.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto del pomalidomide su altri medicinali

Si ritiene che il pomalidomide non causi interazioni farmacocinetiche clinicamente significative con altri medicinali attraverso l'inibizione o l'induzione del citocromo P450 o l'inibizione dei trasportatori, quando somministrato contemporaneamente a substrati di questi enzimi o trasportatori. Il potenziale di tali interazioni farmacologiche, compreso l'eventuale effetto del pomalidomide sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali combinati, non è stato valutato clinicamente.

Effetto di altri medicinali sul pomalidomide

Il pomalidomide è parzialmente metabolizzato dal CYP1A2 e dal CYP3A4/5 ed è anche un substrato della glicoproteina P (P-gp). La somministrazione contemporanea di pomalidomide con il ketoconazolo, un forte inibitore del CYP3A4/5 e della P-gp, o con carbamazepina, un forte induttore del CYP3A4/5, non ha avuto un effetto clinicamente significativo sugli effetti del pomalidomide. La somministrazione contemporanea di fluvoxamina, un forte inibitore del CYP1A2, con pomalidomide in presenza di ketoconazolo ha aumentato l'esposizione media al pomalidomide del 107% con un IC 90% [da 91% a 124%] rispetto al trattamento con pomalidomide e ketoconazolo. In un secondo studio volto a valutare l'effetto di un inibitore del CYP1A2 sul metabolismo, la somministrazione contemporanea di fluvoxamina e pomalidomide ha aumentato la concentrazione media plasmatica di pomalidomide del 125% con un IC 90% [da 98% a 157%], rispetto alla somministrazione di pomalidomide da solo. Se necessario, in caso di somministrazione concomitante di forti inibitori del CYP1A2 (ad esempio ciprofloxacina, enoxacina e fluvoxamina) con pomalidomide, la dose di pomalidomide deve essere ridotta del 50%.

Desametasone

La somministrazione ripetuta di dosi di pomalidomide fino a 4 mg in associazione con desametasone da 20 a 40 mg (considerato un induttore debole o moderato di diversi enzimi CYP, tra cui il CYP3A) in pazienti con mieloma multiplo non ha influenzato la farmacocinetica del pomalidomide rispetto alla somministrazione di pomalidomide da solo.

L'effetto del desametasone sulla concentrazione di warfarin è sconosciuto. Durante il trattamento, si raccomanda di monitorare la concentrazione di warfarin nel sangue.

Per informazioni riguardo alle interazioni con altri medicinali utilizzati in combinazione con Xenpoma, si rimanda al corrispondente foglio illustrativo.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Teratogenicità

Xenpoma non deve essere assunto durante la gravidanza poiché ha effetto teratogeno. Xenpoma è strutturalmente correlato al talidomide. Il talidomide è un medicinale con noto effetto teratogeno nell'uomo, che causa gravi malformazioni congenite. È stato dimostrato che Xenpoma è teratogeno quando somministrato durante il periodo principale dell'organogenesi sia nei ratti che nei conigli.

Le misure di prevenzione della gravidanza devono essere rispettate per tutti i pazienti, a meno che non vi siano prove certe che il paziente non abbia potenziale riproduttivo.

Criteri per le donne senza potenziale riproduttivo

Le donne o i partner di sesso maschile sono considerati privi di potenziale riproduttivo se soddisfano almeno uno dei seguenti criteri:

• Età ≥ 50 anni e amenorrea naturale da ≥1 anno (l'amenorrea dopo terapia antitumorale o durante l'allattamento al seno non esclude l'età riproduttiva).
• Insufficienza ovarica prematura confermata da un ginecologo specialista.
• Previa salpingo-ooforectomia bilaterale o isterectomia.
• Genotipo XY, sindrome di Turner, agenesia uterina.

Consulenza

L'uso di Xenpoma è controindicato nelle donne in età fertile a meno che non siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

• La paziente comprende il rischio teratogeno previsto per il feto.
• La paziente comprende la necessità di una contraccezione efficace almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento, durante tutta la durata della terapia e per almeno 4 settimane dopo la fine del trattamento.
• Anche in caso di amenorrea, tutte le raccomandazioni relative alla contraccezione efficace devono essere seguite.
• La paziente deve essere in grado di utilizzare metodi contraccettivi efficaci.
• La paziente è informata e comprende le possibili conseguenze della gravidanza e la necessità di consultare rapidamente un medico in caso di rischio di gravidanza.
• La paziente comprende la necessità di iniziare il trattamento il più presto possibile dopo un test negativo di gravidanza e dopo aver ricevuto il medicinale su prescrizione.
• La paziente comprende la necessità e acconsente a sottoporsi a test di gravidanza almeno ogni 4 settimane, salvo conferma di sterilizzazione mediante occlusione delle tube di Falloppio.
• La paziente riconosce di comprendere i pericoli e la necessità delle misure preventive legate all'uso di Xenpoma.

Il medico prescrittore deve garantire che le donne in età fertile rispettino le seguenti condizioni:

• La paziente soddisfa le condizioni di prevenzione della gravidanza, inclusa la conferma che comprende pienamente la necessità di tali misure.
• La paziente conferma di accettare di rispettare le condizioni sopra indicate.

Per i pazienti di sesso maschile che assumono Xenpoma, i dati farmacocinetici hanno dimostrato che il medicinale passa nel liquido seminale durante il trattamento. Come misura precauzionale e considerando gruppi specifici di popolazione con potenziale periodo di eliminazione prolungato a causa di compromissione della funzionalità epatica, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono Xenpoma devono rispettare le seguenti condizioni:

• L'uomo comprende il rischio teratogeno previsto dall'attività sessuale per una donna incinta o una donna in età fertile.
• L'uomo comprende la necessità di utilizzare un preservativo in caso di attività sessuale con una donna incinta o una donna in età fertile che non utilizza una contraccezione efficace, durante il trattamento, durante le interruzioni temporanee della terapia e per 7 giorni dopo la sospensione temporanea o definitiva del trattamento. Questo vale anche per gli uomini vasectomizzati, che devono usare il preservativo se hanno rapporti sessuali con una donna incinta o una donna in età fertile, poiché il liquido seminale potrebbe comunque contenere Xenpoma anche in assenza di spermatozoi.
• Comprende che, se la sua partner rimane incinta mentre lui assume Xenpoma o entro 7 giorni dal termine del trattamento, deve informare immediatamente il medico curante, che è anche raccomandato di indirizzare la partner verso un medico specialista esperto in teratologia per una valutazione e raccomandazioni.

Contraccezione

Le donne in età fertile devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace per almeno 4 settimane prima del trattamento, durante il trattamento e per almeno 4 settimane dopo il trattamento con Xenpoma, anche in caso di interruzione temporanea della terapia, salvo che la paziente pratichi un'astinenza sessuale assoluta e continua, confermata mensilmente. Se non viene utilizzata una contraccezione efficace, la paziente deve essere indirizzata a un medico qualificato per ricevere consulenza sui contraccettivi e iniziare una contraccezione. Di seguito sono riportate le opzioni che possono essere considerate metodi contraccettivi efficaci:

• Impianto.
• Sistema intrauterino che rilascia levonorgestrel.
• Acetato di medrossiprogesterone depot.
• Sterilizzazione mediante occlusione delle tube uterine.
• Rapporti sessuali solo con un partner sottoposto a vasectomia; la vasectomia deve essere confermata da due analisi negative del liquido seminale.
• Compresse orali che inibiscono l'ovulazione contenenti progesterone (ad es. desogestrel).

A causa del rischio aumentato di tromboembolia venosa nei pazienti con mieloma multiplo che assumono Xenpoma e desametasone, l'uso di compresse contraccettive orali combinate non è raccomandato. Se la paziente utilizza un contraccettivo orale combinato, deve passare a uno dei metodi contraccettivi efficaci sopra elencati. Il rischio di tromboembolia venosa persiste per 4-6 settimane dopo l'interruzione dei contraccettivi orali combinati. L'efficacia dei contraccettivi steroidei può essere ridotta durante l'assunzione del medicinale insieme al desametasone.

Gli impianti e i sistemi intrauterini che rilasciano levonorgestrel aumentano il rischio di infezione durante l'inserimento e durante sanguinamenti vaginali irregolari. Nei pazienti con neutropenia, si deve considerare l'uso profilattico di antibiotici. L'inserimento di sistemi intrauterini al rame non è raccomandato a causa dei potenziali rischi di infezione durante l'inserimento e della perdita di sangue durante le mestruazioni, che potrebbe mettere a rischio pazienti con neutropenia grave o trombocitopenia marcata.

Diagnosi di gravidanza

Alle donne in età fertile, come indicato sopra, devono essere effettuati test medici controllati per la gravidanza con sensibilità minima di 25 mIU/ml secondo la pratica locale e sotto controllo medico. Questo requisito si applica anche alle donne in età fertile che praticano un'astinenza sessuale assoluta e continua. Idealmente, la diagnosi di gravidanza, la prescrizione e la dispensazione del medicinale devono avvenire nello stesso giorno. La dispensazione di Xenpoma alle donne in età fertile deve avvenire entro 7 giorni dalla prescrizione del medicinale.

Prima dell'inizio del trattamento

Un test di gravidanza sotto supervisione medica deve essere effettuato durante la visita in cui si deve prescrivere Xenpoma o entro 3 giorni prima della visita dal medico prescrittore, dopo che la paziente ha utilizzato metodi contraccettivi efficaci per almeno 4 settimane. Il test deve confermare che la paziente non è incinta prima dell'inizio della terapia con Xenpoma.

Monitoraggio e termine del trattamento

Il test di gravidanza sotto supervisione medica deve essere ripetuto almeno ogni 4 settimane, incluso almeno 4 settimane dopo la fine del trattamento, salvo che sia stata effettuata sterilizzazione mediante occlusione delle tube uterine. Il test di gravidanza deve essere effettuato nel giorno della visita dal medico prescrittore o entro 3 giorni prima della visita.

Misure di sicurezza aggiuntive

I pazienti devono essere istruiti a non trasmettere questo medicinale ad altre persone e a restituire le capsule non utilizzate al farmacista al termine del trattamento.

I pazienti che assumono Xenpoma non devono donare sangue, liquido seminale o spermatozoi durante il trattamento (inclusi i periodi di sospensione della dose) e per 7 giorni dopo la sospensione del trattamento con Xenpoma.

Il personale medico e chi assiste i pazienti deve indossare guanti monouso quando manipola blister o capsule del medicinale. Le donne che sono confermate o probabilmente incinte non devono toccare blister o capsule.

Materiali educativi, restrizioni per la prescrizione e la dispensazione del medicinale

Per aiutare i pazienti a evitare l'effetto di Xenpoma sul feto, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio fornirà al personale medico materiale educativo che rafforzi gli avvertimenti riguardo agli effetti teratogeni previsti di Xenpoma, fornirà raccomandazioni sulla contraccezione prima dell'inizio della terapia e istruirà sulla necessità di eseguire test di gravidanza. Il medico prescrittore deve informare il paziente sul rischio previsto di effetti teratogeni e sulla necessità di adottare rigorose misure di prevenzione della gravidanza come descritto nella sezione sulla prevenzione della gravidanza, e fornire al paziente l'apposita brochure informativa, la tessera paziente e/o un'applicazione equivalente in conformità con il sistema nazionale di gestione delle tessere paziente implementato. Il sistema di dispensazione controllata del medicinale include l'uso della tessera paziente e/o di uno strumento equivalente per controllare la prescrizione e/o la dispensazione del medicinale ai pazienti e raccogliere dati dettagliati sugli usi del medicinale al fine di monitorarne l'uso al di fuori delle raccomandazioni approvate. Idealmente, la diagnosi di gravidanza, la prescrizione e la dispensazione del medicinale devono avvenire nello stesso giorno. La dispensazione di Xenpoma alle donne in età fertile deve avvenire entro 7 giorni dalla prescrizione del medicinale e dopo un risultato negativo del test di gravidanza effettuato sotto controllo medico. Nei pazienti in età fertile, il medicinale può essere prescritto per un massimo di 4 settimane di trattamento secondo gli schemi approvati per l'indicazione; in tutti gli altri pazienti, il medicinale può essere prescritto per un massimo di 12 settimane di trattamento.

Complicazioni ematologiche

La reazione avversa ematologica più comune di grado 3 o 4 nei pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario è stata la neutropenia, seguita da anemia e trombocitopenia. I pazienti devono essere monitorati per reazioni avverse ematologiche, in particolare neutropenia. I pazienti devono anche essere avvertiti della necessità di segnalare immediatamente episodi di febbre. I medici devono monitorare i pazienti per segni di emorragia, inclusi sanguinamenti nasali, specialmente in caso di uso concomitante di medicinali noti per aumentare il rischio di emorragia. Un ematocrito completo deve essere effettuato all'inizio della terapia, settimanalmente per le prime 8 settimane di terapia e successivamente mensilmente. Potrebbe essere necessario modificare la dose. I pazienti potrebbero aver bisogno di terapia di supporto con prodotti ematici e/o fattori di crescita.

Complicazioni tromboemboliche

Nei pazienti che ricevono Xenpoma in combinazione con bortezomib e desametasone o in combinazione con desametasone, può verificarsi tromboembolia venosa (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) e complicazioni tromboemboliche arteriose (infarto miocardico e ictus). I pazienti con noti fattori di rischio di tromboembolia, inclusa pregressa trombosi, devono essere monitorati attentamente. Devono essere adottate misure per minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad es. fumo, ipertensione e iperlipidemia). Pazienti e medici devono essere vigili riguardo ai segni e sintomi di tromboembolia. I pazienti devono cercare assistenza medica in caso di sintomi come dispnea, dolore toracico, gonfiore delle mani o dei piedi. Si raccomanda l'uso di terapia anticoagulante (se non controindicata), come acido acetilsalicilico, warfarin, eparina o clopidogrel, specialmente nei pazienti con ulteriori fattori di rischio di complicazioni trombotiche. La decisione sulla profilassi deve essere presa dopo una valutazione accurata dei singoli fattori di rischio del paziente. Negli studi clinici, i pazienti hanno ricevuto acido acetilsalicilico o un'alternativa terapia antitrombotica per la profilassi. L'uso di agenti eritropoietici comporta un rischio di complicazioni trombotiche, inclusa la tromboembolia. Pertanto, gli agenti eritropoietici e altri agenti che possono aumentare il rischio di complicazioni tromboemboliche devono essere usati con cautela.

Disturbi della tiroide

Sono stati riportati casi di ipotiroidismo. Prima dell'inizio del trattamento, è necessario controllare le condizioni comorbide che influenzano la funzione tiroidea. Si raccomanda di monitorare la funzione tiroidea prima e durante il trattamento con Xenpoma.

Neuropatia periferica

I pazienti con neuropatia periferica ≥ grado 2 sono stati esclusi dagli studi clinici con Xenpoma. Si deve procedere con cautela nella decisione di prescrivere la terapia con Xenpoma a tali pazienti.

Disfunzione cardiaca grave

I pazienti con significativa disfunzione cardiaca (insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV secondo la classificazione della New York Heart Association; infarto miocardico nei 12 mesi successivi all'inizio dello studio; angina instabile o mal controllata) sono stati esclusi dagli studi clinici con Xenpoma. Sono state riportate reazioni avverse cardiovascolari, inclusa insufficienza cardiaca congestizia, edema polmonare e fibrillazione atriale, principalmente in pazienti con patologie cardiache preesistenti o fattori di rischio cardiovascolari. Si deve procedere con cautela nella prescrizione di Xenpoma a tali pazienti, inclusa una sorveglianza periodica per segni o sintomi cardiovascolari.

Sindrome da lisi tumorale

I pazienti con il rischio più elevato di sviluppare la sindrome da lisi tumorale sono quelli con alto carico tumorale prima dell'inizio del trattamento. In questo caso, i pazienti devono essere attentamente monitorati e devono essere adottate adeguate misure preventive in caso di rischio.

Secondo tumore maligno primario

Nei pazienti che hanno ricevuto Xenpoma sono stati riportati casi di secondo tumore maligno primario, ad esempio carcinoma della pelle non melanoma. I medici devono monitorare attentamente i pazienti prima e durante il trattamento, utilizzando esami standard per la diagnosi di malattie oncologiche al fine di individuare un possibile secondo tumore maligno primario e, se necessario, prescrivere un trattamento appropriato.

Reazioni allergiche e reazioni cutanee gravi

Con l'uso di Xenpoma sono state riportate angioedema, reazioni anafilattiche e gravi reazioni cutanee, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (TEN) e il sindrome DRESS. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di tali reazioni e istruiti sulla necessità di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di tali sintomi. L'uso di Xenpoma deve essere interrotto in caso di eruzione esfoliativa o bollosa o in caso di sospetto di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (TEN) o sindrome DRESS; e non deve essere ripreso dopo l'interruzione a causa di queste reazioni. I pazienti con gravi reazioni allergiche pregresse a talidomide o lenalidomide sono stati esclusi dagli studi clinici. Tali pazienti hanno un rischio maggiore di reazioni di ipersensibilità e non devono assumere Xenpoma. In caso di eruzione di grado 2-3, si deve considerare la possibilità di interrompere temporaneamente o definitivamente il medicinale. La terapia con Xenpoma deve essere interrotta definitivamente in caso di angioedema o reazione anafilattica.

Vertigini e confusione

Dopo l'uso di Xenpoma sono stati riportati casi di vertigini e confusione mentale. I pazienti devono evitare situazioni in cui vertigini o confusione mentale potrebbero rappresentare un problema e non devono assumere altri medicinali che possono causare vertigini o confusione mentale senza consultare prima il medico.

Malattia polmonare interstiziale (ILD)

Dopo l'uso di Xenpoma sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale (ILD) e eventi correlati, inclusa pneumonite. È necessario effettuare una valutazione accurata dei pazienti con insorgenza acuta o peggioramento inspiegabile dei sintomi polmonari per escludere l'ILD. L'uso di Xenpoma deve essere temporaneamente sospeso durante l'indagine di tali sintomi e, se l'ILD è confermato, deve essere iniziato un trattamento appropriato. La terapia con Xenpoma deve essere ripresa solo dopo un'accurata valutazione del rapporto beneficio/rischio.

Alterazioni epatiche

Nei pazienti che hanno assunto Xenpoma sono stati osservati aumenti significativi dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e bilirubina. Sono stati riportati casi di epatite che hanno richiesto l'interruzione della terapia con Xenpoma. Si raccomanda un monitoraggio costante dei parametri clinici di funzionalità epatica durante i primi 6 mesi di trattamento e dopo l'interruzione della terapia.

Infezioni

Sono stati riportati raramente casi di riattivazione dell'epatite B dopo terapia con Xenpoma in combinazione con desametasone in pazienti precedentemente infettati dal virus dell'epatite B (HBV). Alcuni di questi casi hanno causato insufficienza epatica acuta, portando all'interruzione della terapia con Xenpoma. Prima dell'inizio della terapia con Xenpoma, deve essere stabilita la presenza o assenza del virus dell'epatite B. Ai pazienti con test positivo per il virus dell'epatite B (HBV) si raccomanda di consultare un medico esperto nel trattamento dell'epatite B. Si deve procedere con cautela nel trattare con Xenpoma in combinazione con desametasone pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B, inclusi pazienti con test positivo per gli anticorpi contro l'antigene nucleare dell'HBV (anti-HBc) ma negativo per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg).

Tali pazienti devono essere attentamente monitorati per possibili segni e sintomi di infezione attiva da HBV durante tutto il periodo di trattamento con il medicinale.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), inclusi casi fatali, con l'uso di Xenpoma. Sono stati riportati casi di PML che si sono verificati da alcuni mesi a diversi anni dopo l'inizio del trattamento con Xenpoma. Di solito, i casi di PML sono stati registrati in pazienti che assumevano contemporaneamente desametasone o che avevano ricevuto un trattamento precedente con altri agenti chemioterapici immunosoppressivi. I medici devono monitorare regolarmente i pazienti e considerare la PML nella diagnosi differenziale nei pazienti con nuovi o progressivi sintomi neurologici, segni o sintomi cognitivi o comportamentali. Ai pazienti si dovrebbe anche raccomandare di informare il partner o il caregiver del loro trattamento, poiché potrebbero notare sintomi di cui il paziente non è a conoscenza.

La valutazione della PML deve basarsi su esame neurologico, risonanza magnetica cerebrale, analisi del liquido cefalorachidiano per il DNA del virus JC (JCV) mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) o biopsia cerebrale con test per JCV. Una PCR negativa per JCV non esclude la PML. Se non è possibile stabilire una diagnosi alternativa, potrebbe essere necessario un ulteriore monitoraggio e valutazione.

In caso di sospetto di PML, la somministrazione successiva deve essere sospesa finché la PML non è esclusa. Se la PML è confermata, Xenpoma deve essere definitivamente interrotto.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, cioè può essere considerato praticamente privo di sodio.

Il medicinale contiene lattosio come eccipiente; pertanto, se il paziente ha una nota intolleranza ad alcuni zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile/contraccezione negli uomini e nelle donne

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci. Se una donna rimane incinta durante la terapia con Xenpoma, il trattamento deve essere interrotto e la paziente deve essere indirizzata verso un medico specializzato o esperto in teratologia per una valutazione del rischio per il feto e consigli. Se una donna rimane incinta da un uomo che assume Xenpoma, si raccomanda di indirizzare la paziente verso un medico specializzato o esperto in teratologia per una valutazione del rischio per il feto e consigli. Xenpoma penetra nel liquido seminale umano. Come misura precauzionale, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono Xenpoma devono utilizzare preservativi durante tutto il periodo di trattamento, durante le interruzioni della dose e per 7 giorni dopo la sospensione del trattamento, se la partner è incinta o in età fertile e non utilizza altri metodi contraccettivi.

Gravidanza

L'effetto teratogeno di Xenpoma sull'organismo umano è probabile. Xenpoma è controindicato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile, salvo che tutte le condizioni per la prevenzione della gravidanza siano soddisfatte.

Allattamento

Non ci sono dati che confermino il passaggio del medicinale nel latte materno umano. Xenpoma, dopo somministrazione, è stato rilevato nel latte di ratti. A causa della potenziale possibilità di reazioni avverse da Xenpoma nei neonati allattati al seno, deve essere presa una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento o alla sospensione della terapia con il medicinale, considerando il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

È stato dimostrato che Xenpoma ha effetti negativi sulla fertilità e ha effetti teratogeni negli animali. Xenpoma ha attraversato la placenta ed è stato rilevato nel sangue fetale dopo somministrazione a conigli gravidi.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Xenpoma ha un'influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Dopo l'uso di Xenpoma sono stati riportati casi di affaticamento, depressione del livello di coscienza, confusione mentale e vertigini. Se si verificano tali reazioni avverse durante la terapia con Xenpoma, i pazienti devono essere istruiti a non guidare veicoli, utilizzare macchinari o svolgere attività pericolose durante il trattamento con Xenpoma.

Modalità e posologia di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato sotto la supervisione di medici esperti nella gestione del mieloma multiplo.

La posologia deve essere mantenuta o aggiustata in base ai risultati clinici e di laboratorio.

Terapia combinata

• Pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone

La dose raccomandata iniziale di pomalidomide è di 4 mg per via orale una volta al giorno dai giorni 1 al 14 di ogni ciclo di trattamento della durata di 21 giorni.

In combinazione con bortezomib e desametasone, pomalidomide deve essere somministrato come indicato nella tabella 1. La dose raccomandata iniziale di bortezomib è di 1,3 mg/m²; viene somministrato per via endovenosa o sottocutanea una volta al giorno nei giorni indicati nella tabella 1. La dose raccomandata di desametasone è di 20 mg per via orale una volta al giorno nei giorni indicati nella tabella 1. Il trattamento con pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone deve proseguire fino alla progressione della malattia o all’insorgenza di tossicità inaccettabile.

Schema raccomandato di posologia di pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone

Tabella 1

Cicli 1-8	Giorno (del ciclo di 21 giorni)
	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21
Pomalidomide (4 mg)
Bortezomib (1,3 mg/m²)
Dexametasona (20 mg)*
Ciclo 9 e cicli successivi	Giorno (del ciclo di 21 giorni)
	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21
Pomalidomide (4 mg)
Bortezomib (1,3 mg/m²)
Dexametasona (20 mg)*

* Vedere Popolazioni speciali per l'uso nei pazienti di età >75 anni.

Modifica della dose o interruzione temporanea di pomalidomide

Per iniziare un nuovo ciclo di pomalidomide, il numero di neutrofili deve essere > 1 x 109/l e il numero di piastrine deve essere > 50 x 109/l.

Le istruzioni per l'interruzione temporanea o la riduzione della dose di pomalidomide in caso di reazioni avverse correlate a pomalidomide sono riportate nella tabella 2 e i livelli di dose sono specificati nella tabella 3.

Istruzioni per la modifica della dose di pomalidomide∞

Tabella 2

Tossicità	Modifica della posologia
Neutropenia* ANC** <0,5 x 109/l o neutropenia febbrile (febbre ≥38,5 °C e ANC** <1 x 109/l)	Sospendere temporaneamente il trattamento con pomalidomide fino al termine del ciclo. Eseguire CBC*** settimanalmente.
Ripristino dell'ANC** a ≥ 1 x 109/l	Riprendere il trattamento con pomalidomide a una dose inferiore rispetto alla precedente di un livello.
Per ogni successiva riduzione < 0,5 x 109/l	Sospendere temporaneamente il trattamento con pomalidomide.
Ripristino dell'ANC** a ≥ 1 x 109/l	Riprendere il trattamento con pomalidomide a una dose inferiore rispetto alla precedente di un livello.
Trombocitopenia Conteggio delle piastrine < 25 x 109/l	Sospendere temporaneamente il trattamento con pomalidomide fino al termine del ciclo. Eseguire CBC*** settimanalmente.
Ripristino a ≥ 50 x 109/l	Riprendere il trattamento con pomalidomide a una dose inferiore rispetto alla precedente di un livello.
Per ogni successiva riduzione < 25 x 109/l	Sospendere temporaneamente il trattamento con pomalidomide.
Ripristino a ≥ 50 x 109/l	Riprendere il trattamento con pomalidomide a una dose inferiore rispetto alla precedente di un livello.
Eruzione cutanea Eruzione di grado 2-3	Valutare l'opportunità di sospendere temporaneamente o interrompere definitivamente il trattamento con pomalidomide.
Eruzione di grado 4 o bolle (incluso edema angioneurotico, reazione anafilattica, eruzioni esfoliative o bollose, o se si sospetta la sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (NET) o reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS))	Interrompere definitivamente il trattamento.
Altro Altri effetti indesiderati correlati a pomalidomide di grado ≥ 3	Sospendere temporaneamente il trattamento con pomalidomide fino al termine del ciclo. Nel ciclo successivo, riprendere il trattamento con pomalidomide a una dose inferiore rispetto alla precedente di un livello (gli effetti indesiderati devono risolversi o ridursi a ≤ grado 2 prima che sia possibile riprendere l'assunzione del medicinale).

∞ Le istruzioni per la modifica della dose riportate in questa tabella si applicano al pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone e al pomalidomide in associazione con desametasone.

* In caso di neutropenia, il medico deve prendere in considerazione l'uso di fattori di crescita.

** ANC - conteggio assoluto dei neutrofili.

*** CBC - emocoagulogramma completo.

Riduzione della dose di pomalidomide∞

Tabella 3

Livello di dose	Dose di pomalidomide per somministrazione orale
Dose iniziale	4 mg
Livello di dose-1	3 mg
Livello di dose-2	2 mg
Livello di dose-3	1 mg

∞ Le istruzioni per la modifica della dose riportate in questa tabella si applicano al pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone e al pomalidomide in associazione con desametasone.

Se reazioni avverse si manifestano dopo la riduzione della dose a 1 mg, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto.

Inibitori forti del CYP1A2

Se inibitori forti del CYP1A2, come ciprofloxacina, enoxacina e fluvoxamina, vengono somministrati contemporaneamente al pomalidomide, la dose di pomalidomide deve essere ridotta del 50%.

Modifica della dose o sospensione temporanea del bortezomib

Per le istruzioni relative alla sospensione temporanea o alla riduzione della dose di bortezomib, i medici devono fare riferimento al foglietto illustrativo del medicinale contenente bortezomib.

Modifica della dose o sospensione temporanea del desametasone

Le istruzioni relative alla sospensione temporanea o alla riduzione della dose di desametasone sono riportate nelle tabelle 4 e 5 riportate più avanti. Tuttavia, le decisioni relative alla sospensione temporanea del trattamento o al ripristino della dose del medicinale devono essere prese dal medico secondo il proprio giudizio, in conformità con il foglietto illustrativo del medicinale.

Istruzioni per la modifica della dose di desametasone

Tabella 4

Tossicità	Modifica della dose
Dispepsia di grado 1-2	Somministrare la dose raccomandata e trattare con un bloccante degli H2-recettori istaminergici o analogo. Ridurre la dose di un livello se i sintomi persistono.
Dispepsia ≥ grado 3	Sospendere temporaneamente il trattamento farmacologico finché i sintomi non siano sotto controllo. Aggiungere un bloccante degli H2-recettori istaminergici o analogo e riprendere il trattamento a una dose ridotta di un livello rispetto alla dose precedente.
Edema > grado 3	Se necessario, aggiungere un diuretico al trattamento e ridurre la dose del farmaco di un livello rispetto alla dose precedente.
Disorientamento e disturbi dell'umore ≥ grado 2	Sospendere temporaneamente il trattamento farmacologico finché i sintomi non scompaiano. Riprendere il trattamento a una dose ridotta di un livello rispetto alla dose precedente.
Debolezza muscolare ≥ grado 2	Sospendere temporaneamente il trattamento farmacologico finché i sintomi di debolezza muscolare non si riducano a ≤ grado 1. Riprendere il trattamento a una dose ridotta di un livello rispetto alla dose precedente.
Iperglicemia ≥ grado 3	Ridurre la dose del farmaco di un livello. Se necessario, somministrare insulina o agenti ipoglicemizzanti orali.
Pancreatite acuta	Escludere definitivamente il desametasone dal regime terapeutico.
Altre reazioni avverse da desametasone ≥ grado 3	Sospendere il trattamento con desametasone finché le manifestazioni delle reazioni avverse non si riducano a ≤ grado 2. Riprendere il trattamento a una dose ridotta di un livello rispetto alla dose precedente.

Se il recupero dall'effetto tossico richiede più di 14 giorni, la somministrazione di desametasone deve essere ripresa a una dose pari a un livello inferiore rispetto alla dose precedente.

Riduzione della dose di desametasone

Tabella 5

Livello di dose	Età ≤ 75 anni Dosaggio (cicli 1-8: giorno 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 di un ciclo di 21 giorni; ciclo ≥ 9: giorno 1, 2, 8, 9 di un ciclo di 21 giorni)	Età > 75 anni Dosaggio (cicli 1-8: giorno 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 di un ciclo di 21 giorni; ciclo ≥ 9: giorno 1, 2, 8, 9 di un ciclo di 21 giorni)
Dosaggio iniziale	20 mg	10 mg
Livello di dose-1	12 mg	6 mg
Livello di dose-2	8 mg	4 mg

Sospendere il trattamento con desametasone se il paziente non tollera una dose di 8 mg in età ≤ 75 anni o una dose di 4 mg in età >75 anni.

Nel caso di interruzione di uno qualsiasi dei componenti del regime terapeutico, il proseguimento dell'uso degli altri medicinali sarà deciso dal medico.

• Pomalidomide in associazione con desametasone

La dose raccomandata iniziale di pomalidomide è di 4 mg, da assumere per via orale una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 21 di ogni ciclo terapeutico di 28 giorni.

La dose raccomandata di desametasone è di 40 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo terapeutico di 28 giorni.

Il trattamento con pomalidomide in associazione con desametasone deve proseguire fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di effetti tossici inaccettabili.

Modifica della dose o sospensione temporanea di pomalidomide

Le istruzioni per la sospensione temporanea della terapia o per la riduzione del rischio di reazioni avverse associate a pomalidomide sono riportate nelle tabelle 2 e 3.

Modifica della dose di desametasone

Le istruzioni per la modifica della dose al fine di ridurre il rischio di reazioni avverse associate al desametasone sono riportate nella tabella 4. Le istruzioni per la riduzione della dose al fine di ridurre il rischio di reazioni avverse associate al desametasone sono riportate nella tabella 6. Tuttavia, le decisioni relative all'interruzione/ripristino della dose saranno prese dal medico secondo le indicazioni riportate nel foglio illustrativo vigente del medicinale.

Riduzione della dose di desametasone

Tabella 6

Livello di dose	Età ≤ 75 anni Giorno 1, 8, 15, 22 di ogni ciclo di 28 giorni	Età >75 anni Giorno 1, 8, 15, 22 di ogni ciclo di 28 giorni
Dose iniziale	40 mg	20 mg
Livello di dose-1	20 mg	12 mg
Livello di dose-2	10 mg	8 mg

La somministrazione di desametasone deve essere interrotta se il paziente non tollera una dose di 10 mg in caso di età ≤ 75 anni o una dose di 8 mg in caso di età > 75 anni.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone

Non è necessaria alcuna modifica della dose di pomalidomide.

Le informazioni sull'uso concomitante di bortezomib in associazione con pomalidomide sono riportate nella sezione pertinente del presente foglio illustrativo.

Per i pazienti di età > 75 anni, la dose iniziale di desametasone è la seguente:

• Dose dal 1° all'8° ciclo: 10 mg una volta al giorno nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 di ogni ciclo di 21 giorni.
• Per il 9° ciclo e quelli successivi: 10 mg una volta al giorno nei giorni 1, 2, 8 e 9 di ogni ciclo di 21 giorni.

Pomalidomide in associazione con desametasone

Non è necessaria alcuna modifica della dose di pomalidomide.

Per i pazienti di età > 75 anni, la dose iniziale di desametasone è la seguente:

• 20 mg una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di 28 giorni.

Insufficienza epatica

I pazienti con bilirubina totale sierica > 1,5 x LSN (limite superiore della norma) sono stati esclusi dagli studi clinici. L'insufficienza epatica ha un impatto trascurabile sulla farmacocinetica di pomalidomide. Non è necessario modificare la dose iniziale di pomalidomide nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica definita secondo i criteri di Child-Pugh. Tuttavia, i pazienti con compromissione della funzionalità epatica devono essere monitorati attentamente per la comparsa di reazioni avverse e, se necessario, le dosi devono essere ridotte o il trattamento con pomalidomide deve essere temporaneamente interrotto.

Insufficienza renale

Non è necessaria alcuna modifica della dose di pomalidomide nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. Nei giorni in cui i pazienti sono sottoposti a emodialisi, la dose di pomalidomide deve essere assunta dopo l’emodialisi.

Modalità di somministrazione

Somministrazione orale.

Le capsule solide devono essere assunte per via orale alla stessa ora ogni giorno. Le capsule non devono essere aperte, rotte o masticate. Le capsule devono essere inghiottite intere, preferibilmente con acqua, indipendentemente dai pasti. Se un paziente dimentica di assumere una dose di pomalidomide in un determinato giorno, deve assumere la dose prescritta come previsto il giorno successivo. I pazienti non devono modificare la dose per compensare una dose dimenticata nei giorni precedenti.

Si raccomanda di premere solo su un bordo della capsula per estrarla dalla confezione blister, riducendo così il rischio di deformazione o rottura della capsula.

Le informazioni sugli altri medicinali utilizzati in combinazione con Xenpoma sono riportate nei rispettivi fogli illustrativi.

Pediatria

Non sono disponibili dati sull'uso di pomalidomide nei bambini di età inferiore a 18 anni per l'indicazione mieloma multiplo.

Oltre alle indicazioni registrate, l'uso di pomalidomide è stato studiato nei bambini di età compresa tra 4 e 18 anni con tumori cerebrali recidivanti o progressivi, ma i risultati degli studi non hanno consentito di concludere che il beneficio derivante da tale uso superi i rischi. Le informazioni attualmente disponibili sono riportate nelle sezioni «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacologiche». Non esiste un uso approvato di pomalidomide nei bambini di età compresa tra 0 e 17 anni per le indicazioni di mieloma multiplo.

Sovradosaggio

È stato studiato l'uso di pomalidomide fino a una dose singola di 50 mg in volontari sani e fino a 10 mg più volte al giorno in pazienti con mieloma multiplo; non sono state osservate reazioni avverse gravi correlate a un sovradosaggio. Gli studi hanno dimostrato che pomalidomide viene eliminato mediante emodialisi.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda una terapia di supporto.

Effetti indesiderati.

Pomalidomide in combinazione con bortezomib e desametasone

Le alterazioni più frequenti a carico del sistema emolinfopoietico sono state: neutropenia (46,8%), trombocitopenia (36,7%) e anemia (28,4%). L'effetto indesiderato più comunemente riportato è stata la neuropatia sensoriale periferica (47,8%). Gli effetti indesiderati di grado 3 o 4 più comuni sono stati quelli a carico del sistema emolinfopoietico: neutropenia (41,7%), trombocitopenia (27,3%) e anemia (14,0%). L'effetto indesiderato grave più frequentemente riportato è stata la polmonite (11,5%). Altri effetti indesiderati gravi comprendevano febbre (4,0%), infezioni delle vie respiratorie inferiori (2,9%), embolia polmonare (2,9%), influenza (2,9%) e danno renale acuto (2,9%).

Pomalidomide in combinazione con desametasone

Negli studi clinici, gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono stati quelli a carico del sistema emolinfopoietico, inclusi anemia (45,7%), neutropenia (45,3%) e trombocitopenia (27%); si sono osservati disturbi generali e complicanze locali nel sito di somministrazione, come affaticamento (28,3%), febbre (21%) ed edema periferico (13%); in relazione a infezioni e invasioni, si è verificata polmonite (10,7%). La neuropatia periferica è stata riportata nel 12,3% dei pazienti, e casi di tromboembolia venosa (TEV) nel 3,3% dei pazienti. Gli effetti indesiderati di grado 3 o 4 più frequentemente riportati sono stati quelli a carico del sistema emolinfopoietico, inclusi neutropenia (41,7%), anemia (27%) e trombocitopenia (20,7%); effetti indesiderati in relazione a infezioni e invasioni, inclusa polmonite (9%); disturbi generali e complicanze locali nel sito di somministrazione, come affaticamento (4,7%), febbre (3%) ed edema periferico (1,3%). L'effetto indesiderato grave più comune riportato è stata la polmonite (9,3%). Altri effetti indesiderati gravi comprendevano neutropenia febbrile (4,0%), neutropenia (2,0%), trombocitopenia (1,7%) e reazioni da tromboembolia venosa (1,7%).

Gli effetti indesiderati si verificano generalmente durante i primi 2 cicli di trattamento con pomalidomide.

Elenco degli effetti indesiderati in forma di tabella

Pomalidomide in combinazione con bortezomib e desametasone

Nello studio randomizzato CC-4047-MM-007, 278 pazienti hanno ricevuto pomalidomide, bortezomib e desametasone (braccio Pom+Btz+Dex) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Gli effetti indesiderati osservati nei pazienti trattati con pomalidomide in combinazione con bortezomib e desametasone sono riportati nella Tabella 7, classificati per classi organiche di sistema (SOC), frequenza di tutti gli effetti indesiderati e frequenza degli effetti indesiderati di grado 3 e 4.

La frequenza degli effetti indesiderati per la terapia combinata Pom + Btz + Dex (qualsiasi classe) è definita secondo le attuali categorie: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100 e < 1/10); non frequente (≥ 1/1000 e < 1/100).

Tutti gli effetti indesiderati (EI) riportati nello studio clinico MM-007 nei pazienti trattati con pomalidomide in combinazione con bortezomib e desametasone

Tabella 7

Classe sistemica/organica/denominazione preferenziale	Tutte le reazioni avverse/frequenza	Reazioni avverse di grado 3-4/frequenza
Infezioni e infestazioni	Molto frequente Pneumonia, bronchite, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezione virale delle vie respiratorie superiori Frequente Setticemia, shock settico, colite da Clostridium difficile, infezioni delle vie respiratorie, infezioni delle vie respiratorie inferiori, infezione polmonare, influenza, bronchiolite, infezioni del tratto urinario	Molto frequente Pneumonia Frequente Setticemia, shock settico, colite da Clostridium difficile, bronchite, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie respiratorie inferiori, infezione polmonare, influenza, bronchiolite, infezioni del tratto urinario
Neoplasie benigne, maligne e di natura non precisata (inclusi cisti e polipi)	Frequente Carcinoma basocellulare
Alterazioni del sistema emolinfopoietico	Molto frequente Neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia Frequente Neutropenia febbrile, linfopenia	Molto frequente Neutropenia, trombocitopenia, anemia Frequente Neutropenia febbrile, leucopenia, linfopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto frequente Ipotassiemia, iperglicemia Frequente Ipopotassiemia, ipocalcemia, ipofosfatemia, iperkaliemia, ipercalcemia	Frequente Ipotassiemia, iperglicemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia, ipofosfatemia, iperkaliemia, ipercalcemia
Disturbi psichici	Molto frequente Insonnia Frequente Depressione	Frequente Depressione, insonnia
Patologie del sistema nervoso	Molto frequente Neuropatia sensoriale periferica, capogiri, tremore Frequente Sincopi, neuropatia sensorimotoria periferica, parestesia, disgeusia	Frequente Sincopi, neuropatia sensoriale periferica, neuropatia sensorimotoria periferica Non comune Capogiri, tremore
Patologie dell'occhio	Frequente Cataratta	Frequente Cataratta
Patologie cardiache	Frequente Fibrillazione atriale	Frequente Fibrillazione atriale
Patologie vascolari	Frequente Trombosi venosa profonda, ipotensione, ipertensione	Frequente Ipotensione, ipertensione Non comune Trombosi venosa profonda
Patologie dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino	Molto frequente Dispnea, tosse Frequente Embolia polmonare	Frequente Embolia polmonare, dispnea
Patologie gastrointestinali	Molto frequente Diarrhea, vomito, nausea, costipazione Frequente Dolore addominale, dolore nell'area superiore dell'addome, stomatite, bocca secca, meteorismo	Frequente Diarrhea, vomito, dolore addominale, costipazione Non comune Dolore nell'area superiore dell'addome, stomatite, nausea, meteorismo
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Frequente Eruzione cutanea	Frequente Eruzione cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto frequente Debolezza muscolare, dolore alla schiena Frequente Dolore osseo, crampi muscolari	Frequente Debolezza muscolare, dolore alla schiena Non comune Dolore osseo
Patologie renali e urinarie	Frequente Insufficienza renale acuta, insufficienza renale cronica, ritenzione urinaria	Frequente Insufficienza renale acuta, insufficienza renale cronica, ritenzione urinaria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto frequente Stanchezza, febbre, edema periferico Frequente Dolore toracico di origine non cardiaca, edema	Frequente Stanchezza, febbre, dolore toracico di origine non cardiaca, edema periferico, edema
Dati di laboratorio e strumentali	Frequente Aumento dei livelli di ALT, perdita di peso	Frequente Perdita di peso Non comune Aumento dei livelli di ALT
Lesioni, avvelenamenti e complicazioni da procedure	Frequente Cadute	Non comune Cadute

Pomalidomide in associazione con desametasone

Nello studio randomizzato CC-4047-MM-003, 302 pazienti con mieloma multiplo recidivante e refrattario hanno ricevuto trattamento con pomalidomide 4 mg, somministrato una volta al giorno per 21 giorni di ogni ciclo di 28 giorni, in associazione con desametasone a basso dosaggio settimanale.

Gli effetti indesiderati osservati nei pazienti trattati con pomalidomide in combinazione con desametasone sono riportati nella tabella 8 qui sotto, classificati per classi organiche di sistema (SOC), frequenza di tutti gli effetti indesiderati e per effetti indesiderati di grado 3 o 4.

La frequenza degli effetti indesiderati è la stessa osservata nel gruppo di pazienti trattati con pomalidomide e desametasone nello studio CC-4047-MM-003 (n=302). All'interno di ogni SOC e di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita secondo le attuali convenzioni: molto frequente (≥1/10); frequente (≥1/100, <1/10); non frequente (≥1/1000, <1/100); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Effetti indesiderati comuni riportati nello studio clinico MM-003 nei pazienti trattati con pomalidomide in associazione con desametasone

Tabella 8

Classe sistemica/organica/desiderata	Tutti gli effetti indesiderati comuni/frequenza	Effetti indesiderati comuni di grado 3-4/frequenza
Infezioni e infestazioni	Molto comune Pneumonia (infezione batterica, virale e fungina, comprese infezioni da microrganismi opportunistiche) Comune Setticemia neutropenica, broncopolmonite, bronchite, infezioni delle vie respiratorie, infezioni delle vie respiratorie superiori, rinite faringea, herpes zoster	Comune Setticemia neutropenica, pneumonia (infezione batterica, virale e fungina, comprese infezioni da microrganismi opportunistiche), broncopolmonite, infezioni delle vie respiratorie, infezioni delle vie respiratorie superiori Non comune Bronchite, herpes zoster
Neoplasie benigne, maligne e di natura incerta (inclusi cisti e polipi)	Non comune Carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle	Non comune Carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune Neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia Comune Neutropenia febbrile	Molto comune Neutropenia, trombocitopenia, anemia Comune Neutropenia febbrile, leucopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune Diminuzione dell'appetito Comune Iperkaliemia, iponatriemia	Comune Iperkaliemia, iponatriemia Non comune Diminuzione dell'appetito
Disturbi psichiatrici	Comune Confusione mentale	Comune Confusione mentale
Patologie del sistema nervoso	Comune Diminuzione del livello di coscienza, neuropatia sensoriale periferica, capogiri, tremore	Comune Diminuzione del livello di coscienza Non comune Neuropatia sensoriale periferica, capogiri, tremore
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Comune Capogiri	Comune Capogiri
Patologie vascolari	Comune Trombosi venosa profonda	Non comune Trombosi venosa profonda
Patologie dell'apparato respiratorio, torace e mediastino	Molto comune Dispnea, tosse Comune Embolia polmonare	Comune Dispnea Non comune Embolia polmonare, tosse
Patologie gastrointestinali	Molto comune Diarrea, nausea, stitichezza Comune Vomito, emorragie gastrointestinali	Comune Diarrea, vomito, stitichezza Non comune Nausea, emorragie gastrointestinali
Patologie epatiche e biliari	Non comune Iperbilirubinemia	Non comune Iperbilirubinemia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune Eruzione cutanea, prurito	Comune Eruzione cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune Dolore osseo, crampi muscolari	Comune Dolore osseo Non comune Crampi muscolari
Patologie renali e urinarie	Comune Insufficienza renale, ritenzione urinaria	Comune Insufficienza renale Non comune Ritenzione urinaria
Patologie dell'apparato riproduttivo e delle ghiandole mammarie	Comune Dolore pelvico	Comune Dolore pelvico
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune Stanchezza, febbre, edema periferico	Comune Stanchezza, febbre, edema periferico
Dati di laboratorio e strumentali	Comune Diminuzione del numero di neutrofili, diminuzione del numero di leucociti, diminuzione del numero di trombociti, aumento del livello di ALT	Comune Diminuzione del numero di neutrofili, diminuzione del numero di leucociti, diminuzione del numero di trombociti, aumento del livello di ALT

Oltre alle reazioni avverse elencate sopra, identificate negli studi clinici principali, la tabella 9 riportata di seguito è stata preparata sulla base dei dati raccolti nel periodo post-commercializzazione.

Segnalazioni di reazioni avverse durante il trattamento con pomalidomide nel periodo post-commercializzazione

Tabella 9

Classe sistemica/organica e termine preferenziale	Tutte le reazioni avverse/frequenza	Reazioni avverse di grado 3-4/frequenza
Infezioni e infestazioni	Frequenza sconosciuta Reattivazione dell'epatite B	Frequenza sconosciuta Reattivazione dell'epatite B
Patologie del sistema emolinfopoietico	Comune Pancitopenia	Comune Pancitopenia
Patologie del sistema immunitario	Comune Angioedema, orticaria Frequenza sconosciuta Reazione anafilattica, rigetto dell'organo trapiantato	Non comune Angioedema, orticaria Frequenza sconosciuta Reazione anafilattica
Patologie del sistema endocrino	Non comune Ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune Iperuricemia Non comune Sindrome da lisi tumorale	Comune Iperuricemia Non comune Sindrome da lisi tumorale
Patologie del sistema nervoso	Comune Emorragia intracranica Non comune Ictus	Non comune Ictus, emorragia intracranica
Patologie cardiache	Comune Scompenso cardiaco, fibrillazione atriale, infarto del miocardio	Comune Scompenso cardiaco, fibrillazione atriale Non comune Infarto del miocardio
Patologie respiratorie, toraciche e del mediastino	Comune Epistassi, malattia polmonare interstiziale	Non comune Epistassi, malattia polmonare interstiziale
Patologie epatiche e della colecisti	Non comune Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Frequenza sconosciuta Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson	Frequenza sconosciuta Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson
Dati di laboratorio e strumentali	Comune Aumento dei livelli ematici di acido urico	Non comune Aumento dei livelli ematici di acido urico

Descrizione di alcune reazioni avverse selezionate

Teratogenicità

Pomalidomide è strutturalmente correlato al talidomide. Il talidomide è un medicinale con noto effetto teratogeno nell'uomo, che causa gravi malformazioni congenite. È stato stabilito che pomalidomide è teratogeno quando somministrato durante il periodo principale dell'organogenesi sia nei ratti che nei conigli. Se pomalidomide viene somministrato durante la gravidanza, si prevede un effetto teratogeno del medicinale nell'uomo.

Neutropenia e trombocitopenia

Nei pazienti sottoposti a terapia combinata con pomalidomide negli studi clinici, la neutropenia è stata osservata nel 46,8% dei pazienti (di cui il 41,7% di grado 3 o 4). La neutropenia non ha causato interruzione della terapia con pomalidomide in nessun paziente ed è stata generalmente non grave.

Sono stati riportati casi di neutropenia febbrile nel 3,2-6,7% dei pazienti, di cui nel 1,8-4,0% considerata grave.

Nei pazienti sottoposti a terapia combinata con pomalidomide durante gli studi clinici, la trombocitopenia si è verificata nel 27,0-36,7% dei pazienti. La trombocitopenia di grado 3 o 4 si è verificata nel 20,7-27,3% dei pazienti, portando all'interruzione della terapia con pomalidomide nell'0,7% dei pazienti ed è stata considerata grave nell'0,4-1,7%.

Neutropenia e trombocitopenia si sono verificate più frequentemente durante i primi due cicli di trattamento con pomalidomide (vedere sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione»).

Infezione

L'infezione è stata la manifestazione tossica non ematologica più comune.

Nei pazienti sottoposti a terapia combinata con pomalidomide negli studi clinici, le infezioni si sono verificate nel 55,0-80,2% dei pazienti (di cui il 24,0-30,9% di grado 3 o 4). Le infezioni delle vie respiratorie superiori e la polmonite sono state le manifestazioni infettive più comuni. Le infezioni letali (grado 5) si sono verificate nel 2,7-4,0% dei pazienti. Le infezioni hanno portato all'interruzione della terapia con pomalidomide nel 2,0-2,9% dei pazienti.

Complicanze tromboemboliche

La profilassi con acido acetilsalicilico (e altri anticoagulanti per i pazienti a rischio elevato) era obbligatoria per tutti i pazienti negli studi clinici. Si raccomanda la terapia anticoagulante (se non controindicata).

Nei pazienti sottoposti a terapia combinata con pomalidomide negli studi clinici, le complicanze tromboemboliche venose si sono verificate nel 3,3-11,5% dei pazienti (di cui l'1,3-5,4% di grado 3 o 4). Le complicanze tromboemboliche venose sono state registrate come reazioni avverse gravi nell'1,7-4,3% dei pazienti, senza reazioni letali riportate. L'insorgenza di complicanze tromboemboliche venose è stata associata all'interruzione della terapia con pomalidomide fino all'1,8% dei pazienti.

Neuropatia periferica

• Pomalidomide in combinazione con bortezomib e desametasone

I pazienti con neuropatia periferica persistente di grado ≥2 con dolore nei 14 giorni precedenti la randomizzazione sono stati esclusi dagli studi clinici. La neuropatia periferica è stata osservata nel 55,4% dei pazienti (di cui il 10,8% di grado 3; lo 0,7% di grado 4). Gli indici aggiustati per durata di esposizione sono risultati comparabili tra i diversi gruppi di trattamento. Circa il 30% dei pazienti che hanno sviluppato neuropatia periferica avevano una storia di neuropatia all'inizio dello studio. La neuropatia periferica ha portato alla sospensione di bortezomib in circa il 12,9% dei pazienti, di pomalidomide nell'1,8% dei pazienti e di desametasone nel 2,2-8,9% dei pazienti rispettivamente. Si rimanda anche al foglio illustrativo di bortezomib.

• Pomalidomide in combinazione con desametasone

I pazienti con neuropatia periferica persistente di grado ≥2 sono stati esclusi dagli studi clinici. La neuropatia periferica è stata osservata nel 12,3% dei pazienti (di cui l'1,0% di grado 3 o 4). Non sono state registrate reazioni gravi di neuropatia periferica; l'interruzione della terapia per neuropatia periferica è stata necessaria nello 0,3% dei pazienti.

Emorragie/effusioni ematiche

Sono stati riportati disturbi emorragici dopo la somministrazione di pomalidomide, specialmente nei pazienti con fattori di rischio come l'uso di farmaci concomitanti che aumentano il rischio di emorragia. Le complicanze emorragiche includevano epistassi, emorragia intracranica ed emorragia gastrointestinale.

Reazioni allergiche e gravi reazioni cutanee

Sono stati riportati edema angioneurotico, reazioni anafilattiche e gravi reazioni cutanee, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e le reazioni da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), dopo la somministrazione di pomalidomide. I pazienti con anamnesi di gravi eruzioni cutanee associate all'uso di lenalidomide o talidomide non devono ricevere terapia con pomalidomide.

Popolazione pediatrica

Le reazioni avverse riportate nei pazienti pediatrici (di età compresa tra 4 e 18 anni) con tumori cerebrali ricorrenti o progressivi corrispondono al noto profilo di sicurezza di pomalidomide nei pazienti adulti (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

21 capsule in un contenitore con tappo a prova di bambino, 1 contenitore in una scatola di cartone; 100 capsule in un contenitore con tappo a prova di bambino, 1 contenitore in una scatola di cartone; 7 capsule in blister, 3 blister in una scatola di cartone; 10 capsule in blister, 10 blister in una scatola di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Dr. Reddy’s Laboratories Ltd, FTO-7.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Settore n. R1-R9, Fase - III, VSSEZ, Duvvada, Distretto di Visakhapatnam, Andhra Pradesh, 530046, India.

Segnalare una reazione avversa o la mancata efficacia del medicinale può essere fatto ai seguenti numeri (disponibili 24 ore su 24):

+380 44 207 51 97 oppure +380 50 414 39 39; oppure all'indirizzo e-mail: [email protected].