ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КСАРЕЛТО® (XARELTO®)

Состав:

действующее вещество: ривароксабан;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 15 мг ривароксабана;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 20 мг ривароксабана;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 ср, гипромеллоза 15 ср, лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, макрогол 3350, диоксид титана (Е 171), оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые оболочкой, по 15 мг: круглые двояковыпуклые таблетки красного цвета с треугольником и цифрой 15 с одной стороны и крестообразной насечкой BAYER — с другой стороны;

таблетки, покрытые оболочкой, по 20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки коричнево-красного цвета с треугольником и цифрой 20 с одной стороны и крестообразной насечкой BAYER — с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Код АТХ B01AF01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий достаточно высокой биодоступностью при пероральном применении. Блокирование активности фактора Ха прерывает внутренний и внешний пути коагуляционного каскада, в результате чего подавляется образование тромбина и формирование тромба. Ривароксабан непосредственно не ингибирует активность тромбина (активированного фактора II) и не влияет на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

При применении у людей отмечено дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. При использовании теста Neoplastin ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, что достоверно коррелирует с концентрациями в плазме крови (r=0,98). При использовании других тестов/наборов результаты будут иными. Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и провалидировано только для кумаринов, и его нельзя применять для других антикоагулянтов.

У пациентов, получающих ривароксабан для лечения ГТВ (тромбоза глубоких вен), ТЭЛА (тромбоэмболии лёгочной артерии) и профилактики рецидивов ГТВ и ТЭЛА, 5/95-перцентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 2–4 часа после приёма таблетки (то есть в момент достижения максимального эффекта) варьировались от 17 до 32 с для таблеток по 15 мг 2 раза в сутки или от 15 до 30 с — для таблеток по 20 мг 1 раз в сутки соответственно. При минимальной концентрации ривароксабана (через 8–16 часов после приёма таблетки) 5/95-перцентили при дозе 15 мг ривароксабана дважды в сутки варьировались от 14 до 24 секунд, а при дозе 20 мг ривароксабана один раз в сутки (через 18–30 часов после приёма таблетки) — от 13 до 20 с.

У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, получающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, 5/95-перцентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 1–4 часа после приёма таблетки (то есть в момент достижения максимального эффекта) варьировались от 14 до 40 с у пациентов, получавших по 20 мг 1 раз в сутки, или от 10 до 50 с у пациентов со среднетяжёлой почечной недостаточностью, принимавших по 15 мг 1 раз в сутки. При минимальной концентрации (через 16–36 часов после приёма таблетки) 5/95-перцентили у пациентов, получавших препарат в дозе 20 мг 1 раз в сутки, варьировались от 12 до 26 с, у пациентов со среднетяжёлой почечной недостаточностью, получавших препарат в дозе 15 мг 1 раз в сутки — от 12 до 26 с.

В ходе клинико-фармакологического исследования по изучению подавления фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n=22) оценивалось влияние однократных доз (50 МЕ/кг) концентрата протромбинового комплекса (ППК) двух различных типов: ППК с 3 факторами (факторы II, IX и X) и ППК с 4 факторами (факторы II, VII, IX и X). При применении ППК с 3 факторами наблюдалось снижение средних значений ПВ (протромбинового времени) (Neoplastin) примерно на 1,0 с через 30 минут, а при ППК с 4 факторами эти значения снизились примерно на 3,5 с. В то же время ППК с 3 факторами оказывал более сильное и быстрое общее влияние на подавление изменений в образовании эндогенного тромбина, чем ППК с 4 факторами (см. раздел «Передозировка»).

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат теста HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном мониторинг показателей свёртывания крови не требуется. Однако в случае клинической необходимости уровень ривароксабана может быть измерен с помощью калиброванных количественных тестов на антифактор Ха (см. раздел «Фармакокинетика»).

Педиатрические пациенты

ПВ (при использовании теста Neoplastin), ППК и тест на антифактор Ха (калиброванный количественный) показывают тесную корреляцию с концентрациями ривароксабана в плазме у детей. Корреляция между анти-Xa и концентрациями в плазме является линейной с наклоном, близким к 1. Возможны отдельные расхождения со значениями анти-Xa выше или ниже соответствующих концентраций в плазме. Нет необходимости в рутинном мониторинге показателей свёртывания крови во время клинического лечения ривароксабаном. Однако, если есть клинические показания, концентрации ривароксабана можно измерить с помощью калиброванных количественных тестов на антифактор Ха в мкг/л (см. таблицу 10 в разделе «Фармакокинетика» для диапазонов наблюдаемых концентраций ривароксабана в плазме у детей). Нижнюю границу количественного определения следует учитывать, когда тест на анти-Xa используется для количественной оценки концентрации ривароксабана в плазме крови у детей. Пороговые показатели эффективности или безопасности не установлены.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика инсульта и системной эмболии при неклапанной фибрилляции предсердий

Клиническая исследовательская программа по ривароксабану была разработана с целью демонстрации эффективности применения ривароксабана для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

В базовом двойном слепом исследовании ROCKET AF приняли участие 14 264 пациента, часть из которых получала ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки (у пациентов с клиренсом креатинина 30–49 мл/мин — 15 мг один раз в сутки), другая часть — варфарин с титрованием до целевого уровня международного нормализованного отношения (МНО) 2,5 (терапевтический диапазон 2,0–3,0). Средняя продолжительность лечения составила 19 месяцев, а максимальная продолжительность — до 41 месяца. 34,9 % пациентов получали сопутствующую терапию ацетилсалициловой кислотой, а 11,4 % принимали антиаритмические средства III класса, включая амиодарон.

Ривароксабан не уступает варфарину по эффективности в первичной конечной точке (инсульт и системная эмболия вне центральной нервной системы). Среди пациентов, получавших лечение в соответствии с протоколом в период приёма препаратов, 188 случаев первичных событий (инсульт и системная эмболия) (1,71 % в год) произошли в группе ривароксабана и 241 (2,16 % в год) — в группе варфарина (отношение рисков (ОР) 0,79; 95 % доверительный интервал (ДИ), 0,66–0,96; p<0,001 по критерию «не уступает»). Среди всех пациентов первичные события наблюдались у 269 пациентов, принимавших ривароксабан (2,12 % в год), и у 306 пациентов, принимавших варфарин (2,42 % в год) (ОР 0,88; 95 % ДИ, 0,74–1,03; p<0,001 по критерию «не уступает»; p = 0,117 по критерию «превосходит»). Результаты по вторичным конечным точкам, изучавшимся в иерархическом порядке при анализе ИНН, приведены в таблице 1.

Среди пациентов группы, получавших варфарин, показатель МНО находился в пределах терапевтического диапазона (2,0–3,0) в среднем 55 % времени (медиана 58 %; интерквартильный диапазон: от 43 до 71). Эффективность ривароксабана не различалась в зависимости от показателя времени в терапевтическом диапазоне в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНО 2,0–3,0) в квартилях равного размера (p = 0,74 для взаимодействия). В пределах самого высокого квартиля по значениям в центре отношение рисков для ривароксабана по сравнению с варфарином составило 0,74 (95 % ДИ; 0,49–1,12).

Частота событий основного показателя безопасности (массивные и немассивные клинически значимые кровотечения) была сопоставимой в обеих группах лечения (см. таблицу 2).

Таблица 1. Показатели эффективности по результатам исследования фазы III ROCKET AF

Популяция исследования

Анализ эффективности у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий в зависимости от назначенного лечения

Терапевтическая доза

Ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки (для пациентов с умеренной почечной недостаточностью –

15 мг 1 раз в сутки)

Частота событий (на 100 пациенто-лет)

Варфарин, титрованный до целевого значения МНО 2,5 (терапевтический диапазон 2,0–3,0)

Частота событий (на 100 пациенто-лет)

Отношение рисков (95% ДИ)

р-значение, анализ по принципу «превосходит»

Инсульт и системная эмболия за пределами ЦНС

269

(2,12)

306

(2,42)

0,88

(0,74–1,03)

0,117

Инсульт, системная эмболия за пределами ЦНС и смерть от сосудистых заболеваний

572

(4,51)

609

(4,81)

0,94

(0,84–1,05)

0,265

Инсульт, системная эмболия за пределами ЦНС, смерть от сосудистых заболеваний и инфаркт миокарда

659

(5,24)

709

(5,65)

0,93

(0,83–1,03)

0,158

Инсульт

253

(1,99)

281

(2,22)

0,90

(0,76–1,07)

0,221

Системная эмболия за пределами ЦНС

(0,16)

(0,21)

0,74

(0,42–1,32)

0,308

Инфаркт миокарда

130

(1,02)

142

(1,11)

0,91

(0,72–1,16)

0,464

Таблица 2. Показатели безопасности по результатам исследования фазы III ROCKET AF

Популяция исследования

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий^a)

Терапевтическая доза

Ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки (для пациентов с умеренной почечной недостаточностью –
15 мг 1 раз в сутки)

Частота событий (на 100 пациенто-лет)

Варфарин, титрованный до целевого значения МНО 2,5 (терапевтический диапазон 2,0–3,0)

Частота событий (на 100 пациенто-лет)

Отношение рисков (95% ДИ)

p-значение

Массивные и немассивные клинически значимые кровотечения

1,475

(14,91)

1,449

(14,52)

1,03 (0,96–1,11)

0,442

Массивные кровотечения

395

(3,60)

386

(3,45)

1,04 (0,90–1,20)

0,576

Летальные случаи вследствие кровотечения^*

(0,24)

(0,48)

0,50 (0,31–0,79)

0,003

Кровоизлияние в критический орган^*

(0,82)

133

(1,18)

0,69 (0,53–0,91)

0,007

Внутричерепное кровоизлияние^*

(0,49)

(0,74)

0,67 (0,47–0,93)

0,019

Снижение уровня гемоглобина^*

305

(2,77)

254

(2,26)

1,22 (1,03–1,44)

0,019

Гемотрансфузия 2 или более единиц эритроцитарной массы или цельной крови^*

183

(1,65)

149

(1,32)

1,25 (1,01–1,55)

0,044

Немассивное клинически значимое кровотечение

1,185

(11,80)

1,151

(11,37)

1,04 (0,96–1,13)

0,345

Летальные случаи по любой причине

208

(1,87)

250

(2,21)

0,85 (0,70–1,02)

0,073

а) Популяция с изучением безопасности (во время лечения).

* Условно значимое явление.

Помимо исследования III фазы ROCKET AF было проведено проспективное неконтролируемое пострегистрационное неинтервенционное открытое когортное исследование (XANTUS) с централизованной оценкой конечных точек, включая тромбоэмболические события и серьезные кровотечения. Для изучения клинической практики профилактики инсульта и системной эмболии за пределами центральной нервной системы (ЦНС) в исследование было включено 6704 пациента с неклапанной фибрилляцией предсердий. В исследовании XANTUS средний балл по шкале оценки риска инсульта (CHADS2) составлял 1,9, средний балл по шкале оценки риска кровотечений (HAS-BLED) — 2,0, тогда как в исследовании ROCKET AF средние баллы по CHADS2 и HAS-BLED составляли соответственно 3,5 и 2,8. Серьезные кровотечения в исследовании XANTUS наблюдались в 2,1 случае на 100 пациенто-лет. Летальные кровотечения отмечались в 0,2 случая на 100 пациенто-лет, а внутримозговые кровотечения — в 0,4 случая на 100 пациенто-лет. Инсульт или системная эмболия (ЦНС) были зафиксированы в 0,8 случая на 100 пациенто-лет. Такие наблюдения в клинической практике соответствуют установленному профилю безопасности для данного показания.

В пострегистрационном неинтервенционном исследовании с участием более чем 162000 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий из четырех стран ривароксабан назначали для профилактики инсульта и системной эмболии. Частота случаев ишемического инсульта составляла 0,70 (95% ДИ 0,44–1,13) на 100 пациенто-лет. Кровотечения, приведшие к госпитализации, возникали с частотой 0,43 (95% ДИ 0,31–0,59) событий на 100 пациенто-лет для внутримозгового кровотечения, 1,04 (95% ДИ 0,65–1,66) — для желудочно-кишечного кровотечения, 0,41 (95% ДИ 0,31–0,53) — для урогенитального кровотечения и 0,40 (95% ДИ 0,25–0,65) — для других кровотечений.

Пациенты, проходящие процедуру кардиоверсии

Проводилось проспективное рандомизированное открытое многоцентровое исследование с маскировкой критериев оценки (X-VERT), в котором приняли участие 1504 пациента (которые ранее лечились пероральными антикоагулянтами или не получали такой терапии в прошлом) с неклапанной фибрилляцией предсердий и запланированной процедурой кардиоверсии, в котором сравнивали эффективность ривароксабана и скорректированной дозы антагониста витамина К (рандомизация в соотношении 2:1) для профилактики сердечно-сосудистых осложнений.

Применялась кардиоверсия под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧрЭхоКГ)

(1–5 дней предварительного лечения) или традиционная кардиоверсия (не менее трех недель предварительного лечения). Наступление первичной конечной точки эффективности (комбинация инсульта, транзиторной ишемической атаки, системной эмболии за пределами ЦНС, инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистых причин) отмечалось у 5 (0,5 %) пациентов в группе, получавшей ривароксабан (n=978), и у 5 (1,0 %) пациентов в группе, получавшей антагонист витамина К (n=492; относительный риск 0,50; 95% ДИ 0,15–1,73; модифицированная популяция пациентов, которым было назначено лечение). События первичной точки безопасности (массивные кровотечения) наблюдались у 6 (0,6 %) и 4 (0,8 %) пациентов соответственно в группах лечения ривароксабаном (n=988) и антагонистом витамина К (n=499) (относительный риск 0,76; 95 % ДИ 0,21–2,67; выборка для оценки безопасности). В этом исследовании при проведении кардиоверсии эффективность и безопасность оказались сопоставимыми в группах лечения ривароксабаном и антагонистами витамина К.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесшие чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) со стентированием

Было проведено рандомизированное открытое многоцентровое исследование (PIONEER AF-PCI) с участием 2124 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ со стентированием при первичном атеросклеротическом заболевании, с целью сравнения безопасности применения двух режимов ривароксабана и одного режима АВК. Пациенты были рандомизированы по режимам терапии в соотношении 1:1:1 с общей продолжительностью терапии 12 месяцев. Пациенты с инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе исключались из исследования.

Группа 1 получала ривароксабан в дозе 15 мг 1 раз в сутки (10 мг 1 раз в сутки для пациентов с клиренсом креатинина 30–49 мл/мин) в комбинации с ингибитором рецепторов P2Y12. Группа 2 получала ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки в комбинации с АТТ [двойная антиагрегантная терапия, например клопидогрель в дозе 75 мг (или альтернативный ингибитор рецепторов P2Y12) с низкой дозой ацетилсалициловой кислоты (АСК)] в течение 1 или 6, или 12 месяцев с последующим применением ривароксабана 15 мг (или 10 мг для пациентов с клиренсом креатинина 30–49 мл/мин) 1 раз в сутки в комбинации с низкой дозой АСК. Группа 3 получала индивидуально подобранную дозу АВК в комбинации с АТТ в течение 1 или 6, или 12 месяцев с последующим применением индивидуально подобранной дозы АВК в комбинации с низкой дозой АСК.

Первичная конечная точка безопасности — клинически значимые кровотечения — наблюдались у 109 (15,7 %), 117 (16,6 %) и 167 (24,0 %) пациентов соответственно в группе 1, группе 2 и группе 3 (ОР 0,59; 95 % ДИ 0,47–0,76; p<0,001 и ОР 0,63; 95 % ДИ 0,50–0,80; p<0,001 соответственно). Вторичная конечная точка (комбинация сердечно-сосудистых событий, сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта) наблюдалась у 41 пациента (5,9 %), 36 (5,1 %) и 36 (5,2 %) в группе 1, группе 2 и группе 3 соответственно. Каждый из режимов применения ривароксабана ассоциировался со значительным снижением риска клинически значимых кровотечений по сравнению с режимом АВК у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ со стентированием.

Основной целью исследования PIONEER AF-PCI была оценка безопасности. Данные об эффективности (включая тромбоэмболические события) для этой популяции ограничены.

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА

Программа клинических исследований ривароксабана была разработана с целью демонстрации эффективности ривароксабана как лекарственного средства для первичной и длительной терапии острого ТГВ и ТЭЛА и профилактики их рецидивов.

В ходе четырех рандомизированных контролируемых клинических исследований III фазы было изучено более 12800 пациентов (исследования EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE, EINSTEIN Extension и EINSTEIN CHOICE), а также дополнительно проведен сводный анализ по заданным параметрам исследований EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE. Общая продолжительность комплексного лечения во всех исследованиях составляла максимум 21 месяц.

В исследовании EINSTEIN DVT изучались 3449 пациентов с острым ТГВ с целью лечения ТГВ и профилактики повторного развития ТГВ и ТЭЛА (пациенты с клиническими проявлениями ТЭЛА не включались в это исследование). Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев в зависимости от клинической оценки врача.

В течение первых 3 недель терапии для лечения ТГВ применяли ривароксабан в дозе 15 мг дважды в сутки. После окончания этого периода пациенты получали ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки.

В исследовании EINSTEIN PE изучались 4832 пациента с острой ТЭЛА с целью лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев в зависимости от клинической оценки врача.

В качестве первичной терапии острой ТЭЛА применяли ривароксабан в дозе 15 мг дважды в сутки в течение трех недель. Далее лечение продолжали ривароксабаном в дозе 20 мг 1 раз в сутки.

В обоих исследованиях, EINSTEIN DVT и EINSTEIN PE, сравнительные режимы лечения включали терапию эноксапарином в течение не менее 5 дней в комбинации с антагонистом витамина К до достижения терапевтического диапазона ПТ/МНО (≥2,0). Далее лечение продолжали антагонистом витамина К в дозе, необходимой для поддержания значения ПТ/МНО в пределах терапевтического диапазона 2,0–3,0.

В исследовании EINSTEIN Extension изучались 1197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА с целью профилактики повторного возникновения ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность дополнительного лечения составляла 6 или 12 месяцев у пациентов, завершивших 6- или 12-месячный курс терапии венозной тромбоэмболии, в зависимости от клинической оценки врача. Ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки сравнивался с плацебо.

В исследованиях EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE и EINSTEIN Extension применяли одинаковые предварительно определенные первичные и вторичные показатели эффективности. Первичным показателем эффективности были рецидивы ВТЭ (венозной тромбоэмболии) с клиническими проявлениями, определенные как совокупность повторного ТГВ или летальной и нелетальной ТЭЛА.

Вторичный показатель эффективности определялся как совокупность рецидивов ТГВ, нелетальной ТЭЛА и смертей от всех причин.

В исследовании EINSTEIN CHOICE изучались 3396 пациентов с подтвержденным симптомным ТГВ и/или ТЭЛА с целью профилактики летальной ТЭЛА или нелетального симптомного повторного возникновения ТГВ или ТЭЛА, завершивших курс антикоагулянтной терапии продолжительностью 6–12 месяцев. Пациенты с показанием к длительному применению антикоагулянтов в терапевтических дозах были исключены из исследования. Продолжительность лечения составляла до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты рандомизации (медиана: 351 день). Ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки и в дозе 10 мг 1 раз в сутки сравнивали с 100 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в сутки.

Первичным показателем эффективности был симптомный рецидив ВТЭ, определенный как совокупность повторного ТГВ или летальной и нелетальной ТЭЛА.

В исследовании EINSTEIN DVT (см. таблицу 3) ривароксабан продемонстрировал не меньшую эффективность по сравнению с эноксапарином/антагонистом витамина К по первичному показателю эффективности (р<0,0001) (по критерию «не уступает»); отношение рисков: 0,680 (0,443–1,042), р=0,076 (по критерию «превосходит»). Отношение рисков по предварительно заданной чистой клинической пользе (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) составило 0,67 [(95% ДИ: 0,47–0,95), номинальное значение р=0,024] в пользу ривароксабана. Значения МНО находились в пределах терапевтического диапазона в среднем 60,3% времени при средней продолжительности лечения 189 дней и 55,4%, 60,1% и 62,8% времени в группах с запланированной продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе, получавшей эноксапарин/антагонист витамина К, не было отмечено четкой зависимости между уровнем среднего периода в терапевтическом диапазоне (ПТД) в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНО 2,0–3,0) в тертилях одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (р =0,932 для взаимодействия). В пределах наивысшего тертиля по центру отношение рисков при приеме ривароксабана по сравнению с варфарином составило 0,69 (95% ДИ: 0,35–1,35).

Частота возникновения событий основного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) и вторичного показателя безопасности (массивные кровотечения) была одинаковой в обеих терапевтических группах.

Таблица 3. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования III фазы EINSTEIN DVT

Популяция исследования

3449 пациентов с симптомным острым тромбозом глубоких вен

Терапевтические дозы и продолжительность

Ривароксабан

3, 6 или 12 месяцев

N=1 731

Эноксапарин/антагонист витамина Кb

3, 6 или 12 месяцев

N=1 718

Симптомный рецидивирующий ВТЭ*

(2,1%)

(3,0%)

Симптомная рецидивирующая ТЭЛА

(1,2%)

(1,0%)

Симптомный рецидивирующий ТГВ

(0,8%)

(1,6%)

Симптомные ТЭЛА и ТГВ

(0,1%)

Летальная ТЭЛА/случаи смерти, при которых наличие ТЭЛА нельзя исключить

(0,2%)

(0,3%)

Массивная или клинически значимая немассивная кровотеча

139

(8,1%)

138

(8,1%)

Массивные кровотечения

(0,8%)

(1,2%)

а Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки.

b Эноксапарин не менее 5 дней, после чего — антагонист витамина К, применение которого начинается в период приёма эноксапарина.

* р < 0,0001 (не меньшая эффективность по заранее определённому соотношению рисков 2,0); соотношение рисков: 0,680 (0,443–1,042), р = 0,076 («превосходит»).

В исследовании EINSTEIN PE (см. таблицу 4) ривароксабан продемонстрировал не меньшую эффективность по сравнению с эноксапарином/антагонистом витамина К по первичному показателю эффективности (р = 0,0026 (показатель «не уступает»); соотношение рисков: 1,123 (0,749–1,684)). Соотношение рисков по заранее установленной чистой клинической пользе (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) составило 0,849 [(95 % ДИ: 0,633–1,139), номинальное значение р = 0,0275]. Значения МНВ находились в пределах терапевтического диапазона в среднем 63 % времени при средней продолжительности лечения 215 дней и 57 %, 62 % и 65 % времени в группах с запланированной продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе, получавшей эноксапарин/антагонист витамина К, не отмечалось чёткой зависимости между уровнем среднего ПТД в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНВ 2,0–3,0) в тертилях одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (р = 0,082 для взаимодействия). В пределах наивысшего тертиля по центру соотношение рисков при приёме ривароксабана по сравнению с варфарином составило 0,642 (95 % ДИ: 0,277–1,484).

Частота возникновения явлений основного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) была несколько ниже в группе, получавшей ривароксабан (10,3 % (249/2412)), по сравнению с группой, получавшей эноксапарин/антагонист витамина К [11,4 % (274/2405)]. Частота явлений вторичного показателя безопасности (массивные кровотечения) была ниже в группе, получавшей ривароксабан [1,1 % (26/2412)], по сравнению с группой эноксапарина/антагониста витамина К [2,2 % (52/2405)] с соотношением рисков 0,493 (95 % ДИ: 0,308–0,789).

Таблица 4. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы III EINSTEIN PE

Популяция исследования

4 832 пациента с острой симптоматической ТЭЛА

Терапевтические дозы и продолжительность

Ривароксабан

3, 6 или 12 месяцев

N = 2419

Эноксапарин/антагонист витамина Кb

3, 6 или 12 месяцев

N = 2413

Симптоматический рецидивирующий ВТЭ*

(2,1 %)

(1,8 %)

Симптоматическая рецидивирующая ТЭЛА

(1,0 %)

(0,8 %)

Симптоматический рецидивирующий ТГВ

(0,7 %)

Симптоматические ТЭЛА и ТГВ

(<0,1 %)

Летальная ТЭЛА/случаи смерти, при которых наличие ТЭЛА нельзя исключить

(0,5 %)

(0,3 %)

Массивная или клинически значимая немассивная кровоточивость

249

(10,3 %)

274

(11,4 %)

Массивные кровотечения

(1,1 %)

(2,2 %)

а Ривароксабан 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки.

* р < 0,0026 (не меньшая эффективность по предварительно определённому соотношению рисков 2,0); соотношение рисков: 1,123 (0,749–1,684).

Был проведён сводный анализ результатов исследований EINSTEIN DVT и РЕ по предварительно определённым параметрам (см. таблицу 5).

Таблица 5. Показатели эффективности и безопасности по данным сводного анализа результатов исследований фазы III EINSTEIN DVT и EINSTEIN РЕ

Популяция исследования

8 281 пациент с острым симптоматическим ТГВ или ТЭЛА

Терапевтические дозы и продолжительность

Ривароксабан

3, 6 или 12 месяцев

N = 4150

Эноксапарин / антагонист витамина Кb

3, 6 или 12 месяцев

N = 4131

Симптоматический рецидивирующий ВТЭ*

(2,1 %)

(2,3 %)

Симптоматический рецидивирующий ТЭЛА

(1,0 %)

(0,9 %)

Симптоматический рецидивирующий ТГВ

(0,8 %)

(1,1 %)

Симптоматические ТЭЛА и ТГВ

(<0,1 %)

Фатальный ТЭЛА / смертельные случаи, при которых наличие ТЭЛА нельзя исключить

(0,4 %)

(0,3 %)

Массивное или клинически значимое немассивное кровотечение

388

(9,4 %)

412

(10,0 %)

Массивные кровотечения

(1,0 %)

(1,7 %)

а Ривароксабан 15 мг два раза в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки.

* р < 0,0001 (не меньшая эффективность по заранее определённому отношению рисков 1,75); отношение рисков: 0,886 (0,661–1,186).

Отношение рисков по заранее заданной чистой клинической пользе (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) по данным сводного анализа составило 0,771 [(95% ДИ: 0,614–0,967), номинальное значение р = 0,0244].

В исследовании EINSTEIN Extension (см. таблицу 6) ривароксабан продемонстрировал преимущество по сравнению с плацебо в отношении первичных и вторичных показателей эффективности. Частота событий по основному показателю безопасности (массивные кровотечения) у пациентов, получавших ривароксабан по 20 мг один раз в сутки, была количественно незначительно выше, чем у пациентов, получавших плацебо. Частота возникновения событий по вторичному показателю безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) была выше у пациентов, получавших ривароксабан по 20 мг в сутки, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Таблица 6. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы III EINSTEIN Extension

Популяция исследования

1197 пациентов, которым продолжалось лечение или профилактика рецидивов венозной тромбоэмболии

Терапевтические дозы и продолжительность

Ривароксабан

6 или 12 месяцев

N = 602

Плацебо

6 или 12 месяцев

N = 594

Симптоматический рецидив ВТЕ*

(1,3 %)

(7,1 %)

Симптоматический рецидив ТЭЛА

(0,3 %)

(2,2 %)

Симптоматический рецидив тромбоза глубоких вен

(0,8 %)

(5,2 %)

Летальный ТЭЛА/Смертельные случаи, при которых наличие ТЭЛА нельзя исключить

(0,2 %)

Массивные кровотечения

(0,7 %)

(0,0 %)

Клинически значимые немассивные кровотечения

(5,4 %)

(1,2 %)

и Ривароксабан 20 мг один раз в сутки.

* р < 0,0001 («превосходит»); отношение рисков: 0,185 (0,087–0,393).

В исследовании EINSTEIN CHOICE (см. таблицу 7) ривароксабан в дозах 20 мг и 10 мг продемонстрировал преимущество по сравнению с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг по первичным и вторичным показателям эффективности. Основной показатель безопасности (массивные кровотечения) был схожим у пациентов, получавших ривароксабан в дозе 20 мг или 10 мг, по сравнению с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг.

Таблица 7. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы III EINSTEIN CHOICE

Популяция исследования	3396 пациентов с длительной профилактикой повторного возникновения ТГВ
Терапевтические дозы	Ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки N = 1107	Ривароксабан 10 мг 1 раз в сутки N = 1127	АСК 100 мг 1 раз в сутки N = 1131
Медиана продолжительности терапии [интерквартильный диапазон]	349 [189–362] дней	353 [190–362] дней	350 [186–362] дней
Симптомная рецидивирующая ВТЕ*	17 (1,5 %)*	13 (1,2 %)**	50 (4,4 %)
Симптомная рецидивирующая ТЭЛА	6 (0,5 %)	6 (0,5 %)	19 (1,7 %)
Симптомный рецидивирующий ТГВ	9 (0,8 %)	8 (0,7 %)	30 (2,7 %)
Летальная ТЭЛА/случаи смерти, при которых наличие ТЭЛА нельзя исключить	2 (0,2%)	0	2 (0,2%)
Симптомная рецидивирующая ВТЕ, инфаркт миокарда, инсульт или системная эмболия за пределами ЦНС	19 (1,7 %)	18 (1,6 %)	56 (5,0 %)
Массивные кровотечения	6 (0,5 %)	5 (0,4 %)	3 (0,3 %)
Клинически значимые немассивные кровотечения	30 (2,7)	22 (2,0)	20 (1,8)
Симптомная рецидивирующая ВТЕ или массивное кровотечение (чистая клиническая выгода)	23 (2,1 %)+	17 (1,5 %)++	53 (4,7 %)

*р < 0,0001 («превосходит») ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; соотношение рисков = 0,34 (0,20–0,59).

**р < 0,0001 («превосходит») ривароксабан 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; соотношение рисков = 0,26 (0,14–0,47).

Ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; соотношение рисков = 0,44 (0,27–0,71), p = 0,0009 (номинальное).

++ Ривароксабан 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; соотношение рисков = 0,32 (0,18–0,55), p < 0,0001 (номинальное).

Помимо исследований III фазы программы EINSTEIN, было проведено проспективное неинтервенционное открытое когортное исследование (XALIA) с централизованной оценкой конечных точек, включая рецидивы ВТЭ, серьёзные кровотечения и летальные случаи. Для изучения безопасности длительного применения ривароксабана в клинической практике по сравнению с традиционной антикоагулянтной терапией в исследование было включено 5142 пациента с острым ТГВ. В группе ривароксабана частота серьёзных кровотечений составила 0,7 %, рецидивирующего ВТЭ — 1,4 %, летальных случаев по всем причинам — 0,5 %. Имелись различия в исходных характеристиках пациентов, включая возраст, онкологические заболевания и почечную недостаточность. Для коррекции различий в исходных характеристиках был применён предварительно запланированный стратифицированный анализ по коэффициенту склонности, однако, несмотря на это, остаточное смещение может влиять на результат. При применении ривароксабана по сравнению с традиционной терапией скорректированные отношения рисков серьёзных кровотечений, рецидивирующего ВТЭ и летальных случаев по всем причинам составили соответственно 0,77 (95 % ДИ 0,40–1,50), 0,91 (95 % ДИ 0,54–1,54) и 0,51 (95 % ДИ 0,24–1,07). Эти результаты в клинической практике соответствуют установленному профилю безопасности для данного показания.

В пострегистрационном неинтервенционном исследовании с участием более 40000 пациентов без онкологических заболеваний в анамнезе из четырёх стран ривароксабан назначали для лечения или профилактики ТГВ и ТЭЛА. Частота событий на 100 пациенто-лет для симптомных/клинически выраженных ВТЭ/тромбоэмболических событий, приведших к госпитализации, колебалась от 0,64 (95% ДИ 0,40–0,97) в Великобритании до 2,30 (95% ДИ 2,11–2,51) в Германии. Кровотечения, приведшие к госпитализации, возникали с частотой событий 0,31 (95% ДИ 0,23–0,42) на 100 пациенто-лет для внутричерепного кровотечения, 0,89 (95% ДИ 0,67–1,17) для желудочно-кишечного кровотечения, 0,44 (95% ДИ 0,26–0,74) для урогенитального кровотечения и 0,41 (95% ДИ 0,31–0,54) для других кровотечений.

Лечение ТГВ и профилактика рецидивов ТГВ у педиатрических пациентов

В общей сложности 727 детей с подтверждённой острой ВТЭ, из которых 528 получали ривароксабан, были обследованы в 6 открытых многоцентровых педиатрических исследованиях. Дозирование с учётом массы тела у пациентов от рождения до 18 лет приводило к экспозиции ривароксабана, подобной той, что наблюдалась у взрослых пациентов с ТГВ, получавших ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки, как подтверждено в исследовании III фазы (см. раздел «Фармакокинетика»).

Исследование III фазы EINSTEIN Junior — это рандомизированное, активно-контролируемое открытое многоцентровое клиническое исследование с участием 500 пациентов педиатрической группы (возрастом от рождения до < 18 лет) с подтверждённой острой ВТЭ. Было включено 276 детей в возрасте от 12 до < 18 лет, 101 ребёнок в возрасте от 6 до < 12 лет, 69 детей в возрасте от 2 до < 6 лет и 54 ребёнка в возрасте < 2 лет.

Событие ВТЭ классифицировалось как: ВТЭ, связанная с применением центрального венозного катетера (ЦВК-ВТЭ; 90/335 пациентов в группе ривароксабана, 37/165 пациентов в группе сравнения); тромбоз церебральных вен и синусов (ТЦВС; 74/335 пациентов в группе ривароксабана, 43/165 пациентов в группе сравнения); и все остальные, включая ТГВ и ТЭЛА (не-ЦВК-ВТЭ; 171/335 пациентов в группе ривароксабана, 85/165 пациентов в группе сравнения). Наиболее частым проявлением тромбоза у детей в возрасте от 12 до < 18 лет было не-ЦВК-ВТЭ у 211 (76,4%); у детей в возрасте от 6 до < 12 лет и от 2 до < 6 лет — ТЦВС: у 48 (47,5%) и 35 (50,7%) соответственно; а у детей в возрасте < 2 лет — ЦВК-ВТЭ: у 37 (68,5%). В группе ривароксабана не было детей до 6 месяцев с ТЦВС. У 22 пациентов с ТЦВС была инфекция ЦНС (13 пациентов в группе ривароксабана и 9 пациентов в группе сравнения).

У 438 (87,6%) детей ВТЭ была спровоцирована стойкими, транзиторными или одновременно стойкими и транзиторными факторами риска.

Пациенты получали начальное лечение терапевтическими дозами НФГ, НМГ или фондапаринуксом в течение не менее 5 дней и были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения либо ривароксабана в дозировке, соответствующей массе тела, либо в группу сравнения (получали гепарины, АВК) в течение 3 месяцев основного периода лечения в исследовании (в течение 1 месяца для детей < 2 лет с ЦВК-ВТЭ). В конце основного периода лечения в исследовании диагностическое визуализационное обследование, которое проводилось при включении пациента в исследование, повторяли, если это было клинически возможно. Исследуемую терапию можно было прекратить на этом этапе или по усмотрению исследователя продолжить до 12 месяцев (для детей < 2 лет с ЦВК-ВТЭ — до 3 месяцев).

Основным показателем эффективности была симптомная рецидивная ВТЭ. Основным показателем безопасности была совокупность событий большой кровопотери и клинически значимой небольшой кровопотери (КЗНК). Все результаты по эффективности и безопасности были централизованно оценены независимым комитетом, не назначавшим лечение. Результаты по эффективности и безопасности представлены в таблицах 1 и 2 ниже.

Рецидивы ВТЭ возникли в группе ривароксабана у 4 из 335 пациентов и в группе сравнения у 5 из 165 пациентов. Совокупность событий большой кровопотери и КЗНК была зарегистрирована у 10 из 329 пациентов (3%), получавших ривароксабан, и у 3 из 162 пациентов (1,9%), получавших препарат сравнения. События, составляющие показатель чистой клинической пользы (совокупность событий симптомного рецидива ВТЭ и серьёзного кровотечения), зарегистрированы в группе ривароксабана у 4 из 335 пациентов и у 7 из 165 пациентов в группе сравнения. Степень реканализации тромба, классифицированная как «нормализация» при повторной визуализации, наблюдалась у 128 из 335 пациентов, получавших лечение ривароксабаном, и у 43 из 165 пациентов — в группе сравнения. Эти результаты были в целом схожими среди возрастных групп. В группе ривароксабана было 119 (36,2%) детей с любыми кровотечениями, возникшими во время лечения, и 45 (27,8%) детей — в группе сравнения.

Таблица 8. Результаты эффективности в конце основного периода лечения

Явление

Ривароксабан

N=335*

Препарат сравнения

N=165*

Рецидив ВТЭ (основной показатель эффективности)

(1,2%; 95% ДИ 0,4% – 3,0%)

(3,0%; 95% ДИ 1,2% - 6,6%)

Совокупность событий симптомного рецидива ВТЭ + бессимптомного ухудшения при повторном визуализирующем обследовании

(1,5%; 95% ДИ 0,6% – 3,4%)

(3,6%; 95% ДИ 1,6% – 7,6%)

Совокупность событий симптомного рецидива ВТЭ + бессимптомного ухудшения + отсутствие изменений при повторном визуализирующем обследовании

(6,3%; 95% ДИ 4,0% – 9,2%)

(11,5%; 95% ДИ 7,3% – 17,4%)

Нормализация при повторном визуализирующем обследовании

128

(38,2%; 95% ДИ 33,0% - 43,5%)

(26,1%; 95% ДИ 19,8% - 33,0%)

Совокупность событий симптомного рецидива ВТЭ + большая кровоточивость (чистая клиническая польза)

(1,2%; 95% ДИ 0,4% - 3,0%)

(4,2%; 95% ДИ 2,0% - 8,4%)

Летальная или нелетальная лёгочная эмболия

(0,3%; 95% ДИ 0,0% – 1,6%)

(0,6%; 95% ДИ 0,0% – 3,1%)

* Полная совокупность пациентов для анализа, все дети, которые были рандомизированы.

Таблица 9. Результаты безопасности в конце основного периода лечения

	Ривароксабан N=329*	Препарат сравнения N=162*
Совокупность событий большой кровотечения + ТНВО (основной показатель безопасности)	10 (3,0%; 95% ДИ 1,6% – 5,5%)	3 (1,9%; 95% ДИ 0,5% – 5,3%)
Большая кровотечения	0 (0,0%, 95% ДИ 0,0% – 1,1%)	2 (1,2%; 95% ДИ 0,2% – 4,3%)
Любые кровотечения, вызванные лечением	119 (36,2%)	45 (27,8%)

* Популяция пациентов для анализа безопасности — все дети, которые были рандомизированы и получили по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства.

Профиль эффективности и безопасности ривароксабана в значительной степени схож между педиатрической популяцией с ВТЭ и взрослой популяцией с ТГВ/ТЭЛА, однако доля субъектов с любым кровотечением была выше в педиатрической популяции ВТЭ по сравнению со взрослой популяцией ТГВ/ТЭЛА.

Пациенты с положительными результатами теста на три антифосфолипидных антитела

Ривароксабан сравнивали с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе и диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) с высоким риском тромбоэмболических событий (положительные результаты тестов на все три антифосфолипидных антитела: волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, анти-бета-2-гликопротеин I антитела) в рандомизированном открытом многоцентровом исследовании, спонсируемом исследователями, с «ослеплённой» оценкой конечной точки. Исследование было досрочно прекращено после включения 120 пациентов из-за увеличения частоты тромбоэмболических событий у пациентов, получавших ривароксабан. Средняя продолжительность наблюдения составила 569 дней; 59 пациентов были рандомизированы в группу ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин), и 61 — в группу варфарина (МНО 2,0–3,0). Тромботические события наблюдались у 12 % пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (4 ишемических инсульта и 3 инфаркта миокарда). Тромбоэмболических событий не было зарегистрировано у пациентов, рандомизированных в группу варфарина. Крупные кровотечения наблюдались у 4 пациентов (7 %) в группе ривароксабана и у 2 пациентов (3 %) в группе варфарина.

Применение детям

Европейское агентство лекарственных средств отказалось от права требовать выполнения обязательства по представлению результатов исследований применения Ксарелто® у всех подгрупп детской популяции для лечения тромбоэмболических осложнений. Для получения информации о применении препарата детям см. раздел «Дети».

Фармакокинетика.

Всасывание

Нижеизложенная информация основана на данных, полученных у взрослых.

Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (С_max) достигается через 2–4 часа после приёма таблетки.

Абсолютная биодоступность ривароксабана после приёма дозы высока и составляет 80–100 % для таблеток 2,5 мг и 10 мг независимо от приёма пищи. Приём пищи не влияет на показатели AUC (площадь под кривой «концентрация–время») или C_max ривароксабана в дозах 2,5 мг и 10 мг.

При приёме натощак из-за снижения всасывания для таблеток ривароксабана 20 мг была определена биодоступность 66 %. При приёме ривароксабана в дозе 20 мг вместе с пищей было установлено, что средний показатель AUC увеличивается на 39 % по сравнению с приёмом таблеток натощак, что указывает на почти полное всасывание и высокую биодоступность при пероральном приёме. Ривароксабан в дозах 15 мг и 20 мг следует принимать во время приёма пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика ривароксабана приближается к линейной при применении в дозах до 15 мг один раз в сутки натощак. При приёме во время еды фармакокинетика таблеток ривароксабана 15 мг и 20 мг пропорционально зависит от дозы. При использовании более высоких доз абсорбция ривароксабана ограничивается параметрами растворимости, при этом при более высоких дозах отмечается снижение биодоступности и степени всасывания.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной вариабельностью; индивидуальная изменчивость (коэффициент вариации) составляет от 30 % до 40 %.

Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте. Отмечается снижение AUC и C_max на 29 % и 56 % при применении гранулята ривароксабана с высвобождением действующего вещества в проксимальном отделе тонкого кишечника по сравнению с таблетированной формой. Экспозиция уменьшается ещё больше при высвобождении действующего вещества в дистальном отделе тонкого кишечника или восходящем отделе ободочной кишки. Необходимо избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может привести к снижению всасывания и соответствующему влиянию на экспозицию.

Биодоступность (AUC и C_max) при приёме ривароксабана 20 мг перорально в виде измельчённой таблетки, смешанной с яблочным пюре или водой, введённой через желудочный зонд сразу после жидкой пищи, и при приёме целой таблетки была сопоставима. С учётом ожидаемого дозозависимого фармакокинетического профиля ривароксабана, результаты данного исследования биодоступности, вероятно, могут относиться и к более низким дозам ривароксабана.

Педиатрические пациенты

Дети получали таблетки ривароксабана или суспензию для перорального применения во время или непосредственно после кормления или приёма пищи и с типичной порцией жидкости для обеспечения надёжного дозирования детям. Как и у взрослых, ривароксабан хорошо всасывается после перорального приёма в виде таблеток или гранул для приготовления суспензии для перорального применения у детей. Различий в скорости всасывания или степени всасывания между таблеткой и гранулами для приготовления суспензии для перорального применения не наблюдалось. Нет данных о ФК после внутривенного введения детям, поэтому абсолютная биодоступность ривароксабана у детей неизвестна. Было выявлено снижение относительной биодоступности при увеличении дозы (в мг/кг массы тела), что указывает на ограничение всасывания при более высоких дозах, даже при одновременном приёме с пищей.

Таблетки ривароксабана 15 и 20 мг следует принимать во время кормления или приёма пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связывание с белками плазмы у взрослых высокое и составляет около 92–95 %, при этом основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объём распределения умеренный, показатель V_ss (объём распределения в равновесном состоянии) составляет около 50 л.

Педиатрические пациенты

Данные in vitro не указывают на существенные различия в связывании ривароксабана с белками плазмы крови у детей разных возрастных групп по сравнению со взрослыми. Нет данных о ФК после внутривенного введения ривароксабана детям. V_ss, оценённый с помощью популяционного моделирования фармакокинетики у детей (диапазон возраста от 0 до < 18 лет) после перорального приёма ривароксабана, зависит от массы тела и может быть описан аллометрической функцией со средним значением 113 л для субъекта с массой тела 82,8 кг.

Метаболизм и выведение из организма

У взрослых почти 2/3 принятой дозы ривароксабана метаболизируется с последующим выведением половины метаболитов почками и другой половины — с калом. Остальная часть (1/3) принятой дозы выводится непосредственно почками в неизменённом виде с мочой преимущественно путём активной почечной секреции.

Метаболизм ривароксабана обеспечивается изоферментами CYP3A4, CYP2J2 и независимыми от системы цитохрома CYP механизмами. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительному расщеплению, и амидные группы, подвергающиеся гидролизу. На основании полученных in vitro данных, ривароксабан является субстратом транспортных белков Р-gp (Р-гликопротеин) и Bcrp (белок резистентности к раку молочной железы).

Наиболее важным соединением в плазме крови человека является неизменённый ривароксабан, при этом значимые или активные циркулирующие метаболиты не выявлены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет около 10 л/ч, может быть отнесён к лекарственным средствам с низким уровнем клиренса. После внутривенного введения дозы 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часов. При пероральном приёме выведение ограничено скоростью абсорбции. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у пожилых лиц.

Педиатрические пациенты

Данные о метаболизме, характерном для детей, отсутствуют. Нет данных о фармакокинетике после внутривенного введения ривароксабана детям. Клиренс, оценённый с помощью популяционного моделирования фармакокинетики у детей (диапазон возраста от 0 до < 18 лет) после перорального приёма ривароксабана, зависит от массы тела и может быть описан с помощью аллометрической функции со средним показателем 8 л/ч для субъекта с массой тела 82,8 кг. Средние геометрические значения периодов полувыведения (t_1/2), оценённые с помощью популяционного моделирования фармакокинетики, уменьшаются с уменьшением возраста и составляют 4,2 ч у подростков, около 3 ч у детей в возрасте от 2 до 12 лет, 1,9 и 1,6 ч у детей в возрасте 0,5–< 2 лет и менее 0,5 года соответственно.

Особые группы пациентов

Пол. У взрослых мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики не выявлено (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Поисковый анализ не выявил релевантных различий в экспозиции ривароксабана у детей мужского и женского пола.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC примерно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, в основном из-за снижения общего и почечного клиренса. Коррекция дозы не требуется.

Различные весовые категории. У взрослых слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (менее 25 %). Коррекция дозы не требуется.

Детям ривароксабан назначают в зависимости от массы тела. Поисковый анализ у детей не выявил релевантного влияния недостаточной массы тела или ожирения на экспозицию ривароксабана.

Межэтнические особенности. У взрослых клинически значимых различий фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.

Поисковый анализ не выявил релевантных межэтнических различий в экспозиции ривароксабана у детей японской, китайской или азиатской этнической принадлежности за пределами Японии и Китая по сравнению с соответствующей общей педиатрической популяцией.

Печеночная недостаточность. У взрослых пациентов с циррозом печени и лёгкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Child–Pugh) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от показателей (в среднем 1,2-кратное увеличение AUC ривароксабана) в контрольной группе здоровых добровольцев. У пациентов с циррозом печени и умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Child–Pugh) среднее значение AUC ривароксабана было значительно повышено (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами. AUC несвязанного вещества увеличивалась в 2,6 раза. У этих пациентов также отмечалось снижение выведения ривароксабана с мочой, подобное таковому у пациентов с умеренной почечной недостаточностью. Нет данных у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени.

Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (2,6-кратное различие) у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами; АЧТВ также удлинялось (в 2,1 раза). Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительны к ривароксабану, что приводило к более крутой кривой зависимости ФК/ФД между концентрацией и АЧТВ.

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией с клинически значимым риском кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Child–Pugh (см. раздел «Протипоказания»).

Отсутствуют клинические данные у детей с нарушением функции печени.

Почечная недостаточность. У взрослых наблюдалось увеличение экспозиции ривароксабана, обратно пропорционально коррелирующее со снижением функции почек, определяемой по клиренсу креатинина. У лиц с лёгким (клиренс креатинина 50–80 мл/мин), умеренным (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) или тяжёлым (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) нарушением функции почек концентрации ривароксабана в плазме (AUC) были в 1,4, 1,5 и 1,6 раза выше по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Соответственно наблюдалось увеличение фармакодинамических эффектов. У лиц с лёгким, умеренным или тяжёлым нарушением функции почек общее подавление активности фактора Ха было соответственно в 1,5, 1,9 и 2 раза выше по сравнению с таковым у здоровых добровольцев; АЧТВ аналогичным образом увеличивалось в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин отсутствуют.

С учётом высокой степени связывания с белками плазмы ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путём диализа.

Не рекомендуется применять препарат пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин. Ривароксабан следует применять с осторожностью пациентам с клиренсом креатинина 15–29 мл/мин (см. раздел «Особые указания»).

Отсутствуют клинические данные по применению у детей в возрасте от 1 года с умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 50 мл/мин/1,73 м²).

Фармакокинетические данные, отмеченные у пациентов. У пациентов, получающих ривароксабан для профилактики ТГВ в дозе 20 мг один раз в сутки, среднее геометрическое значение концентрации (интервал прогнозирования — 90 %) через 2–4 часа и почти через 24 часа после приёма (время, приблизительно отражающее достижение максимальной и минимальной концентрации в интервалах между приёмами доз) составляло 215 (22–535) и 32 (6–239) мкг/л соответственно.

У педиатрических пациентов с острым ВТЭ, получающих ривароксабан (в дозе, скорректированной по массе тела, что приводит к экспозиции, схожей с экспозицией у взрослых пациентов с ТГВ, получающих дозу 20 мг один раз в сутки), средние геометрические концентрации (90 % интервал) во времени отбора проб, приблизительно отражающем достижение максимальной и минимальной концентрации в интервалах между приёмами доз, обобщены в таблице 3.

Таблица 10. Сводная статистика (среднее геометрическое (90 % интервал)) равновесных концентраций ривароксабана в плазме (мкг/л) по режиму дозирования и возрасту

Интервалы времени
Один раз в сутки	N	12 -< 18 лет	N	6 -< 12 лет
2,5–4 часа после	171	241,5 (105–484)	24	229,7 (91,5–777)
20–24 часа после	151	20,6 (5,69–66,5)	24	15,9 (3,42–45,5)
Дважды в сутки	N	6 -< 12 лет	N	2 -< 6 лет	N	0,5 -< 2 года
2,5–4 часа после	36	145,4 (46,0–343)	38	171,8 (70,7–438)	2	н.р.
10–16 часов после	33	26,0 (7,99–94,9)	37	22,2 (0,25–127)	3	10,7 (н.р.– н.р.)
Три раза в сутки	N	2 -< 6 лет	N	рождение -< 2 года	N	0,5 -< 2 года	N	рождение -< 0,5 года
0,5–3 часа после	5	164,7 (108–283)	25	111,2 (22,9–320)	13	114,3 (22,9–346)	12	108,0 (19,2–320)
7–8 часов после	5	33,2 (18,7–99,7)	23	18,7 (10,1–36,5)	12	21,4 (10,5–65,6)	11	16,1 (1,03–33,6)
н.р. = не рассчитано Значения ниже нижней границы количественного определения (НГКО) были заменены на ½ НГКО для расчета статистики (НГКО = 0,5 мкг/л).

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимосвязи. Оценка фармакокинетической/фармакодинамической (ФК/ФД) взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме крови и некоторыми фармакодинамическими конечными точками (ингибирование фактора Ха, ПЧ, АЧТВ, HepTest) проводилась при применении широкого диапазона доз (5–30 мг дважды в сутки). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха наилучшим образом определяется с помощью модели Emax. Что касается ПЧ — наиболее достоверные данные получают с применением линейной модели пересечения отрезков. В зависимости от различных реагентов для определения ПЧ, угловой коэффициент может иметь существенно различные значения. При применении реагента Neoplastin для измерения ПЧ, исходный ПЧ составлял около 13 с, а угловой коэффициент — от 3 до 4 с/(100 мкг/л). Результаты ФК/ФД анализов в исследованиях фазы II и III соответствовали данным, полученным у здоровых добровольцев.

Детский возраст. Эффективность и безопасность применения лекарственного средства при показании для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий у детей до 18 лет не изучались.

Доклинические данные по безопасности

Существующие доклинические данные, полученные в ходе традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, фототоксичности, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности, указывают на отсутствие каких-либо специфических рисков для человека.

В исследованиях токсичности многократных доз наблюдались эффекты, связанные, главным образом, с чрезмерно выраженным фармакодинамическим действием ривароксабана. Не зарегистрировано влияния на фертильность у самок и самцов крыс. В ходе исследований на животных была выявлена репродуктивная токсичность, связанная с фармакологическим механизмом действия ривароксабана (геморрагические осложнения).

Изучение ривароксабана на молодых крысах при продолжительности лечения в течение 3 месяцев, начиная с 4-го дня постнатального периода, показало независимое от дозы увеличение частоты периинсулярных кровотечений. Доказательств токсичности для органов-мишеней не выявлено.

Клинические характеристики.

Показания.

Взрослые

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или несколькими факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст ≥ 75 лет, сахарный диабет, инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА у взрослых (см. раздел «Особенности применения» в отношении пациентов с ТЭЛА, имеющих нестабильные гемодинамические показатели).

Дети

Лечение венозной тромбоэмболии (ВТЕ) и профилактика рецидива ВТЕ у детей в возрасте до 18 лет и массой тела от 30 до 50 кг после не менее чем 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к ривароксабану или к любому из вспомогательных веществ препарата.
Клинически значимое активное кровотечение.
Повреждения или состояния, сопровождающиеся высоким риском развития кровотечения, включая текущие или недавно диагностированные язвы желудочно-кишечного тракта, злокачественные опухоли с высоким риском кровотечения, недавнюю травму головного или спинного мозга, недавно перенесённые оперативные вмешательства на головном или спинном мозге или глазах, недавний внутричерепной кровоизлив, варикозное расширение вен пищевода (выявленное или подозреваемое), артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или значительные по размеру внутриспинальные или внутрицеребральные сосудистые аномалии.
Одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами, включая нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатран этексилат, апиксабан и др.), за исключением специфических случаев перехода на альтернативную антикоагулянтную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы») или случаев, когда нефракционированный гепарин назначается в дозах, необходимых для функционирования открытого катетера центральных вен или артерий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Заболевания печени, ассоциированные с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения, включая цирроз печени класса В и С по классификации Child–Pugh (см. раздел «Фармакокинетика»).
Период беременности или кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Особые меры предосторожности.

Измельчение таблеток

Таблетки ривароксабана можно измельчить и суспендировать в 50 мл воды с последующим введением через назогастральный или кормовой желудочный зонд после проверки правильности его расположения в желудке. После этого зонд следует промыть водой. Поскольку всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения активного вещества, следует избегать введения ривароксабана дистальнее в желудок, поскольку это может привести к снижению абсорбции и, следовательно, к уменьшению эффекта активного вещества. После введения измельчённых таблеток ривароксабана по 15 или 20 мг следует немедленно начинать энтеральное питание.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Степень взаимодействия у педиатрической популяции неизвестна. Приведённые ниже данные о взаимодействии получены для взрослых; для педиатрической популяции следует учитывать предупреждения, указанные в разделе «Особенности применения».

Ингибиторы CYP3A4 и P-gp

Одновременное применение ривароксабана с кетоконазолом (400 мг 1 раз в сутки) или ритонавиром (600 мг дважды в сутки) приводило к 2,6-кратному/2,5-кратному увеличению средней равновесной AUC ривароксабана и 1,7-кратному/1,6-кратному увеличению средней Cmax ривароксабана, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата, повышая риск кровотечения. В связи с этим применение Ксарелто® не рекомендуется пациентам, получающим сопутствующую системную терапию противогрибковыми препаратами азольной группы, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами ВИЧ-протеазы. Эти препараты являются мощными ингибиторами CYP3A4 и одновременно P-gp (см. раздел «Особенности применения»).

Вещества, которые активно ингибируют только один из путей выведения ривароксабана — CYP3A4 или P-gp, как ожидается, увеличивают концентрации ривароксабана в плазме крови в меньшей степени.

Например, кларитромицин (500 мг дважды в сутки), значительно ингибирующий активность изофермента CYP3A4 и умеренно — P-gp, вызывал 1,5-кратное увеличение средних значений AUC и 1,4-кратное увеличение Cmax ривароксабана. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимым для пациентов высокого риска (по применению у пациентов с почечной недостаточностью см. раздел «Особенности применения»).

Эритромицин (500 мг трижды в сутки), умеренно ингибирующий активность изофермента CYP3A4 и P-gp, вызывал 1,3-кратное увеличение средних равновесных значений AUC и Cmax ривароксабана. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимым для пациентов высокого риска.

У пациентов с лёгкой степенью почечной недостаточности, в отличие от пациентов с нормальной функцией почек, при применении эритромицина (500 мг 3 раза в сутки) отмечали 1,8-кратное увеличение среднего значения AUC и 1,6-кратное увеличение Cmax ривароксабана. У пациентов со средней степенью почечной недостаточности на фоне эритромицина наблюдали увеличение среднего значения AUC ривароксабана в 2 раза и повышение Cmax ривароксабана в 1,6 раза по сравнению с пациентами без нарушений функции почек. Влияние эритромицина является аддитивным к эффектам почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).

Флуконазол (400 мг 1 раз в сутки), считается ингибитором CYP3A4 средней интенсивности, и его применение вызывало 1,4-кратное увеличение средних значений AUC и 1,3-кратное увеличение Cmax ривароксабана. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимым для пациентов высокого риска (по применению у пациентов с почечной недостаточностью см. раздел «Особенности применения»).

В связи с ограниченными клиническими данными по дронедарону, следует избегать одновременного его применения с ривароксабаном.

Антикоагулянты

После комбинированного назначения эноксапарина (однократная доза 40 мг) и ривароксабана (однократная доза 10 мг) наблюдался аддитивный эффект по подавлению активности фактора Ха, который не сопровождался дополнительными изменениями показателей свёртывания крови [ПВ (протромбинового времени), АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени)]. Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.

Из-за увеличения риска развития кровотечения следует с осторожностью относиться к одновременному применению с другими антикоагулянтами (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)/ингибиторы агрегации тромбоцитов

После одновременного применения ривароксабана (15 мг) и 500 мг напроксена клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Однако у отдельных лиц возможна более выраженная фармакодинамическая реакция.

Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении Ксарелто® и 500 мг ацетилсалициловой кислоты.

Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном (15 мг) и клопидогрелем (нагрузочная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), однако в подгруппе пациентов отмечено значимое увеличение продолжительности кровотечения, которое не коррелировало с агрегацией тромбоцитов и уровнями Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, которые одновременно применяют НПВС (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторы агрегации тромбоцитов, поскольку эти лекарственные средства обычно повышают риск кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) / ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (ИОЗСН)

Как и при применении других антикоагулянтов, повышается риск развития кровотечения у пациентов, одновременно принимающих СИОЗС или ИОЗСН, из-за влияния последних на тромбоциты. При одновременном применении с ривароксабаном в ходе клинических исследований наблюдалось большее количество клинически значимых кровотечений во всех группах терапии.

Варфарин

При переходе пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО 2–3) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО 2,0–3,0) протромбиновое время и МНО (Neoplastin) увеличивались более чем аддитивно (отмечались отдельные значения МНО до 12), в то время как влияние на АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и эндогенный тромбиновый потенциал (ЭТП) было аддитивным.

Если требуется оценить фармакодинамические эффекты ривароксабана в период перехода, могут быть использованы тесты на определение активности анти-Xa, PiCT и HepTest, поскольку варфарин не влияет на результаты этих тестов. Начиная с 4-го дня после отмены варфарина и далее все тесты (включая ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и ЭТП) отражают только эффект ривароксабана.

Если требуется оценить фармакодинамические эффекты варфарина в период перехода, можно использовать определение МНО в момент достижения Cmin ривароксабана (через 24 часа после приёма предыдущей дозы ривароксабана), поскольку в этот момент ривароксабан оказывает минимальное влияние на результаты теста МНО.

Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетического взаимодействия.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP3A4 и P-gp, приводило к снижению средней AUC ривароксабана примерно на 50 % и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенилтоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами на основе зверобоя) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного назначения с препаратами, являющимися мощными индукторами CYP3A4, за исключением случаев, когда обеспечено тщательное наблюдение за пациентом с целью выявления признаков и симптомов тромбоза.

Другие лекарственные средства сопутствующей терапии

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении ривароксабана с мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина), аторвастатином (субстрат CYP3A4 и P-gp) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует какие-либо важные изоформы цитохрома CYP, такие как CYP3A4.

Влияние на лабораторные параметры

Влияние на показатели свёртывания крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) является ожидаемым с учётом механизма действия ривароксабана (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Особенности применения.

В течение периода лечения рекомендуется осуществлять клинический контроль, соответствующий практике применения антикоагулянтов.

Риск развития кровотечения

Как и при применении других антикоагулянтов, пациенты, принимающие Ксарелто®, должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления признаков кровотечения. Рекомендуется с осторожностью применять лекарственное средство при заболеваниях, сопровождающихся повышенным риском развития кровотечения. При серьезном кровотечении применение Ксарелто® следует прекратить (см. раздел «Передозировка»).

В клинических исследованиях кровотечения со слизистых оболочек (например, носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальные вагинальные кровотечения или усиление менструальных кровотечений) и анемия встречались чаще при длительной терапии ривароксабаном, чем при лечении антагонистами витамина К. В связи с этим, помимо надлежащего клинического наблюдения, в соответствующих случаях целесообразно проводить лабораторную проверку показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления случаев внутренних кровотечений для определения клинической значимости явных кровотечений.

Определённые категории пациентов, указанные ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Такие пациенты после начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления симптомов геморрагических осложнений и анемии (см. раздел «Побочные реакции»).

При любом снижении уровня гемоглобина или артериального давления неясной этиологии необходимо выявить источник кровотечения.

Несмотря на то, что лечение ривароксабаном не требует проведения стандартного мониторинга его экспозиции, определение уровня ривароксабана с помощью калиброванных количественных тестов на антифактор Ха может оказаться полезным в исключительных ситуациях, когда информация о концентрации ривароксабана может повлиять на принятие клинических решений, в частности при передозировке и экстренных хирургических вмешательствах (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Имеются ограниченные данные по детям с тромбозом церебральных вен и синусов, имеющим инфекцию ЦНС (см. «Фармакодинамика»). Риск кровотечения следует тщательно оценивать до и во время терапии ривароксабаном.

Почечная недостаточность

У взрослых пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме крови может значительно повышаться (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенной опасности кровотечения. Следует с осторожностью применять Ксарелто® пациентам с клиренсом креатинина 15–29 мл/мин. Не рекомендуется применять лекарственное средство пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»).

Следует с осторожностью применять Ксарелто® пациентам с почечной недостаточностью, которые одновременно получают другие лекарственные средства, приводящие к повышению концентрации ривароксабана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Не рекомендуется применение лекарственного средства Ксарелто® детям с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 50 мл/мин/1,73 м²), поскольку клинические данные отсутствуют.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Не рекомендуется применение Ксарелто® пациентам, которые получают сопутствующую системную терапию противогрибковыми препаратами азольной группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, ритонавиром). Эти препараты являются мощными ингибиторами одновременно изоферментов CYP3A4 и P‑gp, поэтому они могут повышать концентрации ривароксабана в плазме крови до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что может приводить к повышению риска возникновения кровотечения. Отсутствуют клинические данные по детям, получающим сопутствующую системную терапию сильными ингибиторами CYP3A4 и P‑gp (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, которые применяют лекарственные средства, влияющие на гемостаз, например нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ацетилсалициловую кислоту и ингибиторы агрегации тромбоцитов, или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (ИОЗСН). Если существует риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующей профилактической терапии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие факторы риска развития кровотечения

Как и другие антитромботические лекарственные средства, ривароксабан не рекомендуется применять пациентам с повышенным риском возникновения кровотечения, в том числе при наличии:

врождённой или приобретённой патологии свёртывания крови;
неконтролируемой тяжёлой артериальной гипертензии;
другого желудочно-кишечного заболевания без язв в активной стадии, которое может потенциально приводить к геморрагическим осложнениям (например, воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь);
сосудистой ретинопатии;
бронхоэктаза или легочного кровотечения в анамнезе.

Пациенты с онкологическим заболеванием

Пациенты со злокачественными новообразованиями одновременно могут иметь повышенный риск кровотечения и тромбоза. Индивидуальную пользу антитромботической терапии следует сопоставить с риском кровотечения у пациентов с активным онкологическим заболеванием в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном тракте или мочеполовом тракте, были связаны с повышенным риском кровотечения при лечении ривароксабаном.

Применение ривароксабана противопоказано пациентам со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с искусственными клапанами сердца

Ривароксабан не следует применять для тромбопрофилактики пациентам, недавно перенесшим транскатетерную замену аортального клапана (ТЗАК). Безопасность и эффективность Ксарелто® не изучались у пациентов с искусственными сердечными клапанами, поэтому отсутствуют данные, подтверждающие, что Ксарелто® обеспечивает достаточную антикоагуляцию у этой группы пациентов. Не рекомендуется применять Ксарелто® для лечения таких пациентов.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Не рекомендуется применение прямых пероральных антикоагулянтов, включая ривароксабан, пациентам с тромбозом в анамнезе и диагностированным антифосфолипидным синдромом. В частности, у пациентов с подтверждёнными положительными результатами теста по всем трём антифосфолипидным антителам (волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, анти-бета-2-гликопротеин I антитела) терапия прямыми пероральными антикоагулянтами может быть связана с повышением риска повторных тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесшие ЧКВ со стентированием

Имеются клинические данные интервенционного исследования с первичной целью оценки безопасности применения у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКВ со стентированием. Данные об эффективности для указанной популяции ограничены (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»). Отсутствуют данные по этой категории пациентов с инсультом/ТИА в анамнезе.

Пациенты с ТЭЛА и нестабильными гемодинамическими параметрами или пациенты, которым необходим тромболизис или легочная эмболэктомия

Не рекомендуется применять Ксарелто® в качестве альтернативы нефракционированному гепарину для пациентов с лёгочной эмболией, имеющих нестабильные гемодинамические параметры или которым может потребоваться процедура тромболизиса или лёгочная эмболэктомия, поскольку безопасность и эффективность применения Ксарелто® в этих клинических ситуациях не установлены.

Спинномозговая (эпидуральная/спинальная) анестезия или пункция

При нейроаксиальной анестезии (эпидуральной/спинальной анестезии) или выполнении спинальной/эпидуральной пункции существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, что может привести к длительному или необратимому параличу у пациентов, которые применяют антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений.

Риск этих осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или при сопутствующем применении лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз. Травматичная или повторная эпидуральная или спинномозговая пункция также повышает риск указанных осложнений. Пациенты должны находиться под наблюдением с целью выявления симптомов неврологических расстройств (например, онемения или ощущения слабости в ногах, дисфункции кишечника или мочевого пузыря). При выявлении неврологического дефицита необходимы срочная диагностика и лечение. Врач должен оценить потенциальную пользу и риск перед проведением такого вмешательства у пациентов, которые применяют антикоагулянты или готовятся к применению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза. Отсутствует клинический опыт применения 15 мг и 20 мг ривароксабана в таких ситуациях.

Для снижения потенциального риска кровотечения, связанного с одновременным применением ривароксабана и спинномозговой (эпидуральной/спинальной) анестезией или пункцией, необходимо учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установление или удаление эпидурального катетера или люмбальной пункции лучше всего проводить в момент, когда ожидается слабый антикоагулянтный эффект ривароксабана (см. раздел «Фармакокинетика»). Однако точное время достижения достаточного снижения антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно, и его следует сопоставлять с срочностью диагностической процедуры.

Удалять эпидуральный катетер, исходя из общих фармакокинетических характеристик, следует не ранее чем через удвоенный период полувыведения, то есть не ранее чем через 18 часов для взрослых пациентов молодого возраста и 26 часов для пациентов пожилого возраста после назначения последней дозы ривароксабана (см. раздел «Фармакокинетика»). Ривароксабан не принимать в течение первых 6 часов после удаления эпидурального катетера.

В случае травматичной пункции назначение ривароксабана следует отложить на 24 часа.

Отсутствуют данные о сроках установления или удаления нейроаксиального катетера у детей во время лечения лекарственным средством Ксарелто®. В таких случаях следует прекратить приём ривароксабана и рассмотреть возможность применения парентерального антикоагулянта короткого действия.

Рекомендации по дозировке лекарственного средства до и после инвазивных процедур и хирургического вмешательства

В случае необходимости инвазивных процедур или хирургических вмешательств применение Ксарелто® 15 мг и 20 мг следует прекратить не менее чем за 24 часа до вмешательства, если это возможно, и на основании клинического решения врача. Если процедуру нельзя отложить, следует оценить наличие повышенного риска возникновения кровотечения и срочность вмешательства.

Применение Ксарелто® необходимо возобновить после проведения инвазивной процедуры или хирургического вмешательства как можно быстрее, как только достигнут адекватный гемостаз, и если применение лекарственного средства позволяет клиническая ситуация в целом, что установлено врачом (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Риск развития кровотечения увеличивается с возрастом (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дерматологические реакции

Тяжёлые кожные реакции, включая синдром Стивенса – Джонсона / токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром (реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами), в связи с применением ривароксабана зарегистрированы в пострегистрационный период (см. раздел «Побочные реакции»). Риск этих реакций у пациентов, вероятно, является наибольшим в начале терапии: появление реакций в большинстве случаев происходило в течение первых недель лечения. При первых проявлениях тяжёлых кожных высыпаний (например, генерализация, усиление и/или образование пузырей) или при появлении любых других признаков гиперчувствительности в сочетании с поражением слизистой оболочки следует прекратить применение ривароксабана.

Информация о вспомогательных веществах

Ксарелто® содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, сопровождающимися непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа и мальабсорбцией глюкозы-галактозы, не следует применять это лекарственное средство.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Эффективность и безопасность применения Ксарелто® у беременных женщин не изучались.

Результаты исследований на животных указывают на репродуктивную токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Из-за потенциальной репродуктивной токсичности, высокого риска возникновения кровотечения и способности ривароксабана проникать через плацентарный барьер применение Ксарелто® в период беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения ривароксабаном.

Кормление грудью. Эффективность и безопасность применения Ксарелто® у женщин в период кормления грудью не изучались. В ходе исследований на животных установлено, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Соответственно, Ксарелто® противопоказан к применению в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/воздержании от терапии.

Фертильность. Специальные исследования по оценке влияния ривароксабана на фертильность человека не проводились. В ходе исследования фертильности самцов и самок крыс не было выявлено никакого влияния (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ксарелто® оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Сообщалось о побочных реакциях, таких как случаи синкопальных состояний (частота: нечасто) или головокружение (частота: часто) (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентам, у которых наблюдаются побочные реакции такого типа, не следует управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых

Рекомендуется назначать по 1 таблетке Ксарелто® 20 мг 1 раз в сутки; эта доза является также максимальной рекомендуемой дозой.

Лечение препаратом Ксарелто® следует проводить длительно при условии, что польза от профилактики инсульта и системной эмболии превышает риск развития кровотечений (см. раздел «Особенности применения»).

В случае пропуска приёма таблетки пациенту следует принять Ксарелто® немедленно, а на следующий день продолжить лечение с приёмом 1 раз в сутки в соответствии с рекомендованной дозировкой. Не следует принимать двойную дозу в тот же день, чтобы компенсировать пропущенную таблетку.

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых

В течение первых 3 недель для лечения острого ТГВ и ТЭЛА рекомендуется назначать по 1 таблетке Ксарелто® 15 мг дважды в сутки, после чего — по 20 мг Ксарелто® 1 раз в сутки для длительного лечения и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА.

Краткосрочную терапию (не менее 3 месяцев) следует назначать пациентам с ТГВ или ТЭЛА при наличии временных факторов риска (например, недавно перенесённая операция или травма). Длительную терапию следует назначать пациентам с ТГВ или ТЭЛА, не связанными с временными факторами риска, при идиопатическом ТГВ или ТЭЛА, а также при наличии в анамнезе рецидивов ТГВ или ТЭЛА.

Когда показано продолжение профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА (после завершения терапии ТГВ и ТЭЛА продолжительностью не менее 6 месяцев), рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в сутки. Пациентам с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, сопутствующими осложнёнными заболеваниями, а также пациентам, у которых произошёл рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне применения лекарственного средства Ксарелто® 10 мг один раз в сутки, в целях профилактики может быть целесообразно применение лекарственного средства Ксарелто® 20 мг один раз в сутки.

Длительность лечения определяется индивидуально после тщательной оценки пользы от применения и потенциального риска развития кровотечений (см. раздел «Особенности применения»).

	Период	Режим дозирования	Общая суточная доза
Лечение и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА	1–21 день	15 мг дважды в сутки	30 мг
Лечение и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА	22 день и далее	20 мг один раз в сутки	20 мг
Профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА	После завершения терапии ТГВ и ТЭЛА продолжительностью не менее 6 месяцев	10 мг один раз в сутки или 20 мг один раз в сутки	10 мг или 20 мг

В случае пропуска приема таблетки Ксарелто® по 15 мг во время лечения дозой 15 мг лекарственного средства дважды в сутки (1–21 день) пациент должен немедленно принять дозу Ксарелто®, чтобы обеспечить суточный прием 30 мг Ксарелто®. В этом случае можно одновременно принять 2 таблетки по 15 мг. На следующий день следует продолжить обычный режим дозирования по 15 мг дважды в сутки, как рекомендовано.

В случае пропуска приема таблетки во время режима лечения один раз в сутки пациенту следует немедленно принять Ксарелто®, а на следующий день продолжить лечение с приемом 1 раз в сутки в соответствии с рекомендованной дозировкой. Не следует принимать двойную дозу в тот же день, чтобы компенсировать пропущенную таблетку.

Лечение венозной тромбоэмболии (ВТЕ) и профилактика рецидива ВТЕ у детей

Применение лекарственного средства Ксарелто® у детей следует начинать не ранее чем через 5 дней после начала парентеральной антикоагулянтной терапии (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дозу рассчитывают в зависимости от массы тела.

Масса тела от 30 до 50 кг: рекомендованная доза 15 мг один раз в сутки. Это максимальная суточная доза.

Масса тела 50 кг или выше: рекомендованная доза 20 мг один раз в сутки. Это максимальная суточная доза.

Для пациентов с массой тела менее 30 кг см. инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства Ксарелто®, гранулы для приготовления суспензии для перорального применения.

Следует контролировать вес ребенка и регулярно корректировать дозу. Это необходимо для обеспечения поддержания терапевтической дозы. Корректировку дозы следует проводить только на основании изменения массы тела.

Терапию следует продолжать не менее 3 месяцев. При клинической необходимости лечение можно продлить до 12 месяцев. Данных о снижении дозы у детей после 6 месяцев лечения нет. Соотношение польза/риск продолжения терапии через 3 месяца следует оценивать индивидуально, учитывая риск повторного тромбоза по сравнению с потенциальным риском кровотечения.

Если доза пропущена, ее следует принять как можно скорее после того, как это было замечено, но только в тот же день. Если это невозможно, пациент должен пропустить дозу и продолжить прием следующей дозы, как было назначено. Пациент не должен принимать две дозы, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Переход с антагонистов витамина К на Ксарелто®

Профилактика инсульта и системной эмболии: необходимо прекратить терапию антагонистами витамина К и начать применение Ксарелто®, когда показатель международного нормализованного отношения (МНО) будет ≤ 3.
Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика их повторного возникновения у взрослых и лечение венозной тромбоэмболии (ВТЕ) и профилактика рецидива ВТЕ у детей: терапию антагонистами витамина К следует прекратить, а применение Ксарелто® начать при достижении показателя МНО ≤ 2,5.

При переходе пациентов с антагонистов витамина К на Ксарелто® после применения Ксарелто® значения МНО могут быть ложно завышены. МНО не является валидированным методом для оценки антикоагулянтной активности Ксарелто®, поэтому его не следует использовать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход с Ксарелто® на антагонисты витамина К

Существует возможность недостаточной антикоагуляции в период перехода с Ксарелто® на антагонист витамина К. Как и при любом переходе на альтернативный антикоагулянт, в этом случае должна быть обеспечена непрерывная адекватная антикоагуляция. Необходимо помнить, что на фоне применения Ксарелто® могут определяться ложно повышенные значения МНО.

При переходе с Ксарелто® на антагонист витамина К антагонист витамина К следует начинать принимать одновременно с Ксарелто® и продолжать одновременный прием до тех пор, пока показатель МНО не будет ≥ 2. В течение первых двух дней периода перехода можно использовать стандартную дозировку антагониста витамина К. Далее дозировку антагониста витамина К корректируют в зависимости от значения МНО.

Пока пациент одновременно принимает Ксарелто® и антагонист витамина К, МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема последней дозы Ксарелто® (перед приемом следующей дозы Ксарелто®). После прекращения применения Ксарелто® МНО можно достоверно определять не ранее чем через 24 часа после приема последней дозы Ксарелто® (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»).

Дети

Детям, перешедшим с применения Ксарелто® на применение антагониста витамина К, необходимо продолжать прием Ксарелто® в течение 48 часов после первой дозы антагониста витамина К. После двух дней одновременного применения следует определить значение МНО до следующей запланированной дозы Ксарелто®. До тех пор, пока МНО не станет ≥ 2,0, рекомендуется продолжать одновременное применение Ксарелто® и антагониста витамина К. После прекращения применения Ксарелто® МНО можно достоверно определять не ранее чем через 24 часа после приема последней дозы Ксарелто® (см. выше и раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто®

Взрослым и педиатрическим пациентам, получающим парентеральные антикоагулянты, применение Ксарелто® следует начинать за 0–2 часа до следующего планового введения парентерального лекарственного средства (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения применения лекарственного средства для непрерывного парентерального введения (например, нефракционированного гепарина для внутривенного введения).

Переход с Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты

Прекратить применение Ксарелто® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в то время, когда должна была бы применяться следующая доза Ксарелто®.

Особые категории пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Взрослые. Имеющиеся ограниченные клинические данные у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) указывают на значительное повышение концентрации ривароксабана в плазме крови. Учитывая это, при лечении пациентов этой категории лекарственное средство Ксарелто® следует применять с осторожностью. Применение лекарственного средства не рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациентам со среднетяжелой (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) почечной недостаточностью рекомендованы следующие схемы дозирования:

для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий рекомендованная доза составляет 15 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»).
для лечения ТГВ, ТЭЛА и профилактики повторного возникновения ТГВ и ТЭЛА: в течение первых 3 недель пациенты должны получать Ксарелто® по 15 мг дважды в сутки. После окончания этого периода рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в сутки. В случае, если риск развития кровотечения у пациента превышает риск рецидивов ТГВ и ТЭЛА, необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы с 20 мг 1 раз в сутки до 15 мг 1 раз в сутки. Рекомендация по применению дозы 15 мг основана на фармакокинетическом моделировании и не исследовалась в клинических условиях (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Если рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в сутки, коррекция дозы не требуется.

Пациентам с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети.

Дети со среднетяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 50–80 мл/мин/1,73 м²): коррекция дозы не требуется на основании данных у взрослых и ограниченных данных у педиатрических пациентов (см. «Фармакокинетика»).
Дети с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 50 мл/мин/1,73 м²): применение Ксарелто® не рекомендуется из-за отсутствия клинических данных (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с нарушением функции печени

Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, которые ассоциируются с коагулопатией и клинически значимым риском возникновения кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Child-Pugh (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Отсутствуют клинические данные по детям с нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Масса тела

Для взрослых коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Для детей дозу определяют в зависимости от массы тела.

Пол

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Применение у пациентов, проходящих процедуру кардиоверсии

Допускается начинать или продолжать применение Ксарелто® у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия.

При проведении кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхоКГ) у пациентов, ранее не получавших антикоагулянты, применение Ксарелто® необходимо начать не менее чем за 4 часа до кардиоверсии для обеспечения адекватного уровня антикоагуляции (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Для всех пациентов перед проведением кардиоверсии необходимо подтвердить, что они принимали Ксарелто® в соответствии с назначением. При принятии решения о начале и продолжительности лечения необходимо учитывать рекомендации устоявшихся руководств по антикоагулянтной терапии у пациентов, проходящих процедуру кардиоверсии.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесшие ЧКВ со стентированием

Имеется ограниченный опыт применения сниженной дозы лекарственного средства Ксарелто® 15 мг 1 раз в сутки [или лекарственного средства Ксарелто® 10 мг 1 раз в сутки для пациентов со среднетяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–49 мл/мин)] в комбинации с ингибитором рецепторов P2Y12 максимум до 12 месяцев пациентам с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым требуется применение перорального антикоагулянта и которые перенесли ЧКВ со стентированием (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Способ применения

Взрослые

Для перорального применения.

Таблетки лекарственного средства Ксарелто® 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды (см. раздел «Фармакокинетика»).

Измельчение таблетки

Для пациентов, которые не могут проглотить целую таблетку, ее можно измельчить и смешать с водой или пищей мягкой консистенции, такой как яблочное пюре, непосредственно перед пероральным приемом. После приема измельченных таблеток Ксарелто® 15 мг или 20 мг следует немедленно принять пищу.

Измельченные таблетки можно вводить через назогастральный зонд (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые меры предосторожности»).

Дети

Дети с массой тела от 30 до 50 кг.

Для перорального применения.

Пациенту следует посоветовать проглотить таблетку, запивая ее жидкостью. Ее также следует принимать во время еды (см. «Фармакокинетика»). Таблетки следует принимать с интервалом примерно 24 часа.

Если пациент сразу выплюнул дозу или вырвал в течение 30 минут после приема дозы, следует дать новую дозу. Однако, если пациент рвет более чем через 30 минут после приема дозы, дозу повторно вводить не следует, а следующую дозу следует принять по расписанию.

Таблетку нельзя делить, пытаясь получить часть дозы таблетки.

Измельчение таблетки

Для пациентов, которые не могут проглотить целую таблетку, следует применять Ксарелто®, гранулы для приготовления суспензии для перорального применения.

Если суспензия для перорального применения недоступна сразу, когда назначены дозы ривароксабана 15 мг или 20 мг, ее можно получить, измельчив таблетку 15 мг или 20 мг и смешав ее с водой или яблочным пюре непосредственно перед применением и вводя перорально (см. «Фармакокинетика» и раздел «Особые меры предосторожности»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Ксарелто® у детей до 18 лет не установлена для показания профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Данные по этой категории отсутствуют. Поэтому не рекомендуется применение лекарственного средства детям до 18 лет по показанию, кроме лечения венозной тромбоэмболии (ВТЕ) и профилактики рецидива ВТЕ.

Передозировка.

У взрослых зафиксированы редкие случаи передозировки до 1960 мг. В случае передозировки пациента следует тщательно обследовать на наличие таких осложнений, как кровотечение или другие побочные реакции (см. ниже «Лечение кровотечения»). Данные по детям ограничены. Из-за ограниченной абсорбции при введении лекарственного средства в дозах, значительно превышающих терапевтические (50 мг или выше), ожидается эффект насыщения без дальнейшего роста среднего уровня в плазме крови у взрослых, однако нет данных по надтерапевтическим дозам у детей.

Имеется специфическое нейтрализующее средство (андексанет альфа), которое противодействует фармакологическим эффектам ривароксабана у взрослых, но не установлено для детей (см. краткую характеристику препарата андексанет альфа). При передозировке лекарственного средства для уменьшения всасывания ривароксабана можно применять активированный уголь.

Лечение кровотечения

При возникновении осложнений в виде кровотечения следует отложить введение следующей дозы ривароксабана или прекратить лечение, в зависимости от ситуации. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5–13 часов у взрослых. Период полувыведения у детей, оцененный с помощью подходов моделирования популяционной фармакокинетики, короче (см. раздел «Фармакологические свойства»). Лечение следует назначать индивидуально, в зависимости от интенсивности и локализации кровотечения. При необходимости следует провести соответствующее симптоматическое лечение, например, механическую компрессию при интенсивном носовом кровотечении, хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, восстановление водно-электролитного баланса и гемодинамическую поддержку, переливание крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от возникшего состояния: анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.

Если после применения указанных выше мер кровотечение не прекратилось, следует рассмотреть возможность применения специфического нейтрализующего средства (андексанета альфа), ингибитора фактора Xa, который противодействует фармакологическим эффектам ривароксабана, или прокоагулянтных препаратов действия, таких как концентрат протромбинового комплекса (РСС), концентрат активированного протромбинового комплекса (АРСС) или рекомбинантный фактор VIIa (r-FVIIa). Однако опыт применения этих лекарственных средств у взрослых и у детей при передозировке ривароксабана ограничен. Рекомендации также основаны на ограниченных неклинических данных. Коррекция дозы рекомбинантного фактора VIIa должна осуществляться, и титрование должно проводиться в зависимости от степени контроля над кровотечением. В случае массивных кровотечений следует рассмотреть вопрос о консультации гематолога, в зависимости от ситуации (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Протамин сульфат и витамин К не должны влиять на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у взрослых, получающих ривароксабан. Отсутствует опыт применения этих препаратов у детей, получающих ривароксабан. Научного обоснования целесообразности или опыта применения системного гемостатического лекарственного средства десмопрессина для устранения симптомов передозировки ривароксабана нет. В связи с высокой связываемостью с белками плазмы крови ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путем диализа.

Побочные реакции.

Безопасность применения ривароксабана оценивали в ходе 13 ключевых исследований фазы III (см. таблицу 11). В общей сложности 69608 взрослых пациентов в девятнадцати исследованиях фазы III и 488 педиатрических пациентов в двух исследованиях фазы II и двух исследованиях фазы III подвергались воздействию ривароксабана.

Таблица 11. Количество пациентов, участвовавших в исследованиях, общая суточная доза и максимальная продолжительность лечения взрослых и педиатрических пациентов в исследованиях фазы III

Показания	Количество пациентов*	Общая суточная доза	Максимальная продолжительность лечения
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводилась плановая операция по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава	6 097	10 мг	39 дней
Профилактика ВТЭ у соматических больных	3 997	10 мг	39 дней
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидивов	6 790	День 1–21: 30 мг День 22 и далее: 20 мг После не менее чем 6 месяцев: 10 мг или 20 мг	21 месяц
Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у новорождённых и детей (в возрасте до 18 лет) после начала стандартной антикоагулянтной терапии	329	Доза, скорректированная по массе тела, для достижения такой же экспозиции, как у взрослых, получавших 20 мг ривароксабана один раз в день для лечения ТГВ	12 месяцев
Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий	7 750	20 мг	41 месяц
Профилактика атеротромботических осложнений у пациентов после ОАС	10 225	5 мг или 10 мг соответственно, в комбинации с АСК или в комбинации с АСК и клопидогрелем или тиклопидином	31 месяц
Профилактика атеротромботических осложнений у пациентов с ИБС/ЗПС	18 244	5 мг одновременно с АСК или 10 мг	47 месяцев
	3256**	5 мг одновременно с АСК	42 месяца

* Пациенты, получившие по меньшей мере 1 дозу ривароксабана.

** Из исследования VOYAGER PAD.

Наиболее часто у пациентов, получавших ривароксабан, сообщали о таких отмеченных побочных реакциях, как кровотечения (см. раздел «Особенности применения» и приведённый ниже подпункт «Информация относительно отдельных побочных реакций»). Наиболее частыми были сообщения о носовых кровотечениях (4,5 %) и желудочно-кишечных кровотечениях (3,8 %).

Таблица 12. Частота развития кровотечений* и анемии у пациентов, получавших ривароксабан в ходе завершённых исследований фазы III с участием взрослых и педиатрических пациентов

Показания	Любое кровотечение	Анемия
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЕ) у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава	6,8 % пациентов	5,9 % пациентов
Профилактика венозной тромбоэмболии у соматических пациентов	12,6 % пациентов	2,1 % пациентов
Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидива	23 % пациентов	1,6 % пациентов
Лечение ВТЕ и профилактика рецидивов ВТЕ у новорождённых и детей (в возрасте до 18 лет) после начала стандартной антикоагулянтной терапии	39,5 % пациентов	4,6 % пациентов
Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий	28 на 100 пациенто-лет	2,5 на 100 пациенто-лет
Профилактика атеротромботических осложнений у взрослых пациентов после перенесённого острого коронарного синдрома (ОКС)	22 на 100 пациенто-лет	1,4 на 100 пациенто-лет
Профилактика атеротромботических осложнений у пациентов с ИБС/ЗПС	6,7 на 100 пациенто-лет	0,15 на 100 пациенто-лет**
	8,38 на 100 пациенто-лет#	0,74 на 100 пациенто-лет***#

* Во всех исследованиях ривароксабана все явления кровотечений собирались, регистрировались и рассматривались.

** В исследовании COMPASS частота анемии была низкой при использовании селективного подхода к сбору данных о побочных явлениях.

*** Был применён селективный подход к сбору информации о нежелательных явлениях.

Из исследования VOYAGER PAD.

Ниже в таблице 13 приведена частота побочных реакций, возникавших при применении лекарственного средства Ксарелто® у взрослых и педиатрических пациентов. Побочные реакции обобщены и описаны с использованием классификации систем органов (MedDRA). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести: очень часто (≥ 1/10); часто (≥1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 – <1/100); редко (≥ 1/10000 – <1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Таблица 13. Все побочные реакции, отмеченные у взрослых пациентов после начала лечения в ходе исследований фазы III или в пострегистрационный период* и у педиатрических пациентов в двух исследованиях фазы II и двух исследованиях фазы III

Часто	Нечасто	Единичные	Очень редко	Частота неизвестна
Поражения со стороны кровеносной и лимфатической систем
Анемия (включая соответствующие лабораторные показатели)	Тромбоцитоз (включая повышение количества тромбоцитов)A, тромбоцитопения
Поражения со стороны иммунной системы
	Аллергическая реакция, аллергический дерматит, ангионевротический и аллергический отек		Анафилактические реакции, включая анафилактический шок
Поражения со стороны нервной системы
Головокружение, головная боль	Кровоизлияния в мозг и внутричерепные кровоизлияния, синкопальное состояние
Поражения со стороны органов зрения
Кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву)
Поражения со стороны сердца
	Тахикардия
Сосудистые поражения
Артериальная гипотензия, гематома
Респираторные расстройства, патология средостения и грудной клетки
Носовое кровотечение, кровохарканье			Эозинофильная пневмония
Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта
Кровотечение из десен, желудочно-кишечные кровотечения (включая ректальное кровотечение), боль в желудочно-кишечном тракте и животе, диспепсия, тошнота, запорA, диарея, рвотаA	Сухость во рту
Печеночно-желчные поражения
Повышение уровня трансаминаз	Печеночная недостаточность, повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в кровиA, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)A	Желтуха, повышение уровня конъюгированного билирубина (с или без одновременного повышения уровня АЛТ), холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение)
Поражения со стороны кожи и подкожных тканей
Зуд (включая редкие случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния	Крапивница		Синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром
Поражения со стороны костно-мышечной системы, соединительной и костной ткани
Боль в конечностяхA	Гемартроз	Кровоизлияния в мышцы		Компартмент-синдром вследствие кровотечения
Поражения со стороны почек и мочевыводящих путей
Урогенитальные кровотечения (включая гематурию и меноррагиюB), почечная недостаточность (включая повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови)				Почечная недостаточность / острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, приведшего к гипоперфузии, повреждение почек, связанное с применением антикоагулянта
Системные поражения и состояния, связанные с местом применения лекарственного средства
ЛихорадкаA, периферический отек, общее ухудшение самочувствия и снижение активности (включая утомляемость и астению)	Плохое самочувствие (включая недомогание)	Местный отекA
Лабораторные показатели
	Повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ)A, повышение уровня липазыA, повышение уровня амилазыA
Травмы, отравления, осложнения процедур
Послепроцедурное кровотечение (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), синяки, выделение из раныA		Сосудистая псевдоаневризмаС

А Отмечено при профилактике ВТЭ у взрослых пациентов, которым проводили плановую операцию по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов.

В Отмечены при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике их рецидивов как очень частые у женщин младше 55 лет.

С Отмечались как нечастые при проведении профилактики атеротромботических явлений у пациентов, перенесших ОАС (после чрескожного вмешательства).

* Был применён заранее определённый выборочный подход к сбору информации о побочных реакциях в отдельных исследованиях фазы III. Частота побочных реакций не увеличилась и не было выявлено новых побочных реакций после анализа этих исследований.

Информация об отдельных побочных реакциях

С учётом фармакологического механизма действия ривароксабана применение Ксарелто® может сопровождаться повышенным риском возникновения внутреннего или открытого кровотечения в любых тканях и органах, что может привести к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) различаются в зависимости от локализации и выраженности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка. Лечение кровотечения»). В ходе клинических исследований кровотечения со слизистых оболочек (например, носовые кровотечения, кровотечения из дёсен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия встречались чаще при длительном лечении ривароксабаном, чем при лечении антагонистами витамина К. В связи с этим, помимо надлежащего клинического наблюдения, в соответствующих случаях рекомендуется проводить лабораторную проверку показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления случаев внутренних кровотечений для определения клинической значимости явных кровотечений. Риск возникновения кровотечения может быть выше у определённых групп пациентов, например у пациентов с неконтролируемой тяжёлой артериальной гипертензией и/или у пациентов, одновременно принимающих лекарственное средство, влияющее на гемостаз (см. раздел «Особенности применения. Риск развития кровотечения»). Может усиливаться интенсивность и/или продолжительность менструальных кровотечений. Проявлениями геморрагических осложнений могут быть слабость, бледность, головокружение, головная боль или отёк неясной этиологии, одышка, шок неизвестной этиологии. В некоторых случаях как следствие анемии наблюдались такие симптомы ишемии сердца, как боль в груди или стенокардия.

Были сообщения о вторичных осложнениях, известных как последствия тяжёлого кровотечения, таких как синдром компартмента и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии или повреждение почек, ассоциированное с применением антикоагулянта. Поэтому при оценке состояния пациента, которому назначаются антикоагулянты, следует учитывать риск возникновения кровотечения.

Педиатрические пациенты

Оценка безопасности применения у детей и подростков основана на данных безопасности, полученных в двух открытых активных контролируемых исследованиях II фазы и одном исследовании III фазы с участием детей в возрасте до 18 лет. Результаты безопасности были в целом схожими между ривароксабаном и препаратом сравнения в различных педиатрических возрастных группах. В целом профиль безопасности у 412 детей и подростков, получавших ривароксабан, был схожим с профилем у взрослой популяции и неизменным в возрастных подгруппах, хотя оценка ограничена небольшим количеством пациентов.

У педиатрических пациентов чаще, чем у взрослых, сообщалось о головной боли (очень часто, 16,7%), лихорадке (очень часто, 11,7%), носовом кровотечении (очень часто, 11,2%), рвоте (очень часто, 10,7%), тахикардии (часто, 1,5%), повышении уровня билирубина (часто, 1,5%) и повышении конъюгированного билирубина (нечасто, 0,7%). Как и во взрослой популяции, меноррагию наблюдали у 6,6% (часто) подростков женского пола после менархе. Тромбоцитопения, наблюдавшаяся в постмаркетинговом периоде у взрослых, была частой (4,6%) в педиатрических клинических исследованиях. Побочные реакции у педиатрических пациентов имели лёгкую или среднюю степень тяжести.

Сообщения о нежелательных побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Измельчённые таблетки. Измельчённые таблетки ривароксабана стабильны в воде и яблочном пюре до 4 часов.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 ºС.

Упаковка.

Таблетки, покрытые оболочкой, по 15 мг:

по 14 таблеток в блистере, по 1 (14×1) или 3 (14×3) блистера в картонной пачке.

Таблетки, покрытые оболочкой, по 20 мг:

по 10 или 14 таблеток в блистере, по 2 (14×2) или 10 (10×10) блистеров в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Байер АГ.

Байер Биттерфельд ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Кайзер-Вильгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия.

Ортштейль Греппин, Зейльгастер Штрассе 1, 06803 Биттерфельд-Вольфен, Германия.