ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE XARELTO® (XARELTO®)

Composizione:

Principio attivo: rivaroxaban;

1 compressa rivestita con film contiene 15 mg di rivaroxaban;

1 compressa rivestita con film contiene 20 mg di rivaroxaban;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, idrossipropilmetilcellulosa 5 cps, idrossipropilmetilcellulosa 15 cps, monoidrato di lattosio, stearato di magnesio, laurilsolfato di sodio, macrogol 3350, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse rivestite da 15 mg: compresse rotonde biconvesse di colore rosso con un triangolo e il numero 15 su un lato e la croce incisa BAYER sull'altro lato;

compresse rivestite da 20 mg: compresse rotonde biconvesse di colore rosso-bruno con un triangolo e il numero 20 su un lato e la croce incisa BAYER sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici. Codice ATC B01A F01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d’azione

Rivaroxaban è un inibitore diretto altamente selettivo del fattore Xa, con un’elevata biodisponibilità dopo somministrazione orale. L’inibizione dell’attività del fattore Xa interrompe le vie intrinseca ed estrinseca della cascata della coagulazione, con conseguente inibizione della formazione della trombina e della formazione del trombo. Rivaroxaban non inibisce direttamente l’attività della trombina (fattore II attivato) né influenza le piastrine.

Effetti farmacodinamici

Nell’uomo è stato osservato un inibizione dose-dipendente dell’attività del fattore Xa. Rivaroxaban esercita un effetto dose-dipendente sul tempo di protrombina quando viene utilizzato il test Neoplastin, che correla significativamente con le concentrazioni plasmatiche (r=0,98). Utilizzando altri test o kit, i risultati saranno diversi. La lettura dello strumento deve essere espressa in secondi, poiché il rapporto normalizzato internazionale (INR) è calibrato e validato solo per le cumarine e non può essere utilizzato per altri anticoagulanti.

Nei pazienti trattati con rivaroxaban per il trattamento della TVP (trombosi venosa profonda), dell’EMBO (embolia polmonare) e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EMBO, i percentili 5/95 del tempo di protrombina (Neoplastin) 2-4 ore dopo l’assunzione della compressa (cioè al raggiungimento dell’effetto massimo) variano da 17 a 32 secondi per le compresse da 15 mg due volte al giorno e da 15 a 30 secondi per le compresse da 20 mg una volta al giorno, rispettivamente. Alla concentrazione minima di rivaroxaban (8-16 ore dopo l’assunzione della compressa), i percentili 5/95 con una dose di 15 mg due volte al giorno variano da 14 a 24 secondi, mentre con una dose di 20 mg una volta al giorno (18-30 ore dopo l’assunzione della compressa) variano da 13 a 20 secondi.

Nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare trattati con rivaroxaban per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica, i percentili 5/95 del tempo di protrombina (Neoplastin) da 1 a 4 ore dopo l’assunzione della compressa (cioè al raggiungimento dell’effetto massimo) variano da 14 a 40 secondi nei pazienti trattati con 20 mg una volta al giorno e da 10 a 50 secondi nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato trattati con 15 mg una volta al giorno. Alla concentrazione minima (16-36 ore dopo l’assunzione della compressa), i percentili 5/95 nei pazienti trattati con 20 mg una volta al giorno variano da 12 a 26 secondi e nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato trattati con 15 mg una volta al giorno da 12 a 26 secondi.

In uno studio clinico-farmacologico condotto su volontari sani adulti (n=22) è stata valutata l’inversione degli effetti farmacodinamici di rivaroxaban dopo somministrazione di singole dosi (50 UI/kg) di due diversi tipi di concentrati del complesso della protrombina (PCC): PCC a 3 fattori (fattori II, IX e X) e PCC a 4 fattori (fattori II, VII, IX e X). Con il PCC a 3 fattori si è osservata una riduzione media del tempo di protrombina (TP) (Neoplastin) di circa 1,0 secondo dopo 30 minuti, mentre con il PCC a 4 fattori la riduzione è stata di circa 3,5 secondi. Tuttavia, il PCC a 3 fattori ha mostrato un effetto complessivo più potente e più rapido nell’inversione delle alterazioni nella generazione endogena della trombina rispetto al PCC a 4 fattori (vedere la sezione «Sovradosaggio»).

Rivaroxaban aumenta inoltre in modo dose-dipendente il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e il risultato del test HepTest; tuttavia, questi parametri non sono raccomandati per la valutazione degli effetti farmacodinamici di rivaroxaban. Non è necessario monitorare i parametri della coagulazione durante il trattamento con rivaroxaban. Tuttavia, se clinicamente necessario, il livello di rivaroxaban può essere misurato mediante test quantitativi calibrati per l’attività anti-fattore Xa (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti pediatrici

Il tempo di protrombina (TP) (con test Neoplastin), il PCC e il test anti-fattore Xa (quantitativo calibrato) mostrano una stretta correlazione con le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban nei bambini. La correlazione tra attività anti-Xa e concentrazioni plasmatiche è lineare con un coefficiente angolare prossimo a 1. Possono verificarsi singole discrepanze con valori anti-Xa più alti o più bassi rispetto alle corrispondenti concentrazioni plasmatiche. Non è necessario un monitoraggio routinario dei parametri della coagulazione durante il trattamento clinico con rivaroxaban. Tuttavia, se vi sono indicazioni cliniche, le concentrazioni di rivaroxaban possono essere misurate mediante test quantitativi calibrati anti-fattore Xa in µg/l (vedere la tabella 10 nella sezione «Farmacocinetica» per i range delle concentrazioni plasmatiche osservate nei bambini). È necessario considerare il limite inferiore della quantificazione quando il test anti-Xa viene utilizzato per la valutazione quantitativa della concentrazione di rivaroxaban nel plasma nei bambini. Non sono stati stabiliti valori soglia di efficacia o sicurezza.

Efficacia e sicurezza clinica

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nella fibrillazione atriale non valvolare

Il programma clinico di studi su rivaroxaban è stato progettato per dimostrare l’efficacia di rivaroxaban nella prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare.

Nello studio fondativo in doppio cieco ROCKET AF sono stati arruolati 14.264 pazienti, di cui una parte ha ricevuto rivaroxaban alla dose di 20 mg una volta al giorno (15 mg una volta al giorno nei pazienti con clearance della creatinina di 30-49 ml/min) e l’altra parte warfarin, titolato per raggiungere un valore obiettivo di rapporto normalizzato internazionale (INR) di 2,5 (intervallo terapeutico 2,0-3,0). La durata media del trattamento è stata di 19 mesi, con una durata massima di 41 mesi. Il 34,9% dei pazienti ha ricevuto terapia concomitante con acido acetilsalicilico e l’11,4% ha assunto antiaritmici di classe III, tra cui amiodarone.

Rivaroxaban si è dimostrato non inferiore al warfarin per efficacia nel punto finale primario (ictus ed embolia sistemica al di fuori del sistema nervoso centrale). Tra i pazienti trattati secondo protocollo durante il periodo di assunzione del farmaco, si sono verificati 188 eventi primari di ictus ed embolia sistemica (1,71% all’anno) con rivaroxaban e 241 (2,16% all’anno) con warfarin (rapporto di rischio [RR] 0,79; intervallo di confidenza [IC] 95%, 0,66-0,96; p<0,001 per il criterio di non inferiorità). Tra tutti i pazienti, gli eventi primari si sono verificati in 269 pazienti trattati con rivaroxaban (2,12% all’anno) e in 306 pazienti trattati con warfarin (2,42% all’anno) (RR 0,88; IC 95%, 0,74-1,03; p<0,001 per il criterio di non inferiorità; p=0,117 per il criterio di superiorità). I risultati per i punti finali secondari, valutati in ordine gerarchico nell’analisi ITT, sono riportati nella tabella 1.

Nei pazienti del gruppo trattato con warfarin, l’INR è stato nell’intervallo terapeutico (2,0-3,0) mediamente nel 55% del tempo (mediana 58%; intervallo interquartile: 43-71). L’efficacia di rivaroxaban non è risultata diversa in base alla percentuale di tempo nell’intervallo terapeutico presso il centro (tempo di mantenimento dei valori di INR obiettivo 2,0-3,0) nei quartili di uguale dimensione (p=0,74 per l’interazione). Nel quartile più alto in base ai valori presso il centro, il rapporto di rischio di rivaroxaban rispetto a warfarin è stato di 0,74 (IC 95%; 0,49-1,12).

La frequenza degli eventi del principale indicatore di sicurezza (emorragie maggiori e minori clinicamente rilevanti) è risultata simile nei due gruppi di trattamento (vedere tabella 2).

Tabella 1. Risultati di efficacia dallo studio di fase III ROCKET AF

Popolazione dello studio	Analisi dell'efficacia nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare, in base al trattamento assegnato
Dosaggio terapeutico	Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno (per pazienti con insufficienza renale moderata – 15 mg una volta al giorno) Frequenza degli eventi (per 100 pazienti-anno)	Warfarin, titolato al valore bersaglio di INR 2,5 (intervallo terapeutico 2,0–3,0) Frequenza degli eventi (per 100 pazienti-anno)	Rapporto di rischio (95% IC) p-value, analisi per intento di trattamento
Ictus ed embolia sistemica al di fuori del SNC	269 (2,12)	306 (2,42)	0,88 (0,74–1,03) 0,117
Ictus, embolia sistemica al di fuori del SNC e morte per malattia vascolare	572 (4,51)	609 (4,81)	0,94 (0,84–1,05) 0,265
Ictus, embolia sistemica al di fuori del SNC, morte per malattia vascolare e infarto miocardico	659 (5,24)	709 (5,65)	0,93 (0,83–1,03) 0,158
Ictus	253 (1,99)	281 (2,22)	0,90 (0,76–1,07) 0,221
Embolia sistemica al di fuori del SNC	20 (0,16)	27 (0,21)	0,74 (0,42–1,32) 0,308
Infarto miocardico	130 (1,02)	142 (1,11)	0,91 (0,72–1,16) 0,464

Tabella 2. Parametri di sicurezza in base ai risultati dello studio di fase III ROCKET AF

Popolazione dello studio	Pazienti con fibrillazione atriale non valvolarea)
Dosaggio terapeutico	Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno (per i pazienti con insufficienza renale moderata – 15 mg una volta al giorno) Frequenza degli eventi (per 100 pazienti-anno)	Warfarin, titolato al valore bersaglio dell'INR 2,5 (intervallo terapeutico 2,0–3,0) Frequenza degli eventi (per 100 pazienti-anno)	Rapporto dei rischi (IC 95%) Valore p
Emorragie maggiori e non maggiori clinicamente rilevanti	1,475 (14,91)	1,449 (14,52)	1,03 (0,96–1,11) 0,442
Emorragie maggiori	395 (3,60)	386 (3,45)	1,04 (0,90–1,20) 0,576
Casi fatali dovuti a emorragia*	27 (0,24)	55 (0,48)	0,50 (0,31–0,79) 0,003
Emorragia in organo critico*	91 (0,82)	133 (1,18)	0,69 (0,53–0,91) 0,007
Emorragia intracranica*	55 (0,49)	84 (0,74)	0,67 (0,47–0,93) 0,019
Diminuzione del livello di emoglobina*	305 (2,77)	254 (2,26)	1,22 (1,03–1,44) 0,019
Trasfusione di 2 o più unità di emazie concentrate o sangue intero*	183 (1,65)	149 (1,32)	1,25 (1,01–1,55) 0,044
Emorragia non maggiore clinicamente rilevante	1,185 (11,80)	1,151 (11,37)	1,04 (0,96–1,13) 0,345
Casi fatali per qualsiasi causa	208 (1,87)	250 (2,21)	0,85 (0,70–1,02) 0,073

a) Popolazione per lo studio sulla sicurezza (durante il trattamento).

* Fenomeno clinicamente significativo.

Oltre allo studio di fase III ROCKET AF, è stato condotto uno studio osservazionale prospettico non interventistico, post-marketing, in aperto, con valutazione centralizzata degli endpoint, compresi eventi tromboembolici e sanguinamenti gravi (XANTUS), per valutare la pratica clinica nella prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica al di fuori del sistema nervoso centrale (SNC). Nello studio XANTUS sono stati inclusi 6704 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. Nel suddetto studio, il punteggio medio della scala di rischio ictus (CHADS2) era di 1,9, mentre il punteggio medio della scala di rischio emorragico (HAS-BLED) era di 2,0; nei pazienti dello studio ROCKET AF i punteggi medi CHADS2 e HAS-BLED erano rispettivamente di 3,5 e 2,8. Nel corso dello studio XANTUS, i sanguinamenti gravi si sono verificati con un’incidenza di 2,1 casi per 100 pazienti-anno. I sanguinamenti letali si sono verificati con un’incidenza di 0,2 casi per 100 pazienti-anno e quelli intracranici con un’incidenza di 0,4 casi per 100 pazienti-anno. L’ictus o l’embolia sistemica (SNC) si sono verificati con un’incidenza di 0,8 casi per 100 pazienti-anno. Tali osservazioni nella pratica clinica corrispondono al profilo di sicurezza stabilito per questa indicazione.

In uno studio osservazionale post-marketing non interventistico, che ha coinvolto oltre 162000 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare provenienti da quattro paesi, il rivaroxaban è stato utilizzato per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica. L’incidenza di ictus ischemico è stata pari a 0,70 (IC 95% 0,44–1,13) per 100 pazienti-anno. Gli episodi emorragici che hanno portato a ospedalizzazione si sono verificati con un’incidenza di 0,43 (IC 95% 0,31–0,59) eventi per 100 pazienti-anno per emorragia intracranica, 1,04 (IC 95% 0,65–1,66) per emorragia gastrointestinale, 0,41 (IC 95% 0,31–0,53) per emorragia urogenitale e 0,40 (IC 95% 0,25–0,65) per altre emorragie.

Pazienti sottoposti a cardioversione

È stato condotto uno studio prospettico, randomizzato, in aperto, multicentrico, con valutazione in cieco dei criteri di valutazione (X-VERT), che ha coinvolto 1504 pazienti (che in precedenza erano stati trattati con anticoagulanti orali o non avevano ricevuto tale terapia) con fibrillazione atriale non valvolare e sottoposti a cardioversione programmata, per confrontare l’efficacia del rivaroxaban rispetto all’antagonista della vitamina K a dose regolata (randomizzazione nel rapporto 2:1) nella prevenzione delle complicanze cardiovascolari.

È stata eseguita cardioversione guidata da ecocardiografia transesofagea (ETE) (trattamento pregresso di 1–5 giorni) oppure cardioversione convenzionale (trattamento pregresso di almeno tre settimane). L’insorgenza dell’endpoint primario di efficacia (combinazione di ictus, attacco ischemico transitorio, embolia sistemica al di fuori del SNC, infarto miocardico e morte per cause cardiovascolari) è stata osservata in 5 (0,5%) pazienti nel gruppo trattato con rivaroxaban (n=978) e in 5 (1,0%) pazienti nel gruppo trattato con antagonista della vitamina K (n=492; rischio relativo 0,50; IC 95% 0,15–1,73; popolazione modificata per il trattamento assegnato). Gli eventi relativi all’endpoint primario di sicurezza (emorragie maggiori) sono stati osservati rispettivamente in 6 (0,6%) e 4 (0,8%) pazienti nei gruppi trattati con rivaroxaban (n=988) e antagonista della vitamina K (n=499) (rischio relativo 0,76; IC 95% 0,21–2,67; popolazione per la valutazione della sicurezza). In questo studio osservazionale, durante la cardioversione, l’efficacia e la sicurezza si sono dimostrate comparabili nei gruppi trattati con rivaroxaban e antagonisti della vitamina K.

Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) con impianto di stent

È stato condotto uno studio randomizzato, in aperto, multicentrico (PIONEER AF-PCI) su 2124 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sottoposti a PCI con impianto di stent per malattia aterosclerotica primaria, al fine di confrontare la sicurezza di due regimi di trattamento con rivaroxaban e un regime con AVK. I pazienti sono stati randomizzati nei gruppi di trattamento in rapporto 1:1:1 con una durata totale della terapia di 12 mesi. I pazienti con anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio (AIT) sono stati esclusi dallo studio.

Il gruppo 1 ha ricevuto rivaroxaban 15 mg una volta al giorno (10 mg una volta al giorno per i pazienti con clearance della creatinina di 30–49 ml/min) in combinazione con un inibitore dei recettori P2Y12. Il gruppo 2 ha ricevuto rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno in combinazione con DAPT [terapia antiaggregante doppia, ad esempio clopidogrel 75 mg (o un inibitore alternativo dei recettori P2Y12) con acido acetilsalicilico (AAS) a basso dosaggio] per 1, 6 o 12 mesi, seguito da rivaroxaban 15 mg (o 10 mg per pazienti con clearance della creatinina di 30–49 ml/min) una volta al giorno in combinazione con AAS a basso dosaggio. Il gruppo 3 ha ricevuto una dose individualizzata di AVK in combinazione con DAPT per 1, 6 o 12 mesi, seguita da una dose individualizzata di AVK in combinazione con AAS a basso dosaggio.

L’endpoint primario di sicurezza – emorragia clinicamente significativa – si è verificato rispettivamente in 109 (15,7%), 117 (16,6%) e 167 (24,0%) pazienti nei gruppi 1, 2 e 3 (RR 0,59; IC 95% 0,47–0,76; p<0,001 e RR 0,63; IC 95% 0,50–0,80; p<0,001). L’endpoint secondario (combinazione di eventi cardiovascolari, morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus) si è verificato in 41 pazienti (5,9%), 36 (5,1%) e 36 (5,2%) rispettivamente nei gruppi 1, 2 e 3. Ognuno dei regimi con rivaroxaban si è associato a una riduzione significativa del rischio di emorragie clinicamente significative rispetto al regime AVK nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sottoposti a PCI con impianto di stent.

L’obiettivo principale dello studio PIONEER AF-PCI era la valutazione della sicurezza. I dati sull’efficacia (inclusi gli eventi tromboembolici) per questa popolazione sono limitati.

Trattamento della TVP, dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP

Il programma di studi clinici sul rivaroxaban è stato progettato per dimostrare l’efficacia del rivaroxaban come farmaco per la terapia primaria e prolungata della TVP e dell’EP acuta e per la prevenzione delle loro recidive.

In quattro studi clinici randomizzati controllati di fase III sono stati inclusi oltre 12800 pazienti (studi EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE, EINSTEIN Extension ed EINSTEIN CHOICE), con un’analisi pooled aggiuntiva condotta sugli studi EINSTEIN DVT ed EINSTEIN PE. La durata totale del trattamento complessivo in tutti gli studi è stata fino a 21 mesi.

Nello studio EINSTEIN DVT sono stati arruolati 3449 pazienti con TVP acuta, per il trattamento della TVP e la prevenzione della recidiva di TVP ed EP (i pazienti con manifestazioni cliniche di EP non sono stati inclusi in questo studio). La durata del trattamento è stata di 3, 6 e 12 mesi, in base alla valutazione clinica del medico.

Nei primi 3 settimane di terapia per il trattamento della TVP è stato somministrato rivaroxaban 15 mg due volte al giorno. Al termine di questo periodo, i pazienti hanno ricevuto rivaroxaban 20 mg una volta al giorno.

Nello studio EINSTEIN PE sono stati arruolati 4832 pazienti con EP acuta, per il trattamento dell’EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP. La durata del trattamento è stata di 3, 6 e 12 mesi, in base alla valutazione clinica del medico.

Come terapia primaria per l’EP acuta, è stato somministrato rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per tre settimane, seguito da rivaroxaban 20 mg una volta al giorno.

In entrambi gli studi, EINSTEIN DVT ed EINSTEIN PE, il regime di confronto consisteva in terapia con enoxaparina per almeno 5 giorni in combinazione con un antagonista della vitamina K fino al raggiungimento del range terapeutico INR (≥2,0). Successivamente, il trattamento è proseguito con antagonista della vitamina K in dosi necessarie per mantenere l’INR nel range terapeutico 2,0–3,0.

Nello studio EINSTEIN Extension sono stati arruolati 1197 pazienti con TVP o EP, per la prevenzione della recidiva di TVP ed EP. La durata del trattamento aggiuntivo è stata di 6 o 12 mesi nei pazienti che avevano completato un trattamento di 6 o 12 mesi per tromboembolia venosa, in base alla valutazione clinica del medico. Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno è stato confrontato con placebo.

Negli studi EINSTEIN DVT, EINSTEIN PE ed EINSTEIN Extension sono stati utilizzati gli stessi endpoint primari e secondari predefiniti. L’endpoint primario di efficacia è stata la recidiva di TVP (tromboembolia venosa), clinicamente manifesta, definita come combinazione di TVP ricorrente o EP letale o non letale.

L’endpoint secondario di efficacia è stato definito come combinazione di recidiva di TVP, EP non letale e morte per tutte le cause.

Nello studio EINSTEIN CHOICE sono stati arruolati 3396 pazienti con TVP e/o EP sintomatica confermata, per la prevenzione dell’EP letale o della recidiva sintomatica non letale di TVP o EP, che avevano completato un ciclo di terapia anticoagulante della durata di 6–12 mesi. I pazienti con indicazione per una terapia anticoagulante a lungo termine in dosi terapeutiche sono stati esclusi dallo studio. La durata del trattamento è stata fino a 12 mesi, in base alla data individuale di randomizzazione (mediana: 351 giorni). Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno e 10 mg una volta al giorno è stato confrontato con acido acetilsalicilico 100 mg una volta al giorno.

L’endpoint primario di efficacia è stata la recidiva sintomatica di TVP, definita come combinazione di TVP ricorrente o EP letale o non letale.

Nello studio EINSTEIN DVT (vedi tabella 3), il rivaroxaban ha dimostrato un’efficacia non inferiore rispetto a enoxaparina/antagonista della vitamina K per l’endpoint primario di efficacia (p<0,0001) (criterio di non inferiorità); rapporto dei rischi: 0,680 (0,443–1,042), p=0,076 (criterio di superiorità). Il rapporto dei rischi per il beneficio clinico netto predefinito (endpoint primario di efficacia più emorragie maggiori) è stato di 0,67 [(IC 95%: 0,47–0,95), valore nominale p=0,024] a favore del rivaroxaban. I valori di INR sono stati nel range terapeutico in media nel 60,3% del tempo, con una durata media del trattamento di 189 giorni, e nel 55,4%, 60,1% e 62,8% del tempo nei gruppi con durata di trattamento pianificata di 3, 6 e 12 mesi, rispettivamente. Nel gruppo trattato con enoxaparina/antagonista della vitamina K, non è stata osservata una chiara correlazione tra la percentuale media di tempo nel range terapeutico (TTR) nei centri (tempo di mantenimento dell’INR nel range obiettivo 2,0–3,0) nei terzili di uguale dimensione e l’incidenza di recidive di TVP (p=0,932 per l’interazione). Nel terzile più alto in base al centro, il rapporto dei rischi con rivaroxaban rispetto a warfarin è stato di 0,69 (IC 95%: 0,35–1,35).

L’incidenza degli eventi relativi all’endpoint primario di sicurezza (emorragie maggiori o emorragie clinicamente significative non maggiori) e all’endpoint secondario di sicurezza (emorragie maggiori) è stata simile in entrambi i gruppi terapeutici.

Tabella 3. Risultati di efficacia e sicurezza dallo studio di fase III EINSTEIN DVT

Popolazione dello studio	3449 pazienti con trombosi venosa profonda sintomatica acuta
Dosi e durata terapeutica	Rivaroxaban 3, 6 o 12 mesi N=1 731	Enoxaparina/antagonista della vitamina Kb 3, 6 o 12 mesi N=1 718
VTE ricorrente sintomatica*	36 (2,1%)	51 (3,0%)
EP ricorrente sintomatica	20 (1,2%)	18 (1,0%)
TVP ricorrente sintomatica	14 (0,8%)	28 (1,6%)
EP e TVP sintomatiche	1 (0,1%)	0
EP massiva/morti per EP non escludibile	4 (0,2%)	6 (0,3%)
Emorragia maggiore o clinicamente rilevante non maggiore	139 (8,1%)	138 (8,1%)
Emorragie maggiori	14 (0,8%)	20 (1,2%)

e rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane, seguito da una dose di 20 mg una volta al giorno.

b Enoxaparina per almeno 5 giorni, seguita da un antagonista della vitamina K, il cui utilizzo inizia durante il trattamento con enoxaparina.

* p < 0,0001 (non inferiorità predefinita con rapporto di rischio di 2,0); rapporto di rischio: 0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 («superiore»).

Nello studio EINSTEIN PE (vedi tabella 4), il rivaroxaban ha dimostrato un’efficacia non inferiore rispetto all’enoxaparina/antagonista della vitamina K per il parametro primario di efficacia (p = 0,0026 (test di non inferiorità); rapporto di rischio: 1,123 (0,749–1,684)). Il rapporto di rischio per il beneficio clinico netto predefinito (parametro primario di efficacia più emorragie maggiori) è stato di 0,849 [(95 % IC: 0,633–1,139), valore nominale di p = 0,0275]. I valori dell’INR sono rientrati nell’intervallo terapeutico in media nel 63 % del tempo, con una durata media del trattamento di 215 giorni, e nel 57 %, 62 % e 65 % del tempo nei gruppi con durata programmata del trattamento di 3, 6 e 12 mesi, rispettivamente. Nel gruppo trattato con enoxaparina/antagonista della vitamina K, non è stata osservata una chiara associazione tra il livello medio del TTP nel centro (tempo trascorso nell’intervallo terapeutico di INR 2,0–3,0) nei terzili di uguale dimensione e l’incidenza di recidive di TVP (p = 0,082 per l’interazione). Nel terzile più alto in base al centro, il rapporto di rischio con il rivaroxaban rispetto alla warfarina è stato di 0,642 (95 % IC: 0,277–1,484).

L’incidenza degli eventi del principale parametro di sicurezza (emorragie maggiori o emorragie clinicamente significative non maggiori) è risultata leggermente inferiore nel gruppo trattato con rivaroxaban [10,3 % (249/2412)] rispetto al gruppo trattato con enoxaparina/antagonista della vitamina K [11,4 % (274/2405)]. L’incidenza degli eventi del parametro secondario di sicurezza (emorragie maggiori) è risultata inferiore nel gruppo trattato con rivaroxaban [1,1 % (26/2412)] rispetto al gruppo enoxaparina/antagonista della vitamina K [2,2 % (52/2405)], con un rapporto di rischio di 0,493 (95 % IC: 0,308–0,789).

Tabella 4. Parametri di efficacia e sicurezza dallo studio di fase III EINSTEIN PE

Popolazione dello studio	4 832 pazienti con EP sintomatica acuta
Dosi terapeutiche e durata	Rivaroxaban 3, 6 o 12 mesi N = 2419	Enoxaparina/antagonista della vitamina K 3, 6 o 12 mesi N = 2413
VTE sintomatica ricorrente*	50 (2,1 %)	44 (1,8 %)
EP sintomatica ricorrente	23 (1,0 %)	20 (0,8 %)
TVP sintomatica ricorrente	18 (0,7 %)	17 (0,7 %)
EP e TVP sintomatiche	0	2 (<0,1 %)
EP massiva/morti in cui non si può escludere la presenza di EP	11 (0,5 %)	7 (0,3 %)
Emorragia maggiore o clinicamente rilevante non maggiore	249 (10,3 %)	274 (11,4 %)
Emorragie maggiori	26 (1,1 %)	52 (2,2 %)

e rivarossaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane, seguito da una dose di 20 mg una volta al giorno.

b Enoxaparina per almeno 5 giorni, seguita da un antagonista della vitamina K, il cui utilizzo viene iniziato durante il trattamento con enoxaparina.

* p < 0,0026 (non inferiorità rispetto al rapporto di rischio predefinito di 2,0); rapporto di rischio: 1,123 (0,749–1,684).

È stato effettuato un'analisi integrata dei risultati degli studi EINSTEIN DVT e PE secondo parametri predefiniti (vedi tabella 5).

Tabella 5. Parametri di efficacia e sicurezza secondo i dati dell'analisi integrata degli studi di fase III EINSTEIN DVT ed EINSTEIN PE

Popolazione dello studio	8 281 pazienti con TVP o embolia polmonare sintomatica acuta
Dosi terapeutiche e durata	Rivaroxaban 3, 6 o 12 mesi N = 4150	Enoxaparina/antagonista della vitamina Kb 3, 6 o 12 mesi N = 4131
VTE ricorrente sintomatica*	86 (2,1 %)	95 (2,3 %)
Embolia polmonare ricorrente sintomatica	43 (1,0 %)	38 (0,9 %)
TVP ricorrente sintomatica	32 (0,8 %)	45 (1,1 %)
Embolia polmonare e TVP sintomatiche	1 (<0,1 %)	2 (<0,1 %)
Embolia polmonare fatale/casi fatali in cui l'embolia polmonare non può essere esclusa	15 (0,4 %)	13 (0,3 %)
Emorragia maggiore o clinicamente rilevante non maggiore	388 (9,4 %)	412 (10,0 %)
Emorragie maggiori	40 (1,0 %)	72 (1,7 %)

e Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane, seguito da una dose di 20 mg una volta al giorno.

f Enoxaparina per almeno 5 giorni, seguita da un antagonista della vitamina K, la cui somministrazione inizia durante il periodo di trattamento con enoxaparina.

* p < 0,0001 (non inferiorità predefinita con rapporto di rischio 1,75); rapporto di rischio: 0,886 (0,661–1,186).

Il rapporto di rischio per il beneficio clinico netto predefinito (efficacia primaria più sanguinamenti maggiori), risultante dall’analisi aggregata, è stato di 0,771 [(IC 95%: 0,614–0,967), valore nominale di p = 0,0244].

Nello studio EINSTEIN Extension (vedi tabella 6), rivaroxaban ha dimostrato un vantaggio rispetto al placebo per quanto riguarda gli endpoint primari e secondari di efficacia. La frequenza degli eventi relativi all’endpoint primario di sicurezza (sanguinamenti maggiori) nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno è stata numericamente leggermente più alta rispetto ai pazienti trattati con placebo. La frequenza di eventi relativi all’endpoint secondario di sicurezza (sanguinamenti maggiori o sanguinamenti clinicamente non maggiori ma rilevanti) è stata più alta nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg al giorno rispetto a quelli trattati con placebo.

Tabella 6. Endpoint di efficacia e sicurezza dallo studio di fase III EINSTEIN Extension

Popolazione dello studio	1197 pazienti ai quali è stato continuato il trattamento o la profilassi delle recidive di tromboembolia venosa
Dosi terapeutiche e durata	Xarelto® 6 o 12 mesi N = 602	Placebo 6 o 12 mesi N = 594
VTE ricorrente sintomatica*	8 (1,3 %)	42 (7,1 %)
EP ricorrente sintomatica	2 (0,3 %)	13 (2,2 %)
TVP ricorrente sintomatica	5 (0,8 %)	31 (5,2 %)
EP massiva/Morti per sospetta EP	1 (0,2 %)	1 (0,2 %)
Emorragie maggiori	4 (0,7 %)	0 (0,0 %)
Emorragie clinicamente significative non maggiori	32 (5,4 %)	7 (1,2 %)

e rivarossabano 20 mg una volta al giorno.

* p < 0,0001 ("superiore"); rapporto dei rischi: 0,185 (0,087–0,393).

Nello studio EINSTEIN CHOICE (vedere tabella 7), il rivarossabano alle dosi di 20 mg e 10 mg ha dimostrato un vantaggio rispetto all'acido acetilsalicilico alla dose di 100 mg per quanto riguarda i parametri primari e secondari di efficacia. Il principale indicatore di sicurezza (emorragie maggiori) è risultato simile nei pazienti trattati con rivarossabano 20 mg o 10 mg rispetto all'acido acetilsalicilico 100 mg.

Tabella 7. Parametri di efficacia e sicurezza secondo i dati dello studio di fase III EINSTEIN CHOICE

Popolazione dello studio	3396 pazienti con prevenzione a lungo termine della ricorrenza TVT
Dosi terapeutiche	Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno N = 1107	Rivaroxaban 10 mg una volta al giorno N = 1127	ASA 100 mg una volta al giorno N = 1131
Mediana della durata della terapia [intervallo interquartile]	349 [189–362] giorni	353 [190–362] giorni	350 [186–362] giorni
VTE ricorrente sintomatica*	17 (1,5 %)*	13 (1,2 %)**	50 (4,4 %)
PE ricorrente sintomatica	6 (0,5 %)	6 (0,5 %)	19 (1,7 %)
TVP ricorrente sintomatica	9 (0,8 %)	8 (0,7 %)	30 (2,7 %)
PE fatale / decessi in cui non si può escludere la presenza di PE	2 (0,2%)	0	2 (0,2%)
VTE ricorrente sintomatica, infarto miocardico, ictus o embolia sistemica al di fuori del SNC	19 (1,7 %)	18 (1,6 %)	56 (5,0 %)
Sanguinamenti maggiori	6 (0,5 %)	5 (0,4 %)	3 (0,3 %)
Sanguinamenti clinicamente rilevanti non maggiori	30 (2,7)	22 (2,0)	20 (1,8)
VTE ricorrente sintomatica o sanguinamento maggiore (vantaggio clinico netto)	23 (2,1 %)+	17 (1,5 %)++	53 (4,7 %)

*р < 0,0001 («superiore a») rivaroxaban 20 mg una volta al giorno rispetto ad ASA 100 mg una volta al giorno; rapporto di rischio = 0,34 (0,20–0,59).

**р < 0,0001 («superiore a») rivaroxaban 10 mg una volta al giorno rispetto ad ASA 100 mg una volta al giorno; rapporto di rischio = 0,26 (0,14–0,47).

• Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno rispetto ad ASA 100 mg una volta al giorno; rapporto di rischio = 0,44 (0,27–0,71), p = 0,0009 (nominale).

++ Rivaroxaban 10 mg una volta al giorno rispetto ad ASA 100 mg una volta al giorno; rapporto di rischio = 0,32 (0,18–0,55), p < 0,0001 (nominale).

Oltre agli studi di fase III del programma EINSTEIN, è stato condotto uno studio di coorte aperto non interventistico prospettico (XALIA) con valutazione centralizzata degli endpoint, inclusi i recidivi di TVTE, le emorragie gravi e i decessi. Per valutare la sicurezza del trattamento a lungo termine con rivaroxaban nella pratica clinica rispetto alla terapia anticoagulante tradizionale, nello studio sono stati inclusi 5142 pazienti con TVP acuta. Nel gruppo rivaroxaban, l'incidenza di emorragie gravi è stata dello 0,7%, di TVTE recidivante dell'1,4% e di decessi per tutte le cause dello 0,5%. Le caratteristiche basali dei pazienti presentavano differenze, comprese età, patologie oncologiche e insufficienza renale. Per correggere le differenze nelle caratteristiche basali, è stato applicato un'analisi stratificata predefinita per punteggio di propensione, ma nonostante ciò, un residuo di distorsione potrebbe influenzare i risultati. Con l'uso di rivaroxaban rispetto alla terapia tradizionale, i rapporti di rischio corretti per emorragie gravi, TVTE recidivante e decessi per tutte le cause sono stati rispettivamente 0,77 (IC 95% 0,40–1,50), 0,91 (IC 95% 0,54–1,54) e 0,51 (IC 95% 0,24–1,07). Questi risultati nella pratica clinica corrispondono al profilo di sicurezza stabilito per questa indicazione.

In uno studio post-marketing non interventistico che ha coinvolto oltre 40.000 pazienti senza anamnesi di patologie oncologiche in quattro paesi, rivaroxaban è stato somministrato per il trattamento o la prevenzione di TVP e TEPA. L'incidenza degli eventi per 100 anni-paziente per TVTE/sintomatici o eventi tromboembolici clinicamente manifesti che hanno portato all'ospedalizzazione variava da 0,64 (IC 95% 0,40–0,97) nel Regno Unito a 2,30 (IC 95% 2,11–2,51) in Germania. Le emorragie che hanno portato all'ospedalizzazione si sono verificate con un'incidenza di 0,31 (IC 95% 0,23–0,42) per 100 anni-paziente per emorragia intracranica, 0,89 (IC 95% 0,67–1,17) per emorragia gastrointestinale, 0,44 (IC 95% 0,26–0,74) per emorragia urogenitale e 0,41 (IC 95% 0,31–0,54) per altre emorragie.

Trattamento della TVP e prevenzione delle recidive di TVP nei pazienti pediatrici

Complessivamente, 727 bambini con TVTE acuta confermata, di cui 528 trattati con rivaroxaban, sono stati studiati in 6 studi pediatrici aperti multicentrici. La somministrazione basata sul peso corporeo nei pazienti dalla nascita fino a 18 anni ha portato a un'esposizione a rivaroxaban simile a quella osservata nei pazienti adulti con TVP trattati con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno, come confermato in uno studio di fase III (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Lo studio di fase III EINSTEIN Junior è uno studio clinico multicentrico randomizzato, controllato attivamente e aperto, che ha coinvolto 500 pazienti pediatrici (dalla nascita fino a < 18 anni) con TVTE acuta confermata. Sono stati inclusi 276 bambini di età compresa tra 12 e < 18 anni, 101 bambini di età compresa tra 6 e < 12 anni, 69 bambini di età compresa tra 2 e < 6 anni e 54 bambini di età < 2 anni.

L'evento TVTE è stato classificato come: TVTE associata all'uso di catetere venoso centrale (CVT-TVTE; 90/335 pazienti nel gruppo rivaroxaban, 37/165 pazienti nel gruppo di confronto); trombosi dei seni venosi cerebrali (TSVC; 74/335 pazienti nel gruppo rivaroxaban, 43/165 pazienti nel gruppo di confronto); e tutti gli altri, inclusi TVP e TEPA (non-CVT-TVTE; 171/335 pazienti nel gruppo rivaroxaban, 85/165 pazienti nel gruppo di confronto). La manifestazione più comune di trombosi nei bambini di età compresa tra 12 e < 18 anni è stata non-CVT-TVTE in 211 (76,4%); nei bambini di età compresa tra 6 e < 12 anni e tra 2 e < 6 anni è stata TSVC: in 48 (47,5%) e 35 (50,7%) rispettivamente; nei bambini di età < 2 anni è stata CVT-TVTE: in 37 (68,5%). Nel gruppo rivaroxaban non sono stati inclusi bambini di età inferiore ai 6 mesi con TSVC. In 22 pazienti con TSVC era presente un'infezione del SNC (13 pazienti nel gruppo rivaroxaban e 9 nel gruppo di confronto).

In 438 (87,6%) bambini, la TVTE è stata scatenata da fattori di rischio stabili, transitori o da entrambi contemporaneamente.

I pazienti hanno ricevuto un trattamento iniziale con dosi terapeutiche di Eparina non frazionata (ENF), Eparina a basso peso molecolare (EBPM) o fondaparinux per almeno 5 giorni ed è stato effettuato un randomizzazione nel rapporto 2:1 per ricevere o rivaroxaban in dosi basate sul peso corporeo o il trattamento di confronto (eparine, AVK) per un periodo di trattamento principale di 3 mesi nello studio (1 mese per i bambini < 2 anni con CVT-TVTE). Alla fine del periodo di trattamento principale nello studio, l'esame diagnostico di imaging effettuato all'inclusione è stato ripetuto, se clinicamente possibile. Il trattamento in studio poteva essere interrotto a questo punto o, a discrezione dello sperimentatore, continuato fino a 12 mesi (fino a 3 mesi per i bambini < 2 anni con CVT-TVTE).

Il parametro primario di efficacia è stato l'evento di recidiva sintomatica di TVTE. Il parametro primario di sicurezza è stata la combinazione di eventi di emorragia maggiore e di emorragia clinicamente non maggiore (ENCNM). Tutti i risultati relativi all'efficacia e alla sicurezza sono stati valutati centralmente da un comitato indipendente non coinvolto nella prescrizione del trattamento. I risultati relativi all'efficacia e alla sicurezza sono riportati nelle tabelle 1 e 2 di seguito.

Sono ricorsi eventi TVTE recidivanti nel gruppo rivaroxaban in 4 su 335 pazienti e nel gruppo di confronto in 5 su 165 pazienti. La combinazione di eventi di emorragia maggiore e ENCNM è stata registrata in 10 su 329 pazienti (3%) trattati con rivaroxaban e in 3 su 162 pazienti (1,9%) trattati con il farmaco di confronto. Gli eventi che compongono l'indicatore di beneficio clinico netto (combinazione di eventi di recidiva sintomatica di TVTE ed emorragia grave) sono stati registrati nel gruppo rivaroxaban in 4 su 335 pazienti e in 7 su 165 pazienti nel gruppo di confronto. Il grado di ricanalizzazione trombotica, classificato come «normalizzazione» al controllo di imaging ripetuto, è stato osservato in 128 su 335 pazienti trattati con rivaroxaban e in 43 su 165 pazienti nel gruppo di confronto. Questi risultati sono stati sostanzialmente simili tra i diversi gruppi di età. Nel gruppo rivaroxaban, 119 (36,2%) bambini hanno presentato emorragie di qualsiasi tipo durante il trattamento, e 45 (27,8%) nel gruppo di confronto.

Tabella 8. Risultati di efficacia al termine del periodo di trattamento principale

Fenomeno	Rivaroxaban N=335*	Principio attivo di confronto N=165*
Recidiva di TVP (parametro primario di efficacia)	4 (1,2%; IC 95% 0,4% – 3,0%)	5 (3,0%; IC 95% 1,2% - 6,6%)
Combinazione di eventi di recidiva sintomatica di TVP + peggioramento asintomatico con conferma mediante esame di imaging ripetuto	5 (1,5%; IC 95% 0,6% – 3,4%)	6 (3,6%; IC 95% 1,6% – 7,6%)
Combinazione di eventi di recidiva sintomatica di TVP + peggioramento asintomatico + assenza di miglioramento con esame di imaging ripetuto	21 (6,3%; IC 95% 4,0% – 9,2%)	19 (11,5%; IC 95% 7,3% – 17,4%)
Normalizzazione con esame di imaging ripetuto	128 (38,2%; IC 95% 33,0% - 43,5%)	43 (26,1%; IC 95% 19,8% - 33,0%)
Combinazione di eventi di recidiva sintomatica di TVP + emorragia maggiore (beneficio clinico netto)	4 (1,2%; IC 95% 0,4% - 3,0%)	7 (4,2%; IC 95% 2,0% - 8,4%)
Embolia polmonare fatale o non fatale	1 (0,3%; IC 95% 0,0% – 1,6%)	1 (0,6%; IC 95% 0,0% – 3,1%)

* Popolazione completa per l'analisi, tutti i bambini che sono stati randomizzati.

Tabella 9. Risultati sulla sicurezza alla fine del periodo principale di trattamento

	Rivaroxaban N=329*	Medicamento di confronto N=162*
Eventi complessivi di sanguinamento maggiore + CVE non fatali (principale parametro di sicurezza)	10 (3,0%; 95% CI 1,6% - 5,5%)	3 (1,9%; 95% CI 0,5% - 5,3%)
Sanguinamento maggiore	0 (0,0%, 95% CI 0,0% - 1,1%)	2 (1,2%; 95% CI 0,2% - 4,3%)
Qualsiasi sanguinamento correlato al trattamento	119 (36,2%)	45 (27,8%)

* Popolazione di analisi della sicurezza: tutti i bambini randomizzati e che hanno ricevuto almeno una dose del medicinale sperimentale.

Il profilo di efficacia e sicurezza di rivaroxaban è risultato ampiamente simile tra la popolazione pediatrica con TVP e la popolazione adulta con TVP/EP, tuttavia la percentuale di soggetti con qualsiasi tipo di emorragia è risultata più elevata nella popolazione pediatrica con TVP rispetto alla popolazione adulta con TVP/EP.

Pazienti con risultati positivi al test per tre anticorpi antifosfolipidi

Rivaroxaban è stato confrontato con warfarin in pazienti con storia di trombosi e sindrome da anticorpi antifosfolipidi (SAF) diagnosticata ad alto rischio di eventi tromboembolici (risultati positivi per tutti e tre gli anticorpi antifosfolipidi: anticoagulante lupico, anticorpi anti-cardiolipina, anticorpi anti-beta-2-glicoproteina I) in uno studio clinico randomizzato, aperto, multicentrico, sponsorizzato da ricercatori, con valutazione "in cieco" dell'endpoint. Lo studio è stato interrotto precocemente dopo l'inclusione di 120 pazienti a causa dell'aumento della frequenza di eventi tromboembolici nei pazienti trattati con rivaroxaban. Il periodo medio di osservazione è stato di 569 giorni; 59 pazienti sono stati randomizzati al gruppo rivaroxaban 20 mg (15 mg per pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min) e 61 al gruppo warfarin (INR 2,0–3,0). Gli eventi trombotici si sono verificati nel 12% dei pazienti randomizzati al gruppo rivaroxaban (4 ictus ischemici e 3 infarti miocardici). Nessun evento tromboembolico è stato osservato nei pazienti randomizzati al gruppo warfarin. Emorragie maggiori si sono verificate in 4 pazienti (7%) nel gruppo rivaroxaban e in 2 pazienti (3%) nel gruppo warfarin.

Uso pediatrico

L'Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato al diritto di richiedere l'adempimento dell'obbligo di presentare i risultati degli studi con Xarelto® in tutte le sottopopolazioni pediatriche per il trattamento delle complicanze tromboemboliche. Per informazioni sull'uso del medicinale nei bambini, vedere la sezione «Uso pediatrico».

Farmacocinetica.

Assorbimento

Le informazioni seguenti si basano su dati ottenuti negli adulti.

Rivaroxaban viene rapidamente assorbito; la concentrazione massima (Cmax) viene raggiunta entro 2–4 ore dall'assunzione della compressa.

La biodisponibilità assoluta di rivaroxaban dopo somministrazione orale è elevata e raggiunge l'80–100% per le compresse da 2,5 mg e 10 mg, indipendentemente dall'assunzione di cibo. L'assunzione di cibo non influenza i parametri AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo) o Cmax di rivaroxaban alle dosi di 2,5 mg e 10 mg.

A digiuno, per le compresse da 20 mg di rivaroxaban è stata determinata una biodisponibilità del 66%, a causa di una riduzione dell'assorbimento. Quando rivaroxaban 20 mg viene assunto con il cibo, il valore medio di AUC aumenta del 39% rispetto all'assunzione a digiuno, indicando un assorbimento quasi completo e una biodisponibilità elevata dopo somministrazione orale. Rivaroxaban 15 mg e 20 mg devono essere assunti durante il pasto (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

La farmacocinetica di rivaroxaban è approssimativamente lineare con dosi fino a 15 mg una volta al giorno a digiuno. Quando assunto con il cibo, la farmacocinetica delle compresse da 15 mg e 20 mg di rivaroxaban è proporzionale alla dose. Con dosi più elevate, l'assorbimento di rivaroxaban è limitato dalla solubilità, con conseguente riduzione della biodisponibilità e del grado di assorbimento.

La farmacocinetica di rivaroxaban mostra una variabilità moderata; la variabilità individuale (coefficiente di variazione) è compresa tra il 30% e il 40%.

L'assorbimento di rivaroxaban dipende dal sito di rilascio del farmaco nel tratto gastrointestinale. Viene osservata una riduzione del 29% e del 56% di AUC e Cmax quando il granulato di rivaroxaban, con rilascio della sostanza attiva nella parte prossimale dell'intestino tenue, viene confrontato con la forma compressa. L'esposizione diminuisce ulteriormente con il rilascio della sostanza attiva nella parte distale dell'intestino tenue o nel colon ascendente. È necessario evitare la somministrazione di rivaroxaban oltre lo stomaco, poiché ciò potrebbe ridurre l'assorbimento e l'esposizione conseguente.

La biodisponibilità (AUC e Cmax) di rivaroxaban 20 mg somministrato per via orale come compressa macinata, mescolata con purea di mele o acqua, somministrata attraverso un sondino gastrico immediatamente dopo un pasto liquido, è risultata comparabile a quella della compressa intera. Considerando il profilo farmacocinetico prevedibilmente proporzionale alla dose di rivaroxaban, i risultati di questo studio di biodisponibilità potrebbero applicarsi anche a dosi inferiori di rivaroxaban.

Pazienti pediatrici

I bambini hanno ricevuto compresse di rivaroxaban o sospensione orale durante o subito dopo l'alimentazione o il pasto, insieme a una quantità tipica di liquido per garantire un dosaggio affidabile. Come negli adulti, rivaroxaban viene facilmente assorbito dopo somministrazione orale sotto forma di compresse o granuli per sospensione orale nei bambini. Non sono state osservate differenze nella velocità o nel grado di assorbimento tra compresse e granuli per sospensione orale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica dopo somministrazione endovenosa nei bambini, pertanto la biodisponibilità assoluta di rivaroxaban nei bambini non è nota. È stata osservata una riduzione della biodisponibilità relativa con l'aumento della dose (mg/kg di peso corporeo), indicando un assorbimento limitato a dosi più elevate, anche quando assunto contemporaneamente al cibo.

Le compresse di rivaroxaban da 15 mg e 20 mg devono essere assunte durante l'alimentazione o il pasto (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche negli adulti è elevato, pari a circa il 92–95%, con albumina sierica come principale componente legante. Il volume di distribuzione è moderato, con Vss (volume di distribuzione allo stato stazionario) di circa 50 l.

Pazienti pediatrici

I dati in vitro non indicano differenze significative nel legame di rivaroxaban alle proteine plasmatiche nei bambini di diverse fasce d'età rispetto agli adulti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica dopo somministrazione endovenosa di rivaroxaban nei bambini. Il Vss, stimato mediante modellizzazione farmacocinetica popolazionale nei bambini (range d'età da 0 a < 18 anni) dopo somministrazione orale di rivaroxaban, dipende dal peso corporeo ed è descrivibile mediante una funzione allometrica, con un valore medio di 113 l per un soggetto con peso di 82,8 kg.

Metabolismo ed eliminazione

Negli adulti, quasi i due terzi della dose assunta di rivaroxaban vengono metabolizzati, con metà dei metaboliti eliminati per via renale e l'altra metà per via fecale. Il restante terzo (1/3) della dose assunta viene eliminato direttamente per via renale come sostanza attiva invariata nell'urina, principalmente tramite secrezione renale attiva.

Il metabolismo di rivaroxaban è mediato dagli isoenzimi CYP3A4, CYP2J2 e da meccanismi indipendenti dal sistema citocromo CYP. I principali siti di biotrasformazione sono il gruppo morfolinico, soggetto a scissione ossidativa, e i gruppi ammidici, soggetti a idrolisi. Sulla base di dati in vitro, rivaroxaban è substrato delle proteine di trasporto P-gp (glicoproteina-P) e Bcrp (proteina di resistenza al cancro della mammella).

Il composto principale nel plasma umano è rivaroxaban invariato; non sono stati identificati metaboliti circolanti significativi o attivi. Rivaroxaban, con un clearance sistemico di circa 10 l/ora, può essere classificato tra i medicinali con basso clearance. Dopo somministrazione endovenosa della dose di 1 mg, l'emivita terminale è di circa 4,5 ore. Dopo somministrazione orale, l'eliminazione è limitata dalla velocità di assorbimento. L'emivita terminale di eliminazione dal plasma è compresa tra 5 e 9 ore nei pazienti giovani e tra 11 e 13 ore negli anziani.

Pazienti pediatrici

Non sono disponibili dati sul metabolismo specifico nei bambini. Non sono disponibili dati di farmacocinetica dopo somministrazione endovenosa di rivaroxaban nei bambini. Il clearance, stimato mediante modellizzazione farmacocinetica popolazionale nei bambini (range d'età da 0 a < 18 anni) dopo somministrazione orale di rivaroxaban, dipende dal peso corporeo ed è descrivibile mediante una funzione allometrica, con un valore medio di 8 l/ora per un soggetto con peso di 82,8 kg. I valori geometrici medi dell'emivita (t1/2), stimati mediante modellizzazione farmacocinetica popolazionale, diminuiscono con la riduzione dell'età, da 4,2 ore negli adolescenti a circa 3 ore nei bambini di età compresa tra 2 e 12 anni, fino a 1,9 e 1,6 ore nei bambini di età 0,5–< 2 anni e < 0,5 anni, rispettivamente.

Gruppi particolari di pazienti

Sesso. Negli adulti, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti di farmacocinetica tra uomini e donne (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Un'analisi esplorativa non ha rilevato differenze significative nell'esposizione a rivaroxaban tra bambini maschi e femmine.

Pazienti anziani. Nei pazienti anziani, le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban sono più elevate rispetto ai pazienti giovani; il valore medio di AUC è circa 1,5 volte superiore rispetto ai pazienti giovani, principalmente a causa del ridotto clearance totale e renale. Non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Categorie di peso. Negli adulti, un peso corporeo troppo basso o troppo elevato (inferiore a 50 kg o superiore a 120 kg) influisce solo in modo modesto sulle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (meno del 25%). Non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Ai bambini rivaroxaban viene somministrato in base al peso corporeo. Un'analisi esplorativa nei bambini non ha rilevato un impatto rilevante di sottopeso o obesità sull'esposizione a rivaroxaban.

Differenze interetniche. Negli adulti, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti di farmacocinetica (PK) e farmacodinamica (PD) nei pazienti di origine europea, afroamericana, latinoamericana, giapponese o cinese.

Un'analisi esplorativa non ha rilevato differenze interetniche rilevanti nell'esposizione a rivaroxaban nei bambini di origine giapponese, cinese o asiatica al di fuori del Giappone e della Cina rispetto alla popolazione pediatrica generale.

Insufficienza epatica. Negli adulti con cirrosi epatica e insufficienza epatica lieve (classe A secondo la classificazione Child-Pugh), la farmacocinetica di rivaroxaban differisce solo lievemente rispetto ai volontari sani (aumento medio di 1,2 volte dell'AUC di rivaroxaban). Nei pazienti con cirrosi epatica e insufficienza epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh), l'AUC media di rivaroxaban è significativamente aumentata (2,3 volte) rispetto ai volontari sani. L'AUC della frazione non legata è aumentata di 2,6 volte. In questi pazienti è stata osservata anche una riduzione dell'eliminazione renale di rivaroxaban, simile a quella osservata nei pazienti con insufficienza renale moderata. Non sono disponibili dati per pazienti con grave compromissione della funzione epatica.

L'inibizione dell'attività del fattore Xa è risultata maggiore (differenza 2,6 volte) nei pazienti con insufficienza epatica moderata rispetto ai volontari sani; anche il TTP è risultato prolungato (2,1 volte). I pazienti con insufficienza epatica moderata sono risultati più sensibili a rivaroxaban, con una curva PK/PD concentrazione-TTP più ripida.

Rivaroxaban è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia con rischio clinicamente rilevante di emorragia, inclusi pazienti con cirrosi epatica di classe B e C secondo Child-Pugh (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Non sono disponibili dati clinici nei bambini con compromissione della funzione epatica.

Insufficienza renale. Negli adulti, l'esposizione a rivaroxaban aumenta in modo inversamente proporzionale al deterioramento della funzione renale, misurata tramite clearance della creatinina. In soggetti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50–80 ml/min), moderata (clearance della creatinina 30–49 ml/min) o grave (clearance della creatinina 15–29 ml/min), le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (AUC) sono risultate rispettivamente 1,4, 1,5 e 1,6 volte superiori rispetto ai volontari sani. Di conseguenza, si è osservato un aumento degli effetti farmacodinamici. Nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata o grave, l'inibizione totale dell'attività del fattore Xa è risultata rispettivamente 1,5, 1,9 e 2 volte maggiore rispetto ai volontari sani; il TTP è aumentato rispettivamente di 1,3, 2,2 e 2,4 volte. Non sono disponibili dati per pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min.

A causa dell'elevato legame alle proteine plasmatiche, non si prevede che rivaroxaban venga eliminato mediante dialisi.

Non è raccomandato l'uso del medicinale in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min. Rivaroxaban deve essere usato con cautela in pazienti con clearance della creatinina 15–29 ml/min (vedere la sezione «Precauzioni per l'uso»).

Non sono disponibili dati clinici sull'uso nei bambini di età ≥1 anno con insufficienza renale moderata o grave (velocità di filtrazione glomerulare < 50 ml/min/1,73 m²).

Dati farmacocinetici osservati nei pazienti. Nei pazienti che ricevono rivaroxaban per la prevenzione della TVP alla dose di 20 mg una volta al giorno, la concentrazione geometrica media (intervallo di previsione 90%) a 2–4 ore e a circa 24 ore dopo la somministrazione (tempi che approssimativamente corrispondono al raggiungimento della concentrazione massima e minima tra le dosi) è stata rispettivamente di 215 (22–535) e 32 (6–239) µg/l.

Nei pazienti pediatrici con TVP acuta che ricevono rivaroxaban (a dosi aggiustate per peso corporeo, che determinano un'esposizione simile a quella osservata negli adulti con TVP trattati con 20 mg una volta al giorno), le concentrazioni geometriche medie (intervallo 90%) nei tempi di prelievo che approssimano il raggiungimento della concentrazione massima e minima tra le dosi sono riportate nella tabella 3.

Tabella 10. Statistica riassuntiva (media geometrica (intervallo 90%)) delle concentrazioni plasmatiche di equilibrio di rivaroxaban (µg/l) in base alla posologia e all'età

Intervalli di tempo
Una volta al giorno	N	12 -< 18 anni	N	6 -< 12 anni
2,5-4 ore dopo	171	241,5 (105-484)	24	229,7 (91,5-777)
20-24 ore dopo	151	20,6 (5,69-66,5)	24	15,9 (3,42-45,5)
Due volte al giorno	N	6 -< 12 anni	N	2 -< 6 anni	N	0,5 -< 2 anni
2,5-4 ore dopo	36	145,4 (46,0-343)	38	171,8 (70,7-438)	2	н.р.
10-16 ore dopo	33	26,0 (7,99-94,9)	37	22,2 (0,25-127)	3	10,7 (н.р.- н.р.)
Tre volte al giorno	N	2 -< 6 anni	N	nascita -< 2 anni	N	0,5 -< 2 anni	N	nascita -< 0,5 anni
0,5-3 ore dopo	5	164,7 (108-283)	25	111,2 (22,9-320)	13	114,3 (22,9-346)	12	108,0 (19,2-320)
7-8 ore dopo	5	33,2 (18,7-99,7)	23	18,7 (10,1-36,5)	12	21,4 (10,5-65,6)	11	16,1 (1,03-33,6)
н.р. = non calcolato I valori al di sotto del limite inferiore della quantificazione (LLOQ) sono stati sostituiti con ½ LLOQ ai fini del calcolo statistico (LLOQ = 0,5 µg/l).

Relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche. È stata valutata la relazione farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) tra la concentrazione plasmatica di rivaroxaban e alcuni parametri farmacodinamici (inibizione del fattore Xa, PT, aPTT, HepTest) in seguito all'assunzione di un'ampia gamma di dosi (5–30 mg due volte al giorno). La relazione tra la concentrazione di rivaroxaban e l'attività del fattore Xa è stata meglio descritta mediante un modello Emax. Per il PT, i dati più attendibili sono stati ottenuti applicando un modello lineare a segmenti incrociati. A seconda dei diversi reagenti utilizzati per la determinazione del PT, il coefficiente angolare può assumere valori significativamente differenti. Quando per la misurazione del PT è stato utilizzato il reagente Neoplastin, il valore basale del PT era di circa 13 s e il coefficiente angolare variava tra 3 e 4 s/(100 µg/l). I risultati delle analisi PK/PD negli studi di Fase II e III sono coerenti con quelli ottenuti nei volontari sani.

Età pediatrica. L'efficacia e la sicurezza del medicinale per l'indicazione di prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state studiate.

Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici disponibili, ottenuti attraverso studi tradizionali di sicurezza farmacologica, tossicità da dose singola, fototossicità, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva, indicano l'assenza di rischi specifici per l'uomo.

Negli studi di tossicità da dosi ripetute sono stati osservati effetti principalmente correlati all'eccessiva attività farmacodinamica di rivaroxaban. Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilità di ratti maschi e femmine. Negli studi sugli animali è stata evidenziata una tossicità riproduttiva correlata al meccanismo d'azione farmacologico di rivaroxaban (complicanze emorragiche).

Uno studio su ratti giovani trattati con rivaroxaban per 3 mesi, a partire dal 4° giorno del periodo postnatale, ha mostrato un aumento della frequenza di emorragie peri-insulari indipendente dalla dose. Non sono state riscontrate evidenze di tossicità per organi bersaglio.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adulti

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non valvolare e uno o più fattori di rischio, come scompenso cardiaco congestizio, ipertensione arteriosa, età ≥ 75 anni, diabete mellito, ictus o attacco ischemico transitorio in anamnesi.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP), dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione della ricorrenza di TVP ed EP negli adulti (vedere la sezione «Particolari modalità di somministrazione» per i pazienti con EP e instabilità emodinamica).

Pediatrici

Trattamento dell’embolia venosa (TEV) e prevenzione della ricorrenza della TEV nei bambini di età inferiore a 18 anni e con peso corporeo compreso tra 30 e 50 kg, dopo almeno 5 giorni di terapia anticoagulante parenterale iniziale.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al rivarossaban o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Emorragia clinicamente significativa in atto.
• Condizioni o lesioni associate a un rischio emorragico significativo, tra cui ulcere gastrointestinali attuali o recentemente diagnosticate, tumori maligni con alto rischio emorragico, trauma recente al cervello o al midollo spinale, intervento chirurgico recente al cervello, midollo spinale o occhi, emorragia intracranica recente, varici esofagee (accertate o sospette), malformazioni artero-venose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari intraspinali o intracerebrali di notevole entità.
• Somministrazione concomitante con qualsiasi altro anticoagulante, inclusi eparina non frazionata, eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), derivati dell’eparina (fondaparinux, ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, apixaban, ecc.), ad eccezione di specifiche situazioni di passaggio a un’altra terapia anticoagulante (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia») o nei casi in cui l’eparina non frazionata sia somministrata alle dosi necessarie per il funzionamento di un catetere venoso o arterioso centrale aperto (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo, inclusa cirrosi epatica classe B e C secondo la classificazione di Child-Pugh (vedere la sezione «Farmacocinetica»).
• Gravidanza o allattamento (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Misure precauzionali specifiche.

Frantumazione delle compresse

Le compresse di rivarossaban possono essere frantumate e sospese in 50 ml di acqua e somministrate tramite sonda nasogastrica o sonda enterale, dopo aver verificato il corretto posizionamento della sonda nello stomaco. La sonda deve quindi essere risciacquata con acqua. Poiché l’assorbimento del rivarossaban dipende dal sito di rilascio della sostanza attiva, si deve evitare la somministrazione del rivarossaban in posizione distale rispetto allo stomaco, poiché ciò potrebbe ridurre l’assorbimento e quindi l’effetto della sostanza attiva. Dopo la somministrazione delle compresse di rivarossaban frantumate da 15 o 20 mg, si deve iniziare immediatamente l’alimentazione enterale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il grado di interazione nella popolazione pediatrica non è noto. I dati riportati di seguito sulle interazioni sono stati ottenuti negli adulti; per la popolazione pediatrica si devono considerare le avvertenze indicate nella sezione «Particolari modalità di somministrazione».

Inibitori di CYP3A4 e P-gp

La somministrazione concomitante di rivarossaban con ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) o ritonavir (600 mg due volte al giorno) ha determinato un aumento medio dell’AUC allo stato stazionario del rivarossaban di 2,6 e 2,5 volte, e un aumento medio della Cmax di 1,7 e 1,6 volte, accompagnato da un potenziamento significativo degli effetti farmacodinamici del medicinale, con conseguente aumento del rischio emorragico. Per tale motivo, l’uso di Xarelto® non è raccomandato nei pazienti in trattamento concomitante con agenti antifungini sistemici della classe degli azoli, come ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo, o con inibitori della proteasi dell’HIV. Questi farmaci sono potenti inibitori di CYP3A4 e contemporaneamente di P-gp (vedere la sezione «Particolari modalità di somministrazione»).

Si prevede che le sostanze che inibiscono attivamente solo uno dei due percorsi di eliminazione del rivarossaban, CYP3A4 o P-gp, aumentino le concentrazioni plasmatiche di rivarossaban in misura minore.

Ad esempio, la claritromicina (500 mg due volte al giorno), che inibisce fortemente l’isoenzima CYP3A4 e moderatamente P-gp, ha causato un aumento di 1,5 volte del valore medio dell’AUC e di 1,4 volte della Cmax del rivarossaban. L’interazione con claritromicina probabilmente non è clinicamente rilevante per la maggior parte dei pazienti, ma potrebbe essere significativa nei pazienti ad alto rischio (per l’uso nei pazienti con insufficienza renale vedere la sezione «Particolari modalità di somministrazione»).

L’eritromicina (500 mg tre volte al giorno), che inibisce moderatamente l’attività dell’isoenzima CYP3A4 e P-gp, ha causato un aumento di 1,3 volte dei valori medi allo stato stazionario dell’AUC e della Cmax del rivarossaban. L’interazione con eritromicina probabilmente non è clinicamente significativa per la maggior parte dei pazienti, ma potrebbe essere rilevante nei pazienti ad alto rischio.

Nei pazienti con insufficienza renale lieve, a differenza dei pazienti con funzione renale normale, la somministrazione di eritromicina (500 mg tre volte al giorno) ha determinato un aumento di 1,8 volte del valore medio dell’AUC e di 1,6 volte della Cmax del rivarossaban. Nei pazienti con insufficienza renale moderata, in presenza di eritromicina, si è osservato un aumento del valore medio dell’AUC del rivarossaban di due volte e un aumento della Cmax di 1,6 volte rispetto ai pazienti senza alterazioni della funzione renale. L’effetto dell’eritromicina è additivo rispetto ai fenomeni di insufficienza renale (vedere la sezione «Particolari modalità di somministrazione»).

Il fluconazolo (400 mg una volta al giorno), considerato un inibitore di CYP3A4 di intensità media, ha causato un aumento di 1,4 volte dei valori medi dell’AUC e di 1,3 volte della Cmax del rivarossaban. L’interazione con fluconazolo probabilmente non è clinicamente significativa per la maggior parte dei pazienti, ma potrebbe essere rilevante nei pazienti ad alto rischio (per l’uso nei pazienti con insufficienza renale vedere la sezione «Particolari modalità di somministrazione»).

A causa dei dati clinici limitati sul dronedarone, si deve evitare la somministrazione concomitante con rivarossaban.

Anticoagulanti

Dopo la somministrazione combinata di enoxaparina (dose singola di 40 mg) e rivarossaban (dose singola di 10 mg) è stato osservato un effetto additivo sull’inibizione dell’attività del fattore Xa, senza ulteriori variazioni nei test di coagulazione [PT (tempo di protrombina), aPTT (tempo di tromboplastina parziale attivato)]. L’enoxaparina non ha modificato la farmacocinetica del rivarossaban.

A causa dell’aumentato rischio di emorragia, si deve prestare cautela nella somministrazione concomitante con altri anticoagulanti (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Particolari modalità di somministrazione»).

Antinfiammatori non steroidei (NSAID) / inibitori dell’aggregazione piastrinica

Dopo la somministrazione concomitante di rivarossaban (15 mg) e 500 mg di naprossene, non è stato osservato un prolungamento clinicamente rilevante del tempo di sanguinamento. Tuttavia, in singoli soggetti può verificarsi una risposta farmacodinamica più marcata.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative con la somministrazione concomitante di Xarelto® e 500 mg di acido acetilsalicilico.

Non è stata evidenziata un’interazione farmacocinetica tra rivarossaban (15 mg) e clopidogrel (dose di carico di 300 mg seguita da dosi di mantenimento di 75 mg), ma in una sottogruppo di pazienti è stato osservato un aumento rilevante della durata del sanguinamento, non correlato all’aggregazione piastrinica né ai livelli di P-selectina o del recettore GPIIb/IIIa.

Si deve prestare cautela nella prescrizione di rivarossaban a pazienti che assumono contemporaneamente NSAID (incluso acido acetilsalicilico) e inibitori dell’aggregazione piastrinica, poiché questi medicinali aumentano generalmente il rischio emorragico (vedere la sezione «Particolari modalità di somministrazione»).

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) / inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI)

Come con altri anticoagulanti, il rischio di emorragia aumenta nei pazienti che assumono contemporaneamente SSRI o SNRI a causa dell’effetto di questi ultimi sulle piastrine. Durante studi clinici con somministrazione concomitante di rivarossaban, si è osservato un numero maggiore di emorragie clinicamente significative in tutti i gruppi di trattamento.

Warfarin

Nel passaggio da warfarin (INR 2–3) a rivarossaban (20 mg) o da rivarossaban (20 mg) a warfarin (INR 2,0–3,0), il tempo di protrombina e l’INR (Neoplastin) sono aumentati più che in modo additivo (sono stati osservati singoli valori di INR fino a 12), mentre l’effetto sull’aPTT, sull’inibizione dell’attività del fattore Xa e sul potenziale trombinico endogeno (ETP) è stato additivo.

Se si desidera valutare gli effetti farmacodinamici del rivarossaban durante il periodo di transizione, possono essere utilizzati test per l’attività anti-Xa, PiCT e HepTest, poiché warfarin non influenza i risultati di questi test. A partire dal quarto giorno dopo l’interruzione di warfarin, e successivamente, tutti i test (inclusi PT, aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa ed ETP) riflettono esclusivamente l’effetto del rivarossaban.

Se si desidera valutare gli effetti farmacodinamici di warfarin durante il periodo di transizione, può essere utilizzato il dosaggio dell’INR al raggiungimento della Cmin di rivarossaban (24 ore dopo l’assunzione della dose precedente di rivarossaban), poiché in questo momento l’effetto del rivarossaban sui risultati del test INR è minimo.

Non è stata osservata interazione farmacocinetica tra warfarin e rivarossaban.

Induttori di CYP3A4

La somministrazione concomitante di rivarossaban e rifampicina, un potente induttore di CYP3A4 e P-gp, ha determinato una riduzione di circa il 50% dell’AUC media del rivarossaban e una parallela riduzione dei suoi effetti farmacodinamici. La somministrazione concomitante di rivarossaban con altri potenti induttori di CYP3A4 (ad esempio fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o preparati a base di erba di San Giovanni) potrebbe anch’essa causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di rivarossaban. Pertanto, si deve evitare la somministrazione concomitante con potenti induttori di CYP3A4, salvo nei casi in cui sia garantita un’attenta sorveglianza del paziente per rilevare segni e sintomi di trombosi.

Altri medicinali concomitanti

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative con la somministrazione concomitante di rivarossaban con midazolam (sustrato di CYP3A4), digossina (sustrato di P-glicoproteina), atorvastatina (sustrato di CYP3A4 e P-gp) o omeprazolo (inibitore della pompa protonica). Il rivarossaban non inibisce né induce alcuna delle principali isoforme del citocromo P450, come CYP3A4.

Effetto sui parametri di laboratorio

L’effetto sui parametri di coagulazione (PT, aPTT, HepTest) è prevedibile, in base al meccanismo d’azione del rivarossaban (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Caratteristiche d'uso.

Durante il periodo di trattamento si raccomanda un monitoraggio clinico conforme alla pratica di utilizzo degli anticoagulanti.

Rischio di emorragia

Come per tutti gli altri anticoagulanti, i pazienti che assumono Xarelto® devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per rilevare segni di emorragia. Si raccomanda di utilizzare il medicinale con cautela nei pazienti affetti da patologie associate a un aumentato rischio di emorragia. In caso di emorragia grave, l'uso di Xarelto® deve essere interrotto (vedere il paragrafo «Sovradosaggio»).

Negli studi clinici, le emorragie delle mucose (ad esempio epistassi, emorragie gengivali, emorragie gastrointestinali, emorragie dell'apparato urinario e genitale, inclusa emorragia vaginale anomala o aumento dell'emorragia mestruale) e l'anemia si sono verificate più frequentemente con la terapia prolungata con rivaroxaban rispetto al trattamento con antagonisti della vitamina K. Per questo motivo, oltre al dovuto monitoraggio clinico, in casi appropriati è opportuno effettuare controlli di laboratorio degli indici di emoglobina/ematocrito al fine di rilevare emorragie interne e valutare la rilevanza clinica delle emorragie evidenti.

Alcune categorie specifiche di pazienti, indicate di seguito, presentano un rischio aumentato di emorragia. Tali pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio dopo l'inizio del trattamento per rilevare sintomi di complicanze emorragiche e anemia (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

In caso di qualsiasi calo del livello di emoglobina o della pressione arteriosa di causa sconosciuta, è necessario identificare la fonte dell'emorragia.

Nonostante il trattamento con rivaroxaban non richieda un monitoraggio standard della sua esposizione, la determinazione del livello di rivaroxaban mediante test quantitativi calibrati per l'attività anti-fattore Xa può risultare utile in situazioni eccezionali in cui informazioni sull'esposizione al rivaroxaban possono influenzare le decisioni cliniche, in particolare in caso di sovradosaggio o interventi chirurgici d'urgenza (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Sono disponibili dati limitati nei bambini con trombosi venosa cerebrale e sinusale associata a infezione del sistema nervoso centrale (vedere «Farmacodinamica»). Il rischio di emorragia deve essere attentamente valutato prima e durante il trattamento con rivaroxaban.

Insufficienza renale

Negli adulti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), la concentrazione plasmatica di rivaroxaban può aumentare significativamente (in media di 1,6 volte), con conseguente aumento del rischio di emorragia. Xarelto® deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 29 ml/min. L'uso del medicinale non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min (vedere i paragrafi «Posologia e modo di somministrazione» e «Proprietà farmacologiche»).

Xarelto® deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con insufficienza renale che ricevono contemporaneamente altri medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di rivaroxaban (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso del medicinale Xarelto® non è raccomandato nei bambini con insufficienza renale di grado moderato o grave (velocità di filtrazione glomerulare < 50 ml/min/1,73 m²), poiché mancano dati clinici.

Interazioni con altri medicinali

Non è raccomandato l'uso di Xarelto® nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con antifungini azolici (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori della proteasi dell'HIV (ad esempio ritonavir). Questi medicinali sono potenti inibitori contemporanei degli isoenzimi CYP3A4 e P-gp e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban a livelli clinicamente significativi (in media di 2,6 volte), aumentando il rischio di emorragia. Non sono disponibili dati clinici nei bambini che ricevono un trattamento concomitante con potenti inibitori di CYP3A4 e P-gp (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

È necessario prestare cautela quando si prescrive rivaroxaban a pazienti che assumono medicinali che influenzano l'omeostasi ematica, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), l'acido acetilsalicilico e gli inibitori dell'aggregazione piastrinica, o inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) e inibitori del reuptake della serotonina-noradrenalina (SNRI). Se esiste un rischio di ulcera peptica, si deve considerare l'opportunità di un trattamento profilattico appropriato (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Altri fattori di rischio di emorragia

Come per tutti gli altri farmaci antitrombotici, rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti con aumentato rischio di emorragia, inclusi i pazienti con:

• patologie ereditarie o acquisite della coagulazione;
• ipertensione arteriosa grave non controllata;
• altre malattie gastrointestinali senza ulcere in fase attiva che potrebbero potenzialmente causare complicanze emorragiche (ad esempio malattia infiammatoria intestinale, esofagite, gastrite e malattia da reflusso gastroesofageo);
• retinopatia vascolare;
• bronchiectasie o emottisi in anamnesi.

Pazienti con patologie oncologiche

I pazienti con neoplasie maligne possono contemporaneamente presentare un rischio aumentato sia di emorragia che di trombosi. Nei pazienti con neoplasia attiva, il beneficio individuale del trattamento antitrombotico deve essere confrontato con il rischio di emorragia, in base alla localizzazione del tumore, alla terapia antineoplastica e allo stadio della malattia. Le neoplasie localizzate nel tratto gastrointestinale o urinario-genitale sono state associate a un rischio aumentato di emorragia durante il trattamento con rivaroxaban.

L'uso di rivaroxaban è controindicato nei pazienti con neoplasie maligne ad alto rischio emorragico (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Pazienti con valvole cardiache artificiali

Rivaroxaban non deve essere utilizzato per la profilassi tromboembolica nei pazienti che hanno recentemente subito una sostituzione valvolare aortica transcatetere (TAVI). La sicurezza ed efficacia di Xarelto® non sono state studiate nei pazienti con valvole cardiache artificiali, pertanto non esistono dati che confermino che Xarelto® garantisca un'adeguata anticoagulazione in questo gruppo di pazienti. L'uso di Xarelto® non è raccomandato per il trattamento di tali pazienti.

Pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi

Non è raccomandato l'uso di anticoagulanti orali diretti (DOAC), inclusi rivaroxaban, nei pazienti con trombosi in anamnesi e sindrome da anticorpi antifosfolipidi diagnosticata. In particolare, nei pazienti con risultati positivi confermati per tutti e tre gli anticorpi antifosfolipidi (anticoagulante lupico, anticorpi anti-cardiolipina, anticorpi anti-beta-2-glicoproteina I), la terapia con anticoagulanti orali diretti può essere associata a un rischio aumentato di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sottoposti a PCI con impianto di stent

Sono disponibili dati clinici da uno studio interventistico primariamente focalizzato sulla sicurezza dell'uso in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sottoposti a PCI con impianto di stent. I dati sull'efficacia in questa popolazione sono limitati (vedere i paragrafi «Posologia e modo di somministrazione» e «Farmacodinamica»). Non sono disponibili dati per questa categoria di pazienti con ictus/TIA in anamnesi.

Pazienti con embolia polmonare (EP) e parametri emodinamici instabili o pazienti che necessitano di trombolisi o embolectomia polmonare

Non è raccomandato l'uso di Xarelto® come alternativa all'eparina non frazionata nei pazienti con embolia polmonare che presentano parametri emodinamici instabili o che potrebbero necessitare di trombolisi o embolectomia polmonare, poiché la sicurezza ed efficacia di Xarelto® in queste situazioni cliniche non sono state stabilite.

Anestesia spinale (epidurale/spinale) o puntura

Con l'anestesia neuroassiale (epidurale/spinale) o con la puntura spinale/epidurale esiste il rischio di sviluppare ematoma epidurale o spinale, che può portare a paralisi permanente o irreversibile nei pazienti che assumono farmaci antitrombotici per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche.

Il rischio di tali complicanze aumenta con l'uso di cateteri epidurali continui o con l'uso concomitante di medicinali che influenzano l'omeostasi ematica. Punture traumatiche o ripetute epidurali o spinali aumentano ulteriormente il rischio di tali complicanze. I pazienti devono essere monitorati per rilevare sintomi di alterazioni neurologiche (ad esempio intorpidimento o debolezza alle gambe, disfunzione intestinale o della vescica urinaria). In caso di deficit neurologico, è necessario un intervento diagnostico e terapeutico immediato. Il medico deve valutare il beneficio potenziale e il rischio prima di eseguire tali procedure nei pazienti che assumono o stanno per assumere anticoagulanti per la prevenzione del tromboembolismo. Non esiste esperienza clinica con l'uso di 15 mg e 20 mg di rivaroxaban in tali situazioni.

Per ridurre il potenziale rischio di emorragia associato all'uso concomitante di rivaroxaban e anestesia spinale (epidurale/spinale) o puntura, è necessario considerare il profilo farmacocinetico di rivaroxaban. L'inserimento o la rimozione del catetere epidurale o la puntura lombare dovrebbero essere eseguiti quando ci si aspetta un effetto anticoagulante debole di rivaroxaban (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). Tuttavia, il momento esatto in cui si verifica una riduzione sufficiente dell'effetto anticoagulante in ciascun paziente non è noto e deve essere valutato in base all'urgenza della procedura diagnostica.

La rimozione del catetere epidurale, sulla base delle caratteristiche farmacocinetiche generali, deve avvenire almeno dopo un periodo pari al doppio della semivita di eliminazione, cioè non prima di 18 ore dopo l'ultima dose di rivaroxaban nei pazienti adulti giovani e non prima di 26 ore nei pazienti anziani (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). Rivaroxaban non deve essere assunto nelle prime 6 ore successive alla rimozione del catetere epidurale.

In caso di puntura traumatica, la somministrazione di rivaroxaban deve essere rinviata di 24 ore.

Non sono disponibili dati sui tempi di inserimento o rimozione del catetere neuroassiale nei bambini durante il trattamento con Xarelto®. In tali casi, si deve interrompere l'assunzione di rivaroxaban e considerare la possibilità di utilizzare un anticoagulante parenterale a breve durata d'azione.

Raccomandazioni sulla posologia del medicinale prima e dopo procedure invasive e interventi chirurgici

In caso di necessità di procedure invasive o interventi chirurgici, l'uso di Xarelto® 15 mg e 20 mg deve essere interrotto almeno 24 ore prima dell'intervento, se possibile e sulla base della decisione clinica del medico. Se la procedura non può essere rimandata, si deve valutare la presenza di un rischio aumentato di emorragia e l'urgenza dell'intervento.

L'uso di Xarelto® deve essere ripreso dopo la procedura invasiva o l'intervento chirurgico non appena raggiunto un emostasi adeguato e se la situazione clinica lo permette, secondo la valutazione del medico (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Il rischio di emorragia aumenta con l'età (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Reazioni dermatologiche

Reazioni cutanee gravi, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson / necrolisi epidermica tossica e il sindrome DRESS (reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici), sono state riportate in seguito all'uso di rivaroxaban nel periodo post-marketing (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Il rischio di tali reazioni nei pazienti è probabilmente più elevato all'inizio del trattamento: nella maggior parte dei casi, le reazioni si sono manifestate nelle prime settimane di terapia. In caso di comparsa di eruzioni cutanee gravi (ad esempio generalizzazione, intensificazione e/o formazione di vesciche) o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità in combinazione con interessamento delle mucose, l'uso di rivaroxaban deve essere interrotto.

Informazioni sugli eccipienti

Xarelto® contiene lattosio. I pazienti con rari malattie ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. L'efficacia e la sicurezza di Xarelto® nelle donne in gravidanza non sono state studiate.

I risultati degli studi sugli animali indicano una tossicità riproduttiva (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). A causa della potenziale tossicità riproduttiva, del significativo rischio di emorragia e della capacità di rivaroxaban di attraversare la barriera placentare, l'uso di Xarelto® durante la gravidanza è controindicato (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza durante il trattamento con rivaroxaban.

Allattamento. L'efficacia e la sicurezza di Xarelto® nelle donne durante l'allattamento non sono state studiate. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che rivaroxaban viene escreto nel latte materno. Pertanto, Xarelto® è controindicato durante l'allattamento (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). È necessario prendere una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento o all'interruzione/astensione dal trattamento.

Fertilità. Non sono stati condotti studi specifici sull'effetto di rivaroxaban sulla fertilità umana. Negli studi sulla fertilità condotti su ratti maschi e femmine non è stato osservato alcun effetto (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Xarelto® ha un'influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Sono stati riportati effetti indesiderati come sincope (frequenza: non comune) o capogiri (frequenza: comune) (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Ai pazienti che manifestano tali effetti indesiderati non si deve consentire di guidare veicoli o lavorare con macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione

Posologia

Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica negli adulti

Si raccomanda di somministrare 1 compressa di Xarelto® 20 mg una volta al giorno; questa dose rappresenta anche la dose massima raccomandata.

Il trattamento con Xarelto® deve essere protratto nel tempo a condizione che il beneficio nella prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica superi il rischio di sanguinamento (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve assumere Xarelto® immediatamente non appena se ne ricorda e proseguire il trattamento il giorno successivo con una dose giornaliera secondo la posologia raccomandata. Non deve essere assunta una dose doppia nello stesso giorno per compensare la compressa dimenticata.

Trattamento della TVP, dell'EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti

Nei primi 3 settimana per il trattamento della TVP e dell'EP acuta si raccomanda di somministrare 1 compressa di Xarelto® 15 mg due volte al giorno, seguita poi da 1 compressa di Xarelto® 20 mg una volta al giorno per il trattamento prolungato e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP.

Una terapia a breve termine (almeno per 3 mesi) deve essere prescritta ai pazienti con TVP o EP in presenza di fattori di rischio transitori (ad esempio, intervento chirurgico o trauma recente). Una terapia a lungo termine deve essere prescritta ai pazienti con TVP o EP non associati a fattori di rischio transitori, con TVP o EP idiopatica o con storia

	Período	Regime di dosaggio	Dose totale giornaliera
Trattamento e prevenzione delle recidive di TVP e di EP	1–21 giorno	15 mg due volte al giorno	30 mg
	22° giorno e seguenti	20 mg una volta al giorno	20 mg
Prevenzione delle recidive di TVP e di EP	Dopo il completamento della terapia per TVP e EP di almeno 6 mesi	10 mg una volta al giorno oppure 20 mg una volta al giorno	10 mg oppure 20 mg

In caso di omissione della dose di Xarelto® da 15 mg durante il trattamento con 15 mg di medicinale due volte al giorno (giorni 1-21), il paziente deve assumere immediatamente la dose di Xarelto® per garantire un’assunzione giornaliera di 30 mg di Xarelto®. In questo caso, è possibile assumere contemporaneamente 2 compresse da 15 mg. Il giorno successivo si dovrà proseguire con il regime abituale di 15 mg due volte al giorno, come raccomandato.

In caso di omissione della dose durante il regime di trattamento una volta al giorno, il paziente deve assumere Xarelto® immediatamente e il giorno successivo continuare il trattamento con una dose giornaliera, secondo la dose raccomandata. Non si deve assumere una dose doppia nello stesso giorno per compensare la compressa omessa.

Trattamento della tromboembolia venosa (TEV) e prevenzione della ricaduta di TEV nei bambini

L’uso del medicinale Xarelto® nei bambini deve essere iniziato dopo almeno 5 giorni di terapia anticoagulante parenterale iniziale (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

La dose va calcolata in base al peso corporeo.

Peso corporeo da 30 a 50 kg: dose raccomandata di 15 mg una volta al giorno. Questa è la dose giornaliera massima.

Peso corporeo da 50 kg o superiore: dose raccomandata di 20 mg una volta al giorno. Questa è la dose giornaliera massima.

Per i pazienti con peso corporeo inferiore a 30 kg, vedere il foglio illustrativo del medicinale Xarelto®, granuli per sospensione orale.

È necessario monitorare il peso del bambino e regolare regolarmente la dose. Ciò è necessario per garantire il mantenimento della dose terapeutica. La regolazione della dose deve essere effettuata esclusivamente sulla base del cambiamento del peso corporeo.

Il trattamento deve essere continuato per almeno 3 mesi. Se clinicamente necessario, il trattamento può essere prolungato fino a 12 mesi. Non vi sono dati sulla riduzione della dose nei bambini dopo 6 mesi di trattamento. Il rapporto beneficio/rischio del proseguimento della terapia dopo 3 mesi deve essere valutato singolarmente, considerando il rischio di trombosi ricorrente rispetto al rischio potenziale di emorragia.

Se una dose viene omessa, essa deve essere assunta il più presto possibile dopo che ciò è stato notato, ma solo nella stessa giornata. Se ciò non è possibile, il paziente deve saltare la dose e continuare con la successiva dose prevista. Il paziente non deve assumere due dosi per compensare la dose omessa.

Passaggio dagli antagonisti della vitamina K a Xarelto®

• Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica: interrompere la terapia con antagonisti della vitamina K e iniziare l’uso di Xarelto® quando il valore del rapporto normalizzato internazionale (INR) è ≤ 3.
• Trattamento della TVP, dell’EP e prevenzione della loro ricaduta negli adulti e trattamento della tromboembolia venosa (TEV) e prevenzione della ricaduta di TEV nei bambini: la terapia con antagonisti della vitamina K deve essere interrotta e l’uso di Xarelto® deve essere iniziato quando il valore dell’INR raggiunge ≤ 2,5.

Durante il passaggio dai antagonisti della vitamina K a Xarelto®, dopo l’assunzione di Xarelto® i valori dell’INR possono risultare falsamente elevati. L’INR non è un metodo validato per valutare l’attività anticoagulante di Xarelto® e pertanto non deve essere utilizzato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Passaggio da Xarelto® agli antagonisti della vitamina K

Vi è la possibilità di una insufficiente anticoagulazione durante il periodo di passaggio da Xarelto® a un antagonista della vitamina K. Come in qualsiasi passaggio a un anticoagulante alternativo, in questo caso deve essere garantita un’anticoagulazione continua e adeguata. È necessario ricordare che durante l’assunzione di Xarelto® possono essere rilevati valori di INR falsamente elevati.

Nel passaggio da Xarelto® a un antagonista della vitamina K, l’antagonista della vitamina K deve essere iniziato contemporaneamente a Xarelto® e l’assunzione concomitante deve essere proseguita finché il valore dell’INR non sia ≥ 2. Durante i primi due giorni del periodo di passaggio, può essere utilizzata la dose standard dell’antagonista della vitamina K. Successivamente, la dose dell’antagonista della vitamina K deve essere aggiustata in base al valore dell’INR.

Finché il paziente assume contemporaneamente Xarelto® e un antagonista della vitamina K, l’INR deve essere determinato non prima di 24 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di Xarelto® (prima dell’assunzione della successiva dose di Xarelto®). Dopo l’interruzione di Xarelto®, l’INR può essere determinato in modo affidabile almeno 24 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di Xarelto® (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Proprietà farmacologiche»).

Bambini

Nei bambini che sono passati dall’uso di Xarelto® all’uso di un antagonista della vitamina K, è necessario continuare l’assunzione di Xarelto® per 48 ore dopo la prima dose dell’antagonista della vitamina K. Dopo due giorni di assunzione concomitante, deve essere determinato il valore dell’INR prima della successiva dose pianificata di Xarelto®. Finché l’INR non raggiunge un valore ≥ 2,0, si raccomanda di continuare l’assunzione concomitante di Xarelto® e dell’antagonista della vitamina K. Dopo l’interruzione di Xarelto®, l’INR può essere determinato in modo affidabile almeno 24 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di Xarelto® (vedere sopra e la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Passaggio dagli anticoagulanti parenterali a Xarelto®

Negli adulti e nei pazienti pediatrici che ricevono anticoagulanti parenterali, l’assunzione di Xarelto® deve essere iniziata 0-2 ore prima della successiva somministrazione programmata dell’anticoagulante parenterale (ad esempio eparina a basso peso molecolare) o al momento dell’interruzione del medicinale per somministrazione parenterale continua (ad esempio eparina non frazionata per infusione endovenosa).

Passaggio da Xarelto® agli anticoagulanti parenterali

Interrompere l’assunzione di Xarelto® e somministrare la prima dose dell’anticoagulante parenterale nel momento in cui sarebbe stata assunta la successiva dose di Xarelto®.

Categorie speciali di pazienti

Pazienti con compromissione renale

Adulti. I dati clinici limitati disponibili nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina 15-29 ml/min) indicano un aumento significativo della concentrazione plasmatica di rivaroxaban. Per questo motivo, il medicinale Xarelto® deve essere usato con cautela nel trattamento di pazienti di questa categoria. L’uso del medicinale non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 15 ml/min (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»).

Nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-49 ml/min) o grave (clearance della creatinina 15-29 ml/min) sono raccomandati i seguenti schemi posologici:

• per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare, la dose raccomandata è di 15 mg una volta al giorno (vedere la sezione «Farmacocinetica»).
• per il trattamento della TVP, dell’EP e la prevenzione della ricaduta di TVP ed EP: durante le prime 3 settimane i pazienti devono ricevere Xarelto® 15 mg due volte al giorno. Dopo questo periodo, la dose raccomandata è di 20 mg una volta al giorno. Nel caso in cui il rischio di emorragia nel paziente superi il rischio di recidiva di TVP ed EP, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose da 20 mg una volta al giorno a 15 mg una volta al giorno. La raccomandazione relativa all’uso della dose da 15 mg si basa su modellizzazione farmacocinetica e non è stata studiata in condizioni cliniche (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego», «Proprietà farmacologiche»).

Se la dose raccomandata è di 10 mg una volta al giorno, non è necessaria alcuna correzione della dose.

Nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min) non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

<Bambini.

• Bambini con insufficienza renale moderata (velocità di filtrazione glomerulare 50-80 ml/min/1,73 m²): non è necessaria alcuna correzione della dose sulla base dei dati negli adulti e dei dati limitati nei pazienti pediatrici (vedere «Farmacocinetica»).
• Bambini con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 50 ml/min/1,73 m²): l’uso di Xarelto® non è raccomandato a causa della mancanza di dati clinici (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Pazienti con compromissione epatica

Xarelto® è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio clinicamente significativo di emorragia, inclusi i pazienti con cirrosi epatica di classe B e C secondo la classificazione di Child-Pugh (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Non vi sono dati clinici disponibili nei bambini con compromissione epatica.

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Peso corporeo

Negli adulti non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Nei bambini la dose è determinata in base al peso corporeo.

Sesso

Non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Uso nei pazienti sottoposti a cardioversione

È consentito iniziare o continuare l’uso di Xarelto® nei pazienti che potrebbero necessitare di cardioversione.

Nella cardioversione guidata da ecocardiografia transesofagea (TEE) nei pazienti che in precedenza non hanno ricevuto anticoagulanti, l’uso di Xarelto® deve essere iniziato almeno 4 ore prima della cardioversione per garantire un livello adeguato di anticoagulazione (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»). In tutti i pazienti deve essere confermato prima della cardioversione che hanno assunto Xarelto® secondo prescrizione. Nella decisione sull’inizio e la durata del trattamento, devono essere considerate le raccomandazioni delle linee guida consolidate per la terapia anticoagulante nei pazienti sottoposti a cardioversione.

<Pazienti adulti con fibrillazione atriale non valvolare sottoposti a PCI con impianto di stent

È disponibile un’esperienza limitata sull’uso della dose ridotta del medicinale Xarelto® 15 mg una volta al giorno [o del medicinale Xarelto® 10 mg una volta al giorno nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-49 ml/min)] in combinazione con un inibitore del recettore P2Y12 per un massimo di 12 mesi, nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che richiedono un anticoagulante orale e che hanno subito una PCI con impianto di stent (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Farmacodinamica»).

Modalità di somministrazione

Adulti

Per somministrazione orale.

Le compresse di medicinale Xarelto® da 15 mg e 20 mg devono essere assunte durante i pasti (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Frantumazione della compressa

Per i pazienti che non riescono a deglutire l’intera compressa, questa può essere frantumata e mescolata con acqua o cibo morbido, come purea di mele, immediatamente prima dell’assunzione orale. Dopo l’assunzione delle compresse frantumate di Xarelto® da 15 mg o 20 mg, deve essere immediatamente assunto un pasto.

Le compresse frantumate possono essere somministrate attraverso un sondino gastrico (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Precauzioni particolari di sicurezza»).

<Bambini

Bambini con peso corporeo da 30 a 50 kg.

Per somministrazione orale.

Si consiglia al paziente di deglutire la compressa con un liquido. Deve essere assunta durante i pasti (vedere «Farmacocinetica»). Le compresse devono essere assunte con un intervallo di circa 24 ore.

Se il paziente espelle immediatamente la dose o vomita entro 30 minuti dall’assunzione della dose, deve essere somministrata una nuova dose. Tuttavia, se il paziente vomita più di 30 minuti dopo l’assunzione della dose, la dose non deve essere ripetuta e la successiva dose deve essere assunta secondo il programma.

La compressa non può essere divisa per ottenere una parte della dose.

Frantumazione della compressa

Per i pazienti che non riescono a deglutire l’intera compressa, si deve usare Xarelto®, granuli per sospensione orale.

Se la sospensione orale non è immediatamente disponibile quando sono prescritte dosi di rivaroxaban da 15 mg o 20 mg, è possibile ottenere la dose frantumando la compressa da 15 mg o 20 mg e mescolandola con acqua o purea di mele immediatamente prima dell’uso e somministrandola per via orale (vedere «Farmacocinetica» e la sezione «Precauzioni particolari di sicurezza»).

Bambini.

La sicurezza e l’efficacia del medicinale Xarelto® nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite per l’indicazione di prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. I dati per questa categoria sono assenti. Pertanto, non è raccomandato l’uso del medicinale nei bambini di età inferiore a 18 anni per questa indicazione, ad eccezione del trattamento della tromboembolia venosa (TEV) e della prevenzione della ricaduta di TEV.

Sovradosaggio.

Negli adulti sono stati riportati casi rari di sovradosaggio fino a 1960 mg. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere attentamente monitorato per complicanze come emorragia o altre reazioni avverse (vedere sotto «Trattamento dell’emorragia»). I dati nei bambini sono limitati. A causa dell’assorbimento limitato con somministrazione di dosi che superano notevolmente quelle terapeutiche (50 mg o più), ci si aspetta un effetto di saturazione senza ulteriore aumento della concentrazione media plasmatica negli adulti, ma non vi sono dati sulle dosi sopra terapeutiche nei bambini.

È disponibile un agente specifico di neutralizzazione (andexanet alfa) che contrasta gli effetti farmacologici di rivaroxaban negli adulti, ma non è stato stabilito nei bambini (vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di andexanet alfa). In caso di sovradosaggio del medicinale, per ridurre l’assorbimento di rivaroxaban può essere utilizzato carbone attivo.

Trattamento dell’emorragia

In caso di complicazioni emorragiche, si deve sospendere l’assunzione della successiva dose di rivaroxaban o interrompere il trattamento, a seconda della situazione. Il tempo di dimezzamento di rivaroxaban è di circa 5-13 ore negli adulti. Il tempo di dimezzamento nei bambini, stimato mediante approcci di modellizzazione farmacocinetica di popolazione, è più breve (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Il trattamento deve essere prescritto individualmente, in base all’intensità e alla localizzazione dell’emorragia. Se necessario, deve essere effettuato un trattamento sintomatico adeguato, ad esempio compressione meccanica in caso di emorragia nasale intensa, emostasi chirurgica con procedure di controllo dell’emorragia, ripristino dell’equilibrio idroelettrolitico e supporto emodinamico, trasfusione di sangue (massa eritrocitaria o plasma fresco congelato, a seconda della condizione insorta: anemia o coagulopatia) o piastrine.

Se l’emorragia non si arresta dopo l’applicazione delle misure sopra indicate, si deve considerare la possibilità di utilizzare un agente specifico di neutralizzazione (andexanet alfa), un inibitore del fattore Xa che contrasta gli effetti farmacologici di rivaroxaban, o agenti procoagulanti come il concentrato del complesso protrombinico (PCC), il concentrato attivato del complesso protrombinico (aPCC) o il fattore VIIa ricombinante (r-FVIIa). Tuttavia, l’esperienza con l’uso di questi medicinali negli adulti e nei bambini in caso di sovradosaggio di rivaroxaban è limitata. Le raccomandazioni si basano anche su dati non clinici limitati. La correzione della dose del fattore VIIa ricombinante deve essere effettuata e il titolazione deve essere condotta in base al grado di controllo dell’emorragia. In caso di emorragie massicce, si deve considerare la consulenza di un ematologo, a seconda della situazione (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Protamina solfato e vitamina K non dovrebbero influenzare l’attività anticoagulante di rivaroxaban. È disponibile un’esperienza limitata con l’acido tranexamico e manca l’esperienza con l’acido aminocaproico e l’aprotinina negli adulti in trattamento con rivaroxaban. Manca l’esperienza con questi farmaci nei bambini in trattamento con rivaroxaban. Non vi è alcuna giustificazione scientifica né esperienza sull’uso del farmaco emostatico sistemico desmopressina per il trattamento dei sintomi da sovradosaggio di rivaroxaban. A causa dell’elevato legame alle proteine plasmatiche, si prevede che rivaroxaban non venga eliminato dall’organismo mediante dialisi.

Effetti indesiderati

La sicurezza dell'uso di rivaroxaban è stata valutata in 13 studi pivotali di Fase III (vedere Tabella 11). In totale, 69608 pazienti adulti in diciannove studi di Fase III e 488 pazienti pediatrici in due studi di Fase II e due studi di Fase III sono stati esposti al rivaroxaban.

Tabella 11. Numero di pazienti arruolati negli studi, dose giornaliera totale e durata massima del trattamento nei pazienti adulti e pediatrici negli studi di Fase III

Indicazioni	Numero di pazienti*	Dose giornaliera totale	Durata massima del trattamento
Prevenzione dell’embolia venosa tromboembolica (VTE) negli adulti sottoposti ad intervento programmato di protesi dell’anca o del ginocchio	6 097	10 mg	39 giorni
Prevenzione della VTE in pazienti ricoverati	3 997	10 mg	39 giorni
Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP), dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive	6 790	Giorno 1–21: 30 mg Giorno 22 e seguenti: 20 mg Dopo almeno 6 mesi: 10 mg o 20 mg	21 mesi
Trattamento della VTE e prevenzione delle recidive di VTE in neonati e bambini (età inferiore a 18 anni) dopo l’inizio della terapia anticoagulante standard	329	Dosaggio aggiustato in base al peso corporeo per ottenere un’esposizione analoga a quella osservata negli adulti che ricevono 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno per il trattamento della TVP	12 mesi
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare	7 750	20 mg	41 mesi
Prevenzione degli eventi aterotrombotici in pazienti dopo SCA	10 225	5 mg o 10 mg rispettivamente, in combinazione con ASA oppure in combinazione con ASA e clopidogrel o ticlopidina	31 mesi
Prevenzione degli eventi aterotrombotici in pazienti con MCA/PAD	18 244	5 mg assunto contemporaneamente ad ASA o 10 mg	47 mesi
	3256**	5 mg assunto contemporaneamente ad ASA	42 mesi

* Pazienti che hanno ricevuto almeno 1 dose di rivaroxaban.

** Dallo studio VOYAGER PAD.

Le reazioni avverse segnalate più frequentemente nei pazienti che assumevano rivaroxaban erano emorragie (vedere la sezione «Avvertenze e precauzioni d'uso» e il paragrafo seguente «Informazioni su reazioni avverse specifiche»). Le segnalazioni più comuni riguardavano emorragie nasali (4,5%) ed emorragie del tratto gastrointestinale (3,8%).

Tabella 12. Frequenza di emorragie* e anemia nei pazienti che hanno ricevuto rivaroxaban negli studi completati di fase III che hanno coinvolto pazienti adulti e pediatrici

Indicazioni	Qualsiasi emorragia	Anemia
Prevenzione della tromboembolia venosa (TEV) negli adulti sottoposti ad intervento chirurgico di protesi d'anca o di ginocchio	6,8 % dei pazienti	5,9 % dei pazienti
Prevenzione della tromboembolia venosa nei pazienti con patologie somatiche	12,6 % dei pazienti	2,1 % dei pazienti
Trattamento della TVP, dell'embolia polmonare e prevenzione delle ricadute	23 % dei pazienti	1,6 % dei pazienti
Trattamento della TEV e prevenzione delle recidive di TEV nei neonati e nei bambini (di età inferiore ai 18 anni) dopo l'inizio della terapia anticoagulante standard	39,5 % dei pazienti	4,6 % dei pazienti
Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica negli adulti con fibrillazione atriale non valvolare	28 per 100 pazienti-anni	2,5 per 100 pazienti-anni
Prevenzione degli eventi aterotrombotici negli adulti dopo una sindrome coronarica acuta (SCA)	22 per 100 pazienti-anni	1,4 per 100 pazienti-anni
Prevenzione degli eventi aterotrombotici nei pazienti con MCA/PAOD	6,7 per 100 pazienti-anni	0,15 per 100 pazienti-anni**
	8,38 per 100 pazienti-anni#	0,74 per 100 pazienti-anni***#

* Per tutti gli studi con rivaroxaban, tutti gli eventi emorragici sono stati raccolti, segnalati e valutati.

** Nello studio COMPASS, la frequenza di anemia è stata bassa utilizzando un approccio selettivo per la raccolta degli effetti indesiderati.

*** È stato applicato un approccio selettivo per la raccolta delle informazioni sugli effetti indesiderati.

Dallo studio VOYAGER PAD.

Nella tabella 13 riportata di seguito è indicata la frequenza delle reazioni avverse osservate con il medicinale Xarelto® in pazienti adulti e pediatrici. Le reazioni avverse sono state raggruppate e descritte utilizzando la classificazione per sistemi e organi (MedDRA). All’interno di ciascun gruppo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (≥ 1/100 – < 1/10); non frequenti (≥ 1/1000 – < 1/100); rare (≥ 1/10.000 – < 1/1000); molto rare (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere stabilita con i dati disponibili).

Tabella 13. Tutte le reazioni avverse osservate in pazienti adulti dopo l’inizio del trattamento negli studi di fase III o nel periodo post-marketing* e in pazienti pediatrici in due studi di fase II e due studi di fase III

Spesso	Non spesso	Isolati	Raramente	Frequenza sconosciuta
Disturbi del sistema emolinfatico
Anemia (inclusi i corrispondenti parametri di laboratorio)	Trombocitosi (incluso aumento del numero di piastrine)A, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
	Reazione allergica, dermatite allergica, edema angioneurotico e edema allergico		Reazioni anafilattiche, compreso lo shock anafilattico
Disturbi del sistema nervoso
Vertigini, cefalea	Emorragie cerebrali e intracraniche, stato sincope
Disturbi dell'organo della vista
Emorragia oculare (inclusa emorragia alla congiuntiva)
Disturbi cardiaci
	Tachicardia
Disturbi vascolari
Ipotensione arteriosa, ematoma
Disturbi respiratori, patologie del mediastino e del torace
Epistassi, emottisi			Pneumonia eosinofila
Disturbi gastrointestinali
Sanguinamento delle gengive, emorragie gastrointestinali (inclusa emorragia rettale), dolore a livello gastrointestinale e addominale, dispepsia, nausea, stitichezzaA, diarrea, vomitoA	Secchezza della bocca
Disturbi epatobiliari
Aumento dei livelli di transaminasi	Insufficienza epatica, aumento dei livelli di bilirubina, aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangueA, aumento dei livelli di gamma-glutammil-transferasi (GGT)A	Ittero, aumento dei livelli di bilirubina coniugata (con o senza contemporaneo aumento dei livelli di ALT), colestasi, epatite (incluso danno epatocellulare)
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo
Prurito (inclusi rari casi di prurito generalizzato), eruzione cutanea, ecchimosi, emorragie cutanee e sottocutanee	Orticaria		Sindrome di Stevens-Johnson/ necrolisi epidermica tossica, sindrome DRESS
Disturbi del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e osseo
Dolore agli artiA	Emartro	Emorragie muscolari		Sindrome compartimentale dovuta a emorragia
Disturbi del rene e delle vie urinarie
Emorragie urogenitali (inclusa ematuria e menorragiaB), insufficienza renale (incluso aumento dei livelli di creatinina nel sangue, aumento dei livelli di urea nel sangue)				Insufficienza renale/insufficienza renale acuta dovuta a emorragia che causa ipoperfusione, danno renale associato all'uso di anticoagulante
Disturbi sistemici e condizioni correlate al sito di somministrazione del farmaco
FebbreA, edema periferico, peggioramento generale del benessere e riduzione dell'attività (inclusa stanchezza e astenia)	Malessere (incluso senso di indisposizione)	Edema localizzatoA
Risultati degli esami
	Aumento dei livelli di lattato deidrogenasi (LDH)A, aumento dei livelli di lipasiA, aumento dei livelli di amilasiA
Lesioni, avvelenamenti e complicanze procedurali
Emorragia post-procedura (inclusa anemia post-operatoria ed emorragia dalla ferita), lividi, secrezione dalla feritaA		Pseudoaneurisma vascolareС

A Osservato nella prevenzione della TVP in adulti sottoposti a intervento chirurgico programmato di protesi dell’anca o del ginocchio.

B Osservato nel trattamento di TVP, EP e nella prevenzione delle loro ricadute come molto frequente nelle donne di età inferiore a 55 anni.

C Osservato come non frequente nella prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti che hanno subito un SCA (dopo intervento percutaneo).

* È stato applicato un approccio predefinito e selettivo per la raccolta delle informazioni sugli effetti indesiderati nei singoli studi di fase III. La frequenza degli effetti indesiderati non è aumentata e non sono stati identificati nuovi effetti indesiderati dopo l’analisi di questi studi.

Informazioni sugli effetti indesiderati specifici

A causa del meccanismo d’azione farmacologico del rivaroxaban, l’uso di Xarelto® può essere associato a un aumento del rischio di emorragia interna o esterna in qualsiasi tessuto o organo, che può portare ad anemia post-emorragica. I segni, i sintomi e la gravità (incluso l’esito fatale) variano in base alla localizzazione e all’intensità dell’emorragia e/o dell’anemia (vedere la sezione «Sovradosaggio. Trattamento dell’emorragia»). Negli studi clinici, le emorragie delle mucose (ad esempio epistassi, emorragie gengivali, emorragie gastrointestinali, emorragie del tratto urinario e genitale, comprese emorragie vaginali anomale o un aumento del flusso mestruale) e l’anemia si sono verificate più frequentemente con il trattamento prolungato con rivaroxaban rispetto al trattamento con antagonisti della vitamina K. Per questo motivo, oltre a un adeguato monitoraggio clinico, nei casi appropriati si raccomanda di effettuare controlli di laboratorio degli indici di emoglobina/ematocrito per identificare emorragie interne e valutare la rilevanza clinica di emorragie evidenti. Il rischio di emorragia può essere maggiore in determinati gruppi di pazienti, ad esempio in pazienti con ipertensione arteriosa grave non controllata e/o in pazienti che assumono contemporaneamente un medicinale che influenza l’emostasi (vedere la sezone «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego. Rischio di emorragia»). Può verificarsi un aumento dell’intensità e/o della durata delle emorragie mestruali. I segni di complicanze emorragiche possono includere debolezza, pallore, vertigini, cefalea, gonfiore di origine sconosciuta, dispnea o shock di origine sconosciuta. In alcuni casi, a seguito di anemia, sono stati osservati sintomi ischemici cardiaci come dolore toracico o angina.

Sono stati riportati complicanze secondarie note come conseguenza di emorragia grave, come la sindrome compartimentale e insufficienza renale dovuta a ipoperfusione o danno renale associato all’uso di anticoagulanti. Pertanto, nella valutazione del paziente a cui vengono prescritti anticoagulanti, si deve considerare attentamente il rischio di emorragia.

Pazienti pediatrici

La valutazione della sicurezza nell’uso nei bambini e negli adolescenti si basa sui dati di sicurezza ottenuti da due studi aperti controllati attivi di Fase II e uno studio di Fase III che includevano bambini fino a 18 anni di età. I risultati di sicurezza sono stati generalmente simili tra rivaroxaban e il medicinale di confronto nelle diverse fasce d’età pediatriche. Nel complesso, il profilo di sicurezza nei 412 bambini e adolescenti che hanno ricevuto rivaroxaban è stato simile a quello della popolazione adulta e costante nelle sottogruppi d’età, anche se la valutazione è limitata dal numero ridotto di pazienti.

Nei pazienti pediatrici, cefalea (molto frequente, 16,7%), febbre (molto frequente, 11,7%), epistassi (molto frequente, 11,2%), vomito (molto frequente, 10,7%), tachicardia (frequente, 1,5%), aumento del livello di bilirubina (frequente, 1,5%) e aumento della bilirubina coniugata (non frequente, 0,7%) sono stati riportati più spesso rispetto agli adulti. Come nella popolazione adulta, la menorragia è stata osservata nel 6,6% (frequente) delle adolescenti di sesso femminile dopo la menarca. La trombocitopenia, osservata nel periodo post-marketing negli adulti, è stata frequente (4,6%) negli studi clinici pediatrici. Gli effetti indesiderati nei pazienti pediatrici sono stati di lieve o moderata gravità.

Segnalazione degli effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato e l’inefficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Compresse frantumate. Le compresse frantumate di rivaroxaban sono stabili in acqua e in purea di mele fino a 4 ore.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 30 °C.

Confezionamento.

Compresse rivestite con film da 15 mg:

14 compresse in un blister, 1 (14×1) o 3 (14×3) blister in un imballaggio di cartone.

Compresse rivestite con film da 20 mg:

10 o 14 compresse in un blister, 2 (14×2) o 10 (10×10) blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Bayer AG.

Bayer Bitterfeld GmbH.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368, Leverkusen, Germania.

Ortsteil Gräppin, Seegrasse 1, 06803 Bitterfeld-Wolfen, Germania.