Круровит

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КРУРОВИТ (CRUROVIT®)

Состав:

действующее вещество: цилостазол (cilostazol);

1 таблетка содержит цилостазола 50 мг или 100 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, стеарат магния, кармеллоза кальция.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 50 мг: белые или почти белые круглые плоские таблетки с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е с одной стороны и номера 601 — с другой стороны таблетки, без запаха или почти без запаха;

таблетки по 100 мг: белые или почти белые круглые плоские таблетки с фаской, с гравировкой стилизованной буквы Е и номера 602 с одной стороны таблетки, без запаха или почти без запаха.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина.

Код АТХ B01A C23.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Цилостазол является ингибитором агрегации тромбоцитов. Препарат улучшает способность переносить физические нагрузки, что оценивается по абсолютной дистанции при перемежающейся хромоте (или максимальной дистанции ходьбы, МДХ) и начальной дистанции перемежающейся хромоты (или безболевой дистанции ходьбы, БДХ) при тестировании на беговой дорожке. По результатам исследований при различных нагрузках было установлено значительное абсолютное улучшение на 42 метра максимальной дистанции ходьбы (МДХ) по сравнению с плацебо. Это соответствует относительному улучшению на 100 % по сравнению с плацебо. Этот эффект был несколько ниже у пациентов с сахарным диабетом.

Цилостазол оказывает вазодилатирующее действие, что было подтверждено измерением кровотока нижних конечностей с помощью тензометрической плетизмографии. Цилостазол также ингибирует пролиферацию клеток гладких мышц и подавляет высвобождение тромбоцитарного фактора роста и PF-4 из тромбоцитов человека.

Исследования показали, что цилостазол вызывает обратимое угнетение агрегации тромбоцитов. Ингибирование эффективно против ряда агрегантов (включая арахидоновую кислоту, коллаген, АДФ и адреналин); у пациентов ингибирование сохраняется до 12 часов, а восстановление агрегации после прекращения приёма цилостазола происходит в течение 48–96 часов без эффекта рикошета (гиперагрегации). Также установлено влияние цилостазола на циркулирующие в плазме липиды. Приём препарата снижает уровень триглицеридов и повышает уровень HDL-холестерина. Длительное применение препарата не вызывало увеличения уровня летальности среди пациентов по сравнению с плацебо.

Фармакокинетика.

Абсорбция. При регулярном приёме цилостазола в дозе 100 мг дважды в сутки у пациентов с заболеваниями периферических сосудов стационарное состояние достигается в течение 4 дней. Cmax цилостазола и его первичных метаболитов повышается менее пропорционально увеличению дозы. Однако AUC цилостазола и его метаболитов увеличивается примерно пропорционально дозировке. Видимый период полувыведения цилостазола составляет 10,5 часа. Существует два основных метаболита — дегидроцилостазол и 4'-транс-гидроксицилостазол, имеющих схожие показатели полувыведения. Дегидрометаболит обладает анти tromботической активностью в 4–7 раз выше, чем исходное вещество, а 4'-транс-гидроксиметаболит — 1/5 активности цилостазола. Концентрации в плазме крови (полученные по AUC) дегидро- и 4'-транс-гидроксиметаболитов составляют приблизительно 41 % и 12 % от концентрации цилостазола соответственно.

Метаболизм. Цилостазол выводится преимущественно путём метаболизма, после чего метаболиты выводятся с мочой. Основные изоферменты цитохрома Р450, участвующие в его метаболизме, — CYP3A4, в меньшей степени — CYP2C19 и ещё в меньшей степени — CYP1A2.

Выведение. Основной путь выведения — с мочой (74 %), остаточные количества выделяются с калом. Незначительные количества неизменённого цилостазола выделяются с мочой, а менее 2 % его дозы выделяется в виде дегидроцилостазола. Приблизительно 30 % начальной дозы выделяется с мочой в виде 4'-транс-гидроксиметаболита. Остаточная часть выделяется в виде суммы метаболитов, ни один из которых не превышает 5 % от общей выделенной дозы.

Распределение. Цилостазол связывается с белками на 95–98 %, преимущественно с альбумином. Дегидрометаболит и 4'-транс-гидроксиметаболит связываются с белками на 97,4 % и 66 % соответственно.

Отсутствуют подтверждённые данные о способности цилостазола индуцировать микросомальные ферменты печени. Фармакокинетика цилостазола и его метаболитов не имела существенной зависимости от возраста или пола пациентов в возрасте 50–80 лет.

У лиц с тяжёлой почечной недостаточностью свободная фракция цилостазола была на 27 % выше, а Cmax и AUC были соответственно на 29 % и 39 % ниже, чем у лиц с нормальной функцией почек. Cmax и AUC дегидрометаболита были соответственно на 41 % и 47 % ниже у пациентов с тяжёлыми нарушениями почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Cmax и AUC 4'-транс-гидроксицилостазола были на 173 % и 209 % выше у лиц с тяжёлой почечной недостаточностью. Отсутствуют данные по пациентам с умеренной и тяжёлой печеночной недостаточностью.

Клинические характеристики.

Показания.

Для увеличения максимальной безболевой дистанции ходьбы у пациентов с перемежающейся хромотой, которые не имеют болей в покое и признаков некроза периферических тканей (заболевание периферических артерий, стадия II по Фонтейну).

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к цилостазолу или любому компоненту лекарственного средства.
• Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤ 25 мл/мин).
• Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность.
• Застойная сердечная недостаточность.
• Беременность.
• Любая склонность к кровотечениям (например, язва желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, недавний геморрагический инсульт (до 6 месяцев), пролиферативная форма диабетической ретинопатии, плохо контролируемая артериальная гипертензия).
• Желудочковая тахикардия, желудочковая фибрилляция или мультифокальная желудочковая эктопия; удлинение интервала QT.
• Тяжелая тахиаритмия.
• Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев или коронарное вмешательство в течение последних 6 месяцев.
• Одновременное лечение двумя и более антиагрегантами или антикоагулянтами (например, ацетилсалициловая кислота, клопидогрель, гепарин, варфарин, аценокумарол, дабигатран, ривароксабан или апиксабан).

Особые меры предосторожности.

Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться к врачу при появлении кровотечений или синяков во время терапии. При возникновении глазных кровотечений прием цилостазола необходимо прекратить.

Поскольку препарат способен подавлять агрегацию тромбоцитов, возрастает риск кровотечений во время хирургических вмешательств (включая незначительные вмешательства, например удаление зуба). Если пациенту необходимо провести хирургическое вмешательство и антиагрегантный эффект нежелателен, прием цилостазола следует прекратить за 5 дней до операции.

Поступали единичные сообщения о гематологических отклонениях, включая тромбоцитопению, лейкопению, агранулоцитоз, панцитопению и апластическую анемию. Большинство пациентов выздоравливали после прекращения приема цилостазола. Однако несколько случаев панцитопении и апластической анемии имели летальный исход.

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о любых симптомах, которые могут свидетельствовать о раннем развитии патологических изменений крови, таких как гипертермия и боль в горле. Необходимо провести полный анализ крови, если есть подозрение на инфекцию или присутствуют любые другие клинические признаки патологических изменений крови. Прием цилостазола следует прекратить, если имеются клинические или лабораторные признаки патологических изменений крови.

Требуется осторожность при совместном применении цилостазола с ингибиторами или индукторами CYP3A4, CYP2C19 или субстратами CYP3A4.

Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с предсердной или желудочковой эктопией, фибрилляцией или трепетанием предсердий.

Необходима осторожность при совместном приеме цилостазола с любыми другими средствами, которые могут снижать артериальное давление, поскольку существует риск аддитивного гипотензивного эффекта с рефлекторной тахикардией.

Следует соблюдать осторожность при назначении цилостазола с любыми другими антитромботическими средствами.

Эффект препятствования развитию инсульта, проявляемый этим препаратом, не изучался при бессимптомном ишемическом инсульте.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Антитромботические средства

Цилостазол является ингибитором фосфодиэстеразы III с антиагрегантной активностью. Его применение здоровым добровольцам в дозировке 150 мг в течение 5 дней не приводило к удлинению времени кровотечения.

Ацетилсалициловая кислота (АСК)

Совместное применение с АСК в течение короткого времени (≤ 4 дней) было связано с повышением на 23–25 % подавления АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов по сравнению с приемом только АСК. Не наблюдалось явных тенденций к увеличению уровня геморрагических побочных эффектов у пациентов, принимавших аспирин и цилостазол, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо и эквивалентные дозы АСК.

Клопидогрель и другие антиагреганты

Совместный прием цилостазола и клопидогреля не влиял на количество тромбоцитов, протромбиновое время (ПВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Все здоровые участники исследований имели удлиненное время кровотечения при приеме клопидогреля в монотерапии и при совместном применении с цилостазолом, что не приводило к значительному суммарному влиянию на время кровотечения. Однако следует соблюдать осторожность при комбинированном применении цилостазола с любыми антитромботическими средствами. Необходимо рассмотреть возможность периодического мониторинга времени кровотечения. Особое внимание необходимо уделять пациентам, получающим многосоставную антитромботическую терапию.

Пероральные антикоагулянты (например, варфарин)

При однократном приеме не было выявлено подавления метаболизма варфарина или влияния на параметры коагуляции (ПВ, АЧТВ, время кровотечения). Однако рекомендуется соблюдать осторожность пациентам, принимающим цилостазол с любым антикоагулянтом, и проводить периодический мониторинг для минимизации возможного риска кровотечений.

Ингибиторы цитохрома Р450 (CYP)

Цилостазол в значительной степени метаболизируется ферментами CYP, особенно CYP3A4 и CYP2C19, и в меньшей степени — CYP1A2. Дегидрометаболит, обладающий антиагрегантной активностью в 4–7 раз выше, чем у цилостазола, вероятно, образуется преимущественно под действием CYP3A4. 4'-транс-гидроксиметаболит, активность которого составляет 1/5 активности цилостазола, вероятно, образуется с помощью CYP2C19. Таким образом, средства, подавляющие CYP3A4 (например, некоторые макролиды, азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеаз) или CYP2C19 (например, ингибиторы протонной помпы), повышают общую фармакологическую активность на 32 и 42 % соответственно и могут усиливать побочные эффекты цилостазола. Может потребоваться снижение дозы цилостазола до 50 мг дважды в день в зависимости от индивидуальной эффективности и переносимости.

Прием 100 мг цилостазола на 7-й день применения эритромицина (умеренный ингибитор CYP3A4) в дозе 500 мг три раза в день приводил к повышению AUC цилостазола на 74 %, что сопровождалось снижением на 24 % AUC его дегидрометаболита, но с заметным повышением AUC 4'-транс-гидроксиметаболита.

Совместный прием однократных доз кетоконазола (сильный ингибитор CYP3A4) 400 мг и цилостазола 100 мг приводил к повышению AUC цилостазола на 117 %, что сопровождалось снижением на 15 % AUC дегидрометаболита и повышением на 87 % AUC 4'-транс-гидроксиметаболита, что в целом увеличивало общую фармакологическую активность на 32 % по сравнению с монотерапией цилостазолом.

Применение 100 мг цилостазола дважды в день с дилтиаземом (ингибитор CYP3A4) 180 мг один раз в день приводило к повышению AUC цилостазола на 44 %. Совместный прием не влиял на экспозицию дегидрометаболита, но повышал AUC 4'-транс-гидроксиметаболита на 40 %. У пациентов совместный прием с дилтиаземом приводил к повышению AUC цилостазола на 53 %.

Прием однократной дозы 100 мг цилостазола с 240 мл грейпфрутового сока (ингибитор кишечного CYP3A4) не оказывал заметного влияния на фармакокинетику цилостазола.

Однократный прием 100 мг цилостазола на 7-й день применения омепразола (ингибитор CYP2C19) 40 мг один раз в день повышал AUC цилостазола на 26 %, что сопровождалось повышением на 69 % AUC дегидрометаболита и снижением на 31 % AUC 4'-транс-гидроксиметаболита, что в целом повышало общую фармакологическую активность на 42 % по сравнению с монотерапией цилостазолом.

Субстраты фермента цитохрома Р450

Было отмечено повышение цилостазолом AUC ловастатина (чувствительный субстрат CYP3A4) и его β-гидроксикислоты до 70 %. Следует соблюдать осторожность при совместном приеме цилостазола с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (такими как цизаприд, галофантрин, пимозид, производные рисперидона). Необходима осторожность при совместном приеме со статинами, включая симвастатин.

Индукторы фермента цитохрома Р450

Влияние индукторов CYP3A4 и CYP2C19 (таких как карбамазепин, фенитоин, рифампицин и препараты зверобоя) на фармакокинетику цилостазола не изучалось. Теоретически антитромботическое действие может изменяться, поэтому необходим мониторинг при применении цилостазола с индукторами Р450.

Во время исследований курение табака (которое индуцирует CYP1A2) снижало концентрацию цилостазола в плазме крови на 18 %.

Особенности применения.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Отсутствуют подтверждённые данные о применении цилостазола у беременных. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск неизвестен. Цилостазол не следует применять во время беременности.

Кормление грудью. Исследования на животных показали, что цилостазол может проникать в грудное молоко. Точные данные о выделении цилостазола с грудным молоком у женщин отсутствуют. С учётом возможного негативного влияния на ребёнка применение препарата в период кормления грудью не рекомендуется. В случае необходимости лечения следует прекратить кормление грудью.

Фертильность

Цилостазол обратимо ухудшает фертильность самок мышей, но не других видов животных. Клиническое значение неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Следует соблюдать осторожность, поскольку при приёме препарата возможно головокружение.

Способ применения и дозы.

Дозировка.

Рекомендуемая доза лекарственного средства — по 100 мг 2 раза в сутки. Таблетки принимают за 30 минут до приёма пищи или через 2 часа после приёма пищи утром и вечером.

Приём препарата во время еды может повышать его максимальные концентрации в плазме крови (Сmax), что увеличивает риск побочных реакций. Если в течение 3 месяцев лечения не было достигнуто эффективного результата, врач должен назначить другую терапию.

Снижение дозы до 50 мг дважды в сутки рекомендуется для пациентов, получающих препараты, которые сильно ингибируют CYP3A4, например некоторые макролиды, азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеазы, или препараты, которые сильно ингибируют CYP2C19, например омепразол (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы для данной категории пациентов не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек.

Для пациентов с клиренсом креатинина > 25 мл/мин специальная коррекция дозировки препарата не требуется. Цилостазол противопоказан пациентам с клиренсом креатинина ≤ 25 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции печени.

Для пациентов с лёгкой формой заболевания печени коррекция дозы не требуется. Отсутствуют данные по применению у пациентов с умеренной или тяжёлой печеночной недостаточностью. Поскольку цилостазол активно метаболизируется ферментами печени, он противопоказан пациентам с умеренной или тяжёлой печеночной недостаточностью.

Дети.

Лекарственное средство не рекомендуется для применения у детей из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности.

Передозировка.

Информация о случаях острой передозировки ограничена. Возможны сильная головная боль, диарея, тахикардия и нарушения сердечного ритма. За пациентом необходимо вести наблюдение и проводить симптоматическую терапию. Необходимо опорожнить желудок с помощью индукции рвоты или промывания желудка.

Побочные реакции.

Наиболее распространенными побочными реакциями, наблюдавшимися в клинических исследованиях препарата, были головная боль (> 30%), диарея (> 15%) и нарушения функции кишечника (> 15%). Эти реакции, как правило, имели легкую или умеренную интенсивность и иногда исчезали после снижения дозы.

Нежелательные эффекты, которые могут возникать при применении цилостазола, перечислены в таблице ниже.

Частота побочных реакций:

очень частые (≥ 1/10);

частые (≥ 1/100, < 1/10);

нечастые (≥ 1/1000, < 1/100);

редкие (≥ 1/10000, < 1/1000);

очень редкие (< 1/10000);

единичные (имеющиеся данные недостаточны, чтобы оценить частоту).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в период после регистрации препарата, считаются единичными (имеющиеся данные недостаточны для оценки частоты побочных реакций).

Увеличение числа случаев сердцебиения и периферических отеков отмечалось, когда цилостазол применяли совместно с другими вазодилататорами, которые могут вызывать рефлекторную тахикардию, например с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов.

Единственным побочным эффектом, при котором требовалось прекращение лечения у ≥3 % пациентов, получавших цилостазол, была головная боль. Другими распространенными причинами прекращения лечения были сильное сердцебиение и диарея (которые возникали с частотой 1,1%).

Применение цилостазола может быть связано с повышенным риском кровотечений, и этот риск может возрастать при одновременном приеме препарата с любым другим лекарственным средством, оказывающим аналогичное действие.

Риск внутриглазных кровотечений может быть выше у пациентов с сахарным диабетом.

У пациентов в возрасте от 70 лет наблюдалась повышенная частота случаев диареи и сильного сердцебиения.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua».

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблеток в блистере; по 2 или 4 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ООО Фармацевтический завод ЭГИС, Венгрия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

1165, г. Будапешт, ул. Бекеньфельди, 118–120, Венгрия.