Krurovit

INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ zastrzeÅ enia lekowego KRUROVIT (CRUROVIT®)

SkÅ ad:

substancja czynna: cylostazol (cilostazol);

1 tabletka zawiera 50 mg lub 100 mg cylostazolu;

substancje pomocnicze: skrobia kukurydziana, hydroksypropylometyloceluloza, celuloza mikrokryształowa, stearyna magnezu, karboksymetyloceluloza wapniowa.

PostaÄ lekowa. Tabletka.

GÅówne fizykochemiczne wÅ aÅ ciwoÅ ci:

tabletka 50 mg: biaÅ e lub prawie biaÅ e, okrÄ gÅ e, pÅ askie tabletki z podÅ uÅ eniem, z wygrawerowanym stylizowanym znakiem E na jednej stronie i numerem 601 na drugiej stronie tabletki, bez zapachu lub prawie bez zapachu;

tabletka 100 mg: biaÅ e lub prawie biaÅ e, okrÄ gÅ e, pÅ askie tabletki z podÅ uÅ eniem, z wygrawerowanym stylizowanym znakiem E i numerem 602 na jednej stronie tabletki, bez zapachu lub prawie bez zapachu.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inhibitory agregacji pÅ ytek krwi, z wyÅÄ czeniem heparyny.

Kod ATC B01A C23.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Cilostazol jest inhibitorem agregacji płytek krwi. Lek poprawia zdolność do wykonywania obciążeń fizycznych, ocenianą jako całkowita odległość przebyta podczas chodu z przerywanym kulawieniem (lub maksymalna odległość chodu, MDC) oraz początkowa odległość przerywanego kulawienia (lub odległość chodu bez bólu, OCB) w teście na bieżni. Wyniki badań przy różnych obciążeniach wykazały istotną poprawę o 42 metry w maksymalnej odległości chodu (MDC) w porównaniu z placebo. Odpowiada to względnemu poprawieniu o 100% w stosunku do placebo. Ten efekt był nieco słabszy u pacjentów z cukrzycą.

Cilostazol wykazuje działanie wazodylatacyjne, potwierdzone pomiarą przepływu krwi w kończynach dolnych za pomocą plethyzmografii tensometrycznej. Cilostazol hamuje również proliferację komórek mięśni gładkich oraz hamuje wydzielanie przez płytki krwi czynnika wzrostu płytek krwi oraz PF-4 w ludzkich płytkach krwi.

Badania wykazały, że cilostazol powoduje odwracalne hamowanie agregacji płytek krwi. Inhibicja jest skuteczna wobec szeregu substancji wywołujących agregację (w tym kwasu arachidonowego, kolagenu, ADP i adrenaliny). U pacjentów działanie inhibitorowe utrzymuje się do 12 godzin, a przywrócenie agregacji po zakończeniu przyjmowania cilostazolu następuje w ciągu 48–96 godzin bez efektu odbicia (hiperagregacji). Wykazano również wpływ cilostazolu na lipidy krążące w osoczu. Stosowanie leku obniża poziom trójglicerydów i zwiększa poziom cholesterolu HDL. Długotrwałe stosowanie leku nie powodowało zwiększenia śmiertelności wśród pacjentów w porównaniu z placebo.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Przy regularnym przyjmowaniu cilostazolu w dawce 100 mg dwa razy dziennie u pacjentów z chorobami naczyń obwodowych stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 4 dni. Cmax cilostazolu oraz jego pierwotnych metabolitów wzrasta w sposób mniej niż proporcjonalny wraz ze zwiększaniem dawki. Natomiast AUC cilostazolu oraz jego metabolitów zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki. Widoczny okres półtrwania cilostazolu wynosi 10,5 godziny. Istnieją dwa główne metabolity — dehydrocilostazol oraz 4'-trans-hydroksycilostazol, które charakteryzują się podobnymi parametrami półtrwania. Metabolit dehydro ma aktywność przeciwzakrzepową 4–7 razy wyższą niż substancja wyjściowa, natomiast metabolit 4'-trans-hydroksy ma aktywność równą 1/5 aktywności cilostazolu. Stężenia w osoczu (uzyskane za pomocą AUC) metabolitów dehydro i 4'-trans-hydroksy wynoszą odpowiednio około 41% i 12% stężenia cilostazolu.

Metabolizm. Cilostazol wydalany jest głównie poprzez metabolizm, a następnie metabolity są wydalane z moczem. Głównymi izoenzymami cytochromu P450 biorącymi udział w jego metabolizmie są CYP3A4, w mniejszym stopniu CYP2C19 oraz jeszcze w mniejszym stopniu CYP1A2.

Wydalanie. Główną drogą wydalania jest wydalanie z moczem (74%), reszta w niewielkich ilościach z kałem. Niewielkie ilości niezmienionego cilostazolu wydzielane są z moczem, a mniej niż 2% dawki wydzielane jest w postaci dehydrocilostazolu. Oколо 30% początkowej dawki wydzielane jest z moczem jako metabolit 4'-trans-hydroksy. Pozostała część wydzielana jest jako suma metabolitów, z których żaden nie przekracza 5% całkowitej ilości.

Rozkład. Cilostazol wiąże się z białkami osocza w 95–98%, głównie z albuminą. Metabolit dehydro oraz metabolit 4'-trans-hydroksy wiążą się z białkami odpowiednio w 97,4% i 66%.

Nie ma potwierdzenia zdolności cilostazolu do indukcji enzymów mikrosomalnych wątroby. Farmakokinetyka cilostazolu oraz jego metabolitów nie zależała w istotnym stopniu od wieku ani płci pacjentów w wieku 50–80 lat.

U osób z ciężką niewydolnością nerek wolna frakcja cilostazolu była o 27% wyższa, a Cmax oraz AUC były odpowiednio o 29% i 39% niższe niż u osób z prawidłową funkcją nerek. Cmax oraz AUC metabolitu dehydro były odpowiednio o 41% i 47% niższe u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek. Cmax oraz AUC 4'-trans-hydroksycilostazolu były o 173% i 209% wyższe u osób z ciężką niewydolnością nerek. Brak danych dotyczących pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Do zwiększenia maksymalnego bólowego dystansu chodzenia u pacjentów z przemijającym kł跛owaniem, którzy nie mają bólu w spoczynku ani objawów martwicy tkanek obwodowych (choroba tętnic obwodowych, stadium II według Fontaine’a).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na cylostatol lub którykolwiek składnik leku.
• Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny ≤ 25 ml/min).
• Umiarkowana lub ciężka niewydolność wątroby.
• Ostra niewydolność serca.
• Ciąża.
• Jakakolwiek skłonność do krwawień (np. wrzód żołądka lub dwunastnicy w fazie zaostrzenia, niedawny udar krwotoczny (do 6 miesięcy), postać proliferacyjna retinopatii cukrzycowej, słabo kontrolowana nadciśnienie tętnicze).
• Tachykardia komorowa, migotanie komór lub wielofocalna ektopia komorowa; wydłużenie odcinka QT.
• Ciężka tachyarytmia.
• Nietrwałe dławica piersiowa, zawał mięśnia serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub interwencja koronarna w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Jednoczesne leczenie dwoma lub więcej lekami przeciwpłytkowymi lub przeciwkrzepliwymi (np. kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, heparyna, warfaryna, acenokumarol, dabigatran, rywaroksaban lub apiksaban).

Szczególne środki ostrożności.

Pacjentów należy poinformować o konieczności skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia krwawień lub siniaków podczas terapii. W przypadku wystąpienia krwawień ocznych należy przerwać przyjmowanie cylostatolu.

Ponieważ lek może hamować agregację płytek krwi, zwiększa się ryzyko krwawień podczas zabiegów chirurgicznych (w tym niewielkich zabiegów, np. ekstrakcji zęba). Jeśli pacjentowi konieczne jest przeprowadzenie zabiegu chirurgicznego, a efekt przeciwagregacyjny jest niepożądany, należy przerwać przyjmowanie cylostatolu 5 dni przed operacją.

Pojedyncze doniesienia dotyczyły zaburzeń hematologicznych, w tym trombocytopenii, leukopenii, agranulocytozy, pancytopenii i anemii aplastycznej. Większość pacjentów odzyskiwała zdrowie po przerwaniu przyjmowania cylostatolu. Jednak kilka przypadków pancytopenii i anemii aplastycznej miało śmiertelny przebieg.

Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów, które mogą wskazywać na wczesny rozwój patologicznych zmian krwi, takich jak hipertermia i ból gardła. Należy przeprowadzić pełen morfologię krwi, jeśli podejrzewa się infekcję lub występują inne objawy kliniczne patologicznych zmian krwi. Przyjmowanie cylostatolu należy przerwać, jeśli występują objawy kliniczne lub laboratoryjne patologicznych zmian krwi.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu cylostatolu z inhibitorami lub induktorami CYP3A4, CYP2C19 lub substratami CYP3A4.

Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku pacjentom z ektopią przedsionkową lub komorową, migotaniem lub trzepotaniem przedsionków.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przyjmowaniu cylostatolu z dowolnymi innymi lekami, które mogą obniżać ciśnienie tętnicze, ponieważ istnieje ryzyko addytywnego efektu hipotensyjnego z odruchową tachykardią.

Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu cylostatolu z dowolnymi innymi lekami przeciwzakrzepowymi.

Efekt zapobiegania udarowi, który wykazuje ten lek, nie był badany w przypadku bezobjawowego udaru niedokrwiennego.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki przeciwzakrzepowe

Cylostatol jest inhibitorem fosfodiesterazy III o aktywności przeciwzakrzepowej. Stosowanie u zdrowych ochotników w dawce 150 mg przez 5 dni nie prowadziło do wydłużenia czasu krwawienia.

Kwas acetylosalicylowy (ASA)

Jednoczesne krótkotrwałe stosowanie (≤ 4 dni) z ASA wiązało się ze wzrostem o 23–25 % hamowania ADP-indukowanej agregacji płytek krwi w porównaniu z samym ASA. Nie zaobserwowano wyraźnych tendencji do zwiększenia częstości występowania krwawień u pacjentów przyjmujących aspirynę i cylostatol w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo i równoważne dawki ASA.

Klopidogrel i inne leki przeciwzakrzepowe

Jednoczesne przyjmowanie cylostatolu i klopidogrelu nie wpływało na liczbę płytek krwi, czas protrombinowy (PT) ani aktywowany częściowy czas tromboplastynowy (APTT). Wszyscy zdrowi uczestnicy badań mieli wydłużony czas krwawienia przy przyjmowaniu klopidogrelu w monoterapii oraz przy jednoczesnym stosowaniu z cylostatolem, co nie prowadziło do istotnego sumarycznego wpływu na czas krwawienia. Jednak należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu cylostatolu z dowolnymi lekami przeciwzakrzepowymi. Należy rozważyć możliwość okresowego monitorowania czasu krwawienia. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów otrzymujących wieloskładnikową terapię przeciwzakrzepową.

Leki przeciwkrzepliwe doustne (np. warfaryna)

Po jednorazowym przyjęciu nie stwierdzono hamowania metabolizmu warfaryny ani wpływu na parametry krzepnięcia (PT, APTT, czas krwawienia). Jednak zaleca się zachować ostrożność pacjentom przyjmującym cylostatol z dowolnym lekiem przeciwkrzepliwym oraz przeprowadzać okresowe monitorowanie w celu zminimalizowania ryzyka krwawienia.

Inhibitory cytochromu P450 (CYP)

Cylostatol jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP, szczególnie CYP3A4 i CYP2C19, a w mniejszym stopniu przez CYP1A2. Metabolit dehydro, który ma aktywność przeciwzakrzepową 4–7 razy wyższą niż cylostatol, powstaje najprawdopodobniej głównie pod wpływem CYP3A4. Metabolit 4'-trans-hydroksy, którego aktywność wynosi 1/5 aktywności cylostatolu, powstaje najprawdopodobniej za pomocą CYP2C19. Zatem leki hamujące CYP3A4 (np. niektóre makrolidy, azole przeciwgrybkowe, inhibitory proteazy) lub CYP2C19 (np. inhibitory pompy protonowej) zwiększają ogólną aktywność farmakologiczną odpowiednio o 32 i 42 % i mogą nasilać działania niepożądane cylostatolu. Może być konieczne zmniejszenie dawki cylostatolu do 50 mg dwa razy dziennie, w zależności od indywidualnej skuteczności i tolerancji.

Przyjmowanie 100 mg cylostatolu w 7. dniu stosowania erytromycyny (umiarkowany inhibitor CYP3A4) w dawce 500 mg trzy razy dziennie prowadziło do wzrostu AUC cylostatolu o 74 %, co towarzyszyło spadkowi AUC jego metabolitu dehydro o 24 %, ale znacznemu wzrostowi AUC metabolitu 4'-trans-hydroksy.

Jednoczesne przyjmowanie pojedynczych dawek ketokonazolu (silny inhibitor CYP3A4) 400 mg i cylostatolu 100 mg prowadziło do wzrostu AUC cylostatolu o 117 %, co towarzyszyło spadkowi AUC metabolitu dehydro o 15 % i wzrostowi AUC metabolitu 4'-trans-hydroksy o 87 %, co łącznie zwiększyło ogólną aktywność farmakologiczną o 32 % w porównaniu z monoterapią cylostatolem.

Stosowanie 100 mg cylostatolu dwa razy dziennie z dyltiazemem (inhibitor CYP3A4) 180 mg jeden raz dziennie prowadziło do wzrostu AUC cylostatolu o 44 %. Jednoczesne przyjmowanie nie wpływało na ekspozycję na metabolit dehydro, ale zwiększało AUC metabolitu 4'-trans-hydroksy o 40 %. U pacjentów jednoczesne przyjmowanie z dyltiazemem prowadziło do wzrostu AUC cylostatolu o 53 %.

Przyjmowanie pojedynczej dawki 100 mg cylostatolu z 240 ml soku grejpfrutowego (inhibitor jelitowego CYP3A4) nie wykazało istotnego wpływu na farmakokinetykę cylostatolu.

Jednorazowe przyjmowanie 100 mg cylostatolu w 7. dniu stosowania omeprazolu (inhibitor CYP2C19) 40 mg jeden raz dziennie zwiększało AUC cylostatolu o 26 %, co towarzyszyło wzrostowi AUC metabolitu dehydro o 69 % i spadkowi AUC metabolitu 4'-trans-hydroksy o 31 %, co łącznie zwiększyło ogólną aktywność farmakologiczną o 42 % w porównaniu z monoterapią cylostatolem.

Substraty enzymu cytochromu P450

Zauważono wzrost AUC walmastatyny (wrażliwy substrat CYP3A4) i jej kwasu β-hydroksy przez cylostatol o 70 %. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przyjmowaniu cylostatolu z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (takimi jak cizapryda, halofantryna, pimozyd, pochodne jadłoszczu). Wymagana jest ostrożność przy jednoczesnym przyjmowaniu z symwastatyną.

Induktory enzymu cytochromu P450

Wpływ induktorów CYP3A4 i CYP2C19 (takich jak karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna i preparaty z zielonego jałowca) na farmakokinetykę cylostatolu nie był badany. Teoretycznie działanie przeciwzakrzepowe może ulec zmianie, dlatego wymagany jest monitoring w przypadku stosowania cylostatolu z induktorami P450.

Podczas badań stwierdzono, że palenie tytoniu (które indukuje CYP1A2) obniża stężenie cylostatolu w osoczu o 18 %.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak potwierdzonych danych dotyczących stosowania cyklostazolu u ciężarnych. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność dla rozrodu. Ryzyko potencjalne jest nieznane. Cyklostazolu nie należy przyjmować w czasie ciąży.

Karmienie piersią. Badania na zwierzętach wykazały, że cyklostazol może przenikać do mleka matki. Brak dokładnych danych dotyczących wydzielania cyklostazolu z mlekiem matki u kobiet. Ze względu na możliwy negatywny wpływ na dziecko, stosowanie leku w okresie karmienia piersią nie jest zalecane. W razie konieczności leczenia należy przerwać karmienie piersią.

Niepłodność

Cyklostazol odwracalnie pogarsza płodność samic myszy, ale nie innych gatunków zwierząt. Kliniczne znaczenie jest nieznane.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Należy zachować ostrożność, ponieważ przyjmowanie leku może powodować zawroty głowy.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie.

Zalecana dawka leku to 100 mg dwa razy na dobę. Tabletki należy przyjmować 30 minut przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku rano i wieczorem.

Stosowanie leku podczas jedzenia może zwiększać jego maksymalne stężenia w osoczu (Cmax), co zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Jeżeli po 3 miesiącach leczenia nie uzyskano skutecznego efektu terapeutycznego, lekarz powinien przepisać inną terapię.

Zmniejszenie dawki do 50 mg dwa razy na dobę jest zalecane u pacjentów stosujących leki silnie hamujące CYP3A4, np. niektóre makrolidy, azole przeciwgłębienicze, inhibitory proteazy, lub leki silnie hamujące CYP2C19, np. omeprazol (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjenci w wieku podeszłym.

Nie ma potrzeby korygowania dawki u tej grupy pacjentów.

Pacjenci z niewydolnością nerek.

U pacjentów z klirem kreatyniny > 25 ml/min nie wymaga się specjalnej korekty dawki leku. Cilostazol jest przeciwwskazany u pacjentów z klirem kreatyniny ≤ 25 ml/min.

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

U pacjentów z łagodnym upośledzeniem funkcji wątroby nie trzeba zmieniać dawki. Brak danych dotyczących pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby. Ponieważ cilostazol jest intensywnie metabolizowany przez enzymy wątrobowe, jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby.

Dzieci.

Lek nie jest zalecany do stosowania u dzieci ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania.

Przedawkowanie.

Informacje o ostrym przedawkowaniu są ograniczone. Możliwe są nasilone bóle głowy, biegunka, tachykardia oraz zaburzenia rytmu serca. Pacjent powinien być pod stałą obserwacją, a leczenie powinno mieć charakter wspierający. Należy opróżnić żołądek poprzez wywołanie wymiotów lub przepłukanie żołądka.

Niepożądane działania

Najczęstsze niepożądane działania obserwowane w badaniach klinicznych leku to ból głowy (> 30%), biegunka (> 15%) oraz zaburzenia funkcji jelita (> 15%). Zazwyczaj miały one łagodny lub umiarkowany nasilenie i czasem ustępowały po zmniejszeniu dawki.

Niepożądane efekty, które mogą czasem wystąpić podczas stosowania cyklostralolu, wymieniono w poniższej tabeli.

Częstotliwość występowania niepożądanych działań:

bardzo częste (≥ 1/10);

częste (≥ 1/100, < 1/10);

nieczęste (≥ 1/1000, < 1/100);

rzadkie (≥ 1/10000, < 1/1000);

bardzo rzadkie (< 1/10000);

pojedyncze (dostępne dane są niewystarczające, aby oszacować częstość).

Niepożądane działania obserwowane w okresie pozarejestracyjnym są uznawane za pojedyncze (dostępne dane są niewystarczające, aby oszacować częstość występowania niepożądanych działań).

Zwiększenie liczby przypadków kołatania serca i obrzęków obwodowych obserwowano, gdy cylostatył stosowano łącznie z innymi lekami rozszerzającymi naczynia, które mogą powodować odruchową tachykardię, np. z dihydropirydynowymi blokerami kanałów wapniowych.

Jedynym niepożądaniem, przy którym wymagano przerwania leczenia u ≥3% pacjentów otrzymujących cylostatył, był ból głowy. Innymi częstymi powodami przerwania leczenia były silne kołatanie serca i biegunka (występujące z częstością 1,1%).

Stosowanie cylostatyłu może wiązać się z zwiększonym ryzykiem krwawień, a ryzyko to może wzrastać przy jednoczesnym przyjmowaniu leku z innym środkiem działającym podobnie.

Ryzyko krwawień wewnątrzgałkowych może być wyższe u pacjentów z cukrzycą.

U pacjentów w wieku powyżej 70 lat obserwowano zwiększoną częstość występowania biegunki i silnego kołatania serca.

Donoszenie o podejrzanych reakcjach niepożądanych

Donoszenie o podejrzanych reakcjach niepożądanych po rejestracji leku stanowi ważny proceder. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka w odniesieniu do danego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny donosić o wszelkich podejrzanych reakcjach niepożądanych poprzez krajowy Zautomatyzowany System Informacyjny Farmakonadzoru pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua».

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 14 tabletek w blistrze; po 2 lub 4 blisterów w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Sp. z o.o. Zakład Farmaceutyczny EGIS, Węgry.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

1165 miasto Budapeszt, ul. Bekényfeldi 118–120, Węgry.