Костарокс: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Костарокс (kostarox)

Состав:

действующее вещество: эторикоксиб;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 30 мг или 60 мг, или 90 мг, или 120 мг эторикоксиба;

вспомогательные вещества: фосфат кальция безводный, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, стеарат магния, натрия кроскармеллоза (Е 468), смесь для покрытия* (гипромеллоза 15 сПз (Е 464), лактозы моногидрат, диоксид титана (Е 171), триацетин (Е 1518), индигокармин (Е 132) (11-14) (3-5 %)**, оксид железа желтый (Е 172)**).

* Смесь для покрытия:

30 мг	Opadry® II Green 32K510001
60 мг	Opadry® II Green 32K510002
90 мг	Opadry® II White 32K580000C
120 мг	Opadry® II Green 32K510003

** Не содержится в дозировке 90 мг.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 30 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, сине-зеленого цвета;

таблетки 60 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, темно-зеленого цвета;

таблетки 90 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета;

таблетки 120 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, бледно-зеленого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты. Коксибы. Код АТХ M01A H05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эторикоксиб является пероральным селективным ингибитором циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в пределах клинического диапазона доз.

Имеются данные о том, что эторикоксиб в дозозависимой мере ингибирует ЦОГ-2 без ингибирования ЦОГ-1 при применении в дозах до 150 мг в сутки. Эторикоксиб не ингибирует синтез простагландинов желудка и не влияет на функцию тромбоцитов.

Циклооксигеназа отвечает за образование простагландинов. Идентифицированы две изоформы — ЦОГ-1 (циклооксигеназа-1) и ЦОГ-2. ЦОГ-2 является индуцибельной изоформой фермента, которая активируется при воспалительных процессах и рассматривается как основной фактор, ответственный за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 также участвует в процессах овуляции, имплантации и закрытия артериального протока, регуляции функции почек и центральной нервной системы (индукция лихорадки, восприятие боли, когнитивная функция). Он также может участвовать в процессе заживления язв. ЦОГ-2 была идентифицирована в тканях вокруг язвы желудка у человека, однако её значение для заживления язв не установлено.

Эффективность

У пациентов с остеоартритом эторикоксиб в дозе 60 мг 1 раз в сутки значительно улучшает состояние при болях и оценку пациентом течения заболевания. Благоприятные эффекты наблюдались уже на второй день после начала лечения и сохранялись в течение 52 недель. Исследования применения эторикоксиба в дозе 30 мг в сутки продемонстрировали более высокую эффективность по сравнению с плацебо в течение 12-недельного периода лечения. Эторикоксиб в дозе 60 мг продемонстрировал значительно лучшую положительную динамику, чем в дозе 30 мг, по всем трём первичным конечным точкам в течение 6-недельного периода лечения. Исследования применения эторикоксиба в дозе 30 мг у пациентов с остеоартритом кистей не проводились.

У пациентов с ревматоидным артритом эторикоксиб в дозах 60 мг и 90 мг 1 раз в сутки значительно улучшал выраженность боли, воспаления и подвижность. В ходе исследований оценки доз 60 мг и 90 мг положительные эффекты сохранялись в течение 12-недельного периода лечения. В сравнительном исследовании эторикоксиба в дозе 60 мг 1 раз в сутки и 90 мг 1 раз в сутки оба дозирования были более эффективными по сравнению с плацебо. Доза 90 мг 1 раз в сутки была более эффективной по методу общей оценки боли пациентами (0**–**100 мм визуальная аналоговая шкала), со средним улучшением -2,71 мм (95 % ДИ: -4,98 мм, -0,45 мм).

У пациентов с острыми приступами подагрического артрита эторикоксиб в дозе 120 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней уменьшал боль в суставах средней и тяжёлой степени и воспаление по сравнению с индометацином в дозе 50 мг 3 раза в сутки. Снижение выраженности боли наблюдалось уже через 4 часа после начала лечения.

У пациентов с анкилозирующим спондилитом эторикоксиб в дозе 90 мг 1 раз в сутки обеспечивал значительное улучшение при болях в позвоночнике, воспалении, ограничении подвижности, а также улучшал функциональную способность. Клинические преимущества эторикоксиба наблюдались на второй день после начала терапии и сохранялись в течение 52-недельного периода лечения. В ходе второго исследования по оценке дозы 60 мг по сравнению с 90 мг эторикоксиб в дозе 60 мг ежедневно и 90 мг ежедневно продемонстрировали схожую эффективность по сравнению с напроксеном 1000 мг ежедневно. У пациентов, не продемонстрировавших адекватного ответа при применении дозы 60 мг ежедневно в течение 6 недель, повышение дозы до 90 мг ежедневно улучшало оценку интенсивности боли в спине (0**–**100 мм визуальная аналоговая шкала) по сравнению с продолжением приёма 60 мг ежедневно, со средним улучшением -2,70 мм (95 % ДИ: -4,88 мм, -0,52 мм).

В исследовании послеоперационной зубной боли эторикоксиб, применявшийся в дозе 90 мг 1 раз в сутки в течение трёх дней, оказывал более выраженный анальгезирующий эффект, чем плацебо. В подгруппе пациентов с умеренной болью в начальном состоянии эторикоксиб в дозе 90 мг демонстрировал обезболивающий эффект, сопоставимый с ибупрофеном 600 мг (16,11 против 16,39; P = 0,722), и превосходил эффект парацетамола/кодеина 600 мг/60 мг (11,00; P < 0,001) и плацебо (6,84; P < 0,001), определяемый по показателю полного облегчения боли в первые 6 часов (TOPAR6). Количество пациентов, сообщавших о применении препаратов экстренного обезболивания в течение 24 часов, составило 40,8 % в группе эторикоксиба 90 мг, 25,5 % в группе ибупрофена 600 мг каждые 6 часов и 46,7 % в группе парацетамола/кодеина 600 мг/60 мг каждые 6 часов по сравнению с 76,2 % пациентов, принимавших плацебо. В этом исследовании начало анальгезирующего действия (ощутимое облегчение боли) 90 мг эторикоксиба наблюдалось уже через 28 минут после приёма препарата.

Безопасность

Дополнительные данные о безопасности по сердечно-сосудистой системе в отношении тромботических осложнений

В ходе исследований около 3100 пациентов получали эторикоксиб в дозах ≥ 60 мг в сутки в течение 12 недель и дольше. Не было значимого различия в показателе подтверждённых серьёзных тромботических сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, принимавших эторикоксиб в дозе ≥ 60 мг, плацебо или другие нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), за исключением напроксена. Однако частота таких реакций была выше у пациентов, получавших эторикоксиб, по сравнению с теми, кто получал напроксен в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Различие антитромботической активности между некоторыми НПВС, ингибирующими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может быть клинически значимым у пациентов с высоким риском тромбоэмболических осложнений. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 снижают образование системного (и, возможно, эндотелиального) простациклина, не влияя на тромбоцитарный тромбоксан. Клиническое значение этих данных неизвестно.

Дополнительные данные о безопасности для желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

Частота возникновения гастродуоденальных язв была значительно ниже у пациентов, получавших лечение эторикоксибом в дозе 120 мг 1 раз в сутки, по сравнению с пациентами, получавшими лечение напроксеном в дозе 500 мг 2 раза в сутки или ибупрофеном в дозе 800 мг 3 раза в сутки. Частота возникновения язв была выше при применении эторикоксиба, чем плацебо.

Исследование функции почек у пожилых пациентов

Имеются данные исследований с параллельными группами по оценке влияния 15-дневного лечения эторикоксибом (90 мг), целекоксибом (200 мг 2 раза в сутки), напроксеном (500 мг 2 раза в сутки) и плацебо на выведение натрия с мочой, артериальное давление и другие показатели функции почек у пациентов в возрасте от 60 до 85 лет, соблюдавших диету с содержанием соли 200 мэкв/сут. Эторикоксиб, целекоксиб и напроксен оказывали схожее влияние на выведение натрия с мочой при 2-недельном лечении. Все активные препараты сравнения вызывали повышение систолического артериального давления по сравнению с плацебо, однако эторикоксиб ассоциировался со статистически значимым повышением на 14-й день по сравнению с целекоксибом и напроксеном (среднее изменение систолического давления по сравнению с исходным уровнем: эторикоксиб – 7,7 мм рт. ст., целекоксиб – 2,4 мм рт. ст., напроксен – 3,6 мм рт. ст.).

Фармакокинетика.

Всасывание

Эторикоксиб хорошо всасывается при пероральном приёме. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 100 %.

После приёма 120 мг 1 раз в сутки до достижения равновесного состояния максимальная концентрация в плазме крови (среднее геометрическое значение Cmax = 3,6 мкг/мл) наблюдается приблизительно через 1 час (Tmax) после приёма взрослыми натощак. Среднее геометрическое значение AUC0**–**24 составляет 37,8 мкг·ч/мл. В пределах клинического диапазона дозировок фармакокинетика эторикоксиба является линейной.

При приёме препарата в дозе 120 мг во время еды (пища с высоким содержанием жира) не наблюдалось клинически значимого влияния на степень абсорбции. Скорость абсорбции изменялась, что характеризовалось снижением Cmax на 36 % и увеличением Tmax на 2 часа. Эти данные не рассматриваются как клинически значимые. В ходе клинических исследований эторикоксиб применяли независимо от приёма пищи.

Распределение

Эторикоксиб приблизительно на 92 % связывается с белками плазмы крови человека при концентрации от 0,05 до 5 мкг/мл. Объём распределения в равновесном состоянии (Vdss) составляет приблизительно 120 л у человека.

Эторикоксиб проникает через плацентарный и гематоэнцефалический барьеры у животных.

Метаболизм

Эторикоксиб активно метаболизируется, менее 1 % дозы выводится с мочой в виде исходного препарата. Основной путь метаболизма – образование производного 6’-гидроксиметила с участием ферментов цитохрома. CYP3A4 способствует метаболизму эторикоксиба in vivo. Исследования in vitro указывают на то, что CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и CYP2C19 также могут катализировать основной путь метаболизма, однако их количественные характеристики не изучались in vivo.

У человека идентифицировано 5 метаболитов. Основным метаболитом является производное 6’-карбоксиловой кислоты эторикоксиба, образующееся при дальнейшем окислении производного 6’-гидроксиметила. Эти основные метаболиты либо не обладают активностью, либо являются слабоактивными ингибиторами ЦОГ-2. Ни один из этих метаболитов не ингибирует ЦОГ-1.

Выведение

После однократного внутривенного введения здоровым добровольцам 25 мг меченого радиоизотопом эторикоксиба 70 % радиоактивного препарата выводится с мочой и 20 % — с калом, в основном в виде метаболитов. Менее 2 % выводится в виде неизменённого препарата.

Выведение эторикоксиба происходит почти полностью за счёт метаболизма с последующим выведением через почки. Равновесные концентрации эторикоксиба достигаются через 7 дней при применении в дозе 120 мг 1 раз в сутки с показателем кумуляции приблизительно 2, что соответствует периоду полувыведения приблизительно 22 часа. Клиренс плазмы крови после внутривенного введения 25 мг препарата составляет приблизительно 50 мл/мин.

Пожилые пациенты

Фармакокинетика у пожилых пациентов (в возрасте от 65 лет) аналогична фармакокинетике у более молодых пациентов.

Пол

Фармакокинетика эторикоксиба аналогична у мужчин и женщин.

Нарушение функции печени

У пациентов с лёгкой формой нарушения функции печени (5**–6 баллов по шкале Чайлда–Пью) при применении эторикоксиба в дозе 60 мг 1 раз в сутки средний показатель AUC приблизительно на 16 % выше, чем у здоровых добровольцев при той же дозировке препарата. У пациентов со средней формой нарушения функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлда–Пью) при применении эторикоксиба в дозе 60 мг через день средний показатель AUC был схожим с показателем у здоровых добровольцев, принимавших препарат в дозе 60 мг 1 раз в сутки ежедневно; применение эторикоксиба в дозе 30 мг не изучалось в этой группе пациентов. Нет клинических или фармакокинетических данных по пациентам с тяжёлыми формами нарушения функции печени (≥ 10 баллов по шкале Чайлда–**Пью).

Нарушение функции почек

Фармакокинетика однократной дозы эторикоксиба 120 мг у пациентов с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек, а также у пациентов с заболеваниями почек терминальной стадии, находящихся на гемодиализе, не отличается существенно от фармакокинетики у здоровых лиц. При гемодиализе препарат практически не выводится (клиренс диализа составляет приблизительно 50 мл/мин).

Дети

Фармакокинетика эторикоксиба у детей (до 12 лет) не изучалась.

В исследовании фармакокинетики (n = 16), проведённом с участием подростков (в возрасте от 12 до 17 лет), фармакокинетика у пациентов с массой тела 40**–**60 кг, которым назначали эторикоксиб в дозе 60 мг 1 раз в сутки, и у пациентов с массой тела более 60 кг, которым назначали препарат в дозе 90 мг 1 раз в сутки, была аналогична фармакокинетике у взрослых, принимавших эторикоксиб в дозе 90 мг 1 раз в сутки. Безопасность и эффективность применения эторикоксиба у детей не установлены.

Клинические характеристики.

Показания.

Симптоматическая терапия при остеоартрите, ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилите, а также при боли и признаках воспаления, связанных с острым подагрическим артритом.

Кратковременное лечение умеренной послеоперационной боли, связанной со стоматологическими операциями.

Решение о назначении селективного ингибитора ЦОГ-2 должно основываться на оценке всех индивидуальных рисков у пациента.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства.
Активная язва желудка или двенадцатиперстной кишки или активное желудочно-кишечное кровотечение.
Бронхоспазм, острый ринит, назальные полипы, ангионевротический отек, крапивница или аллергические реакции после применения ацетилсалициловой кислоты или НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2.
Период беременности и грудного вскармливания.
Тяжелые нарушения функции печени (альбумин сыворотки крови < 25 г/л или ≥ 10 баллов по шкале Чайлда–Пью).
Рассчитанный клиренс креатинина почек < 30 мл/мин.
Возраст пациента до 16 лет.
Воспалительные заболевания кишечника.
Хроническая сердечная недостаточность (NYHA II–IV).
Артериальная гипертензия, при которой показатели артериального давления постоянно превышают 140/90 мм рт. ст. и недостаточно контролируются.
Диагностированная ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий и/или цереброваскулярные заболевания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

Пероральные антикоагулянты

У пациентов, состояние которых стабилизировано постоянным применением варфарина, прием эторикоксиба в дозе 120 мг в сутки сопровождается увеличением международного нормализованного отношения (МНО) примерно на 13 %. Поэтому у пациентов, получающих пероральные антикоагулянты, следует часто контролировать показатель МНО, особенно в первые дни приема эторикоксиба или при изменении его дозировки.

Диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина II

НПВП могут ослаблять эффект диуретиков и других антигипертензивных препаратов. У некоторых пациентов с нарушениями функции почек (например, у пациентов с дегидратацией или у пожилых пациентов со сниженной функцией почек) одновременное применение ингибитора АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II и препаратов, ингибирующих циклооксигеназу, может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, включая острую почечную недостаточность, которая обычно носит обратимый характер. Следует учитывать возможность таких взаимодействий у пациентов, получающих эторикоксиб одновременно с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II. Поэтому такие комбинации следует назначать с осторожностью, особенно пожилым пациентам. Необходимо обеспечить адекватную гидратацию и рассмотреть вопрос о контроле функции почек в начале комбинированной терапии, а также с определенной периодичностью в дальнейшем.

Ацетилсалициловая кислота

В исследовании с участием здоровых добровольцев в условиях равновесного состояния применение эторикоксиба в дозе 120 мг 1 раз в сутки не влияло на антиагрегантную активность ацетилсалициловой кислоты (81 мг 1 раз в сутки). Эторикоксиб можно назначать одновременно с ацетилсалициловой кислотой в дозах, применяемых для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (применение ацетилсалициловой кислоты в низких дозах). Однако одновременное применение низких доз ацетилсалициловой кислоты и эторикоксиба может привести к увеличению частоты возникновения язв ЖКТ и других осложнений по сравнению с монотерапией эторикоксибом. Не рекомендуется одновременное применение эторикоксиба с ацетилсалициловой кислотой в дозах, превышающих установленные для профилактики, а также с другими НПВП.

Циклоспорины и такролимус

Хотя взаимодействие эторикоксиба с этими препаратами не изучалось, одновременное применение НПВП с циклоспоринами или такролимусом может усиливать нефротоксическое действие последних. Следует контролировать функцию почек при одновременном применении эторикоксиба с любым из этих препаратов.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние эторикоксиба на фармакокинетику других препаратов

Литий

НПВП ослабляют выведение лития почками, тем самым повышая уровень лития в плазме крови. При необходимости проводят тщательный контроль уровня лития в крови и корректируют дозу лития при одновременном применении этих препаратов, а также при прекращении применения НПВП.

Метотрексат

В двух исследованиях изучались эффекты эторикоксиба при применении в дозах 60 мг, 90 мг или 120 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней у пациентов, получавших метотрексат 1 раз в неделю в дозе от 7,5 мг до 20 мг при ревматоидном артрите. Эторикоксиб в дозе 60 мг и 90 мг не влиял на концентрацию в плазме крови или почечный клиренс метотрексата. В одном исследовании при применении эторикоксиба в дозе 120 мг не наблюдалось влияния на концентрацию в плазме крови и почечный клиренс метотрексата, тогда как в другом исследовании при применении эторикоксиба в дозе 120 мг концентрация метотрексата в плазме крови повышалась на 28 %, а почечный клиренс метотрексата снижался на 13 %. При одновременном назначении эторикоксиба и метотрексата следует проводить соответствующий мониторинг на предмет появления токсического действия метотрексата.

Пероральные контрацептивы

Эторикоксиб в дозе 60 мг при одновременном применении с пероральными контрацептивами, содержащими 35 мкг этинилэстрадиола и 0,5–1 мг норэтистерона, в течение 21 дня приводил к повышению AUC_0–24 этинилэстрадиола на 37 %. Эторикоксиб в дозе 120 мг при применении с вышеуказанными пероральными контрацептивами одновременно или через 12 часов повышал в равновесном состоянии значения AUC_0–24 этинилэстрадиола на 50–60 %. О таком повышении концентрации этинилэстрадиола следует помнить при выборе перорального контрацептива с различным содержанием этинилэстрадиола, который будет применяться одновременно с эторикоксибом. Повышение экспозиции этинилэстрадиола может увеличивать частоту возникновения побочных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов (например, венозная тромбоэмболия у женщин из группы риска).

Гормональная заместительная терапия (ГЗТ)

Прием 120 мг эторикоксиба с гормональными препаратами, включающими конъюгированные эстрогены (0,625 мг конъюгированных эстрогенов), в течение 28 дней увеличивает средний показатель AUC_0–24 в равновесном состоянии неконъюгированного эстрона (на 41 %), эквилина (на 76 %) и 17-β-эстрадиола (на 22 %). Влияние доз эторикоксиба, рекомендованных для длительного применения (30 мг, 60 мг и 90 мг), не изучалось. Влияние эторикоксиба в дозах 120 мг на экспозицию (AUC_0–24) эстрогенных компонентов конъюгированных эстрогенов было наполовину меньше по сравнению с наблюдаемым при монотерапии конъюгированными эстрогенами и при увеличении дозировки с 0,625 мг до 1,25 мг. Применение высоких доз конъюгированных эстрогенов одновременно с эторикоксибом не изучалось. Следует учитывать увеличение концентрации эстрогена при выборе гормонального препарата для применения в период постменопаузы одновременно с эторикоксибом, поскольку рост экспозиции эстрогена повышает риск возникновения побочных реакций при заместительной гормональной терапии.

Преднизон/преднизолон

В исследованиях взаимодействия с препаратами эторикоксиб не выявлял клинически значимого влияния на фармакокинетику преднизона/преднизолона.

Дигоксин

При применении эторикоксиба в дозе 120 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней здоровым добровольцам не наблюдалось влияния на показатель AUC_0–24 в равновесном состоянии или на выведение дигоксина почками. Наблюдалось увеличение показателя C_max дигоксина (примерно на 33 %). Такое повышение обычно не является существенным у большинства пациентов. Однако следует наблюдать за состоянием пациентов с высоким риском токсического действия дигоксина при одновременном назначении эторикоксиба и дигоксина.

Влияние эторикоксиба на препараты, метаболизирующиеся сульфотрансферазами

Эторикоксиб является ингибитором активности человеческой сульфотрансферазы, в частности SULT1E1, а также способен повышать концентрацию этинилэстрадиола в сыворотке крови. Поскольку на данный момент данных о влиянии многочисленных сульфотрансфераз недостаточно, а клинические эффекты многих препаратов изучаются, целесообразно с осторожностью назначать эторикоксиб одновременно с другими препаратами, метаболизирующимися главным образом человеческими сульфотрансферазами (например, пероральный сальбутамол и миноксидил).

Влияние эторикоксиба на препараты, метаболизирующиеся изоферментами CYP

По данным исследований in vitro, не ожидается ингибирование цитохромов Р450 (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1 или 3А4. В исследовании с участием здоровых добровольцев ежедневное применение эторикоксиба в дозе 120 мг не влияло на активность печеночного CYP3A4, определенную по эритромициновому дыхательному тесту.

Влияние других препаратов на фармакокинетику эторикоксиба

Основной путь метаболизма эторикоксиба зависит от ферментов CYP. CYP3A4 способствует метаболизму эторикоксиба in vivo. Исследования in vitro указывают на то, что CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и CYP2C19 также могут катализировать основной путь метаболизма эторикоксиба, однако их количественные характеристики не изучались in vivo.

Кетоконазол

Кетоконазол является мощным ингибитором CYP3A4. При применении здоровыми добровольцами в дозах 400 мг 1 раз в сутки в течение 11 дней кетоконазол не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику эторикоксиба в разовой дозе 60 мг (увеличение AUC на 43 %).

Вориконазол и миконазол

Одновременное применение перорального вориконазола или миконазола в виде орального геля для местного применения (мощные ингибиторы CYP3A4) с эторикоксибом вызывало незначительное повышение экспозиции эторикоксиба, однако, согласно опубликованным данным, это не считалось клинически значимым.

Рифампицин

Одновременное применение эторикоксиба и рифампицина (мощного индуктора ферментов CYP) приводило к снижению концентрации эторикоксиба в плазме крови на 65 % и может сопровождаться рецидивом заболевания. Несмотря на то, что такие данные могут указывать на необходимость увеличения дозы эторикоксиба, не рекомендуется применять эторикоксиб в дозах, превышающих указанные для каждого показания, поскольку одновременное применение рифампицина и эторикоксиба в таких дозах не изучалось.

Антациды

Антациды не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику эторикоксиба.

Особенности применения.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Сообщалось о осложнениях со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (перфорации, язвы или кровотечения), иногда с летальным исходом, у пациентов, получавших эторикоксиб.

НПВП следует назначать с осторожностью пациентам с повышенным риском осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта: пожилым пациентам, пациентам, которые одновременно принимают любой другой НПВП или ацетилсалициловую кислоту, пациентам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в анамнезе (язвы и желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе).

Существует дополнительный риск развития побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (желудочно-кишечная язва или другие осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта) при одновременном применении эторикоксиба и ацетилсалициловой кислоты (даже в низких дозах). В длительных клинических исследованиях не наблюдалось выраженного различия по безопасности для желудочно-кишечного тракта при применении комбинаций селективного ингибитора ЦОГ-2 и ацетилсалициловой кислоты по сравнению с НПВП и ацетилсалициловой кислотой.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Клинические исследования указывают на то, что применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 может быть связано с развитием тромботических осложнений (особенно инфаркта миокарда и инсульта). Поскольку риск сердечно-сосудистых осложнений возрастает при увеличении дозы и продолжительности применения эторикоксиба, препарат следует назначать на максимально короткий срок и в минимальных эффективных суточных дозах. Необходимо периодически пересматривать необходимость симптоматического облегчения боли и выраженность реакции на лечение, особенно у пациентов с остеоартритом.

Пациентам с выраженными факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений (артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) эторикоксиб следует назначать только после тщательной оценки риска развития осложнений.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не заменяют применение ацетилсалициловой кислоты для профилактики тромбоэмболических сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку не оказывают антиагрегантного действия. Таким образом, антиагрегантные препараты отменять не следует.

Влияние на почки

Почечные простагландины могут играть компенсаторную роль в поддержании перфузии почек. Поэтому при состояниях, сопровождающихся ухудшением почечной перфузии, применение эторикоксиба может привести к ослаблению образования простагландинов и, как следствие, — к снижению почечного кровотока, ухудшая функцию почек. Высокий риск развития такой реакции — у пациентов с выраженными нарушениями функции почек, декомпенсированной сердечной недостаточностью или циррозом. У таких пациентов следует контролировать функцию почек.

Задержка жидкости, отеки и артериальная гипертензия

Как и при применении других препаратов, ингибирующих синтез простагландинов, задержка жидкости, отеки и артериальная гипертензия наблюдались у пациентов, принимавших эторикоксиб. Все НПВП, включая эторикоксиб, могут приводить к развитию или рецидиву застойной сердечной недостаточности. Информацию о дозозависимой реакции см. в разделе «Фармакодинамика». Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с сердечной недостаточностью, нарушением функции левого желудочка или артериальной гипертензией в анамнезе, а также пациентам с отеками, возникшими по любым другим причинам. При клинических признаках ухудшения состояния таких пациентов следует применить соответствующие меры, включая отмену эторикоксиба.

Эторикоксиб, особенно в высоких дозах, может приводить к более частой и тяжелой артериальной гипертензии по сравнению с некоторыми другими НПВП и селективными ингибиторами ЦОГ-2. Поэтому артериальную гипертензию следует контролировать до начала лечения эторикоксибом, особое внимание необходимо уделить контролю артериального давления во время лечения эторикоксибом. Артериальное давление следует контролировать в течение 2 недель после начала лечения, а затем — периодически. Если артериальное давление значительно повышается, необходимо рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Влияние на печень

Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ) (приблизительно в 3 или более раз по сравнению с верхней границей нормы) наблюдалось примерно у 1 % пациентов, участвовавших в клинических исследованиях и принимавших эторикоксиб в дозах 30 мг, 60 мг и 90 мг в сутки.

Следует наблюдать за состоянием всех пациентов с симптомами нарушения функции печени, а также пациентов с патологическими показателями функции печени. При признаках нарушения функции печени и при стойких патологических изменениях показателей функции печени (в 3 раза выше верхней границы нормы) эторикоксиб следует отменить.

Общие указания

Если во время лечения у пациента наблюдается ухудшение функции любой из указанных выше систем органов, необходимо провести соответствующие меры и рассмотреть вопрос об отмене эторикоксиба. Необходимо обеспечить соответствующее медицинское наблюдение при применении эторикоксиба пожилым пациентам и пациентам с нарушениями функции почек, печени или сердца.

С осторожностью следует начинать лечение эторикоксибом у пациентов с дегидратацией. Рекомендуется провести регидратацию до начала применения эторикоксиба.

О развитии тяжелых кожных реакций, в некоторых случаях с летальным исходом, включая экссудативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, очень редко сообщалось при применении НПВП и некоторых селективных ингибиторов ЦОГ-2 в постмаркетинговом наблюдении (см. раздел «Побочные реакции»). Наибольший риск развития таких реакций у пациентов наблюдается в начале терапии, в большинстве случаев — в течение первого месяца лечения. Тяжелые реакции гиперчувствительности (такие как анафилаксия и ангионевротический отек) наблюдались у пациентов, принимавших эторикоксиб. Некоторые селективные ингибиторы ЦОГ-2 повышают риск развития кожных реакций у пациентов с аллергической реакцией на любой препарат в анамнезе. Эторикоксиб следует отменить при первых признаках сыпи на коже, поражения слизистых оболочек или других признаков гиперчувствительности.

При применении эторикоксиба могут маскироваться проявления лихорадки и другие признаки воспалительного процесса.

С осторожностью следует одновременно назначать эторикоксиб и варфарин или другие пероральные антикоагулянты.

Применение эторикоксиба, как и других препаратов, ингибирующих ЦОГ и синтез простагландинов, не рекомендуется женщинам, планирующим беременность.

Препарат Костарокс, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержит лактозу. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять этот препарат.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Нет клинических данных о применении эторикоксиба в период беременности. В исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность. Потенциальный риск применения препарата женщинам в период беременности неизвестен. Применение эторикоксиба в течение последнего триместра беременности, как и других препаратов, ингибирующих синтез простагландинов, может привести к отсутствию сокращений матки и преждевременному закрытию боталлова протока. Сообщалось о случаях нарушения функции почек плода, приводивших к уменьшению объема амниотической жидкости (олигогидрамнион) у беременных женщин, принимавших НПВП на двадцатой неделе беременности или позже. В некоторых случаях это может привести к нарушению функции почек у новорожденных. Указанные эффекты могут возникать вскоре после начала лечения НПВП; олигогидрамнион, как правило, обратим после прекращения лечения. Применение эторикоксиба противопоказано в период беременности. Если женщина забеременела во время лечения, эторикоксиб необходимо отменить.

Период лактации

Неизвестно, проникает ли эторикоксиб в грудное молоко. У животных эторикоксиб выделяется с молоком. Женщины, принимающие эторикоксиб, не должны кормить грудью.

Фертильность

Применение эторикоксиба, как и других лекарственных средств, подавляющих ЦОГ-2, не рекомендуется женщинам, планирующим беременность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациенты, у которых во время применения эторикоксиба возникают головокружение, вертиго или сонливость, не должны управлять автотранспортом и работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Эторикоксиб применяется перорально независимо от приёма пищи. Начало действия препарата наступает быстрее при приёме натощак. Это следует учитывать при необходимости быстрого ослабления симптомов.

Поскольку риск развития нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы при применении эторикоксиба возрастает с увеличением дозы и продолжительности экспозиции, следует проводить курсы лечения минимальной продолжительности, используя наименьшие эффективные суточные дозы. Необходимность облегчения симптомов и эффективность симптоматической терапии у пациентов следует периодически оценивать, особенно у пациентов с остеоартритом.

Остеоартрит

Рекомендуемая доза составляет 30 мг 1 раз в сутки. У некоторых пациентов при недостаточном уровне ослабления симптомов увеличение дозы до 60 мг 1 раз в сутки может повысить эффективность. В случае отсутствия терапевтической пользы следует рассмотреть другие варианты терапевтического лечения.

Ревматоидный артрит

Рекомендуемая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки. У некоторых пациентов при недостаточном уровне ослабления симптомов увеличение дозы до 90 мг 1 раз в сутки может повысить эффективность. После стабилизации состояния пациента с клинической точки зрения может потребоваться снижение дозы до 60 мг 1 раз в сутки. В случае отсутствия терапевтической пользы следует рассмотреть другие варианты терапевтического лечения.

Анкилозирующий спондилит

Острая боль

При возникновении острой боли эторикоксиб применяется только в острый симптоматический период.

Острый подагрический артрит

Рекомендуемая доза составляет 120 мг 1 раз в сутки. В клинических исследованиях при остром подагрическом артрите эторикоксиб применялся в течение 8 дней.

Послеоперационная боль, связанная со стоматологическим хирургическим вмешательством

Рекомендуемая доза составляет 90 мг 1 раз в сутки в течение максимум 3 дней. Некоторым пациентам может потребоваться дополнительная послеоперационная анальгезия помимо применения эторикоксиба в течение 3 дней лечения.

Дозы, превышающие рекомендованные для каждого показания, либо не обладают дополнительной эффективностью, либо не изучались. Поэтому:

Дозировка при остеоартрите не должна превышать 60 мг 1 раз в сутки.
Дозировка при ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилите не должна превышать 90 мг 1 раз в сутки.
Дозировка при острой подагре не должна превышать 120 мг 1 раз в сутки в течение максимального периода лечения 8 дней.
Дозировка при острой боли после стоматологического хирургического вмешательства не должна превышать 90 мг 1 раз в сутки в течение максимального 3-дневного периода.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозировки для пациентов пожилого возраста не требуется. Препарат следует назначать с осторожностью пациентам пожилого возраста.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Независимо от показаний, пациентам с незначительными нарушениями функции печени (5–6 баллов по шкале Чайлда–Пью) не следует превышать дозу 60 мг в сутки. Пациентам с умеренными нарушениями функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлда–Пью) независимо от показаний не следует превышать дозу 30 мг 1 раз в сутки.

Опыт применения препарата ограничен, особенно у пациентов с умеренными нарушениями функции печени, поэтому препарат следует назначать с осторожностью. Клинический опыт применения у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (≥ 10 баллов по шкале Чайлда–Пью) отсутствует, поэтому применение препарата этим пациентам противопоказано.

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекция дозировки не требуется у пациентов с клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин. Применение эторикоксиба пациентам с клиренсом креатинина < 30 мл/мин противопоказано.

Дети

Эторикоксиб противопоказан детям в возрасте до 16 лет.

Передозировка.

Применение однократной дозы эторикоксиба до 500 мг или многократный приём до 150 мг в сутки в течение 21 дня не вызывало существенных токсических эффектов. Сообщалось о случаях острой передозировки эторикоксибом, хотя в большинстве случаев о побочных реакциях не сообщалось. Наиболее часто наблюдавшиеся побочные реакции соответствовали профилю безопасности эторикоксиба (такие как реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, сердца и почек).

В случае передозировки целесообразно применить обычные поддерживающие меры, например удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, проведение клинического наблюдения и, при необходимости, — проведение поддерживающей терапии.

Эторикоксиб не выводится при гемодиализе; неизвестно, выводится ли препарат при проведении перитонеального диализа.

Побочные реакции.

Побочные реакции определяются по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Инфекции и инвазии

Часто: альвеолярный остит

Нечасто: гастроэнтерит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: анемия (преимущественно вследствие желудочно-кишечного кровотечения), лейкопения, тромбоцитопения

Со стороны иммунной системы

Нечасто: гиперчувствительность‡ ß

Редко: ангионевротический отек/анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок ‡

Нарушения метаболизма и питания

Часто: отеки/задержка жидкости

Нечасто: снижение или повышение аппетита, увеличение массы тела

Психические нарушения

Нечасто: тревожность, депрессия, ухудшение когнитивной функции, галлюцинации‡

Редко: спутанность сознания‡, беспокойство‡

Со стороны нервной системы

Часто: головокружение, головная боль

Нечасто: дисгевзия, бессонница, парестезия/гипестезия, сонливость

Со стороны органов зрения

Нечасто: нечеткость зрения, конъюнктивит

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата

Нечасто: шум в ушах, головокружение

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто: ощущение сердцебиения, аритмия‡, артериальная гипертензия

Нечасто: фибрилляция предсердий, тахикардия‡, застойная сердечная недостаточность, неспецифические изменения на ЭКГ, стенокардия‡, инфаркт миокарда§, приливы крови, инсульт§, транзиторная ишемическая атака, гипертонический криз‡, васкулит‡

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: бронхоспазм‡

Нечасто: кашель, одышка, носовое кровотечение

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: боль в животе

Часто: запор, метеоризм, гастрит, изжога/кислый рефлюкс, диарея, диспепсия/дискомфорт в области эпигастрия, тошнота, рвота, эзофагит, язвы полости рта

Нечасто: вздутие живота, изменение характера перистальтики кишечника, сухость во рту, гастродуоденальные язвы, пептические язвы, включая перфорацию и желудочно-кишечное кровотечение, синдром раздраженного кишечника, панкреатит‡

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто: повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ

Редко: гепатит‡, печеночная недостаточность‡, желтуха‡

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: экхимоз

Нечасто: отек лица, зуд, сыпь, эритема‡, крапивница‡

Редко †: синдром Стивенса**–**Джонсона‡, токсический эпидермальный некролиз‡, стойкая медикаментозная эритема‡

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Нечасто: спазмы/судороги мышц, скелетно-мышечная боль/скованность

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Нечасто: протеинурия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, почечная недостаточность/дисфункция‡

Нарушения общего состояния

Часто: астения/усталость, гриппоподобные симптомы

Нечасто: боль в грудной клетке

Лабораторные исследования

Нечасто: повышение уровня азота мочевины в крови, повышение уровня креатинфосфокиназы, гиперкалиемия, повышение уровня мочевой кислоты

Редко: снижение уровня натрия в крови

‡ Данная побочная реакция выявлена в ходе пострегистрационного применения эторикоксиба. Частота определялась по максимальной частоте в клинических исследованиях (данные собраны по показаниям и утвержденной дозе).

† Категория частоты возникновения побочных реакций «редко» определялась в соответствии с требованиями к краткой аннотации к препарату (2-е пересмотренное издание, сентябрь 2009 г.) на основании рассчитанной верхней границы 95 % доверительного интервала для 0 явлений с учетом количества участников, принимавших эторикоксиб, в анализе данных III фазы, объединенных по дозе и показанию (n = 15470).

ß Гиперчувствительность включает понятия: аллергия, лекарственная аллергия, лекарственная гиперчувствительность, гиперчувствительность, неуточненная гиперчувствительность, реакция гиперчувствительности и неуточненная аллергия.

§ По результатам анализа продолжительных, контролируемых с помощью плацебо и активного препарата сравнительных исследований, селективные ингибиторы ЦОГ-2 ассоциировались с увеличением риска возникновения серьезных артериальных тромботических событий, включая инфаркт миокарда и инсульт. Маловероятно, что абсолютный риск возникновения таких явлений превышает 1 % в год (нечасто).

При применении НПВС сообщалось о таких серьезных побочных реакциях: нефротоксичность, включая интерстициальный нефрит и нефротический синдром. Поэтому их возникновение при применении эторикоксиба нельзя исключать.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Специальные условия хранения не требуются. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки по 30 мг: 7 таблеток в блистере. Картонная коробка, содержащая 4 блистера.

Таблетки по 60 мг: 4 или 7, или 10 таблеток в блистере. Картонная коробка, содержащая 1 блистер по 4 таблетки или 4 блистера по 7 таблеток, или 10 блистеров по 10 таблеток.

Таблетки по 90 мг: 7 или 10 таблеток в блистере. Картонная коробка, содержащая 1 или 4 блистера по 7 таблеток или 10 блистеров по 10 таблеток.

Таблетки по 120 мг: 7 таблеток в блистере. Картонная коробка, содержащая 1 или 4 блистера.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Салютас Фарма ГмбХ (выпуск серий).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Отто-фон-Гюрке-Аллее 1, 39179, Барлебен, Саксония-Ангальт, Германия.