Корвазан®

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КОРВАЗАН® (CORVASAN)

Состав:

действующее вещество: карведилол;

1 таблетка содержит карведилола в пересчете на 100 % вещество 12,5 мг или 25 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; повидон; лактоза моногидрат; крахмал картофельный; тальк; кальция стеарат; смесь для покрытия «Opadry II Pink»*.

* Смесь для покрытия «Opadry II Pink» содержит триацетин; гипромеллозу; лактозы моногидрат; диоксид титана (Е 171); полиэтиленгликоль; оксид железа желтый (Е 172); оксид железа черный (Е 172); эритрозин (Е 127); индигокармин (Е 132).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки округлой формы, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с двояковыпуклой поверхностью, с двумя перпендикулярно пересекающимися рисками с одной стороны таблетки (для дозировки 12,5 мг) или таблетки округлой формы, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с двояковыпуклой поверхностью, с риской и надписью «КМП» по обе стороны риски с одной стороны таблетки (для дозировки 25 мг).

Фармакотерапевтическая группа. Блокаторы альфа- и бета-адренорецепторов. Карведилол.

Код АТХ C07A G02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Карведилол является вазодилататором, неселективным бета-адреноблокатором с антиоксидантными свойствами. Сосудорасширяющее действие обусловлено в первую очередь селективной блокадой альфа-1-адренорецепторов. Карведилол уменьшает периферическое сосудистое сопротивление за счёт расширения сосудов и подавления активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы вследствие блокады бета-адренорецепторов. При этом активность ренина плазмы снижается, поэтому задержка жидкости в организме наблюдается лишь в отдельных случаях.

Карведилол не обладает собственной симпатомиметической активностью и, подобно пропранололу, проявляет мембраностабилизирующие свойства.

Карведилол представляет собой рацемическую смесь двух стереоизомеров. На моделях лабораторных животных было показано, что оба стереоизомера обладают альфа-адреноблокирующими свойствами. Бета-адреноблокирующие эффекты не являются селективными в отношении бета-1- и бета-2-адренорецепторов и связаны с левовращающим стереоизомером карведилола.

Карведилол действует как мощный антиоксидант, уменьшает количество активных форм кислорода.

Клинические данные указывают на то, что сосудорасширяющие и бета-адреноблокирующие свойства карведилола приводят к развитию нижеперечисленных эффектов.

У пациентов с артериальной гипертензией снижение артериального давления не сопровождается одновременным повышением общего периферического сосудистого сопротивления, которое наблюдается при приёме истинных бета-адреноблокаторов. Частота сердечных сокращений (ЧСС) снижается в незначительной степени. Почечная перфузия и функция почек остаются неизменными. Поскольку периферическое кровообращение также не изменяется, ощущение холода в конечностях (которое часто наблюдается при применении истинных бета-адреноблокаторов) возникает редко.

У пациентов с ишемической болезнью сердца карведилол проявляет противоишемические и антиангинальные эффекты, которые сохраняются при длительном применении препарата. Карведилол уменьшает преднагрузку и постнагрузку на сердце.

У пациентов с нарушением функции левого желудочка или хронической сердечной недостаточностью препарат благоприятно влияет на гемодинамические показатели и улучшает фракцию выброса левого желудочка.

Во время лечения карведилолом соотношение липопротеидов высокой плотности к липопротеидам низкой плотности (ЛПВП/ЛПНП) остаётся в пределах нормы. Электролитный баланс не нарушается.

Фармакокинетика.

У мужчин абсолютная биодоступность карведилола составляет около 25 %. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 1 час после приёма препарата внутрь. Соотношение между дозой препарата и его концентрацией в плазме крови является линейным. Приём пищи не влияет на биодоступность и максимальную концентрацию препарата в плазме крови, однако увеличивает время достижения максимальной концентрации препарата в крови. Карведилол является высоколипофильным соединением: связывание с белками плазмы составляет около 98–99 %. Объём распределения составляет приблизительно 2 л/кг, однако у пациентов с циррозом печени он выше. Данные исследований на животных свидетельствуют о наличии энтерогепатической циркуляции исходного вещества.

Средний период полувыведения карведилола составляет от 6 до 10 часов. Плазменный клиренс составляет около 590 мл/мин. Выведение происходит преимущественно с желчью и калом. Небольшая часть дозы выводится почками в виде различных метаболитов.

Карведилол интенсивно метаболизируется с образованием ряда метаболитов, которые выводятся преимущественно с желчью. Метаболизм карведилола происходит главным образом в печени, в первую очередь путём связывания с глюкуроновой кислотой. Деметилирование и гидроксилирование фенольного кольца приводят к образованию трёх активных метаболитов, обладающих бета-адреноблокирующей активностью. Согласно доклиническим данным, 4-гидроксифенильный метаболит как бета-адреноблокатор почти в 13 раз активнее, чем сам карведилол. По сравнению с карведилолом эти три активных метаболита обладают слабым сосудорасширяющим действием. У человека их концентрации в 10 раз ниже, чем концентрации исходного соединения. Кроме того, два гидроксикарбазольных метаболита карведилола являются исключительно мощными антиоксидантами, антиоксидантная активность которых превышает активность карведилола в 30–80 раз.

Возраст не оказывает влияния на фармакокинетику препарата: у пациентов пожилого возраста уровни карведилола в плазме крови примерно на 50 % выше, чем у молодых пациентов. Имеются данные, что биодоступность карведилола у пациентов с циррозом печени в 4 раза выше, а максимальная концентрация в плазме — в 5 раз выше, чем у здоровых лиц.

Имеются данные, что у пациентов с артериальной гипертензией, имеющих умеренную (клиренс креатинина 20–30 мл/мин) или тяжёлую почечную недостаточность (клиренс креатинина < 20 мл/мин), наблюдается увеличение концентрации карведилола в плазме крови на 40–55 % по сравнению с пациентами с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек.

Клинические характеристики.

Показания.

• Эссенциальная гипертензия.
• Хроническая стабильная стенокардия.
• Хроническая сердечная недостаточность (дополнительная терапия).

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата;
• декомпенсированная сердечная недостаточность;
• сердечная недостаточность IV класса по классификации NYHA, требующая внутривенного введения инотропных средств;
• атриовентрикулярная блокада II и III степени (кроме случаев, когда установлен постоянный кардиостимулятор);
• одновременное внутривенное введение верапамила, дилтиазема или других антиаритмических средств (особенно антиаритмических средств класса I);
• выраженная брадикардия (ЧСС <50 уд/мин);
• выраженная артериальная гипотензия (систолическое давление ниже 85 мм рт. ст.);
• инфаркт с осложнениями;
• кардиогенный шок;
• синдром слабости синусового узла (включая синоатриальную блокаду);
• декомпенсированная сердечная недостаточность, требующая внутривенного введения положительных инотропных средств и/или диуретиков;
• легочное сердце, легочная гипертензия;
• бронхиальная астма или обструктивные заболевания дыхательных путей, сопровождающиеся бронхоспазмом;
• аллергический ринит;
• отек голосовой щели;
• феохромоцитома (за исключением случаев, когда она должным образом контролируется при применении α-блокаторов);
• стенокардия Принцметала;
• выраженные нарушения функции печени;
• клинически манифестирующая печеночная недостаточность;
• применение у медленных метаболизаторов типа дебризохина и мефенитоина;
• одновременное применение ингибиторов МАО (за исключением ингибиторов МАО-В);
• непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• метаболический ацидоз;
• период беременности или лактации;
• детский возраст.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Некоторые антиаритмические, наркотические, гипотензивные средства, препараты для лечения стенокардии, другие β-блокаторы (например, в виде глазных капель), препараты, снижающие уровень катехоламинов (например, ингибиторы моноаминоксидазы, резерпин) и сердечные гликозиды могут усиливать эффекты карведилола. Поэтому дозу этих препаратов и препарата Корвазан® следует подбирать с осторожностью.

Фармакокинетические взаимодействия.

Индукторы или ингибиторы Р-гликопротеина, СYP2D6, CYP2D9.

Карведилол является ингибитором Р-гликопротеина, поэтому биодоступность лекарственных средств, транспортируемых Р-гликопротеином, может повышаться при одновременном применении с карведилолом.

Ингибиторы, а также индукторы СYP2D6 и CYP2D9, могут стереоселективно изменять системный или пресистемный метаболизм карведилола, увеличивая или уменьшая концентрацию R- и S-карведилола в плазме крови.

Флуоксетин.

В исследованиях у пациентов с сердечной недостаточностью одновременное применение флуоксетина как мощного ингибитора СYP2D6 приводило к стереоселективному ингибированию метаболизма карведилола с повышением AUC R (+) энантиомера на 77 %.

β-агонисты бронходилататоров.

Некардиоселективные β-блокаторы противодействуют эффектам β-агонистов бронходилататоров, поэтому таким пациентам требуется тщательное наблюдение.

Антиаритмические препараты.

Наблюдались отдельные случаи нарушения проводимости (редко — с гемодинамическими нарушениями), когда карведилол и дилтиазем вводились одновременно. Для других препаратов с β-блокирующими свойствами, если карведилол назначен перорально вместе с блокаторами кальциевых каналов, такими как верапамил или дилтиазем, рекомендуется проведение ЭКГ и мониторинг артериального давления. Эти препараты не следует вводить внутривенно.

Необходимо проводить тщательный мониторинг состояния пациента при одновременном применении карведилола и амиодарона (перорально) или антиаритмических препаратов I класса. Вскоре после начала лечения β-блокаторами сообщалось о развитии брадикардии, остановке сердца, фибрилляции желудочков у пациентов, одновременно принимавших амиодарон. Существует риск развития сердечной недостаточности при проведении сопутствующей внутривенной терапии антиаритмическими препаратами классов Ia или Ic.

Фармакодинамические взаимодействия.

Дигидропиридины.

При одновременном применении дигидропиридинов и карведилола следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентом, поскольку сообщалось о случаях развития сердечной недостаточности и тяжелой артериальной гипотензии.

Нитраты.

Усиливают гипотензивный эффект.

НПВП, эстрогены и кортикостероиды.

Антигипертензивный эффект карведилола ослабляется при сопутствующем применении с препаратами, задерживающими жидкость и натрий в организме (вследствие уменьшения гипотензивного действия (в результате снижения продукции простагландинов)).

Симпатомиметики, β-миметики и α-миметики.

При одновременном применении существует риск развития артериальной гипертензии и выраженной брадикардии, а также асистолии, а также снижения бета-адреноблокирующего действия карведилола.

Эрготамин.

При одновременном применении усиливается вазоконстрикция.

Миорелаксанты.

При комбинации карведилола с миорелаксантами усиливается нейромышечная блокада.

Производные ксантина.

Следует с осторожностью применять с производными ксантина (аминофиллин, теофиллин) — из-за снижения β-адреноблокирующего действия.

Дигоксин.

Концентрации дигоксина повышаются примерно на 15 % при сопутствующем введении дигоксина и карведилола. Как дигоксин, так и карведилол замедляют AV-проводимость. Рекомендуется повышенный мониторинг уровней дигоксина при начале, коррекции или прекращении приема карведилола.

Инсулин или пероральные гипогликемические средства.

Препараты с β-блокирующими свойствами могут усиливать эффект инсулина и пероральных гипогликемических средств в отношении снижения уровня сахара в крови. Проявления гипогликемии могут быть замаскированы или ослаблены (особенно тахикардия). Поэтому пациентам, принимающим инсулин или пероральные гипогликемические средства, рекомендуется регулярный мониторинг уровня глюкозы в крови.

Препараты, снижающие катехоламины.

За пациентами, принимающими одновременно препараты с β-блокирующими свойствами и препарат, способный снижать уровень катехоламинов (например, резерпин, гуанетидин, метилдопа, гуанфацин и ингибиторы моноаминоксидазы (за исключением ингибиторов МАО-В)), следует установить тщательный контроль на предмет проявлений гипотензии и/или тяжелой брадикардии.

Клонидин.

Сопутствующий прием клонидина и препаратов с β-блокирующими свойствами может усиливать эффекты снижения артериального давления и частоты сердечных сокращений. При завершении сопутствующего лечения препаратами с β-блокирующими свойствами и клонидином сначала следует прекратить прием β-блокирующего препарата. Затем, через несколько дней, можно прекратить терапию клонидином путем постепенного снижения дозировки.

Анестетики.

Следует быть очень осторожными во время анестезии из-за синергических, отрицательных инотропных и гипотензивных эффектов карведилола и анестетиков.

Средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС).

Со средствами, влияющими на ЦНС (снотворные, транквилизаторы, трициклические антидепрессанты и этиловый спирт) — из-за возможного взаимного усиления эффектов.

Другие антигипертензивные лекарственные средства.

Как и другие препараты с β-блокирующим действием, карведилол может усиливать эффект других сопутственно введенных препаратов, обладающих антигипертензивным действием (например, антагонисты α1-рецепторов), или может привести к гипотензии в соответствии со своим профилем побочных эффектов.

Другие взаимодействия.

Сопутствующее применение карведилола с клонидином, гуанетидином, резерпином, α-метилдопой, гуанфацином и ингибиторами моноаминоксидазы (за исключением ингибиторов МАО-В) может усиливать гипотензивное действие и уменьшать частоту сердечных сокращений. Поэтому следует установить тщательный контроль на предмет проявлений гипотензии и/или тяжелой брадикардии.

Поскольку карведилол подвергается окислительному метаболизму, его фармакокинетика может изменяться при индукции или подавлении ферментной системы цитохрома P450, поэтому следует учитывать влияние:

• рифампицина (происходит 70 % снижение концентрации карведилола в плазме крови);
• барбитуратов (уменьшают эффективность карведилола);
• циметидина (увеличивает биодоступность карведилола на 30 %);
• дигоксина: карведилол увеличивает концентрацию дигоксина в плазме крови;
• ингибиторов изофермента CYP2D6 (хинидин, флуоксетин, пароксетин, пропафенон): можно предположить повышение концентрации R(+) энантиомера карведилола;
• карведилол замедляет метаболизм циклоспорина.

Циклоспорин и такролимус

Два исследования с участием пациентов с трансплантатами почек и сердца, получавших пероральный циклоспорин, показали увеличение концентрации циклоспорина в плазме после начала лечения карведилолом. Очевидно, карведилол увеличивает действие перорально принимаемого циклоспорина примерно на 10–20 %. Для поддержания терапевтического уровня циклоспорина необходимо снизить его дозу в среднем на 10–20 %. Механизм этого взаимодействия неизвестен, но возможно участие в ингибировании кишечного Р-гликопротеина. Из-за широкой индивидуальной вариабельности уровней циклоспорина рекомендуется тщательно контролировать концентрацию циклоспорина после начала лечения карведилолом и соответствующим образом корректировать дозу циклоспорина. Также имеются данные о том, что CYP3A4 участвует в метаболизме карведилола. Поскольку такролимус является субстратом Р-гликопротеина и CYP3A4, карведилол также может влиять на его фармакокинетику посредством этих механизмов взаимодействия.

Алкоголь

Одновременное употребление алкоголя может влиять на антигипертензивный эффект карведилола и вызывать различные нежелательные эффекты. Было показано, что употребление алкоголя приводит к острому гипотензивному эффекту, который может потенцировать снижение артериального давления, вызванное карведилолом. Поскольку карведилол плохо растворяется в воде, но растворим в этаноле, присутствие алкоголя может влиять на скорость и/или степень кишечной абсорбции карведилола за счет увеличения растворимости. Кроме того, было показано, что карведилол частично метаболизируется ферментом CYP2E1, который индуцируется и ингибируется алкоголем.

Грейпфрутовый сок

Прием однократно 300 мл грейпфрутового сока привел к увеличению AUC карведилола в 1,2 раза по сравнению с соответствующим показателем при приеме воды. Поскольку клиническая значимость этого наблюдения не установлена, пациентам рекомендуется избегать одновременного приема грейпфрутового сока, по крайней мере до тех пор, пока не будет установлена стабильная зависимость такой реакции от дозы.

Нифедипин

При одновременном применении нифедипина и карведилола возможно значительное снижение артериального давления.

Особенности применения.

Артериальная гипотензия.

Препарат не рекомендуется применять пациентам со сниженным артериальным давлением.

Хроническая сердечная недостаточность.

У большинства пациентов с хронической сердечной недостаточностью карведилол необходимо назначать дополнительно к терапии диуретиками, ингибиторами АПФ, дигиталисом и/или вазодилататорами. Начало лечения должно проходить в стационаре под наблюдением врача. Лечение можно начинать только в том случае, если при проведении общепринятой базисной терапии состояние пациента стабильно в течение не менее 4 недель. Пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью (выше III класса по классификации NYHA), нарушением электролитного баланса, со сниженным артериальным давлением (менее 100 мм рт. ст.) или в пожилом возрасте (старше 70 лет), а также при дегидратации, в течение приблизительно 2 часов после приема первой дозы или после повышения дозы необходим постоянный контроль, поскольку возможен развитие артериальной гипотензии. Артериальную гипотензию, возникшую вследствие чрезмерного расширения сосудов, сначала лечат уменьшением дозы диуретиков, а если симптомы не исчезают, то можно уменьшить дозу любого ингибитора АПФ. В начале лечения или во время увеличения дозы препарата может ухудшиться течение сердечной недостаточности или возникнуть задержка жидкости. В таком случае необходимо увеличить дозу диуретика. Однако в некоторых случаях может возникнуть необходимость уменьшения дозы или отмены препарата. Дозу карведилола не следует увеличивать, пока симптомы, связанные с ухудшением течения сердечной недостаточности или артериальной гипотензией вследствие чрезмерного расширения сосудов, не будут контролироваться.

Карведилол следует с осторожностью назначать пациентам с хронической сердечной недостаточностью, которые принимают дигиталис, поскольку эта комбинация удлиняет атриовентрикулярную проводимость.

Карведилол может вызывать брадикардию. Если ЧСС составляет < 55 уд/мин и возникают симптомы, связанные с брадикардией, дозу препарата необходимо уменьшить.

Поскольку карведилолу присущ негативный дромотропный эффект, его с осторожностью следует назначать пациентам с блокадой сердца I степени.

Если карведилол применяется для лечения артериальной гипертензии или стенокардии у пациентов с сердечной недостаточностью, проведение терапии препаратом следует осуществлять в соответствии со схемой, рекомендованной для лечения сердечной недостаточности: начальная доза не должна превышать 3,125 мг дважды в сутки, и любое повышение дозы следует проводить не ранее чем через 2 недели лечения предыдущей дозой препарата.

Применение карведилола пациентам с артериальной гипертензией, которые уже получают препараты наперстянки, диуретики и/или ингибиторы АПФ, требует тщательного медицинского контроля, поскольку все эти препараты могут уменьшить атриовентрикулярную проводимость.

Антиаритмические средства.

При одновременном применении карведилола с блокаторами кальциевых каналов, такими как верапамил и дилтиазем, или другими антиаритмическими препаратами, особенно амиодароном, необходимо контролировать показатели артериального давления и ЭКГ, поэтому следует избегать их одновременного внутривенного применения.

Нарушение функции печени.

Карведилол в очень редких случаях может вызвать ухудшение функции печени. При подозрении на клиническое ухудшение необходимо проверить функцию печени. При печеночной недостаточности пациенту следует прекратить прием Корвазана®. Как правило, после прекращения лечения происходит нормализация функции печени.

Лабораторные исследования следует проводить при появлении первых симптомов/признаков нарушения функции печени (например, зуд, темная моча, стойкое отсутствие аппетита, желтуха, болезненность в правом подреберье или непонятные гриппоподобные симптомы). Если лабораторные показатели пациента подтверждают поражение печени или желтуху, прием карведилола следует прекратить и не назначать его повторно.

Ортостатическая гипотензия.

Особенно в начале лечения препаратом Корвазан® и при увеличении дозы может возникать ортостатическая гипотензия с головокружением и вертиго, иногда также с потерей сознания. Наибольшему риску подвергаются пациенты с сердечной недостаточностью, пожилые люди, а также пациенты, которые принимают другие гипотензивные средства или диуретики. Эти эффекты можно предотвратить применением низкой начальной дозы препарата Корвазан®, тщательным увеличением поддерживающей дозы и приемом препарата после еды. Пациентам необходимо рассказать о мерах для избежания ортостатической гипотензии (осторожность при вставании; при появлении головокружения пациент должен сесть или лечь).

Функция почек при сердечной недостаточности с застойными явлениями.

Обратное ухудшение функции почек наблюдалось при терапии карведилолом у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с низким артериальным давлением (систолическое давление ниже 100 мм рт. ст.), ишемической болезнью сердца и диффузным поражением сосудов и/или основной почечной недостаточностью. У пациентов с сердечной недостаточностью с застойными явлениями с такими факторами риска следует проверять функцию почек при увеличении дозы карведилола путем титрования и прекратить прием препарата или уменьшить дозу, если будет происходить ухудшение почечной недостаточности.

Дисфункция левого желудочка после острого инфаркта миокарда.

Перед лечением карведилолом пациент должен быть клинически стабильным и принимать ингибитор АПФ в течение не менее 48 часов до применения карведилола. При этом доза ингибитора АПФ должна быть стабильной в течение не менее 24 часов.

Назначение препарата при нестабильной стенокардии, а также при атриовентрикулярной блокаде I степени требует особой осторожности, частой регистрации ЭКГ и тщательного медицинского наблюдения за больными.

Хроническая обструктивная болезнь легких.

Карведилол следует применять с осторожностью пациентам с хронической обструктивной болезнью легких с бронхоспастическим компонентом, которые не принимают пероральный или ингаляционный препарат, и только если потенциальная польза превышает потенциальный риск.

У пациентов со склонностью к бронхоспазму остановка дыхания может иметь место вследствие возможного повышения резистентности. За пациентами следует установить тщательное наблюдение в начале приема и при увеличении дозы карведилола путем титрования, и дозу карведилола следует уменьшить, если во время лечения наблюдаются признаки бронхоспазма.

Сахарный диабет.

Как и другие бета-адреноблокаторы, карведилол может маскировать симптомы гипогликемии и неблагоприятно влиять на углеводный обмен. Следует быть осторожным при применении карведилола пациентам с сахарным диабетом, поскольку ранние проявления острой гипогликемии могут быть замаскированы или уменьшены. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сахарным диабетом применение карведилола может ассоциироваться с ухудшением контроля уровня глюкозы в крови, поэтому для пациентов с сахарным диабетом рекомендуется регулярный мониторинг уровня глюкозы в крови в начале приема карведилола или при увеличении дозы путем титрования, а также соответствующая коррекция гипогликемической терапии.

Заболевание периферических сосудов.

Карведилол следует применять с осторожностью пациентам с заболеванием периферических сосудов, поскольку β-блокаторы могут ускорить или усугубить симптомы артериальной недостаточности. Поскольку карведилол также имеет α-блокирующие свойства, этот эффект в большей степени уравновешивается.

Феномен Рейно.

Карведилол следует применять с осторожностью пациентам, страдающим нарушениями периферического кровообращения (например, феномен Рейно), поскольку симптомы могут усугубиться.

Тиреотоксикоз.

Карведилол может маскировать симптомы тиреотоксикоза. При резкой отмене препарата возможно усиление тиреотоксикоза и развитие тиреотоксического криза.

Общая анестезия.

β-Блокаторы уменьшают риск возникновения аритмии во время проведения анестезии, однако, кроме этого, может повыситься риск развития артериальной гипотензии, поэтому необходимо осторожно применять некоторые анестетики.

Применять карведилол следует особенно осторожно пациентам, которым проводится хирургическое вмешательство под общей анестезией, при применении таких анестетиков как эфир, циклопропан, трихлорэтилен, угнетающих функцию миокарда.

Брадикардия.

Карведилол может вызвать брадикардию. Если частота пульса уменьшается до 55 ударов в минуту и менее, следует уменьшить дозу карведилола.

Повышенная чувствительность.

Следует быть осторожным при введении карведилола пациентам с наличием в анамнезе серьезных реакций повышенной чувствительности и пациентам, проходящим терапию десенсибилизации, поскольку β-блокаторы могут повысить как чувствительность к аллергенам, так и тяжесть анафилактических реакций.

Сообщалось о очень редких случаях серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса – Джонсона, во время лечения карведилолом. Карведилол больше не следует назначать пациентам, у которых наблюдаются серьезные побочные реакции со стороны кожи, которые могут быть вызваны карведилолом.

Псориаз.

Лечение карведилолом пациентов с псориазом требует тщательной оценки соотношения риск/польза, поскольку карведилол может усилить или спровоцировать появление симптомов псориаза.

Одновременное применение блокаторов кальциевых каналов или противоаритмических препаратов.

Тщательный мониторинг ЭКГ и артериального давления необходим для пациентов, которым назначена сопутствующая терапия блокаторами кальциевых каналов, такими как верапамил или дилтиазем, или другими противоаритмическими препаратами.

Феохромоцитома.

У пациентов с феохромоцитомой прием блокатора α-рецепторов следует начинать до применения любого блокатора β-рецепторов. Хотя карведилол имеет фармакологическую блокирующую активность против как α, так и β-рецепторов, нет никакого опыта применения карведилола при таком состоянии. Поэтому следует быть осторожным при введении карведилола пациентам, у которых подозревается наличие феохромоцитомы.

Стенокардия Принцметала.

У пациентов со стенокардией Принцметала неселективные бета-адреноблокаторы могут вызвать боль в груди. Нет клинического опыта применения карведилола у таких пациентов, хотя α-блокирующая активность карведилола может предотвратить такие симптомы, однако следует быть осторожным при введении карведилола пациентам, у которых подозревают наличие стенокардии Принцметала.

Контактные линзы.

Пациентов, которые носят контактные линзы, следует предупредить, что карведилол уменьшает выработку слезной жидкости.

Прекращение лечения.

При резком прекращении лечения карведилолом (как и другими бета-блокаторами) может возникнуть потливость, тахикардия, одышка, усиление стенокардии и даже инфаркт миокарда и желудочковые аритмии. Наибольшему риску подвергаются пациенты со стенокардией, у которых может возникнуть сердечный приступ. Дозу необходимо уменьшать постепенно в течение 1–2 недель. Если необходимо, можно одновременно начать заместительную терапию для предотвращения обострения заболевания. Если лечение было временно прекращено более чем на 2 недели, его возобновление следует проводить, начиная с минимальной дозы.

Важная информация о вспомогательном веществе препарата.

Препарат содержит лактозу моногидрат. При установленной непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот лекарственный препарат.

Препарат нельзя назначать пациентам со следующими проблемами со здоровьем: непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Алкоголь.

Пациентам не рекомендуется употреблять алкогольные напитки во время лечения, поскольку алкоголь может усиливать эффекты карведилола.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Клинический опыт применения карведилола в период беременности ограничен. Репродуктивная токсичность была выявлена в исследованиях на животных. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Бета-блокаторы уменьшают плацентарную перфузию, что может привести к внутриутробной гибели плода, выкидышу и преждевременным родам.

Предполагается, что при применении карведилола у плода или новорожденного может развиться дистресс-синдром (брадикардия, артериальная гипотензия, угнетение дыхания, гипогликемия и гипотермия). Новорожденные могут подвергаться повышенному риску сердечных и легочных осложнений в послеродовом периоде.

Поэтому применение карведилола в период беременности противопоказано.

Исследования на животных показали, что карведилол и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком крыс. Экскрецию карведилола в грудное молоко у человека не установлено. Однако большинство бета-адреноблокаторов, особенно липофильных веществ, по-разному проникают в грудное молоко человека.

Неизвестно, проникает ли карведилол в грудное молоко. Поскольку карведилол может оказывать вредное воздействие на младенца, лечение карведилолом следует прекратить на период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Соответствующих исследований не проводилось. В связи с возможными побочными реакциями на карведилол (например, головокружение, повышенная утомляемость) во время лечения следует быть осторожным при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Особая осторожность необходима в начале лечения, после увеличения дозы, при смене препаратов или при приеме в сочетании с алкоголем.

Способ применения и дозы.

Таблетки следует принимать во время еды и запивать достаточным количеством жидкости.

Эссенциальная гипертензия.

Рекомендуемая частота приёма препарата — 1 раз в сутки.

Рекомендуемая начальная доза составляет 12,5 мг 1 раз в сутки в течение первых двух дней лечения. Затем рекомендуемая доза препарата составляет 25 мг в сутки. При необходимости дозу можно постепенно повышать не менее чем с двухнедельным интервалом до достижения максимальной рекомендованной дозы 50 мг в сутки, которую следует принимать однократно или разделять на 2 приёма.

Препарат можно применять как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами, особенно тиазидными диуретиками.

Пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая начальная доза составляет 12,5 мг 1 раз в сутки. Если достигнутый эффект является неудовлетворительным, дозу можно постепенно повышать не менее чем с двухнедельным интервалом до достижения максимальной рекомендованной суточной дозы 50 мг.

Хроническая стабильная стенокардия.

Рекомендуемая начальная доза составляет 12,5 мг 2 раза в сутки в течение первых двух дней лечения. Затем рекомендуемая доза препарата составляет 25 мг 2 раза в сутки. При необходимости дозу можно повышать не менее чем с двухнедельным интервалом до достижения максимальной рекомендованной суточной дозы 100 мг, которую следует разделять на два приёма.

Пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая начальная доза составляет 12,5 мг 2 раза в сутки в течение двух дней.

Затем лечение продолжают в дозе 25 мг 2 раза в сутки, которая является рекомендуемой максимальной суточной дозой.

Хроническая сердечная недостаточность.

Дозу препарата необходимо устанавливать индивидуально, а её постепенное повышение следует проводить под тщательным наблюдением врача.

Карведилол можно применять в качестве дополнения к стандартной терапии, но его также можно назначать пациентам с непереносимостью ингибиторов АПФ или пациентам, получающим препараты наперстянки, гидралазин или нитраты.

Пациенты, принимающие дигоксин, диуретики или ингибиторы АПФ, должны продолжать приём этих препаратов в ранее установленной дозе до начала лечения карведилолом.

Рекомендуемая начальная доза составляет 3,125 мг 2 раза в сутки в течение двух недель лечения. Если эта доза хорошо переносится пациентом, её можно постепенно повышать не менее чем с двухнедельным интервалом сначала до 6,25 мг 2 раза в сутки, затем — до 12,5 мг 2 раза в сутки и, наконец, — до 25 мг 2 раза в сутки. Дозу следует повышать до максимально переносимой пациентом дозы.

Максимальная рекомендованная доза составляет 25 мг 2 раза в сутки для всех пациентов с тяжёлой застойной сердечной недостаточностью и для пациентов с лёгкой и умеренно тяжёлой застойной сердечной недостаточностью, масса тела которых не превышает 85 кг. Для пациентов с лёгкой и умеренно тяжёлой застойной сердечной недостаточностью и массой тела более 85 кг максимальная рекомендованная доза составляет 50 мг 2 раза в сутки.

В начале терапии или при повышении дозы возможно временное усиление симптомов сердечной недостаточности, особенно у пациентов с тяжёлой сердечной недостаточностью и/или у тех пациентов, которые принимают большие дозы диуретиков. Хотя в таких случаях, как правило, не требуется прекращать лечение, повышать дозу препарата не следует. В течение первых двух часов после начала лечения карведилолом или повышения его дозы пациент должен находиться под наблюдением кардиолога или другого врача. Перед каждым повышением дозы препарата пациента необходимо обследовать на наличие возможных симптомов ухудшения сердечной недостаточности или симптомов чрезмерной вазодилатации (например, исследовать функцию почек, определить массу тела, артериальное давление, ЧСС и сердечный ритм). Симптомы ухудшения сердечной недостаточности или задержки жидкости в организме устраняют путём повышения дозы диуретиков, однако дозу карведилола не следует повышать до стабилизации состояния пациента. При возникновении брадикардии или в случае удлинения предсердно-желудочковой проводимости в первую очередь следует проверить уровень дигоксина в плазме крови. В некоторых случаях может возникнуть необходимость уменьшить дозу карведилола или вообще временно отменить препарат. Даже в таких случаях можно успешно продолжить титрование дозы карведилола.

При титровании дозы необходимо регулярно контролировать функцию почек, количество тромбоцитов и уровень глюкозы в крови (при инсулиннезависимом сахарном диабете и/или инсулинозависимом сахарном диабете). Однако после завершения титрования дозы частоту контроля можно снизить.

Если лечение карведилолом прерывалось более чем на 2 недели, его следует возобновлять, начиная с дозы 3,125 мг 2 раза в сутки и постепенно повышая её в соответствии с рекомендациями, изложенными выше.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительными к действию карведилола и поэтому должны находиться под более тщательным наблюдением.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Карведилол не следует назначать пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени (см. раздел «Противопоказания»). При умеренно тяжёлой печеночной недостаточности может возникнуть необходимость коррекции дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью

Дозу необходимо устанавливать для каждого пациента индивидуально, однако нет данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы карведилола у пациентов с почечной недостаточностью.

Прекращение лечения.

Лечение карведилолом нельзя прекращать внезапно, особенно это касается пациентов с ишемической болезнью сердца. Прекращение лечения следует проводить постепенно в течение 7–10 дней, например, уменьшая суточную дозу вдвое каждые три дня.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата детям не установлены, поэтому препарат не предназначен для применения этой категории пациентов.

Передозировка.

В случае передозировки может развиться тяжёлая артериальная гипотензия, брадикардия, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, остановка сердца. Также возможны затруднения дыхания, бронхоспазм, рвота, нарушения сознания и генерализованные судороги, усиление проявлений других побочных реакций.

Лечение: в первые часы — вызвать рвоту и промыть желудок, далее — контроль и коррекция жизненно важных показателей в отделении интенсивной терапии.

Симптоматическая терапия

Атропин: 0,5–2 мг внутривенно (для лечения тяжёлой брадикардии).

Глюкагон: сначала в дозе 1–10 мг внутривенно, затем в виде капельной инфузии со скоростью 2–5 мг/ч (для поддержания функции сердечно-сосудистой системы).

Симпатомиметики — добутамин, изопреналин, орципреналин или адреналин — назначать в зависимости от массы тела пациента и эффективности лечения.

Если в клинической картине передозировки преобладает периферическая вазодилатация, необходимо ввести адреналин или норадреналин под постоянным контролем состояния сердечно-сосудистой системы пациента. При брадикардии, резистентной к медикаментозному лечению, показано применение искусственного водителя ритма сердца. При возникновении бронхоспазма показано введение бета-симпатомиметиков (в виде аэрозоля или внутривенно) или внутривенное введение аминофилина. При генерализованных судорогах рекомендовано медленное внутривенное введение диазепама или клоназепама.

Карведилол активно связывается с белками, поэтому его нельзя удалить с помощью диализа.

Внимание: в случае тяжёлой передозировки, сопровождающейся симптомами шока, поддерживающую терапию с применением антидотов необходимо продолжать достаточно долго, поскольку можно ожидать увеличения периода полувыведения карведилола и его перераспределения. Длительность лечения зависит от степени передозировки; поддерживающую терапию следует продолжать до стабилизации состояния пациента.

Побочные реакции.

Частота возникновения побочных реакций не зависит от дозы, за исключением головокружения, нарушений зрения и брадикардии.

Категории частоты побочных реакций следующие:

• очень часто ≥ 1/10;
• часто ≥ 1/100 — < 1/10;
• нечасто ≥ 1/1000 — < 1/100;
• редко ≥ 1/10000 — < 1/1000;
• очень редко < 1/10000.

Инфекции и инвазии.

Часто: бронхит, пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: анемия;

редко: тромбоцитопения;

очень редко: лейкопения, снижение уровня протромбина, апластическая анемия.

Со стороны центральной нервной системы.

Очень часто: головная боль, головокружение, повышенная утомляемость;

нечасто: парестезия, гипестезия, вертиго, состояние предобморока, потеря сознания.

Со стороны психики.

Часто: депрессия, депрессивное настроение;

нечасто: нарушения сна, ночные кошмары, галлюцинации, спутанность сознания;

очень редко: психозы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Очень часто: гипотензия, прогрессирование сердечной недостаточности;

часто: брадикардия, периферические отеки, отек (включая генерализованный, периферический, зависимый отек, отек половых органов и ног), ортостатическая гипотензия, гиперволемия, периферические нарушения кровообращения (холодные конечности), перемежающаяся хромота или феномен Рейно, обострение синдрома Шарко;

нечасто: артериальная гипертензия, потеря сознания — особенно в начале лечения, стенокардия (включая боль за грудиной), учащенное сердцебиение, атриовентрикулярная блокада, дисфункция левого желудочка после острого инфаркта миокарда.

Со стороны сосудов.

Очень часто: артериальная гипотензия;

часто: заболевание периферических сосудов.

Со стороны дыхательной системы.

Часто: усиление кашля, хрипы, одышка, бронхиальная астма (при склонности к такому заболеванию), гриппоподобные симптомы;

редко: бронхоспазм, заложенность носа, чихание, интерстициальный пневмонит.

Респираторные, торакальные и средостенные нарушения.

Часто: отек легких, бронхиальная астма у чувствительных пациентов;

редко: насморк.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: тошнота, диарея, рвота, боли в животе, диспепсия, повышение тонуса и моторики кишечника;

нечасто: запор;

редко: сухость во рту, пародонтит, мелена.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Редко: реакции в виде острой печеночной недостаточности и нарушения функции печени у пациентов с генерализованным атеросклерозом;

очень редко: повышение аланинаминотрансферазы (ALT), аспартатаминотрансферазы (AST) и гамма-глутамилтрансферазы (GGT).

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Нечасто: реакции со стороны кожи (включая: аллергическую экзантему, дерматит, повышенное потоотделение, крапивницу, зуд; поражения кожи, схожие с псориазом и красным плоским лишаем), псориатическое поражение кожи или ухудшение уже существующего состояния, алопеция, повышенное потоотделение.

Со стороны органов зрения.

Часто: снижение слезоотделения (сухость глаз), нарушения зрения, раздражение глаз.

Со стороны метаболизма и питания.

Часто: гипогликемия, угнетение регуляции уровня глюкозы в крови, анорексия/снижение массы тела, увеличение массы тела, гиперхолестеринемия, нарушение контроля глюкозы в крови (гипергликемия, гипогликемия) у пациентов с уже существующим сахарным диабетом, возможны проявления латентного диабета, симптомы существующего диабета могут усиливаться во время терапии, гиперкалиемия, гипертриглицеридемия, гипонатриемия, повышение уровней щелочной фосфатазы, креатинина, мочевины, гиперволемия, задержка жидкости.

Со стороны костно-мышечной системы.

Часто: боль в суставах, боль в конечностях;

редко: артралгия, судороги, атрофия мышц.

Со стороны половой системы и молочных желез.

Нечасто: нарушение эректильной функции.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Часто: острая почечная недостаточность и нарушение функции почек у пациентов с диффузным поражением сосудов и/или почечной недостаточностью, расстройства мочеиспускания;

очень редко: недержание мочи у женщин, гематурия, альбуминурия, глюкозурия, гиперурикемия.

Со стороны иммунной системы.

Очень редко: реакции повышенной чувствительности (аллергическая реакция), анафилактические реакции;

нечасто: ангионевротический отек; синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема.

Общие нарушения.

Очень часто: астения (включая утомляемость);

часто: боль, повышение температуры тела.

Лабораторные показатели.

Часто: гипергликемия у пациентов с сахарным диабетом, гиперхолестеринемия, гиперкалиемия, гипертриглицеридемия, гипонатриемия, повышение уровня щелочной фосфатазы, креатинина, мочевины;

редко: тромбоцитопения;

очень редко: повышенный уровень трансаминаз в сыворотке крови, лейкопения, анемия, снижение уровня протромбина, глюкозурия, гиперурикемия.

Другие побочные эффекты.

Часто: гриппоподобные симптомы, повышение температуры тела; инфекции; бронхит, пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей; анафилактические реакции, возможны проявления латентного сахарного диабета, симптомы существующего сахарного диабета могут усиливаться во время терапии; гиперемия. За исключением головокружения, нарушений зрения и брадикардии, ни один из описанных выше побочных эффектов не является дозозависимым.

Головокружение, потеря сознания, головная боль и астения обычно носят легкий характер и чаще всего возникают в начале лечения.

Кроме того, наблюдались:

• усиление симптомов у пациентов с перемежающейся хромотой или синдромом Рейно;
• в отдельных случаях — обострение уже существующей сердечной недостаточности;
• редко — легкое поражение печени (см. раздел «Особенности применения»);
• реакции, подобные плоскому лишаю;
• возникновение или обострение псориаза.

Вследствие возможного повышения сопротивления дыхательных путей у пациентов со склонностью к бронхоспастическим реакциям могут наблюдаться одышка или приступы астмы (см. раздел «Особенности применения»).

Послеприменительный опыт

Синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема наблюдались только в тех случаях, когда карведилол применяли одновременно с другими препаратами, которые могут вызывать указанные реакции.

У пациентов с сердечной недостаточностью с застойными явлениями ухудшение сердечной недостаточности и задержка жидкости могут возникать при повышении дозы карведилола путем титрования.

О сердечной недостаточности часто сообщали как о побочном явлении как у пациентов, принимавших плацебо, так и у пациентов, принимавших карведилол (14,5 % и 15,4 % соответственно, у пациентов с дисфункцией левого желудочка после острого инфаркта миокарда).

Обратимое ухудшение функции почек наблюдалось при терапии карведилолом у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, низким артериальным давлением, ишемической болезнью сердца, диффузным поражением сосудов и/или основной почечной недостаточностью.

Как класс, β-адреноблокаторы могут выявлять латентный сахарный диабет, ухудшать течение выраженного сахарного диабета и угнетать регуляцию уровня глюкозы в крови.

Карведилол может вызывать недержание мочи у женщин, которое исчезает после прекращения приема препарата.

Заболевания сердца

Остановка синусового узла у предрасположенных пациентов (например, у пожилых пациентов или пациентов с ранее существовавшей брадикардией, дисфункцией синусового узла или атриовентрикулярной блокадой).

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Алопеция, гипергидроз, тяжелые кожные реакции, такие как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса–Джонсона (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС, в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПАО «Киевмедпрепарат».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

01032, Украина, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.