ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE CORVASAN® (CORVASAN)

Composizione:

Principio attivo: carvedilolo;

1 compressa contiene 12,5 mg o 25 mg di carvedilolo calcolato sulla sostanza al 100%;

Eccipienti: cellulosa microcristallina; povidone; lattosio monoidrato; amido di patate; talco; stearato di calcio; miscela per rivestimento "Opadry II Pink"*.

* La miscela per rivestimento "Opadry II Pink" contiene triacetina; idrossipropilmetilcellulosa; lattosio monoidrato; biossido di titanio (E 171); polietilenglicole; ossido di ferro giallo (E 172); ossido di ferro nero (E 172); eritrosina (E 127); indigocarminio (E 132).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di forma rotonda, rivestite con film di colore rosa, con superficie biconvessa, con due linee incrociate perpendicolari su un lato della compressa (dose da 12,5 mg) oppure compresse di forma rotonda, rivestite con film di colore rosa, con superficie biconvessa, con una linea e la scritta "KMP" su entrambi i lati della linea su un lato della compressa (dose da 25 mg).

Categoria farmacoterapeutica. Bloccanti dei recettori alfa e beta-adrenergici. Carvedilolo.

Codice ATC C07AG02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Carvedilolo è un vasodilatatore, un beta-bloccante non selettivo con proprietà antiossidanti. L'effetto vasodilatatore è principalmente dovuto al blocco selettivo dei recettori alfa-1-adrenergici. Il carvedilolo riduce la resistenza vascolare periferica grazie alla vasodilatazione e all'inibizione dell'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone risultante dal blocco dei recettori beta-adrenergici. L'attività della renina plasmatica si riduce, pertanto la ritenzione idrica si osserva solo in singoli casi.

Il carvedilolo non possiede attività simpaticomimetica intrinseca e, come il propranololo, manifesta proprietà stabilizzanti delle membrane.

Il carvedilolo è una miscela racemica di due stereoisomeri. Negli studi su modelli animali di laboratorio è stato dimostrato che entrambi gli stereoisomeri possiedono proprietà alfa-bloccanti. Gli effetti beta-bloccanti non sono selettivi nei confronti dei recettori beta-1 e beta-2-adrenergici e sono associati allo stereoisomero levogiro del carvedilolo.

Il carvedilolo agisce come potente antiossidante, riducendo il numero di radicali liberi dell'ossigeno.

I dati clinici indicano che le proprietà vasodilatatorie e beta-bloccanti del carvedilolo portano agli effetti descritti di seguito.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, la riduzione della pressione arteriosa non è accompagnata da un aumento concomitante della resistenza vascolare periferica totale, fenomeno osservato con i veri beta-bloccanti. La frequenza cardiaca (FC) si riduce in misura modesta. La perfusione renale e la funzionalità renale rimangono invariate. Poiché anche la circolazione periferica non cambia, la sensazione di freddo agli arti (spesso osservata con l'uso di veri beta-bloccanti) si verifica raramente.

Nei pazienti con cardiopatia ischemica, il carvedilolo dimostra effetti antiischemici e antianginosi, che si mantengono anche con un uso prolungato del farmaco. Il carvedilolo riduce il pre- e postcarico cardiaco.

Nei pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro o insufficienza cardiaca cronica, il farmaco ha un effetto favorevole sugli indicatori emodinamici e migliora la frazione di eiezione del ventricolo sinistro.

Durante il trattamento con carvedilolo, il rapporto tra lipoproteine ad alta densità e lipoproteine a bassa densità (HDL/LDL) rimane nella norma. L'equilibrio elettrolitico non viene alterato.

Farmacocinetica.

Negli uomini, la biodisponibilità assoluta del carvedilolo è di circa il 25%. La concentrazione massima nel plasma sanguigno viene raggiunta circa 1 ora dopo l'assunzione orale del farmaco. Il rapporto tra dose e concentrazione nel plasma sanguigno è lineare. L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità né la concentrazione massima del farmaco nel plasma, ma aumenta il tempo necessario per raggiungere la concentrazione massima nel sangue. Il carvedilolo è un composto altamente lipofilico: il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 98-99%. Il volume di distribuzione è di circa 2 l/kg, ma è maggiore nei pazienti con cirrosi epatica. I dati degli studi sugli animali indicano una circolazione entericoepatica della sostanza attiva.

Il periodo medio di emivita biologica del carvedilolo è compreso tra 6 e 10 ore. La clearance plasmatica è di circa 590 ml/min. L'eliminazione avviene principalmente attraverso la bile e le feci. Una piccola parte della dose viene escreta dai reni sotto forma di diversi metaboliti.

Il carvedilolo viene intensamente metabolizzato con la formazione di una serie di metaboliti, che vengono eliminati principalmente attraverso la bile. Il metabolismo avviene principalmente nel fegato, soprattutto tramite coniugazione con acido glucuronico. La demolizione e l'idrossilazione dell'anello fenolico portano alla formazione di tre metaboliti attivi con attività beta-bloccante. Secondo i dati preclinici, il metabolita 4-idrossifenolico è circa 13 volte più attivo del carvedilolo come beta-bloccante. Rispetto al carvedilolo, questi tre metaboliti attivi hanno un'azione vasodilatatrice debole. Nell'uomo, le loro concentrazioni sono circa 10 volte inferiori rispetto a quelle della sostanza originale. Inoltre, due metaboliti idrossicarbazolici del carvedilolo sono antiossidanti estremamente potenti, la cui attività antiossidante supera quella del carvedilolo da 30 a 80 volte.

L'età non influenza la farmacocinetica del farmaco: nei pazienti anziani, i livelli plasmatici di carvedilolo sono circa il 50% più elevati rispetto a quelli nei pazienti giovani. Esistono dati che indicano come la biodisponibilità del carvedilolo nei pazienti con cirrosi epatica sia 4 volte maggiore e la concentrazione massima nel plasma 5 volte superiore rispetto a quella nei soggetti sani.

Sono disponibili dati che mostrano come nei pazienti con ipertensione arteriosa e insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 20-30 ml/min) o grave (clearance della creatinina < 20 ml/min), si osserva un aumento della concentrazione plasmatica di carvedilolo del 40-55% rispetto ai pazienti con ipertensione arteriosa e funzionalità renale normale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione essenziale.
Angina pectoris cronica stabile.
Insufficienza cardiaca cronica (trattamento aggiuntivo).

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
insufficienza cardiaca scompensata;
insufficienza cardiaca di classe IV secondo la classificazione NYHA, che richiede somministrazione endovenosa di agenti inotropi;
blocco atrioventricolare di II e III grado (tranne nei casi in cui sia stato impiantato un pacemaker permanente);
somministrazione concomitante endovenosa di verapamil, diltiazem o altri farmaci antiaritmici (in particolare farmaci antiaritmici di classe I);
bradicardia marcata (frequenza cardiaca <50 bpm);
ipotensione arteriosa marcata (pressione sistolica inferiore a 85 mmHg);
infarto con complicanze;
shock cardiogeno;
sindrome del nodo del seno (incluso blocco seno-atriale);
insufficienza cardiaca scompensata che richiede somministrazione endovenosa di agenti inotropi positivi e/o diuretici;
cuore polmonare, ipertensione polmonare;
asma bronchiale o malattie ostruttive delle vie respiratorie associate a broncospasmo;
rinite allergica;
edema della glottide;
feocromocitoma (tranne nei casi adeguatamente controllati con l’uso di alfa-bloccanti);
angina di Prinzmetal;
gravi alterazioni della funzionalità epatica;
insufficienza epatica clinicamente manifesta;
uso di metabolizzatori lenti come debrisoquine e fenitoina;
somministrazione concomitante di inibitori della MAO (tranne gli inibitori della MAO-B);
intolleranza al galattosio, carenza di lattasi di Lapp o malassorbimento glucosio-galattosio;
acidosi metabolica;
periodo di gravidanza o allattamento;
età pediatrica.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Alcuni farmaci antiaritmici, narcotici, ipotensivi, farmaci per il trattamento dell’angina pectoris, altri beta-bloccanti (ad esempio sotto forma di colliri), farmaci che riducono i livelli di catecolammine (ad esempio inibitori della monoamino ossidasi, reserpina) e glicosidi cardiaci possono potenziare gli effetti del carvedilolo. Pertanto, la dose di questi farmaci e del medicinale Corvazan® deve essere scelta con cautela.

Interazioni farmacocinetiche.

Induttori o inibitori della glicoproteina P, CYP2D6, CYP2D9.

Il carvedilolo è un inibitore della glicoproteina P; pertanto, la biodisponibilità di farmaci trasportati dalla glicoproteina P può aumentare con la somministrazione concomitante di carvedilolo.

Gli inibitori e gli induttori del CYP2D6 e del CYP2D9 possono alterare in modo stereoselettivo il metabolismo sistemico o presistemico del carvedilolo, aumentando o riducendo la concentrazione plasmatica di carvedilolo R e S.

Fluoxetina.

Negli studi su pazienti con insufficienza cardiaca, la somministrazione concomitante di fluoxetina, potente inibitore del CYP2D6, ha causato un’inibizione stereoselettiva del metabolismo del carvedilolo, con un aumento del 77% dell’AUC dell’enantiomero R(+).

Agonisti beta dei broncodilatatori.

I beta-bloccanti non cardioselettivi antagonizzano gli effetti degli agonisti beta dei broncodilatatori; pertanto, tali pazienti richiedono un monitoraggio attento.

Farmaci antiaritmici.

Sono stati osservati singoli casi di alterazioni della conduzione (raramente con alterazioni emodinamiche) quando carvedilolo e diltiazem sono stati somministrati contemporaneamente. Per altri farmaci con proprietà beta-bloccanti, se il carvedilolo viene somministrato per via orale insieme a bloccanti dei canali del calcio come verapamil o diltiazem, si raccomanda un monitoraggio ECG e della pressione arteriosa. Questi farmaci non devono essere somministrati per via endovenosa.

È necessario monitorare attentamente lo stato del paziente durante la somministrazione concomitante di carvedilolo e amiodarone (per os) o farmaci antiaritmici di classe I. Sono stati riportati casi di bradicardia, arresto cardiaco e fibrillazione ventricolare poco dopo l’inizio del trattamento con beta-bloccanti in pazienti che assumevano contemporaneamente amiodarone. Esiste un rischio di sviluppo di insufficienza cardiaca in caso di terapia concomitante endovenosa con farmaci antiaritmici delle classi Ia o Ic.

Interazioni farmacodinamiche.

Diidropiridini.

Nella somministrazione concomitante di diidropiridini e carvedilolo è necessario un monitoraggio attento del paziente, poiché sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca e grave ipotensione arteriosa.

Nitrati.

Potenziano l’effetto ipotensivo.

FANS, estrogeni e corticosteroidi.

L’effetto antipertensivo del carvedilolo è attenuato dalla somministrazione concomitante di farmaci che trattengono liquidi e sodio nell’organismo (a causa della riduzione dell’effetto ipotensivo, dovuta alla diminuzione della produzione di prostaglandine).

Simpatomimetici, beta-mimetici e alfa-mimetici.

Con la somministrazione concomitante esiste il rischio di sviluppare ipertensione arteriosa, bradicardia marcata e asistolia, nonché una riduzione dell’effetto beta-bloccante del carvedilolo.

Ergotamina.

Con la somministrazione concomitante si potenzia la vasocostrizione.

Mi relaxanti.

Con la combinazione di carvedilolo e mi relaxanti si potenzia il blocco neuromuscolare.

Derivati delle xantine.

I derivati delle xantine (aminofillina, teofillina) devono essere usati con cautela a causa della riduzione dell’effetto beta-bloccante.

Digossina.

Le concentrazioni di digossina aumentano di circa il 15% con la somministrazione concomitante di digossina e carvedilolo. Sia la digossina che il carvedilolo rallentano la conduzione AV. Si raccomanda un monitoraggio più frequente dei livelli di digossina all’inizio, durante l’aggiustamento o la sospensione del trattamento con carvedilolo.

Insulina o farmaci ipoglicemizzanti orali.

I farmaci con proprietà beta-bloccanti possono potenziare l’effetto dell’insulina e dei farmaci ipoglicemizzanti orali nel ridurre i livelli di zucchero nel sangue. I sintomi di ipoglicemia possono essere mascherati o attenuati (in particolare la tachicardia). Pertanto, nei pazienti che assumono insulina o farmaci ipoglicemizzanti orali si raccomanda un monitoraggio regolare della glicemia.

Farmaci che riducono le catecolammine.

Nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci con proprietà beta-bloccanti e un farmaco che può ridurre le catecolammine (ad esempio reserpina, guanetidina, metildopa, guanfacina e inibitori della monoamino ossidasi (tranne gli inibitori della MAO-B)) è necessario un controllo attento per segni di ipotensione e/o bradicardia grave.

Clonidina.

L’assunzione concomitante di clonidina e farmaci con proprietà beta-bloccanti può potenziare gli effetti di riduzione della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. Al termine del trattamento concomitante con farmaci beta-bloccanti e clonidina, si deve prima interrompere il farmaco beta-bloccante. Dopo alcuni giorni, si può quindi interrompere la terapia con clonidina riducendo gradualmente il dosaggio.

Anestetici.

Si deve prestare molta attenzione durante l’anestesia a causa degli effetti sinergici negativi inotropi e ipotensivi del carvedilolo e degli anestetici.

Farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale (SNC).

Con farmaci che agiscono sul SNC (sonniferi, tranquillanti, antidepressivi triciclici e alcol etilico) – a causa della possibile potenziazione reciproca degli effetti.

Altri farmaci antipertensivi.

Come altri farmaci con azione beta-bloccante, il carvedilolo può potenziare l’effetto di altri farmaci antipertensivi somministrati contemporaneamente (ad esempio antagonisti dei recettori α1) o può causare ipotensione in relazione al loro profilo di effetti indesiderati.

Altre interazioni.

L’uso concomitante di carvedilolo con clonidina, guanetidina, reserpina, α-metildopa, guanfacina e inibitori della monoamino ossidasi (tranne gli inibitori della MAO-B) può potenziare l’effetto ipotensivo e ridurre la frequenza cardiaca. Pertanto, è necessario un controllo attento per segni di ipotensione e/o bradicardia grave.

Poiché il carvedilolo subisce un metabolismo ossidativo, la sua farmacocinetica può essere modificata dall’induzione o inibizione del sistema enzimatico del citocromo P450; pertanto, si deve considerare l’effetto di:

rifampicina (si verifica una riduzione del 70% della concentrazione plasmatica di carvedilolo);
barbiturici (riducono l’efficacia del carvedilolo);
cimetidina (aumenta la biodisponibilità del carvedilolo del 30%);
digossina: il carvedilolo aumenta la concentrazione plasmatica di digossina;
inibitori dell’isoenzima CYP2D6 (chinidina, fluoxetina, paroxetina, propafenone): si può presumere un aumento della concentrazione dell’enantiomero R(+) del carvedilolo;
il carvedilolo ritarda il metabolismo della ciclosporina.

Ciclosporina e tacrolimus

Due studi su pazienti con trapianto renale o cardiaco che assumevano ciclosporina per via orale hanno mostrato un aumento della concentrazione plasmatica di ciclosporina dopo l’inizio del trattamento con carvedilolo. È evidente che il carvedilolo aumenta l’effetto della ciclosporina orale di circa il 10-20%. Per mantenere un livello terapeutico di ciclosporina, è necessario ridurre la dose di circa il 10-20%. Il meccanismo di questa interazione non è noto, ma potrebbe coinvolgere l’inibizione della glicoproteina P intestinale. A causa della grande variabilità individuale dei livelli di ciclosporina, si raccomanda un controllo attento della concentrazione di ciclosporina dopo l’inizio del trattamento con carvedilolo e un’adeguata correzione della dose di ciclosporina. Esistono anche dati che indicano che il CYP3A4 partecipa al metabolismo del carvedilolo. Poiché il tacrolimus è un substrato della glicoproteina P e del CYP3A4, il carvedilolo potrebbe influenzare la sua farmacocinetica attraverso questi meccanismi di interazione.

Alcol

L’assunzione concomitante di alcol può influenzare l’effetto antipertensivo del carvedilolo e causare vari effetti indesiderati. È stato dimostrato che l’assunzione di alcol provoca un effetto ipotensivo acuto, che può potenziare la riduzione della pressione arteriosa indotta dal carvedilolo. Poiché il carvedilolo è scarsamente solubile in acqua ma solubile nell’etanolo, la presenza di alcol può influenzare la velocità e/o il grado di assorbimento intestinale del carvedilolo aumentandone la solubilità. Inoltre, è stato dimostrato che il carvedilolo è parzialmente metabolizzato dall’enzima CYP2E1, che viene indotto e inibito dall’alcol.

Succo di pompelmo

L’assunzione di 300 ml di succo di pompelmo ha causato un aumento dell’AUC del carvedilolo di 1,2 volte rispetto al valore corrispondente con l’assunzione di acqua. Poiché l’importanza clinica di questa osservazione non è chiara, si raccomanda ai pazienti di evitare l’assunzione contemporanea di succo di pompelmo almeno fino a quando non sarà stabilita una relazione dose-dipendente stabile.

Nifedipina

Con la somministrazione concomitante di nifedipina e carvedilolo è possibile un significativo abbassamento della pressione arteriosa.

Caratteristiche di impiego.

Ipertensione arteriosa.

Il medicinale non è raccomandato per i pazienti con pressione arteriosa ridotta.

Insufficienza cardiaca cronica.

Nella maggior parte dei casi, ai pazienti con insufficienza cardiaca cronica il carvedilolo deve essere somministrato in aggiunta alla terapia con diuretici, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), digitale e/o vasodilatatori. L'inizio del trattamento deve avvenire in regime di ricovero sotto controllo medico. Il trattamento può essere iniziato solo se lo stato del paziente è stabile da almeno 4 settimane dopo l'instaurazione della terapia di base comunemente accettata. I pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe NYHA superiore alla classe III), squilibrio elettrolitico, pressione arteriosa ridotta (inferiore a 100 mmHg) o in età avanzata (età ≥ 70 anni) o con disidratazione devono essere monitorati costantemente per circa 2 ore dopo l'assunzione della prima dose o dopo un aumento della dose, poiché potrebbe svilupparsi ipotensione arteriosa. L'ipotensione arteriosa causata da un'eccessiva vasodilatazione viene inizialmente trattata riducendo la dose del diuretico; se i sintomi persistono, si può ridurre la dose di un qualsiasi inibitore dell'ACE. All'inizio del trattamento o durante l'aumento della dose del medicinale, potrebbe peggiorare l'andamento dell'insufficienza cardiaca o verificarsi ritenzione idrica. In tal caso, è necessario aumentare la dose del diuretico. Tuttavia, in alcuni casi potrebbe rendersi necessaria la riduzione della dose o l'interruzione del medicinale. La dose di carvedilolo non deve essere aumentata finché i sintomi legati al peggioramento dell'insufficienza cardiaca o all'ipotensione arteriosa causata da eccessiva vasodilatazione non siano sotto controllo.

Il carvedilolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza cardiaca cronica che assumono digitale, poiché questa combinazione prolunga la conduzione atrioventricolare.

Il carvedilolo può causare bradicardia. Se la frequenza cardiaca è < 55 battiti/min e compaiono sintomi legati alla bradicardia, la dose del medicinale deve essere ridotta.

Poiché il carvedilolo ha un effetto negativo dromotropo, deve essere somministrato con cautela ai pazienti con blocco cardiaco di primo grado.

Se il carvedilolo viene utilizzato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa o dell'angina pectoris in pazienti con insufficienza cardiaca, il trattamento deve essere condotto secondo lo schema raccomandato per il trattamento dell'insufficienza cardiaca: la dose iniziale non deve superare 3,125 mg due volte al giorno e ogni aumento della dose deve essere effettuato dopo almeno 2 settimane di trattamento con la dose precedente.

L'uso del carvedilolo in pazienti con ipertensione arteriosa già in trattamento con digitale, diuretici e/o inibitori dell'ACE richiede un attento controllo medico, poiché tutti questi farmaci possono ridurre la conduzione atrioventricolare.

Farmaci antiaritmici.

Quando il carvedilolo viene somministrato contemporaneamente a bloccanti dei canali del calcio come verapamil e diltiazem o ad altri farmaci antiaritmici, in particolare amiodarone, è necessario monitorare la pressione arteriosa e l'ECG; pertanto, si deve evitare la loro somministrazione endovenosa contemporanea.

Disfunzione epatica.

Il carvedilolo può molto raramente causare un peggioramento della funzionalità epatica. In caso di sospetto di peggioramento clinico, è necessario verificare la funzionalità epatica. In caso di insufficienza epatica, il paziente deve interrompere l'assunzione di Corvazan®. Di norma, dopo l'interruzione del trattamento, la funzionalità epatica si normalizza.

Gli esami di laboratorio devono essere effettuati alla comparsa dei primi sintomi/segno di alterazione della funzionalità epatica (ad esempio prurito, urine scure, mancanza di appetito persistente, ittero, dolore all'ipocondrio destro o sintomi simil-influenzali inspiegabili). Se gli esami di laboratorio confermano un danno epatico o l'ittero, l'assunzione di carvedilolo deve essere interrotta e non deve essere ripresa.

Ipotensione ortostatica.

Specialmente all'inizio del trattamento con Corvazan® e durante l'aumento della dose, può verificarsi ipotensione ortostatica con capogiri e vertigini, talvolta anche con perdita di coscienza. Il rischio maggiore riguarda i pazienti con insufficienza cardiaca, i pazienti anziani e quelli che assumono altri agenti ipotensivi o diuretici. Questi effetti possono essere prevenuti con l'uso di una bassa dose iniziale di Corvazan®, un attento aumento della dose di mantenimento e assumendo il medicinale dopo i pasti. Ai pazienti deve essere spiegato come prevenire l'ipotensione ortostatica (attenzione nell'alzarsi; in caso di capogiri, il paziente deve sedersi o sdraiarsi).

Funzionalità renale nell'insufficienza cardiaca con ristagno.

Un peggioramento reversibile della funzionalità renale è stato osservato durante il trattamento con carvedilolo in pazienti con insufficienza cardiaca cronica con bassa pressione arteriosa (pressione sistolica inferiore a 100 mmHg), cardiopatia ischemica e malattia vascolare diffusa e/o insufficienza renale preesistente. Nei pazienti con insufficienza cardiaca con ristagno e con questi fattori di rischio, la funzionalità renale deve essere controllata durante l'aumento della dose di carvedilolo mediante titolazione e l'assunzione del medicinale deve essere interrotta o la dose ridotta se si verifica un peggioramento dell'insufficienza renale.

Disfunzione del ventricolo sinistro dopo infarto miocardico acuto.

Prima di iniziare il trattamento con carvedilolo, il paziente deve essere clinicamente stabile e deve assumere un inibitore dell'ACE da almeno 48 ore prima dell'assunzione di carvedilolo. Inoltre, la dose dell'inibitore dell'ACE deve essere stabile da almeno 24 ore.

La somministrazione del medicinale in caso di angina instabile e in caso di blocco atrioventricolare di primo grado richiede particolare cautela, frequente registrazione dell'ECG e un rigoroso controllo medico dei pazienti.

Malattia polmonare ostruttiva cronica.

Il carvedilolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica con componente broncospastico che non assumono un farmaco orale o inalatorio, e solo se il beneficio potenziale supera il rischio potenziale.

Nei pazienti con tendenza al broncospasmo, la sospensione della respirazione può verificarsi a causa di un possibile aumento della resistenza. I pazienti devono essere attentamente monitorati all'inizio dell'assunzione e durante l'aumento della dose di carvedilolo mediante titolazione, e la dose di carvedilolo deve essere ridotta se durante il trattamento si osservano segni di broncospasmo.

Diabete mellito.

Come altri beta-bloccanti, il carvedilolo può mascherare i sintomi dell'ipoglicemia e avere effetti negativi sul metabolismo dei carboidrati. Si deve prestare cautela nell'uso del carvedilolo nei pazienti con diabete mellito, poiché le manifestazioni iniziali di ipoglicemia acuta possono essere mascherate o attenuate. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica e diabete mellito, l'uso di carvedilolo può essere associato a un peggioramento del controllo della glicemia; pertanto, nei pazienti con diabete mellito si raccomanda un monitoraggio regolare della glicemia all'inizio dell'assunzione di carvedilolo o durante l'aumento della dose mediante titolazione, e un adeguato aggiustamento della terapia ipoglicemizzante.

Malattia vascolare periferica.

Il carvedilolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con malattia vascolare periferica, poiché i beta-bloccanti possono accelerare o aggravare i sintomi di insufficienza arteriosa. Poiché il carvedilolo possiede anche proprietà α-bloccanti, tale effetto è in gran parte bilanciato.

Sindrome di Raynaud.

Il carvedilolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti affetti da disturbi della circolazione periferica (ad esempio sindrome di Raynaud), poiché i sintomi possono aggravarsi.

Tireotossicosi.

Il carvedilolo può mascherare i sintomi della tireotossicosi. L'interruzione improvvisa del medicinale può causare un peggioramento della tireotossicosi e lo sviluppo di crisi tireotossica.

Anestesia generale.

I beta-bloccanti riducono il rischio di aritmie durante l'anestesia, ma possono aumentare il rischio di ipotensione arteriosa; pertanto, è necessario usare cautela con alcuni anestetici.

Il carvedilolo deve essere somministrato con particolare cautela ai pazienti sottoposti a intervento chirurgico con anestesia generale quando vengono utilizzati anestetici come etere, ciclopropano e tricloroetilene, che deprimono la funzione miocardica.

Bradicardia.

Il carvedilolo può causare bradicardia. Se la frequenza cardiaca scende a 55 battiti/min o meno, la dose di carvedilolo deve essere ridotta.

Sensibilità aumentata.

Si deve prestare cautela nella somministrazione di carvedilolo ai pazienti con anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità e ai pazienti in trattamento di desensibilizzazione, poiché i beta-bloccanti possono aumentare sia la sensibilità agli allergeni che la gravità delle reazioni anafilattiche.

Sono stati riportati casi molto rari di gravi reazioni avverse cutanee, come necrolisi epidermica tossica e sindrome di Stevens-Johnson, durante il trattamento con carvedilolo. Il carvedilolo non deve più essere somministrato ai pazienti in cui si verificano gravi reazioni avverse cutanee che potrebbero essere causate dal carvedilolo.

Psoriasi.

Il trattamento con carvedilolo in pazienti con psoriasi richiede una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio, poiché il carvedilolo può aggravare o indurre la comparsa di sintomi di psoriasi.

Somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio o farmaci antiaritmici.

Un attento monitoraggio dell'ECG e della pressione arteriosa è necessario nei pazienti che ricevono terapia concomitante con bloccanti dei canali del calcio come verapamil o diltiazem o con altri farmaci antiaritmici.

Feocromocitoma.

Nei pazienti con feocromocitoma, il trattamento con un bloccante dei recettori α deve essere iniziato prima di qualsiasi bloccante dei recettori β. Sebbene il carvedilolo abbia un'attività farmacologica di blocco sia dei recettori α che β, non esiste esperienza nell'uso del carvedilolo in questa condizione. Pertanto, si deve prestare cautela nella somministrazione di carvedilolo ai pazienti in cui si sospetta la presenza di feocromocitoma.

Angina di Prinzmetal.

Negli pazienti con angina di Prinzmetal, i beta-bloccanti non selettivi possono causare dolore toracico. Non esiste esperienza clinica con il carvedilolo in questi pazienti, anche se l'attività α-bloccante del carvedilolo potrebbe prevenire tali sintomi; tuttavia, si deve prestare cautela nella somministrazione di carvedilolo ai pazienti in cui si sospetta angina di Prinzmetal.

Lenti a contatto.

I pazienti che portano lenti a contatto devono essere avvertiti che il carvedilolo riduce la produzione di lacrime.

Interruzione del trattamento.

L'interruzione brusca del trattamento con carvedilolo (come con altri beta-bloccanti) può causare sudorazione, tachicardia, affanno, peggioramento dell'angina e persino infarto miocardico e aritmie ventricolari. I pazienti con angina sono a maggior rischio di attacco cardiaco. La dose deve essere ridotta gradualmente per un periodo di 1-2 settimane. Se necessario, si può iniziare contemporaneamente una terapia sostitutiva per prevenire l'aggravamento della malattia. Se il trattamento è stato interrotto per più di 2 settimane, il ripristino deve avvenire a partire dalla dose più bassa.

Informazioni importanti sulla sostanza eccipiente del medicinale.

Il medicinale contiene lattosio monoidrato. In caso di intolleranza accertata ad alcuni zuccheri, si deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Il medicinale non deve essere somministrato ai pazienti con i seguenti problemi di salute: intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento glucosio-galattosio.

Alcol.

Ai pazienti non è raccomandato l'uso di bevande alcoliche durante il trattamento, poiché l'alcol può potenziare gli effetti del carvedilolo.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

L'esperienza clinica con l'uso di carvedilolo durante la gravidanza è limitata. La tossicità riproduttiva è stata osservata negli studi sugli animali. Il rischio potenziale per l'uomo è sconosciuto.

I beta-bloccanti riducono la perfusione placentare, il che può portare alla morte fetale intrauterina, aborto spontaneo e parto prematuro.

Si ritiene che l'uso di carvedilolo possa causare nel feto o nel neonato lo sviluppo di sindrome da distress (bradicardia, ipotensione arteriosa, depressione respiratoria, ipoglicemia e ipotermia). I neonati possono essere esposti a un rischio maggiore di complicanze cardiache e polmonari nel periodo postnatale.

Pertanto, l'uso di carvedilolo durante la gravidanza è controindicato.

Studi sugli animali hanno dimostrato che il carvedilolo e/o i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno dei ratti. L'escrezione di carvedilolo nel latte materno umano non è stata stabilita. Tuttavia, la maggior parte dei beta-bloccanti, in particolare le sostanze lipofile, attraversano in misura variabile il latte materno umano.

Non è noto se il carvedilolo passi nel latte materno. Poiché il carvedilolo può avere effetti dannosi sul neonato, il trattamento con carvedilolo deve essere interrotto durante l'allattamento.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non sono stati effettuati studi specifici. A causa delle possibili reazioni avverse al carvedilolo (ad esempio capogiri, affaticamento eccessivo), durante il trattamento si deve prestare cautela nella guida di veicoli a motore e nell'uso di macchinari. È necessaria particolare cautela all'inizio del trattamento, dopo un aumento della dose, quando si cambia farmaco o quando si assume in associazione con alcol.

Modalità e dosi di somministrazione.

Le compresse devono essere assunte durante i pasti con una quantità sufficiente di liquidi.

Ipertensione essenziale.

La frequenza raccomandata di assunzione del medicinale è di 1 volta al giorno.

La dose iniziale raccomandata è di 12,5 mg 1 volta al giorno per i primi due giorni di trattamento. Successivamente, la dose raccomandata del medicinale è di 25 mg al giorno. Se necessario, la dose può essere aumentata gradualmente con intervalli non inferiori a due settimane fino alla dose massima raccomandata di 50 mg al giorno, da assumere in una singola somministrazione o suddivisa in due assunzioni.

Il medicinale può essere utilizzato sia come monoterapia che in combinazione con altri agenti antipertensivi, in particolare diuretici tiazidici.

Pazienti anziani

La dose raccomandata all'inizio del trattamento è di 12,5 mg 1 volta al giorno. Se l'effetto ottenuto non è soddisfacente, la dose può essere aumentata gradualmente con intervalli non inferiori a due settimane fino alla dose giornaliera massima raccomandata di 50 mg.

Angina pectoris cronica stabile.

La dose raccomandata all'inizio del trattamento è di 12,5 mg 2 volte al giorno per i primi due giorni di trattamento. Successivamente, la dose raccomandata del medicinale è di 25 mg 2 volte al giorno. Se necessario, la dose può essere aumentata con intervalli non inferiori a due settimane fino alla dose giornaliera massima raccomandata di 100 mg, da suddividere in due assunzioni.

Pazienti anziani

La dose iniziale raccomandata è di 12,5 mg 2 volte al giorno per due giorni.

Successivamente, il trattamento deve proseguire con una dose di 25 mg 2 volte al giorno, considerata la dose giornaliera massima raccomandata.

Insufficienza cardiaca cronica.

La dose del medicinale deve essere stabilita individualmente e il suo aumento graduale deve avvenire sotto stretta supervisione medica.

Il carvedilolo può essere utilizzato come terapia aggiuntiva alla terapia standard, ma può essere somministrato anche a pazienti intolleranti agli inibitori dell'ACE o a pazienti in trattamento con digitale, idralazina o nitrati.

I pazienti che assumono digossina, diuretici o inibitori dell'ACE devono continuare a ricevere questi farmaci alle dosi precedentemente stabilite anche all'inizio del trattamento con carvedilolo.

La dose raccomandata all'inizio del trattamento è di 3,125 mg 2 volte al giorno per due settimane. Se questa dose è ben tollerata dal paziente, può essere aumentata gradualmente con intervalli non inferiori a due settimane, inizialmente a 6,25 mg 2 volte al giorno, poi a 12,5 mg 2 volte al giorno e infine a 25 mg 2 volte al giorno. La dose deve essere aumentata fino al livello più elevato ben tollerato dal paziente.

La dose massima raccomandata è di 25 mg 2 volte al giorno per tutti i pazienti con insufficienza cardiaca congestizia grave e per i pazienti con insufficienza cardiaca congestizia lieve o moderata il cui peso corporeo non supera gli 85 kg. Per i pazienti con insufficienza cardiaca congestizia lieve o moderata e peso corporeo superiore agli 85 kg, la dose massima raccomandata è di 50 mg 2 volte al giorno.

All'inizio della terapia o in seguito all'aumento della dose, può verificarsi un peggioramento temporaneo dei sintomi di insufficienza cardiaca, in particolare nei pazienti con insufficienza cardiaca grave e/o in quelli che assumono alte dosi di diuretici. In tali casi, generalmente non è necessario interrompere il trattamento, ma non si deve aumentare la dose del medicinale. Nei primi due ore successive all'inizio della terapia con carvedilolo o all'aumento della dose, il paziente deve essere sotto stretta osservazione da parte di un cardiologo o di un altro medico. Prima di ogni aumento della dose del medicinale, il paziente deve essere sottoposto a controllo per verificare la presenza di eventuali sintomi di peggioramento dell'insufficienza cardiaca o di sintomi di vasodilatazione eccessiva (ad esempio, valutando la funzionalità renale, il peso corporeo, la pressione arteriosa, la frequenza cardiaca e il ritmo cardiaco). I sintomi di peggioramento dell'insufficienza cardiaca o di ritenzione idrica possono essere trattati aumentando la dose dei diuretici; tuttavia, la dose di carvedilolo non deve essere aumentata fino alla stabilizzazione delle condizioni del paziente. In caso di bradicardia o di prolungamento della conduzione atrioventricolare, si deve innanzitutto verificare il livello plasmatico di digossina. In alcuni casi, può rendersi necessaria una riduzione della dose di carvedilolo o addirittura la sua sospensione temporanea. Anche in tali situazioni, è possibile continuare con successo la titolazione della dose di carvedilolo.

Durante la titolazione della dose è necessario monitorare regolarmente la funzionalità renale, il numero di piastrine e il livello di glucosio nel sangue (in caso di diabete mellito non insulino-dipendente e/o insulino-dipendente). Tuttavia, dopo il completamento della titolazione della dose, la frequenza dei controlli può essere ridotta.

Se il trattamento con carvedilolo è stato interrotto per più di 2 settimane, deve essere ripreso a partire dalla dose di 3,125 mg 2 volte al giorno, aumentandola gradualmente secondo le raccomandazioni sopra indicate.

Pazienti anziani

I pazienti anziani possono essere più sensibili all'effetto del carvedilolo e pertanto devono essere sottoposti a un monitoraggio più accurato.

Pazienti con insufficienza epatica

Il carvedilolo non deve essere somministrato a pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica (vedi sezione «Controindicazioni»). In caso di insufficienza epatica moderata, può rendersi necessaria una correzione della dose.

Pazienti con insufficienza renale

La dose deve essere stabilita individualmente per ogni paziente; tuttavia, non vi sono dati che indichino la necessità di una correzione della dose di carvedilolo nei pazienti con insufficienza renale.

Sospensione del trattamento.

Il trattamento con carvedilolo non deve essere interrotto bruscamente, soprattutto nei pazienti con cardiopatia ischemica. L'interruzione del trattamento deve avvenire gradualmente nell'arco di 7-10 giorni, ad esempio dimezzando la dose giornaliera ogni tre giorni.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia del medicinale nei bambini non sono state stabilite; pertanto, il medicinale non è indicato per questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, possono manifestarsi grave ipotensione arteriosa, bradicardia, insufficienza cardiaca, shock cardiogeno, arresto cardiaco. Sono possibili anche difficoltà respiratorie, broncospasmo, vomito, alterazioni della coscienza e crisi convulsive generalizzate, nonché un peggioramento di altre reazioni avverse.

Trattamento: nelle prime ore, provocare il vomito e lavare lo stomaco; successivamente, monitorare e correggere i parametri vitali in un reparto di terapia intensiva.

Terapia di supporto

Atropina: 0,5-2 mg per via endovenosa (per il trattamento della bradicardia grave).

Glucagone: inizialmente in dose di 1-10 mg per via endovenosa, seguito da infusione continua con velocità di 2-5 mg/ora (per sostenere la funzione cardiovascolare).

Simpatomimetici – dobutamina, isoprenalina, orciprenalina o adrenalina – da somministrare in base al peso corporeo del paziente e all'efficacia del trattamento.

Se nella sintomatologia da sovradosaggio prevale la vasodilatazione periferica, è necessario somministrare adrenalina o noradrenalina sotto costante monitoraggio cardiovascolare. In caso di bradicardia resistente al trattamento farmacologico, è indicato l'uso di un pacemaker artificiale. In caso di broncospasmo, è indicata la somministrazione di simpaticomimetici beta (in forma di aerosol o per via endovenosa) o di aminofillina per via endovenosa. In caso di crisi convulsive generalizzate, è raccomandata la somministrazione lenta per via endovenosa di diazepam o clonazepam.

Il carvedilolo si lega fortemente alle proteine plasmatiche e pertanto non può essere eliminato mediante emodialisi.

Attenzione: in caso di grave sovradosaggio accompagnato da sintomi di shock, la terapia di supporto con l'uso di antidoti deve essere protratta per un periodo sufficientemente lungo, poiché si può prevedere un aumento del tempo di emivita del carvedilolo e un suo successivo ri-distribuzione. La durata del trattamento dipende dal grado di sovradosaggio; la terapia di supporto deve essere continuata fino alla stabilizzazione delle condizioni del paziente.

Effetti indesiderati.

La frequenza di insorgenza degli effetti indesiderati non è dose-dipendente, ad eccezione di vertigini, disturbi visivi e bradicardia.

Le categorie di frequenza degli effetti indesiderati sono le seguenti:

molto frequente ≥ 1/10;
frequente ≥ 1/100 - < 1/10;
non comune ≥ 1/1000 - < 1/100;
raro ≥ 1/10000 - < 1/1000;
molto raro < 1/10000.

Infezioni e infestazioni.

Frequente: bronchite, polmonite, infezione delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie urinarie.

Patologie del sistema emolinfopoietico.

Frequente: anemia;
Raro: trombocitopenia;
Molto raro: leucopenia, riduzione del livello di protrombina, anemia aplastica.

Sistema nervoso centrale.

Molto frequente: cefalea, vertigini, affaticamento aumentato;
Non comune: parestesia, ipoestesia, vertigine, stato pre-sincopale, perdita di coscienza.

Patologie psichiatriche.

Frequente: depressione, umore depressivo;
Non comune: disturbi del sonno, incubi notturni, allucinazioni, confusione mentale;
Molto raro: psicosi.

Patologie cardiache.

Molto frequente: ipotensione, peggioramento dello scompenso cardiaco;
Frequente: bradicardia, edemi periferici, edema (inclusi edema generalizzato, periferico, edema da stasi, edema degli arti genitali e delle gambe), ipotensione ortostatica, ipervolemia, disturbi circolatori periferici (arti freddi), claudicazione intermittente o fenomeno di Raynaud, acuzie del morbo di Charcot;
Non comune: ipertensione arteriosa, perdita di coscienza – specialmente all’inizio del trattamento, angina (incluso dolore toracico), palpitazioni, blocco atrioventricolare, disfunzione del ventricolo sinistro dopo infarto miocardico acuto.

Patologie vascolari.

Molto frequente: ipotensione arteriosa;
Frequente: malattia delle arterie periferiche.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico.

Frequente: aumento della tosse, sibili, dispnea, asma bronchiale (in caso di predisposizione a tale patologia), sintomi simil-influenzali;
Raro: broncospasmo, congestione nasale, starnuti, pneumonite interstiziale.

Patologie gastrointestinali.

Frequente: nausea, diarrea, vomito, dolore addominale, dispepsia, aumento del tono e della motilità intestinale;
Non comune: stitichezza;
Raro: secchezza della bocca, parodontite, melena.

Patologie epatobiliari.

Raro: reazioni come insufficienza epatica acuta e alterazioni della funzione epatica in pazienti con aterosclerosi generalizzata;
Molto raro: aumento delle alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e gamma-glutamiltransferasi (GGT).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo.

Non comune: reazioni cutanee (inclusi: esantema allergico, dermatite, sudorazione aumentata, orticaria, prurito; lesioni cutanee simili a psoriasi o lupus eritematoso discoide), lesioni cutanee psoriasiche o peggioramento di una condizione preesistente, alopecia, iperidrosi.

Patologie dell’occhio.

Frequente: riduzione della secrezione lacrimale (occhi secchi), disturbi visivi, irritazione oculare.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Frequente: ipoglicemia, inibizione della regolazione della glicemia, anoressia/perdita di peso, aumento di peso, ipercolesterolemia, alterazioni del controllo della glicemia (iperglicemia, ipoglicemia) in pazienti con diabete mellito preesistente, possibile manifestazione di diabete latente, sintomi di diabete preesistente possono aggravarsi durante la terapia, iperkaliemia, ipertrigliceridemia, iponatriemia, aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, creatinina, urea, ipervolemia, ritenzione idrica.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.

Frequente: dolore articolare, dolore agli arti;
Raro: artralgia, crampi, atrofia muscolare.

Patologie del sistema riproduttivo e della mammella.

Non comune: disturbi della funzione erettile.

Patologie renali e urinarie.

Frequente: insufficienza renale acuta e alterazioni della funzione renale in pazienti con malattia vascolare diffusa e/o insufficienza renale, disturbi della minzione;
Molto raro: incontinenza urinaria nelle donne, ematuria, albuminuria, glucosuria, iperuricemia.

Patologie del sistema immunitario.

Molto raro: reazioni di ipersensibilità (reazione allergica), reazioni anafilattiche;
Non comune: angioedema; sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione.

Molto frequente: astenia (incluso affaticamento);
Frequente: dolore, aumento della temperatura corporea.

Esami di laboratorio.

Frequente: iperglicemia in pazienti con diabete mellito, ipercolesterolemia, iperkaliemia, ipertrigliceridemia, iponatriemia, aumento del livello di fosfatasi alcalina, creatinina, urea;
Raro: trombocitopenia;
Molto raro: aumento delle transaminasi nel siero, leucopenia, anemia, riduzione del livello di protrombina, glucosuria, iperuricemia.

Altri effetti indesiderati.

Frequente: sintomi simil-influenzali, aumento della temperatura corporea; infezioni; bronchite, polmonite, infezione delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie urinarie; reazioni anafilattiche, possibile manifestazione di diabete latente, sintomi di diabete mellito preesistente possono aggravarsi durante la terapia; iperemia. A parte vertigini, disturbi visivi e bradicardia, nessuno degli effetti indesiderati sopra descritti è dose-dipendente.

Vertigini, perdita di coscienza, cefalea e astenia sono generalmente lievi e si manifestano più frequentemente all’inizio del trattamento.

Inoltre, sono stati osservati:

peggioramento dei sintomi in pazienti con claudicazione intermittente o sindrome di Raynaud;
in singoli casi – acuzie di insufficienza cardiaca preesistente;
raramente – lieve danno epatico (vedere «Caratteristiche d’impiego»);
reazioni simili al lichen planus;
insorgenza o acuzie di psoriasi.

A causa del possibile aumento della resistenza delle vie respiratorie, in pazienti predisposti a reazioni broncospastiche possono manifestarsi dispnea o attacchi asmatici (vedere sezione «Caratteristiche d’impiego»).

Esperienza post-marketing

Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica ed eritema multiforme sono stati osservati solo nei casi in cui il carvedilolo è stato somministrato contemporaneamente ad altri farmaci che possono causare tali reazioni.

In pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, il peggioramento dello scompenso cardiaco e la ritenzione idrica possono manifestarsi durante l’aumento della dose di carvedilolo mediante titolazione.

L’insufficienza cardiaca è stata spesso riportata come effetto indesiderato sia nei pazienti trattati con placebo che in quelli trattati con carvedilolo (14,5% e 15,4% rispettivamente, in pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro dopo infarto miocardico acuto).

Un peggioramento reversibile della funzione renale è stato osservato durante la terapia con carvedilolo in pazienti con insufficienza cardiaca cronica, bassa pressione arteriosa, cardiopatia ischemica e malattia vascolare diffusa e/o insufficienza renale di base.

Come classe, i beta-bloccanti possono rendere manifesto un diabete mellito latente, peggiorare un diabete mellito manifesto e inibire la regolazione della glicemia.

Il carvedilolo può causare incontinenza urinaria nelle donne, che scompare dopo l’interruzione del farmaco.

Patologie cardiache

Arresto del nodo seno in pazienti predisposti (ad esempio pazienti anziani o pazienti con bradicardia preesistente, disfunzione del nodo seno o blocco atrioventricolare).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Alopecia, iperidrosi, gravi reazioni cutanee, come necrolisi epidermica tossica e sindrome di Stevens-Johnson (vedere sezione «Caratteristiche d’impiego»).

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 ºC, in luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in blister, 3 blister in confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. PJSC «Kievmedpreparat».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

01032, Ucraina, Kiev, via Saksaganskogo, 139.