Кориол®

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КОРИОЛ® (CORYOL®)

Состав:

действующее вещество: карведилол;

1 таблетка содержит 3,125 мг или 6,25 мг карведилола;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, сахароза, повидон, кросповидон, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 3,125 мг: круглые, слегка двояковыпуклые, белого цвета таблетки с фаской;

таблетки по 6,25 мг: овальные, слегка двояковыпуклые, белого цвета таблетки, с риской с одной стороны и маркировкой «S2» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Блокаторы α- и β-адренорецепторов.

Код АТХ C07AG02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Карведилол — это неселективный бета-блокатор с сосудорасширяющим эффектом. Он также обладает антиоксидантными и антипролиферативными свойствами.

Фармакодинамические эффекты

Активный ингредиент, карведилол, является рацематом; энантиомеры различаются по своим эффектам и метаболизму. S(–) энантиомер обладает блокирующей активностью в отношении альфа1- и бета-адренорецепторов, тогда как R(+) энантиомер имеет блокирующую активность только в отношении альфа1-адренорецепторов. В результате кардиоселективной блокады бета-адренорецепторов препарат снижает артериальное давление, частоту сердечных сокращений и сердечный выброс. Карведилол уменьшает давление в лёгочных артериях и правом предсердии. Блокада альфа1-адренорецепторов приводит к расширению периферических сосудов и снижению их сопротивления. Благодаря этим эффектам карведилол расслабляет сердечную мышцу и предотвращает приступы стенокардии. У пациентов с сердечной недостаточностью карведилол способствует увеличению левожелудочкового выброса крови и улучшению симптомов заболевания. Подобные эффекты наблюдались у пациентов с дисфункцией левого желудочка. Карведилол не обладает истинным симпатомиметическим эффектом и, подобно пропранололу, имеет мембраностабилизирующие свойства. Снижается активность ренина в плазме, задержка жидкости встречается редко.

Некоторые свойства традиционных бета-адреноблокаторов, по-видимому, не присущи некоторым сосудорасширяющим бета-адреноблокаторам, таким как карведилол.

Клиническая эффективность и безопасность.

Клинические исследования показали, что баланс вазодилатации и бета-блокады, обеспечиваемый карведилолом, обусловливает нижеперечисленные эффекты.

Гипертензия. Влияние на артериальное давление и сердцебиение проявляется через 1–2 часа после приёма препарата.

У пациентов с гипертензией и нормальной функцией почек карведилол снижает сосудистое сопротивление почек. Не происходит существенных изменений скорости клубочковой фильтрации, плазменного кровотока через почки и выделения электролитов.

Показано, что карведилол поддерживает ударный объём и снижает общее периферическое сопротивление, не нарушая кровоснабжение отдельных органов и сосудистых русел, например почек, скелетных мышц, предплечья, ног, кожи, мозга или сонной артерии. Снижается частота случаев ощущения холодных конечностей и ранней утомляемости при физической активности.

Гипертонические пациенты с почечной недостаточностью. Несколько открытых исследований показали, что карведилол является эффективным средством у пациентов с ренальной гипертензией. То же самое касается пациентов с хронической почечной недостаточностью, пациентов на гемодиализе или после трансплантации почки. Карведилол вызывает постепенное снижение артериального давления как в дни диализа, так и в междиализные дни, а эффекты снижения артериального давления сопоставимы с теми, что наблюдаются у пациентов с нормальной функцией почек.

Стабильная стенокардия. У пациентов со стабильной стенокардией карведилол продемонстрировал антиишемические (улучшение общего времени физической нагрузки, времени до депрессии сегмента ST на 1 мм и времени до возникновения стенокардии) и антиангинальные свойства, сохранявшиеся при длительном лечении. Острые гемодинамические исследования показали, что карведилол значительно снижает потребность миокарда в кислороде и избыточную симпатическую активность, а также уменьшает преднагрузку (давление в лёгочной артерии и давление лёгочного клина) и постнагрузку (общее периферическое сопротивление) миокарда, что приводит к улучшению систолической и диастолической функции левого желудочка без существенных изменений сердечного выброса.

Карведилол не оказывает негативного влияния на метаболические факторы риска ишемической болезни сердца. Он не влияет на нормальный уровень липидов в сыворотке крови, а у пациентов с гипертонической болезнью и дислипидемией отмечается благоприятное влияние на липиды в сыворотке крови после 6 месяцев пероральной терапии.

В двух исследованиях карведилол в дозе 25 мг дважды в сутки сравнивался с другими антиангинальными лекарственными средствами с доказанной эффективностью у пациентов с хронической стабильной стенокардией напряжения. Выбранные схемы дозирования широко использовались в клинической практике. Оба испытания имели параллельный дизайн с двойным слепым контролем. Основной целью было определение общего времени выполнения упражнений (ОВУ).

Отчет №	Контроль (доза)	Количество пациентов карведилол / препарат сравнения	Длительность лечения
060	Верапамил (120 мг 3 раза в сутки)	126/122	12 недель
061	Изосорбида динитрат (40 мг дважды в сутки)	93/94	12 недель

Результаты обоих исследований четко продемонстрировали, что не было существенной разницы в ЧСС при минимальном уровне препарата в крови после 12 недель терапии. Однако коэффициенты риска, полученные из модели пропорциональных опасностей Кокса, показали тенденцию в пользу карведилола, указывая, что в среднем карведилол имел эффективность 114 % по сравнению с верапамилом (90 % ДИ [доверительный интервал]: 85–152 %) и 134 % по сравнению с изосорбидом динитратом (90 % ДИ: 96–185 %). Это также касалось времени до возникновения стенокардии и депрессии сегмента ST. Увеличение ЧСС составляло около 50 секунд во всех группах; улучшение показателей времени до возникновения стенокардии и депрессии сегмента ST составляло около 30 секунд, что является клинически значимым.

В исследовании 060 48-часовой холтеровский мониторинг продемонстрировал снижение количества и продолжительности депрессий сегмента ST (тихая ишемия миокарда) в обеих группах лечения. Карведилол также уменьшал преждевременные сокращения предсердий и желудочков, сливки и приступы.

Хроническая сердечная недостаточность. Карведилол значительно снижает летальность и потребность в госпитализации, а также улучшает симптомы и функцию левого желудочка у пациентов с ишемической или неишемической хронической сердечной недостаточностью. Эффект карведилола зависит от дозы.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью и почечной недостаточностью. Карведилол снижает заболеваемость и летальность у пациентов на диализе с дилатационной кардиомиопатией, а также летальность от любых причин, сердечно-сосудистую летальность и летальность от сердечной недостаточности или потребность в первой госпитализации у пациентов с сердечной недостаточностью с легкой и умеренной степенью тяжести хронических заболеваний почек, не требующих диализа. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических испытаний, в которых участвовало большое количество пациентов (> 4000) с легкой и умеренной степенью хронической болезни почек, поддерживает лечение карведилолом пациентов с дисфункцией левого желудочка, с симптоматической сердечной недостаточностью или без нее, для снижения риска летального исхода, а также явлений, связанных с сердечной недостаточностью.

Педиатрические пациенты. Безопасность и эффективность карведилола у детей и подростков не установлены из-за ограниченного количества и объема исследований. Доступные исследования сосредоточены на лечении детской сердечной недостаточности, которая отличается от заболевания у взрослых по характеристикам и этиологии. Из-за небольшого количества участников по сравнению с исследованиями у взрослых и отсутствия оптимальной схемы дозирования для детей и подростков имеющихся данных недостаточно для установления педиатрического профиля безопасности карведилола.

Фармакокинетика.

Всасывание.

После перорального введения капсулы по 25 мг здоровым пациентам карведилол быстро всасывается с максимальной концентрацией Cmax в плазме крови 21 мг/л, достигаемой примерно через 1,5 часа (tmax). Значения Cmax линейно зависят от дозы. После перорального применения карведилол подвергается обширному метаболизму при первом прохождении, что приводит к абсолютной биодоступности около 25 % у здоровых мужчин. Карведилол является рацематом, и S-(-)-энантиомер, по-видимому, метаболизируется быстрее, чем R-(+)-энантиомер, демонстрируя абсолютную биодоступность при пероральном применении 15 % по сравнению с 31 % для R-(+)-энантиомера. Максимальная плазменная концентрация R-карведилола примерно в 2 раза выше, чем концентрация S-карведилола.

Исследования in vitro показали, что карведилол является субстратом выходного транспортера Р-гликопротеина. Роль P-гликопротеина в распределении карведилола также была подтверждена in vivo у здоровых людей.

Пища не влияет на биодоступность, время пребывания или максимальную сывороточную концентрацию, хотя время достижения максимальной концентрации в плазме крови задерживается.

Распределение.

Карведилол является высоко липофильным, связь с белками плазмы составляет около 95 %. Объем распределения колеблется от 1,5 до 2 л/кг и увеличивается у пациентов с циррозом печени.

Биотрансформация.

У человека карведилол интенсивно метаболизируется в печени путем окисления и конъюгации до различных метаболитов, которые преимущественно выводятся с желчью. У животных показана энтерогепатическая циркуляция исходного вещества.

Деметилирование и гидроксилирование на фенольном кольце образуют три метаболита с активностью, блокирующей бета-адренорецепторы.

По результатам доклинических исследований, метаболит 4'-гидроксифенол примерно в 13 раз сильнее для бета-блокады, чем карведилол. По сравнению с карведилолом три активных метаболита проявляют слабую сосудорасширяющую активность. У человека концентрация трех активных метаболитов примерно в 10 раз ниже, чем концентрация исходного вещества. Два из гидроксикарбазольных метаболитов карведилола являются чрезвычайно мощными антиоксидантами, причем их активность в этом отношении в 30–80 раз превышает таковую карведилола.

Фармакокинетические исследования у людей показали, что окислительный метаболизм карведилола является стереоселективным. Результаты исследования in vitro показали, что различные изоферменты цитохрома Р450 могут участвовать в процессах окисления и гидроксилирования, включая CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9, а также CYP1A2.

Исследования у здоровых добровольцев и у пациентов показали, что R-энантиомер преимущественно метаболизируется CYP2D6. S-энантиомер преимущественно метаболизируется с помощью CYP2D6 и CYP2C9.

Генетический полиморфизм.

Результаты клинических фармакокинетических исследований у людей показали, что CYP2D6 играет важную роль в метаболизме R и S-карведилола. В результате концентрация R и S-карведилола в плазме крови увеличивается у медленных метаболизаторов CYP2D6. Важность генотипа CYP2D6 в фармакокинетике R и S-карведилола была подтверждена в популяционных фармакокинетических исследованиях, тогда как другие исследования не подтвердили это наблюдение. Было сделано заключение, что генетический полиморфизм CYP2D6 может иметь ограниченное клиническое значение.

Элиминация.

После однократного перорального приема 50 мг карведилола примерно 60 % выводится в желчь и выделяется с калом в виде метаболитов в течение 11 дней. После однократной пероральной дозы лишь около 16 % выводится с мочой в виде карведилола или его метаболитов. Выделение неизмененного препарата с мочой составляет менее 2 %. После внутривенной инфузии 12,5 мг здоровым добровольцам плазменный клиренс карведилола достигает приблизительно 600 мл/мин, а период полувыведения составляет около 2,5 часа. Период полувыведения из капсулы 50 мг, наблюдавшийся у тех же лиц, составил 6,5 часа, что действительно соответствует периоду полувыведения из капсулы. После перорального введения общий клиренс S-карведилола примерно в два раза выше, чем у R-карведилола.

Особые группы пациентов.

Пожилые люди. Возраст не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетику карведилола у пациентов с артериальной гипертензией.

Педиатрические пациенты. Исследования в педиатрии показали, что клиренс, скорректированный по весу, значительно выше у детей по сравнению со взрослыми.

Нарушение функции печени. В исследовании с участием пациентов с циррозом печени биодоступность карведилола была в четыре раза выше, пиковая концентрация в плазме крови была в пять раз выше, а объем распределения — в три раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции почек. Поскольку карведилол преимущественно выводится с калом, значительное накопление у пациентов с нарушением функции почек маловероятно.

У пациентов с артериальной гипертензией и почечной недостаточностью площадь под кривой «концентрация — время», период полувыведения и максимальная концентрация в плазме существенно не изменяются. Почечная экскреция неизмененного препарата снижается у пациентов с почечной недостаточностью; однако изменения фармакокинетических параметров умеренные.

Карведилол не выводится во время диализа, поскольку он не проходит через диализную мембрану, вероятно, из-за высокого уровня связывания с белками плазмы.

Сердечная недостаточность. В исследовании с участием 24 японских пациентов с сердечной недостаточностью клиренс R- и S-карведилола был значительно ниже, чем ранее оценивался у здоровых добровольцев. Эти результаты свидетельствуют о том, что фармакокинетика R- и S-карведилола значительно изменяется при сердечной недостаточности у японских пациентов.

Доклинические данные по безопасности.

Не было выявлено особой опасности для человека по результатам обычных исследований фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности и канцерогенного потенциала.

Нарушение фертильности. При введении высоких доз карведилола беременным крысам (≥ 200 мг/кг — по меньшей мере в 100 раз больше максимальной суточной дозы для человека) наблюдались нежелательные эффекты на беременность и фертильность (плохое спаривание, меньше желтых тел и меньше имплантатов).

Тератогенность. Исследования на животных не свидетельствуют о тератогенном действии карведилола.

Эмбриотоксичность (повышенная смертность после имплантации эмбриона) наблюдалась, но не было никаких деформаций у крыс и кроликов при дозах 200 мг/кг и 75 мг/кг соответственно (в 38–100 раз больше максимальной суточной дозы для человека). Актуальность этих данных для человека неизвестна. Кроме того, исследования на животных показали, что карведилол проникает через плацентарный барьер, поэтому также следует помнить о возможных последствиях альфа- и бета-блокады у плода и новорожденного (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Таким образом, эффекты в доклинических исследованиях наблюдались только при воздействии, которое значительно превышало максимальное воздействие для человека, что указывает на небольшое значение для клинического применения (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Клинические характеристики.

Показания.

• Эссенциальная артериальная гипертензия. Кориол® можно применять отдельно или в комбинации с другими антигипертензивными препаратами (особенно с тиазидными диуретиками);
• хроническая стабильная стенокардия;
• хроническая стабильная сердечная недостаточность (в качестве дополнения к стандартной терапии диуретиками, дигоксином или ингибиторами АПФ) для предотвращения прогрессирования заболевания у пациентов с сердечной недостаточностью II–III класса по классификации NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация).

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к карведилолу или к любому из компонентов препарата.
• Декомпенсированная сердечная недостаточность — сердечная недостаточность IV класса по классификации NYHA, требующая внутривенного введения инотропных средств.
• Нестабильная сердечная недостаточность.
• Атриовентрикулярная блокада II–III степени (если не установлен постоянный кардиостимулятор).
• Совместное внутривенное введение верапамила, дилтиазема или других антиаритмических средств (особенно антиаритмических средств класса I).
• Тяжелая брадикардия (ЧСС < 50 ударов в минуту).
• Синдром слабости синусового узла (включая синоатриальную блокаду).
• Кардиогенный шок.
• Сердечная недостаточность, требующая внутривенного введения положительных инотропных средств и/или диуретиков.
• Тяжелая гипотензия (систолическое артериальное давление < 85 мм рт. ст.).
• Легочная гипертензия.
• Легочное сердце.
• Наличие в анамнезе бронхиальной астмы или бронхоспазма.
• Клинически выраженная печеночная недостаточность.
• Совместное применение ингибиторов МАО (за исключением ингибиторов МАО-B).
• Метаболический ацидоз.
• Феохромоцитома.
• Стенокардия Принцметала.
• Обструктивные заболевания дыхательных путей.
• Непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
• Беременность и лактация, детский возраст.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакокинетические взаимодействия.

Влияние карведилола на фармакокинетику других препаратов

Карведилол является ингибитором Р-гликопротеина, поэтому биодоступность лекарственных средств, транспортируемых Р-гликопротеином, может повышаться при одновременном применении с карведилолом. Кроме того, биодоступность карведилола может изменяться под действием индукторов или ингибиторов Р-гликопротеина.

Дигоксин: в некоторых исследованиях у здоровых добровольцев и пациентов с сердечной недостаточностью отмечалось повышение экспозиции дигоксина на 20 %. Значительно более выраженный эффект наблюдался у мужчин по сравнению с женщинами. Поэтому рекомендуется контролировать уровень дигоксина при начале, коррекции или прекращении приема карведилола (см. раздел «Особенности применения»). Карведилол не влиял на внутривенное введение дигоксина.

Циклоспорин и такролимус: два исследования у пациентов с трансплантацией почки и сердца, получавших циклоспорин перорально, показали увеличение концентрации циклоспорина в плазме крови после начала лечения карведилолом. По-видимому, карведилол увеличивает воздействие перорального циклоспорина примерно на 10–20 %. Для поддержания терапевтического уровня циклоспорина в среднем требовалось уменьшить его дозу на 10–20 %. Механизм взаимодействия неизвестен, но может быть связан с ингибированием кишечного Р-гликопротеина карведилолом. Из-за значительной межиндивидуальной вариабельности требуемой коррекции дозы рекомендуется тщательно контролировать концентрацию циклоспорина после начала терапии карведилолом и соответствующим образом корректировать дозу циклоспорина. При внутривенном введении циклоспорина взаимодействие с карведилолом не ожидается.

Кроме того, имеются доказательства, что CYP3A4 участвует в метаболизме карведилола. Поскольку такролимус является субстратом Р-гликопротеина и CYP3A4, карведилол также может влиять на его фармакокинетику через эти механизмы взаимодействия.

Влияние других препаратов на фармакокинетику карведилола

Ингибиторы и индукторы CYP2D6 и CYP2C9 могут стереоселективно изменять системный и/или пресистемный метаболизм карведилола, что приводит к повышению или снижению концентрации R- и S-карведилола в плазме. Ниже приведены некоторые примеры такого влияния препаратов, наблюдавшегося у пациентов или здоровых субъектов.

Рифампицин. В исследовании с участием 12 здоровых добровольцев влияние карведилола уменьшилось примерно на 60 % при одновременном приеме с рифампицином, также наблюдалось снижение влияния карведилола на систолическое артериальное давление. Механизм взаимодействия неизвестен, но может быть обусловлен индукцией кишечного Р-гликопротеина рифампицином. Рекомендуется тщательный мониторинг активности бета-блокады у пациентов, одновременно принимающих карведилол и рифампицин.

Амиодарон. Исследование in vitro с микросомами печени человека показало, что амиодарон и дезэтиламиодарон ингибируют окисление R- и S-карведилола. Наименьшая концентрация R- и S-энантиомеров карведилола значительно возросла в 2,2 раза у пациентов с сердечной недостаточностью, одновременно получавших карведилол и амиодарон, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию карведилолом. Влияние на S-карведилол приписывали дезэтиламиодарону — метаболиту амиодарона, являющемуся сильным ингибитором CYP2C9. Рекомендуется мониторинг активности бета-блокады у пациентов, получающих комбинацию карведилола и амиодарона.

Флуоксетин и пароксетин.

В рандомизированном перекрестном исследовании у 10 пациентов с сердечной недостаточностью одновременное применение флуоксетина, сильного ингибитора CYP2D6, привело к стереоселективному ингибированию метаболизма карведилола с увеличением средней AUC R-энантиомера на 77 % и статистически незначимым увеличением AUC S-энантиомера на 35 % по сравнению с группой плацебо. Однако различий в побочных явлениях, артериальном давлении и частоте сердечных сокращений между группами лечения не было зафиксировано. Влияние однократной дозы пароксетина, сильного ингибитора CYP2D6, на фармакокинетику карведилола изучали у 12 здоровых лиц после однократного перорального приема. Несмотря на значительное увеличение экспозиции R- и S-карведилола, клинических эффектов у этих здоровых лиц не наблюдалось.

Алкоголь. Употребление алкоголя оказывает острое гипотензивное действие, которое может усиливать снижение артериального давления, вызванное карведилолом. Поскольку карведилол растворим в этаноле, наличие алкоголя может влиять на скорость и/или степень кишечной абсорбции карведилола. Кроме того, карведилол частично метаболизируется CYP2E1 — ферментом, который, как известно, индуцируется и ингибируется алкоголем.

Грейпфрутовый сок. Прием однократно 300 мл грейпфрутового сока приводит к увеличению AUC карведилола в 1,2 раза по сравнению с водой. Хотя клиническая значимость неясна, пациентам следует избегать одновременного приема грейпфрутового сока, по крайней мере до тех пор, пока не будет установлено стабильное соотношение «доза — реакция».

Фармакодинамические взаимодействия.

Инсулин или пероральные гипогликемические средства: препараты с бета-блокирующими свойствами могут усиливать эффект инсулина и пероральных гипогликемических средств в отношении снижения уровня сахара в крови. Проявления гипогликемии могут быть замаскированы или ослаблены (особенно тахикардия). Поэтому пациентам, принимающим инсулин или пероральные гипогликемические средства, рекомендуется регулярный мониторинг уровня глюкозы в крови.

Препараты, уменьшающие катехоламины: за пациентами, одновременно принимающими препараты с бета-блокирующими свойствами и препараты, уменьшающие катехоламины (например, резерпин и ингибиторы моноаминоксидазы), следует установить тщательный контроль на предмет проявлений артериальной гипотензии и/или тяжелой брадикардии.

Дигоксин.

Одновременное применение бета-адреноблокаторов и дигоксина может привести к аддитивному удлинению времени атриовентрикулярной проводимости.

Недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов или другие антиаритмические средства.

В комбинации с карведилолом может увеличить риск нарушения АВ-проводимости (см. «Особенности применения»). Отдельные случаи нарушения проводимости (редко с нарушением гемодинамики) наблюдались при одновременном применении карведилола с дилтиаземом. Как и в случае с другими препаратами, обладающими бета-блокирующими свойствами, при пероральном введении карведилола вместе с недигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов (типа верапамила или дилтиазема), амиодароном или другими антиаритмиками рекомендуется контроль ЭКГ и артериального давления.

Клонидин: совместный прием клонидина с препаратами, обладающими бета-блокирующими свойствами, может усиливать эффекты снижения артериального давления и частоты сердечных сокращений. При прекращении совместного лечения препаратами с бета-блокирующими свойствами и клонидином, сначала следует прекратить прием бета-блокатора. Затем, через несколько дней, можно прекратить терапию клонидином постепенным снижением дозы.

Антигипертензивные препараты.

Как и другие препараты с бета-блокирующим действием, карведилол может усиливать эффект других одновременно применяемых антигипертензивных препаратов (например, бета1-адреноблокаторов) или привести к артериальной гипотензии в соответствии с их профилем побочных эффектов.

Анестетики: следует проявлять особую осторожность при анестезии из-за синергических негативных инотропных и гипотензивных эффектов карведилола и анестетиков (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), эстрогены и кортикостероиды.

Одновременное применение НПВП, эстрогенов или кортикостероидов и бета-адренергических блокаторов может привести к повышению артериального давления и ухудшению контроля артериального давления, а также к задержке воды и натрия в организме.

Бета-агонисты бронходилататоров.

Некардиоселективные бета-блокаторы противодействуют эффектам бета-агонистов бронходилататоров, поэтому таким пациентам требуется тщательное наблюдение.

Особенности применения.

Хроническая сердечная недостаточность с застойными явлениями.

У пациентов с сердечной недостаточностью с застойными явлениями возможно ухудшение сердечной недостаточности или задержка жидкости при повышении дозы карведилола путём титрования. При появлении таких симптомов следует увеличить дозу диуретиков, а повышение дозы карведилола следует приостановить до восстановления клинической стабильности. Иногда может возникнуть необходимость в снижении дозы карведилола или во временном прекращении его приёма. Такие эпизоды не исключают последующее успешное титрование дозы карведилола.

Карведилол следует применять с осторожностью в комбинации с сердечными гликозидами, поскольку препараты замедляют AV-проводимость.

Нарушение функции почек при сердечной недостаточности с застойными явлениями.

У пациентов с сердечной недостаточностью и низким артериальным давлением (систолическое < 100 мм рт. ст.), ишемической болезнью сердца или системным атеросклерозом и/или на фоне почечной недостаточности при лечении карведилолом наблюдалось ухудшение функции почек, которое носило обратимый характер.

Дисфункция левого желудочка после острого инфаркта миокарда.

Перед началом лечения карведилолом пациент должен быть клинически стабилен и принимать ингибитор АПФ не менее 48 часов до применения карведилола. При этом доза ингибитора АПФ должна быть стабильной не менее 24 часов.

Хроническая обструктивная болезнь лёгких.

Карведилол возможно применять пациентам с хронической обструктивной болезнью лёгких с бронхоспастическим компонентом, которые не принимают пероральные или ингаляционные препараты, только если потенциальная польза превышает потенциальный риск.

У пациентов со склонностью к бронхоспазму остановка дыхания может возникнуть вследствие возможного повышения резистентности. За пациентами необходимо установить тщательное наблюдение в начале приёма и при повышении дозы карведилола путём титрования, и дозу карведилола следует снизить, если во время лечения наблюдаются признаки бронхоспазма.

Сахарный диабет.

Следует соблюдать осторожность при применении карведилола у пациентов с сахарным диабетом, поскольку это может быть связано с ухудшением контроля уровня глюкозы в крови, а ранние признаки острой гипогликемии могут быть замаскированы или ослаблены. Альтернативы бета-блокаторам, как правило, предпочтительнее у пациентов, получающих инсулин. Поэтому пациентам с сахарным диабетом рекомендуется регулярный мониторинг уровня глюкозы в крови в начале приёма карведилола или при повышении дозы путём титрования, а также соответствующая коррекция гипогликемической терапии (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Заболевания периферических сосудов и синдром Рейно.

Карведилол следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями периферических сосудов и синдромом Рейно, поскольку бета-блокаторы могут усиливать симптомы заболевания. Однако, поскольку карведилол также обладает альфа-блокирующими свойствами, этот эффект в значительной мере уравновешивается.

Тиреотоксикоз.

Карведилол, как и другие препараты с бета-блокирующим действием, может маскировать симптомы тиреотоксикоза.

Брадикардия.

При развитии брадикардии (частота сердечных сокращений менее 55 уд/мин) дозу карведилола следует снизить.

Реакции гиперчувствительности.

Пациентам с тяжёлыми реакциями гиперчувствительности в анамнезе и тем, кто проходит десенсибилизацию, карведилол следует назначать с осторожностью, поскольку бета-блокаторы могут усиливать реактивность при проведении аллергологических проб, повышать чувствительность к аллергенам и тяжесть анафилактических реакций.

Риск анафилактической реакции.

При приёме бета-блокаторов пациенты с тяжёлой анафилактической реакцией в анамнезе на различные аллергены могут быть более восприимчивы к повторному воздействию, случайному, диагностическому или терапевтическому. Такие пациенты могут не реагировать на обычные дозы адреналина, используемые для лечения аллергической реакции.

Тяжёлые кожные побочные реакции.

При лечении карведилолом сообщалось о крайне редких случаях тяжёлых кожных побочных реакций, таких как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона (см. «Побочные реакции»). Пациентам, у которых наблюдаются тяжёлые кожные побочные реакции, возможно прекращение применения карведилола; карведилол следует окончательно прекратить.

Псориаз.

Пациентам с анамнезом псориаза, связанного с терапией бета-адреноблокаторами, карведилол следует назначать только после оценки соотношения пользы и риска. Карведилол может усиливать кожные реакции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Существует ряд важных фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с другими лекарственными средствами (например, дигоксином, циклоспорином, рифампицином, анестетиками, антиаритмическими препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)).

Одновременное применение дебризохвина.

Пациентам с низким метаболизмом дебризохвина требуется осторожность при начале лечения.

Феохромоцитома.

У пациентов с феохромоцитомой следует применять альфа-блокатор перед применением любого бета-блокатора. Хотя карведилол обладает как альфа-, так и бета-блокирующими фармакологическими свойствами, клинический опыт применения карведилола в этом состоянии отсутствует. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении карведилола пациентам с подозрением на феохромоцитому.

Стенокардия Принцметала.

У пациентов со стенокардией Принцметала неблокирующие селективно бета-адреноблокаторы могут вызывать боли в груди (альфа1-адреноблокирующий эффект карведилола может предотвращать это, однако клинический опыт применения карведилола при стенокардии Принцметала недостаточен).

Контактные линзы: лицам, носящим контактные линзы, следует предупредить о возможном снижении слезоотделения.

Синдром отмены.

Как и при применении других бета-адреноблокаторов, терапию карведилолом не следует резко прекращать. Это особенно важно для пациентов с ишемической болезнью сердца. Терапию карведилолом следует прекращать постепенно в течение двух недель.

Дети.

Безопасность и эффективность Кориола® у пациентов в возрасте до 18 лет не изучались, поэтому Кориол® не рекомендуется применять у данной категории пациентов.

Важная информация о вспомогательных веществах препарата

Препарат содержит сахарозу и лактозу. Препарат не следует применять пациентам со следующими нарушениями: непереносимость фруктозы, дефицит лактазы, галактоземия, синдром нарушенной абсорбции глюкозы-галактозы или дефицит сахаразы-изомальтазы.

Поскольку препарат содержит сахарозу, это следует учитывать пациентам с сахарным диабетом.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Клинических данных о влиянии карведилола в период беременности недостаточно.

Кориол® противопоказан в период беременности.

β-блокаторы уменьшают перфузию плаценты, что может привести к внутриутробной гибели плода и преждевременным родам. Кроме того, нежелательные эффекты (особенно гипогликемия и брадикардия) могут возникнуть у плода и новорождённого. Существует повышенный риск сердечно-лёгочных осложнений у новорождённого в послеродовом периоде. Исследования на животных не выявили доказательств тератогенности карведилола.

Кормление грудью

Исследования на животных показали, что карведилол и/или его метаболиты выделяются в грудное молоко крыс.

Выделение карведилола в женское молоко не установлено. Однако большинство бета-адреноблокаторов, включая липофильные соединения, проникают в грудное молоко человека, хотя в разной степени. Грудное вскармливание противопоказано.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Исследований влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось.

Из-за различных реакций, возникающих у отдельных пациентов (например, головокружение, утомление), их способность управлять автомобилем, работать с механизмами или выполнять задачи, требующие постоянного внимания, может быть нарушена. Это особенно важно в начале лечения, при увеличении дозы, смене терапии или при одновременном употреблении алкоголя.

Способ применения и дозы.

Таблетки следует запивать достаточным количеством жидкости. Для замедления абсорбции и предотвращения ортостатических эффектов препарат Коріол® необходимо принимать после еды. Дозу подбирают индивидуально. Лечение следует начинать с низких доз — 3,125 мг (половина таблетки 6,25 мг), которые постепенно увеличивают до достижения оптимального клинического эффекта. После приема первой дозы и после каждого увеличения дозы рекомендуется измерять артериальное давление в положении стоя через 1 час после приема для исключения возможной гипотензии.

Лечение препаратом Коріол® следует прекращать постепенно путем снижения доз в течение 1–2 недель. Это особенно важно для пациентов с сопутствующей ишемической болезнью сердца (см. раздел «Особенности применения»).

Если лечение было приостановлено более чем на 1 неделю, его следует возобновлять с назначения минимальной дозы.

Эссенциальная артериальная гипертензия

Начальная доза препарата Коріол® составляет 12,5 мг утром после завтрака или 6,25 мг 2 раза в сутки (утром и вечером). Через 2 дня лечения дозу можно увеличить до 25 мг утром или 12,5 мг 2 раза в сутки. Снова дозу можно увеличить через 14 дней до 25 мг 2 раза в сутки.

Максимальная разовая доза препарата Коріол® при лечении артериальной гипертензии составляет 25 мг, максимальная суточная доза — не более 50 мг.

Рекомендуемая начальная доза препарата Коріол® для лечения гипертензии у пациентов с сердечной недостаточностью составляет 3,125 мг 2 раза в сутки.

Хроническая стабильная стенокардия

Начальная доза препарата Коріол® составляет 12,5 мг 2 раза в сутки (утром и вечером), после приема пищи. Через 2 дня лечения дозу можно увеличить до 25 мг дважды в сутки.

Максимальная доза препарата Коріол® при лечении хронической стабильной стенокардии составляет 25 мг 2 раза в сутки (утром и вечером).

Рекомендуемая начальная доза препарата Коріол® для лечения хронической стенокардии у пациентов с сердечной недостаточностью составляет 3,125 мг 2 раза в сутки.

Хроническая стабильная сердечная недостаточность

Коріол® рекомендуется для лечения стабильной хронической сердечной недостаточности легкой, умеренной и тяжелой степени в качестве дополнительной терапии к таким стандартным препаратам, как диуретики, ингибиторы АПФ или сердечные гликозиды. Его также можно назначать пациентам, которые не переносят ингибиторы АПФ. Препарат Коріол® можно назначать пациентам только после оптимизации доз диуретиков, ингибитора АПФ и сердечных гликозидов (если они назначены).

Дозу следует подбирать индивидуально. В течение первых 2–3 часов после приема начальной дозы или после увеличения дозы за пациентом необходимо установить тщательное медицинское наблюдение и оценить переносимость препарата. Если частота сердечных сокращений пациента снижается до менее 55 ударов в минуту, дозу препарата Коріол® следует уменьшить. При появлении симптомов гипотензии сначала следует рассмотреть вопрос о снижении дозы диуретика или ингибитора АПФ, а если эти меры оказываются недостаточными, обычно необходимо уменьшить дозу препарата Коріол®.

В начале лечения препаратом Коріол® или после увеличения дозы может возникать временное обострение сердечной недостаточности. В таком случае следует увеличить дозу диуретика. Иногда необходимо временно уменьшить дозу препарата Коріол® или даже прекратить прием. Как только клиническое состояние стабилизируется, можно возобновить лечение Коріолом® или увеличить дозу.

Начальная доза в первые две недели составляет 3,125 мг 2 раза в сутки (утром и вечером). Дозу можно увеличивать с интервалом 2 недели до 6,25 мг 2 раза в сутки (утром и вечером), затем до 12,5 мг 2 раза в сутки (утром и вечером) и до 25 мг 2 раза в сутки (утром и вечером) при условии, что пациент хорошо переносит ранее назначенную дозу. Пациент должен принимать наивысшую поддерживающую дозу, которую он переносит. Максимальная суточная доза составляет 25 мг 2 раза в сутки для всех пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью и для пациентов с застойной сердечной недостаточностью легкой или умеренной степени с массой тела менее 85 кг и 50 мг 2 раза в сутки для пациентов с массой тела более 85 кг.

Перед каждым увеличением дозы необходимо оценить состояние пациента на наличие симптомов ухудшения сердечной недостаточности или расширения сосудов.

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Коріол® не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек

С учетом фармакокинетических данных и результатов клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек (в частности, с почечной недостаточностью) предполагается, что коррекция дозы не требуется при умеренных и тяжелых нарушениях функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Дети

Безопасность и эффективность применения Коріола® у детей не установлены, поэтому применение препарата детям противопоказано.

Передозировка.

Симптомы и проявления

При передозировке возможны выраженная гипотензия, брадикардия, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, синусовая пауза и остановка сердца. Также могут наблюдаться проблемы с дыханием, бронхоспазм, рвота, нарушения сознания и генерализованные судороги.

Лечение

Пациенты должны находиться под наблюдением по поводу вышеуказанных признаков и симптомов и лечиться в соответствии с лучшими клиническими суждениями лечащих врачей и в соответствии со стандартной практикой для пациентов с передозировкой бета-блокаторов (например, атропин, трансвенозная стимуляция, глюкагон, ингибитор фосфодиэстеразы, такой как амринон или милринон, бета-симпатомиметики).

Промывание желудка или вызванная рвота могут быть полезны в первые несколько часов после приема внутрь.

В случаях тяжелой передозировки со симптомами шока поддерживающее лечение, как описано выше, следует продолжать в течение достаточного промежутка времени, то есть до стабилизации состояния пациента, поскольку ожидается длительный период полувыведения и перераспределения карведилола из глубоких депо.

Карведилол не выводится при помощи диализа.

Побочные реакции.

Риск большинства побочных реакций, связанных с карведилолом, является схожим для всех показаний. Исключения описаны ниже («Описание некоторых побочных реакций»).

Ниже приведены нежелательные эффекты карведилола, выявленные в ходе клинических испытаний, пострегистрационных исследований безопасности или на основании спонтанных сообщений.

Частота побочных реакций оценивается следующим образом:

очень часто — ≥ 1/10, часто — от 1/100 до < 1/10, нечасто — от 1/1000 до < 1/100, редко — от 1/10000 до < 1/1000, очень редко — < 1/10000.

Инфекции и инвазии:

часто — бронхит, пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны крови и лимфатической системы:

часто — анемия;

редко — тромбоцитопения;

очень редко — лейкопения.

Со стороны иммунной системы:

очень редко — повышенная чувствительность (аллергическая реакция).

Метаболические нарушения:

часто — увеличение массы тела, гиперхолестеринемия, нарушение контроля уровня глюкозы в крови (гипергликемия, гипогликемия) у пациентов с уже существующим диабетом.

Со стороны психики:

часто — депрессия, подавленное настроение;

нечасто — нарушения сна.

Со стороны центральной нервной системы:

очень часто — головная боль, головокружение;

часто — повышенная утомляемость, синкопе;

нечасто — парестезия.

Со стороны органов зрения:

часто — нарушение зрения, снижение слезоотделения (сухость глаз), раздражение глаз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

очень часто — сердечная недостаточность;

часто — брадикардия, отеки, гиперволемия, задержка жидкости;

нечасто — атриовентрикулярная блокада, стенокардия.

Со стороны сосудистой системы:

очень часто — артериальная гипотензия;

часто — ортостатическая гипотензия, нарушения периферического кровообращения (холодные конечности, заболевания периферических сосудов, обострение перемежающейся хромоты и синдром Рейно).

Респираторные, торакальные и средостенные нарушения:

часто — одышка, отек легких, астма у предрасположенных пациентов;

редко — заложенность носа, гриппоподобные симптомы.

Со стороны пищеварительной системы:

часто — тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боли в животе;

нечасто — запор;

редко — сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы:

очень редко — повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ).

Со стороны кожи:

нечасто — кожные реакции (например, аллергическая экзантема, дерматит, повышенное потоотделение, крапивница, зуд, поражения кожи, схожие с псориазом и плоским лишаем), алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы:

часто — боль в конечностях.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

часто — почечная недостаточность и нарушения функции почек у пациентов с диффузными сосудистыми заболеваниями и/или основной почечной недостаточностью;

редко — нарушения мочеиспускания;

очень редко — недержание мочи у женщин.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

нечасто — эректильная дисфункция.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

очень часто — астения (усталость);

часто — отек, боль.

Описание некоторых побочных реакций.

За исключением головокружения, нарушений зрения и брадикардии, ни один из вышеуказанных побочных эффектов не является дозозависимым.

Головокружение, обмороки, головная боль и астения, как правило, слабо выражены и чаще возникают в начале лечения.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью при повышении дозы карведилола может наблюдаться ухудшение сердечной недостаточности и задержка жидкости (см. раздел «Способ применения и дозы»).

О сердечной недостаточности очень часто сообщалось как о побочной реакции у пациентов, получавших плацебо (14,5 %) и карведилол (15,4 %), а также у пациентов с дисфункцией левого желудочка после острого инфаркта миокарда.

Обратимое ухудшение функции почек наблюдалось при лечении карведилолом у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, сниженным артериальным давлением, ишемической болезнью сердца и диффузными сосудистыми заболеваниями и/или основной почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Поскольку эти события сообщаются из популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту и/или установить причинно-следственную связь с применением карведилола.

Нарушения обмена веществ и питания. Как класс, β-адреноблокаторы могут вызывать проявление скрытого диабета, ухудшение уже существующего диабета и подавление контррегуляции глюкозы в крови.

Психические расстройства. Карведилол может вызывать галлюцинации.

Сердечные расстройства. Остановка синусового узла может возникнуть у предрасположенных пациентов (например, пожилых пациентов или пациентов с брадикардией, дисфункцией синусового узла или атриовентрикулярной блокадой).

Поражения кожи и подкожной клетчатки. Тяжелые кожные побочные реакции (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона) (см. раздел «Особенности применения»).

Гипергидроз.

Нарушения функции почек и мочеиспускания. Карведилол может вызывать недержание мочи у женщин, которое исчезает после прекращения приема препарата.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения.

Для лекарственного средства не требуются специальные условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной коробке; по 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. КРКА, д.д., Ново место, Словения.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Шмар’ешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения.