Coriol®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO Coriol® (CORYOL®)

Composizione:

Principio attivo: carvedilolo;

1 compressa contiene 3,125 mg o 6,25 mg di carvedilolo;

Eccipienti: lattosio monoidrato, saccarosio, povidone, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 3,125 mg: compresse rotonde, leggermente biconvesse, di colore bianco, con linea di frattura;

compresse da 6,25 mg: compresse ovali, leggermente biconvesse, di colore bianco, con una linea di frattura su un lato e il contrassegno «S2» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Bloccanti dei recettori α- e β-adrenergici.

Codice ATC C07A G02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Carvedilolo è un beta-bloccante non selettivo con effetto vasodilatatore. Possiede inoltre proprietà antiossidanti e antiproliferative.

Effetti farmacodinamici

Il principio attivo, il carvedilolo, è un racemato; gli enantiomeri differiscono per i loro effetti e metabolismo. L'enantiomero S(–) ha attività di blocco sui recettori alfa1- e beta-adrenergici, mentre l'enantiomero R(+) ha attività di blocco solo sui recettori alfa1-adrenergici. A causa del blocco cardiaco selettivo dei recettori beta-adrenergici, il farmaco riduce la pressione arteriosa, la frequenza cardiaca e la gittata cardiaca. Il carvedilolo riduce la pressione nelle arterie polmonari e nell'atrio destro. Bloccando i recettori alfa1-adrenergici, determina vasodilatazione periferica e riduce la resistenza vascolare. Grazie a questi effetti, il carvedilolo rilassa il muscolo cardiaco e previene lo sviluppo degli episodi di angina. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, il carvedilolo favorisce l'aumento della gittata del ventricolo sinistro e migliora i sintomi della malattia. Effetti simili sono stati osservati nei pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro. Il carvedilolo non ha effetto simpaticomimetico intrinseco e, come il propranololo, possiede proprietà stabilizzanti la membrana. Viene ridotta l'attività del renina nel plasma; la ritenzione idrica è un fenomeno raro.

Alcune proprietà dei tradizionali beta-bloccanti sembrano non essere presenti in alcuni beta-bloccanti vasodilatatori come il carvedilolo.

Efficacia clinica e sicurezza

Studi clinici hanno dimostrato che l'equilibrio tra vasodilatazione e beta-blocco garantito dal carvedilolo determina gli effetti descritti di seguito.

Ipertensione. L'effetto sulla pressione arteriosa e sulla frequenza cardiaca si manifesta entro 1-2 ore dall'assunzione del farmaco.

Nei pazienti ipertesi con funzionalità renale normale, il carvedilolo riduce la resistenza vascolare renale. Non si osservano significative variazioni della filtrazione glomerulare, del flusso plasmatico renale e dell'escrezione degli elettroliti.

È stato dimostrato che il carvedilolo mantiene il volume sistolico e riduce la resistenza periferica totale, senza alterare l'irrorazione ematica di organi specifici e distretti vascolari come reni, muscoli scheletrici, avambracci, gambe, cute, cervello o arteria carotidea. Viene ridotta la frequenza di episodi di sensazione di arti freddi e di affaticamento precoce durante l'attività fisica.

Pazienti ipertesi con insufficienza renale. Alcuni studi aperti hanno dimostrato che il carvedilolo è efficace nei pazienti con ipertensione renale. Lo stesso vale per i pazienti con insufficienza renale cronica, pazienti in emodialisi o dopo trapianto renale. Il carvedilolo determina una riduzione graduale della pressione arteriosa sia nei giorni di dialisi che in quelli non dialitici, e gli effetti ipotensivi sono paragonabili a quelli osservati nei pazienti con funzionalità renale normale.

Angina stabile. Nei pazienti con angina stabile, il carvedilolo ha dimostrato proprietà antiischemiche (miglioramento del tempo totale di esercizio fisico, del tempo fino alla depressione del segmento ST di 1 mm e del tempo fino all'angina) e antianginose, mantenute durante il trattamento prolungato. Studi emodinamici acuti hanno dimostrato che il carvedilolo riduce significativamente il fabbisogno miocardico di ossigeno e l'eccessiva attività simpatica, nonché il pre-carico (pressione nell'arteria polmonare e pressione del capo polmonare) e il post-carico (resistenza periferica totale) del miocardio, con conseguente miglioramento della funzione sistolica e diastolica del ventricolo sinistro, senza significative variazioni della gittata cardiaca.

Il carvedilolo non ha effetti negativi sui fattori metabolici di rischio della malattia coronarica. Non influenza i livelli normali di lipidi nel siero; nei pazienti con ipertensione e dislipidemia si osserva un effetto favorevole sui lipidi sierici dopo 6 mesi di terapia orale.

In due studi, il carvedilolo alla dose di 25 mg due volte al giorno è stato confrontato con altri farmaci antianginosi con efficacia dimostrata, in pazienti con angina cronica stabile da sforzo. Le posologie scelte sono state ampiamente utilizzate nella pratica clinica. Entrambi gli studi avevano un disegno parallelo in doppio cieco. L'obiettivo primario era determinare il tempo totale di esercizio (TTE).

I risultati di entrambi gli studi hanno chiaramente dimostrato che non vi era alcuna differenza significativa nel tempo di esercizio alla comparsa di angina (TEA) al livello minimo di farmaco nel sangue dopo 12 settimane di terapia. Tuttavia, i coefficienti di rischio ottenuti dal modello di Cox per l'analisi della sopravvivenza proporzionale hanno mostrato una tendenza a favore del carvedilolo, indicando che, in media, il carvedilolo presentava un'efficacia del 114% rispetto al verapamil (IC 90%: 85–152%) e del 134% rispetto all'isosorbide dinitrato (IC 90%: 96–185%). Questo valeva anche per il tempo alla comparsa di angina e alla depressione del segmento ST. L'aumento del TEA è stato di circa 50 secondi in tutti i gruppi; il miglioramento del tempo alla comparsa di angina e alla depressione del segmento ST è stato di circa 30 secondi, clinicamente rilevante.

Nello studio 060, il monitoraggio Holter di 48 ore ha dimostrato una riduzione della frequenza e della durata delle depressioni del segmento ST (ischemia miocardica silente) in entrambi i gruppi di trattamento. Il carvedilolo ha inoltre ridotto le extrasistoli atriali e ventricolari, i blocchi e le tachicardie.

Insufficienza cardiaca cronica. Il carvedilolo riduce in modo significativo la mortalità e la necessità di ospedalizzazione e migliora i sintomi e la funzione del ventricolo sinistro nei pazienti con insufficienza cardiaca ischemica o non ischemica. L'effetto del carvedilolo è dose-dipendente.

Pazienti con insufficienza cardiaca e compromissione renale. Il carvedilolo riduce la morbilità e la mortalità nei pazienti in dialisi con cardiomiopatia dilatativa, nonché la mortalità per tutte le cause, la mortalità cardiovascolare e la mortalità per insufficienza cardiaca o la necessità di prima ospedalizzazione nei pazienti con insufficienza cardiaca e compromissione renale cronica lieve o moderata non in dialisi. Una meta-analisi di studi clinici controllati con placebo, che ha coinvolto un gran numero di pazienti (> 4000) con malattia renale cronica lieve o moderata, supporta il trattamento con carvedilolo nei pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro, sintomatici o asintomatici, per ridurre il rischio di esiti fatali e di eventi correlati all'insufficienza cardiaca.

Pazienti pediatrici. La sicurezza e l'efficacia del carvedilolo nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite a causa del numero limitato e dell'ampiezza degli studi disponibili. Gli studi disponibili si sono concentrati sul trattamento dell'insufficienza cardiaca pediatrica, che differisce per caratteristiche ed eziologia dalla malattia negli adulti. A causa del ridotto numero di partecipanti rispetto agli studi sugli adulti e della mancanza di un regime ottimale di dosaggio per bambini e adolescenti, i dati attuali non sono sufficienti per definire il profilo di sicurezza pediatrico del carvedilolo.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale di capsule da 25 mg a soggetti sani, il carvedilolo viene rapidamente assorbito con una concentrazione massima (Cmax) nel plasma di 21 µg/l, raggiunta dopo circa 1,5 ore (tmax). I valori di Cmax sono linearmente dipendenti dalla dose. Dopo somministrazione orale, il carvedilolo subisce un ampio metabolismo al primo passaggio epatico, con una biodisponibilità assoluta di circa il 25% in soggetti sani di sesso maschile. Il carvedilolo è un raccemato e l'enantiomero S-(-) sembra essere metabolizzato più rapidamente rispetto all'enantiomero R-(+), mostrando una biodisponibilità assoluta per somministrazione orale del 15% rispetto al 31% per l'enantiomero R-(+). La concentrazione plasmatica massima di R-carvedilolo è circa due volte superiore rispetto a quella di S-carvedilolo.

Studi in vitro hanno dimostrato che il carvedilolo è un substrato del trasportatore di efflusso P-glicoproteina. Il ruolo della P-glicoproteina nella distribuzione del carvedilolo è stato confermato in vivo in soggetti sani.

Il cibo non influenza la biodisponibilità, il tempo di permanenza o la concentrazione sierica massima, anche se ritarda il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma.

Distribuzione.

Il carvedilolo è altamente lipofilico e legato alle proteine plasmatiche per circa il 95%. Il volume di distribuzione varia da 1,5 a 2 l/kg e aumenta nei pazienti con cirrosi epatica.

Biotrasformazione.

Nell'uomo, il carvedilolo viene intensamente metabolizzato nel fegato attraverso ossidazione e coniugazione in diversi metaboliti, principalmente eliminati con la bile. Negli animali è stata dimostrata una circolazione enteroepatica della sostanza originale.

La demetilazione e l'idrossilazione sull'anello fenolico generano tre metaboliti con attività beta-bloccante.

Secondo studi preclinici, il metabolita 4'-idrossifenolo è circa 13 volte più potente del carvedilolo per l'attività beta-bloccante. Rispetto al carvedilolo, i tre metaboliti attivi mostrano una debole attività vasodilatatrice. Nell'uomo, la concentrazione dei tre metaboliti attivi è circa 10 volte inferiore rispetto a quella della sostanza originale. Due dei metaboliti idrossicarbazolici del carvedilolo sono estremamente potenti antiossidanti, con un'attività in questo senso da 30 a 80 volte superiore a quella del carvedilolo.

Studi farmacocinetici nell'uomo hanno mostrato che il metabolismo ossidativo del carvedilolo è stereoselettivo. Studi in vitro hanno indicato che diversi isoenzimi del citocromo P450 possono partecipare ai processi di ossidazione e idrossilazione, inclusi CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 e CYP1A2.

Studi in soggetti sani e in pazienti hanno mostrato che l'enantiomero R viene metabolizzato principalmente da CYP2D6. L'enantiomero S è metabolizzato principalmente da CYP2D6 e CYP2C9.

Polimorfismo genetico.

I risultati di studi clinici farmacocinetici nell'uomo hanno dimostrato che CYP2D6 svolge un ruolo importante nel metabolismo di R e S-carvedilolo. Di conseguenza, la concentrazione plasmatica di R e S-carvedilolo aumenta nei metabolizzatori lenti di CYP2D6. L'importanza del genotipo CYP2D6 nella farmacocinetica di R e S-carvedilolo è stata confermata in studi farmacocinetici di popolazione, mentre altri studi non hanno confermato questa osservazione. Si conclude che il polimorfismo genetico di CYP2D6 potrebbe avere un significato clinico limitato.

Eliminazione.

Dopo una singola dose orale di 50 mg di carvedilolo, circa il 60% viene escreto nella bile ed eliminato con le feci sotto forma di metaboliti entro 11 giorni. Dopo una singola dose orale, solo circa il 16% viene escreto nelle urine come carvedilolo o suoi metaboliti. L'escrezione del farmaco inalterato nelle urine è inferiore al 2%. Dopo infusione endovenosa di 12,5 mg in volontari sani, il clearance plasmatico del carvedilolo è di circa 600 ml/min e l'emivita è di circa 2,5 ore. L'emivita osservata dopo somministrazione orale della capsula da 50 mg negli stessi soggetti è stata di 6,5 ore, che corrisponde effettivamente all'emivita della capsula. Dopo somministrazione orale, il clearance totale di S-carvedilolo è circa due volte superiore a quello di R-carvedilolo.

Gruppi di pazienti particolari.

Anziani. L'età non ha un impatto statisticamente significativo sulla farmacocinetica del carvedilolo nei pazienti con ipertensione arteriosa.

Pazienti pediatrici. Studi in pediatria hanno mostrato che il clearance corretto per peso è significativamente più elevato nei bambini rispetto agli adulti.

Compromissione epatica. In uno studio su pazienti con cirrosi epatica, la biodisponibilità del carvedilolo era quattro volte superiore, la concentrazione plasmatica di picco era cinque volte superiore e il volume di distribuzione era triplo rispetto ai volontari sani.

Compromissione renale. Poiché il carvedilolo viene principalmente eliminato con le feci, un accumulo significativo nei pazienti con compromissione renale è improbabile.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa e compromissione renale, l'area sotto la curva concentrazione-tempo, l'emivita e la concentrazione massima nel plasma non cambiano significativamente. L'escrezione renale del farmaco inalterato è ridotta nei pazienti con compromissione renale; tuttavia, le variazioni dei parametri farmacocinetici sono moderate.

Il carvedilolo non viene eliminato durante la dialisi poiché non attraversa la membrana dialitica, probabilmente a causa dell'elevato legame alle proteine plasmatiche.

Insufficienza cardiaca. In uno studio su 24 pazienti giapponesi con insufficienza cardiaca, il clearance di R e S-carvedilolo era significativamente inferiore rispetto a quanto precedentemente stimato in volontari sani. Questi risultati indicano che la farmacocinetica di R e S-carvedilolo è significativamente alterata nell'insufficienza cardiaca nei pazienti giapponesi.

Dati preclinici di sicurezza.

Non sono state riscontrate particolari pericolosità per l'uomo in base ai risultati degli studi abituali di sicurezza farmacologica, tossicità da dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.

Alterazioni della fertilità. Quando alte dosi di carvedilolo sono state somministrate a ratti gravidi (≥ 200 mg/kg — almeno 100 volte superiori alla dose giornaliera massima per l'uomo), sono stati osservati effetti indesiderati sulla gravidanza e sulla fertilità (scarsa accoppiamento, minor numero di corpus lutea e minor numero di impianti).

Teratogenicità. Gli studi sugli animali non indicano effetti teratogeni del carvedilolo.

Embrotossicità (aumentata mortalità post-impianto dell'embrione) è stata osservata, ma non sono state riscontrate malformazioni in ratti e conigli alle dosi di 200 mg/kg e 75 mg/kg rispettivamente (da 38 a 100 volte superiori alla dose giornaliera massima per l'uomo). La rilevanza di questi dati per l'uomo è sconosciuta. Inoltre, studi sugli animali hanno dimostrato che il carvedilolo attraversa la barriera placentare; pertanto, si deve considerare anche il potenziale effetto delle alfa- e beta-bloccate sul feto e sul neonato (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Pertanto, gli effetti osservati negli studi preclinici si sono verificati solo a esposizioni significativamente superiori all'esposizione massima nell'uomo, suggerendo un significato limitato per l'uso clinico (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Ipertensione arteriosa essenziale. Coriol® può essere utilizzato da solo o in combinazione con altri farmaci antipertensivi (in particolare con diuretici tiazidici);
• angina pectoris cronica stabile;
• insufficienza cardiaca cronica stabile (come terapia aggiuntiva alla terapia standard con diuretici, digossina o inibitori dell’ACE), per prevenire il progredire della malattia nei pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-III secondo la classificazione NYHA (New York Heart Association).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al carvedilolo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Insufficienza cardiaca scompensata – insufficienza cardiaca di classe IV secondo la classificazione NYHA, che richiede somministrazione endovenosa di agenti inotropi.
• Insufficienza cardiaca instabile.
• Blocco atrioventricolare di II-III grado (se non è stato impiantato un pacemaker permanente).
• Somministrazione endovenosa concomitante di verapamil, diltiazem o altri farmaci antiaritmici (in particolare farmaci antiaritmici di classe I).
• Bradicardia grave (FC < 50 battiti al minuto).
• Sindrome da bradicardia sinusale (incluso blocco sinoatriale).
• Shock cardiogeno.
• Insufficienza cardiaca che richiede somministrazione endovenosa di agenti inotropi positivi e/o diuretici.
• Ipotensione grave (pressione sistolica < 85 mmHg).
• Ipertensione polmonare.
• Cuore polmonare.
• Anamnesi di asma bronchiale o broncospasmo.
• Insufficienza epatica clinicamente significativa.
• Uso concomitante di inibitori della MAO (ad eccezione degli inibitori della MAO-B).
• Acidosi metabolica.
• Feocromocitoma.
• Angina di Prinzmetal.
• Malattie ostruttive delle vie respiratorie.
• Intolleranza al galattosio, deficit della lattasi di Lapp o malassorbimento da glucosio-galattosio.
• Gravidanza e allattamento, età pediatrica.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni farmacocinetiche.

Effetto del carvedilolo sulla farmacocinetica di altri farmaci

Il carvedilolo è un inibitore della glicoproteina-P; pertanto, la biodisponibilità di farmaci trasportati dalla glicoproteina-P può aumentare quando somministrati contemporaneamente al carvedilolo. Inoltre, la biodisponibilità del carvedilolo può essere modificata da induttori o inibitori della glicoproteina-P.

Digossina: negli studi condotti su volontari sani e pazienti con insufficienza cardiaca è stata osservata un’aumentata esposizione alla digossina fino al 20%. Un effetto maggiore è stato osservato nei pazienti di sesso maschile rispetto a quelli di sesso femminile. Pertanto, si raccomanda di monitorare i livelli di digossina all’inizio, durante l’aggiustamento o la sospensione della terapia con carvedilolo (vedi sezione «Speciali avvertenze sull’uso»). Il carvedilolo non influenza la somministrazione endovenosa di digossina.

Ciclosporina e tacrolimus: due studi su pazienti sottoposti a trapianto renale o cardiaco che assumevano ciclosporina per via orale hanno mostrato un aumento della concentrazione plasmatica di ciclosporina dopo l’inizio della terapia con carvedilolo. Il carvedilolo sembra aumentare l’effetto della ciclosporina orale di circa il 10-20%. Per mantenere un livello terapeutico di ciclosporina, è stato necessario ridurre in media la dose di ciclosporina del 10-20%. Il meccanismo dell’interazione non è noto, ma potrebbe coinvolgere l’inibizione della glicoproteina-P intestinale da parte del carvedilolo. A causa della notevole variabilità interindividuale nella necessità di aggiustamento della dose, si raccomanda un attento monitoraggio della concentrazione di ciclosporina dopo l’inizio della terapia con carvedilolo e un adeguato aggiustamento della dose di ciclosporina. Non è prevista interazione con carvedilolo in caso di somministrazione endovenosa di ciclosporina.

Inoltre, esistono evidenze che il CYP3A4 sia coinvolto nel metabolismo del carvedilolo. Poiché il tacrolimus è un substrato della glicoproteina-P e del CYP3A4, il carvedilolo potrebbe influenzare anche la sua farmacocinetica attraverso questi meccanismi di interazione.

Effetto di altri farmaci sulla farmacocinetica del carvedilolo

Gli inibitori e gli induttori del CYP2D6 e del CYP2C9 possono alterare in modo stereoselettivo il metabolismo sistemico e/o presistemico del carvedilolo, portando a un aumento o a una diminuzione della concentrazione plasmatica di R e S-carvedilolo. Alcuni esempi di tale effetto osservato in pazienti o soggetti sani sono riportati di seguito.

Rifampicina. In uno studio su 12 volontari sani, l’effetto del carvedilolo è diminuito di circa il 60% durante la somministrazione concomitante di rifampicina, con una riduzione concomitante dell’effetto del carvedilolo sulla pressione arteriosa sistolica. Il meccanismo dell’interazione non è noto, ma potrebbe essere dovuto all’induzione della glicoproteina-P intestinale da parte della rifampicina. È opportuno un attento monitoraggio dell’attività di blocco beta nei pazienti che assumono contemporaneamente carvedilolo e rifampicina.

Amiodarone. Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno dimostrato che amiodarone e desetilamiodarone inibiscono l’ossidazione di R- e S-carvedilolo. La concentrazione plasmatica più bassa degli enantiomeri R e S del carvedilolo è aumentata significativamente di 2,2 volte nei pazienti con insufficienza cardiaca che assumevano contemporaneamente carvedilolo e amiodarone, rispetto ai pazienti in monoterapia con carvedilolo. L’effetto su S-carvedilolo è attribuito al desetilamiodarone, un metabolita dell’amiodarone, che è un potente inibitore del CYP2C9. Si raccomanda il monitoraggio dell’attività di blocco beta nei pazienti che ricevono la combinazione di carvedilolo e amiodarone.

Fluoxetina e paroxetina.

In uno studio incrociato randomizzato su 10 pazienti con insufficienza cardiaca, la somministrazione concomitante di fluoxetina, un potente inibitore del CYP2D6, ha determinato un’inibizione stereoselettiva del metabolismo del carvedilolo, con un aumento medio dell’AUC dell’enantiomero R (+) del 77% e un aumento non statisticamente significativo dell’AUC dell’enantiomero S (-) del 35% rispetto al gruppo placebo. Tuttavia, non sono state osservate differenze negli effetti avversi, nella pressione arteriosa e nella frequenza cardiaca tra i gruppi di trattamento. L’effetto di una singola dose di paroxetina, un potente inibitore del CYP2D6, sulla farmacocinetica del carvedilolo è stato studiato su 12 soggetti sani dopo una singola dose orale. Nonostante un aumento significativo dell’esposizione a R e S-carvedilolo, non sono stati osservati effetti clinici in questi soggetti sani.

Alcol. L’assunzione di alcol ha un effetto ipotensivo acuto che può potenziare la riduzione della pressione arteriosa indotta dal carvedilolo. Poiché il carvedilolo è solubile nell’etanolo, la presenza di alcol può influenzare la velocità e/o il grado di assorbimento intestinale del carvedilolo. Inoltre, il carvedilolo è parzialmente metabolizzato dal CYP2E1, un enzima noto per essere indotto e inibito dall’alcol.

Succo di pompelmo. L’assunzione di 300 ml di succo di pompelmo in dose singola aumenta l’AUC del carvedilolo di 1,2 volte rispetto all’acqua. Sebbene il significato clinico non sia chiaro, ai pazienti si raccomanda di evitare l’assunzione concomitante di succo di pompelmo, almeno fino a quando non sia stato raggiunto un rapporto stabile «dose-risposta».

Interazioni farmacodinamiche.

Insulina o agenti ipoglicemizzanti orali: i farmaci con proprietà beta-bloccanti possono potenziare l’effetto dell’insulina e degli agenti ipoglicemizzanti orali nel ridurre i livelli di glucosio ematico. I sintomi di ipoglicemia possono essere mascherati o attenuati (in particolare la tachicardia). Pertanto, si raccomanda un monitoraggio regolare della glicemia nei pazienti che assumono insulina o agenti ipoglicemizzanti orali.

Farmaci che riducono le catecolamine: nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci con proprietà beta-bloccanti e un farmaco che può ridurre le catecolamine (ad esempio reserpina e inibitori della monoamino ossidasi), è necessario un attento monitoraggio per segni di ipotensione arteriosa e/o bradicardia grave.

Digossina.

La somministrazione concomitante di beta-bloccanti e digossina può portare a un prolungamento additivo del tempo di conduzione atrioventricolare.

Calcio antagonisti non diidropiridinici o altri antiaritmici.

In combinazione con carvedilolo, può aumentare il rischio di disturbi della conduzione AV (vedi «Speciali avvertenze sull’uso»). Sono stati riportati casi isolati di alterazioni della conduzione (raramente con alterazioni emodinamiche) con l’assunzione concomitante di carvedilolo e diltiazem. Come per altri farmaci con proprietà beta-bloccanti, se il carvedilolo deve essere somministrato per via orale insieme a calcio antagonisti non diidropiridinici come verapamil o diltiazem, amiodarone o altri antiaritmici, si raccomanda il monitoraggio dell’ECG e della pressione arteriosa.

Clonidina: l’assunzione concomitante di clonidina con farmaci con proprietà beta-bloccanti può potenziare gli effetti di riduzione della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. Al termine del trattamento concomitante con farmaci con proprietà beta-bloccanti e clonidina, il farmaco beta-bloccante deve essere sospeso per primo. Poi, dopo alcuni giorni, la terapia con clonidina può essere interrotta gradualmente riducendone il dosaggio.

Farmaci antipertensivi.

Come altri farmaci con attività beta-bloccante, il carvedilolo può potenziare l’effetto di altri farmaci concomitanti con attività antipertensiva (ad esempio antagonisti dei recettori beta1) o può portare a ipotensione arteriosa in relazione al loro profilo di effetti collaterali.

Anestetici: si deve procedere con grande cautela durante l’anestesia a causa degli effetti sinergici negativi inotropi e ipotensivi del carvedilolo e degli anestetici (vedi sezione «Speciali avvertenze sull’uso»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), estrogeni e corticosteroidi.

La somministrazione concomitante di FANS, estrogeni o corticosteroidi e beta-bloccanti può portare a un aumento della pressione arteriosa e a un peggioramento del controllo della pressione arteriosa, con ritenzione di acqua e sodio.

Agonisti beta-2 broncodilatatori.

I beta-bloccanti non cardioselettivi antagonizzano gli effetti degli agonisti beta-2 broncodilatatori; pertanto, tali pazienti richiedono un attento monitoraggio.

Caratteristiche di impiego.

Insufficienza cardiaca cronica con sintomi di ristagno.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca con sintomi di ristagno, durante il titolazione del carvedilolo può verificarsi un peggioramento dell'insufficienza cardiaca o ritenzione idrica. Se tali sintomi si manifestano, si deve aumentare la dose del diuretico e non si deve aumentare la dose del carvedilolo fino al ripristino della stabilità clinica. Talvolta può essere necessario ridurre la dose del carvedilolo o sospendere temporaneamente il trattamento. Tali episodi non escludono un successivo titolazione efficace della dose di carvedilolo.

Il carvedilolo deve essere usato con cautela in associazione con glicosidi cardiaci, poiché entrambi i farmaci rallentano la conduzione atrioventricolare.

Alterazione della funzione renale nell'insufficienza cardiaca con sintomi di ristagno.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, pressione arteriosa bassa (sistolica < 100 mmHg), cardiopatia ischemica o aterosclerosi sistemica e/o insufficienza renale, durante il trattamento con carvedilolo è stato osservato un peggioramento della funzione renale, di carattere reversibile.

Disfunzione del ventricolo sinistro dopo infarto miocardico acuto.

Prima di iniziare il trattamento con carvedilolo, il paziente deve essere clinicamente stabile e deve aver assunto un inibitore dell'ACE per almeno 48 ore. Inoltre, la dose dell'inibitore dell'ACE deve essere stabile da almeno 24 ore.

Malattia polmonare ostruttiva cronica.

Il carvedilolo può essere utilizzato nei pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica con componente broncospastico, che non assumono farmaci orali o inalatori, solo se il beneficio potenziale supera il rischio potenziale.

Nei pazienti con tendenza al broncospasmo, può verificarsi arresto respiratorio a causa di un possibile aumento della resistenza. È necessario un monitoraggio attento durante l'avvio e la titolazione della dose di carvedilolo e la dose di carvedilolo deve essere ridotta se durante il trattamento si osservano segni di broncospasmo.

Diabete mellito.

È necessaria cautela nell'uso del carvedilolo nei pazienti con diabete mellito, poiché ciò può essere associato a un peggioramento del controllo della glicemia o a un'attenuazione o mascheramento dei primi segni di ipoglicemia acuta. Alternative ai beta-bloccanti sono generalmente preferibili nei pazienti insulino-dipendenti. Pertanto, nei pazienti con diabete mellito si raccomanda un monitoraggio regolare della glicemia all'inizio del trattamento con carvedilolo o durante l'aumento della dose mediante titolazione, nonché un'adeguata regolazione della terapia ipoglicemizzante (vedere «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Malattie vascolari periferiche e sindrome di Raynaud.

Il carvedilolo deve essere usato con cautela nei pazienti con malattie vascolari periferiche e sindrome di Raynaud, poiché i beta-bloccanti possono aggravare i sintomi della malattia. Tuttavia, poiché il carvedilolo possiede anche proprietà alfa-bloccanti, tale effetto è in larga misura controbilanciato.

Tireotossicosi.

Il carvedilolo, come altri farmaci con attività beta-bloccante, può mascherare i sintomi della tireotossicosi.

Bradicardia.

In caso di sviluppo di bradicardia (frequenza cardiaca < 55 bpm), la dose di carvedilolo deve essere ridotta.

Reazioni di ipersensibilità.

Il carvedilolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità o sottoposti a desensibilizzazione, poiché i beta-bloccanti possono aumentare la reattività durante i test allergici, accentuare la sensibilità agli allergeni e la gravità delle reazioni anafilattiche.

Rischio di reazione anafilattica.

Durante l'assunzione di beta-bloccanti, i pazienti con anamnesi di grave reazione anafilattica a diversi allergeni possono essere più suscettibili a un'esposizione accidentale, diagnostica o terapeutica. Tali pazienti potrebbero non rispondere alle dosi usuali di adrenalina utilizzate per il trattamento delle reazioni allergiche.

Reazioni avverse cutanee gravi.

Durante il trattamento con carvedilolo sono stati riportati casi molto rari di reazioni avverse cutanee gravi, come necrolisi epidermica tossica e sindrome di Stevens-Johnson (vedere «Reazioni avverse»). Nei pazienti in cui si manifestano gravi reazioni cutanee avverse, si deve considerare l'interruzione del carvedilolo; il carvedilolo deve essere definitivamente sospeso.

Psoriasi.

Il carvedilolo deve essere somministrato ai pazienti con anamnesi di psoriasi associata a terapia con beta-bloccanti solo dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio. Il carvedilolo può aggravare le reazioni cutanee.

Interazioni con altri medicinali.

Esistono numerose interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche importanti con altri medicinali (ad esempio digossina, ciclosporina, rifampicina, anestetici, farmaci antiaritmici (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)).

Associazione con debrisoquina.

I pazienti con metabolismo lento della debrisoquina richiedono cautela all'inizio del trattamento.

Feocromocitoma.

Nei pazienti con feocromocitoma, si deve somministrare un alfa-bloccante prima di qualsiasi beta-bloccante. Sebbene il carvedilolo possieda attività farmacologica sia alfa- che beta-bloccante, non esiste esperienza nell'uso del carvedilolo in questa condizione. Pertanto, si deve usare cautela nel prescrivere carvedilolo a pazienti con sospetto feocromocitoma.

Angina di Prinzmetal.

Nei pazienti con angina di Prinzmetal, i beta-bloccanti non selettivi possono indurre dolore toracico (l'effetto alfa1-bloccante del carvedilolo potrebbe prevenirlo, ma non esiste sufficiente esperienza clinica nell'uso del carvedilolo nell'angina di Prinzmetal).

Lenti a contatto: i pazienti portatori di lenti a contatto devono essere avvertiti della possibile riduzione della secrezione lacrimale.

Sindrome da astinenza.

Come per altri beta-bloccanti, la terapia con carvedilolo non deve essere interrotta bruscamente, soprattutto nei pazienti con cardiopatia ischemica. Il trattamento con carvedilolo deve essere interrotto gradualmente nell'arco di due settimane.

Popolazione pediatrica.

La sicurezza ed efficacia di Coriol® nei pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state studiate; pertanto, Coriol® non è raccomandato per questa popolazione.

Informazioni importanti sulle eccipienti

Il medicinale contiene saccarosio e lattosio. Questo medicinale non deve essere assunto da pazienti con le seguenti condizioni: intolleranza al fruttosio, deficit di lattasi, galattosemia, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o deficit di saccarasi-isomaltasi.

Poiché il medicinale contiene saccarosio, ciò deve essere considerato nei pazienti con diabete mellito.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

I dati clinici sull'effetto del carvedilolo durante la gravidanza sono insufficienti.

Coriol® è controindicato durante la gravidanza.

I beta-bloccanti riducono la perfusione placentare, il che può portare alla morte fetale intrauterina e al parto prematuro. Inoltre, effetti indesiderati (in particolare ipoglicemia e bradicardia) possono manifestarsi nel feto e nel neonato. Esiste un rischio aumentato di complicanze cardiache e polmonari nel neonato nel periodo postnatale. Studi sugli animali non hanno evidenziato prove di teratogenicità del carvedilolo.

Allattamento

Studi sugli animali hanno dimostrato che il carvedilolo e/o i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno nei ratti.

L'escrezione del carvedilolo nel latte umano non è stata stabilita. Tuttavia, la maggior parte dei beta-bloccanti, in particolare i composti lipofili, passano nel latte umano, sebbene in misura variabile. L'allattamento al seno è controindicato.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

A causa di reazioni individuali diverse (ad esempio vertigini, affaticamento), la capacità di guidare, lavorare con macchinari o svolgere compiti che richiedono attenzione costante può essere compromessa. Ciò è particolarmente importante all'inizio del trattamento, in caso di aumento della dose, di modifica della terapia o di assunzione concomitante di alcol.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Le compresse devono essere assunte con una quantità sufficiente di liquido. Per rallentare l'assorbimento e prevenire effetti ortostatici, Coriol® deve essere assunto dopo i pasti. La dose deve essere stabilita individualmente. Il trattamento deve iniziare con dosi basse – 3,125 mg (mezza compressa da 6,25 mg) – che devono essere aumentate gradualmente fino al raggiungimento dell'effetto clinico ottimale. Dopo l'assunzione della prima dose e dopo ogni aumento della dose, si raccomanda di misurare la pressione arteriosa in posizione eretta un'ora dopo l'assunzione, per escludere una possibile ipotensione.

Il trattamento con Coriol® deve essere interrotto gradualmente riducendo la dose nell'arco di 1-2 settimane. Ciò è particolarmente importante per i pazienti con cardiopatia ischemica concomitante (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Se il trattamento viene sospeso per più di 1 settimana, deve essere ripreso con la dose più bassa.

Ipertensione arteriosa essenziale

La dose iniziale di Coriol® è di 12,5 mg al mattino dopo colazione, oppure 6,25 mg 2 volte al giorno (mattina e sera). Dopo 2 giorni di trattamento, la dose può essere aumentata a 25 mg al mattino oppure a 12,5 mg 2 volte al giorno. Dopo altri 14 giorni, la dose può essere ulteriormente aumentata a 25 mg 2 volte al giorno.

La dose singola massima di Coriol® nel trattamento dell'ipertensione arteriosa è di 25 mg; la dose giornaliera massima non deve superare i 50 mg.

La dose iniziale raccomandata di Coriol® per il trattamento dell'ipertensione nei pazienti con insufficienza cardiaca è di 3,125 mg 2 volte al giorno.

Angina pectoris cronica stabile

La dose iniziale di Coriol® è di 12,5 mg 2 volte al giorno (mattina e sera), dopo i pasti. Dopo 2 giorni di trattamento, la dose può essere aumentata a 25 mg 2 volte al giorno.

La dose massima di Coriol® nel trattamento dell'angina pectoris cronica stabile è di 25 mg 2 volte al giorno (mattina e sera).

La dose iniziale raccomandata di Coriol® per il trattamento dell'angina cronica nei pazienti con insufficienza cardiaca è di 3,125 mg 2 volte al giorno.

Insufficienza cardiaca cronica stabile

Coriol® è raccomandato per il trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica stabile di grado lieve, moderato e grave come terapia aggiuntiva ai farmaci standard quali diuretici, inibitori dell'ACE o glicosidi cardiaci. Può essere prescritto anche ai pazienti che non tollerano gli inibitori dell'ACE. Coriol® può essere somministrato ai pazienti solo dopo che siano state stabilizzate le dosi di diuretici, inibitore dell'ACE e glicosidi cardiaci (se prescritti).

La dose deve essere stabilita individualmente. I pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio medico durante le prime 2-3 ore dopo l'assunzione della dose iniziale o dopo ogni aumento della dose, per verificarne la tollerabilità. Se la frequenza cardiaca del paziente scende al di sotto di 55 battiti al minuto, la dose di Coriol® deve essere ridotta. In caso di comparsa di sintomi di ipotensione, si deve prima valutare la possibilità di ridurre la dose del diuretico o dell'inibitore dell'ACE; se tali misure non sono sufficienti, generalmente è necessario ridurre la dose di Coriol®.

All'inizio del trattamento con Coriol® o dopo un aumento della dose, può verificarsi un peggioramento transitorio dell'insufficienza cardiaca. In tal caso, si deve aumentare la dose del diuretico. Talvolta è necessario ridurre temporaneamente la dose di Coriol® o sospenderne temporaneamente l'assunzione. Una volta stabilizzato lo stato clinico, è possibile riprendere il trattamento con Coriol® o aumentarne la dose.

La dose iniziale nelle prime due settimane è di 3,125 mg 2 volte al giorno (mattina e sera). La dose può essere aumentata ogni 2 settimane a 6,25 mg 2 volte al giorno (mattina e sera), poi a 12,5 mg 2 volte al giorno (mattina e sera) e infine a 25 mg 2 volte al giorno (mattina e sera), purché il paziente tolleri bene la dose precedente. Il paziente deve assumere la dose di mantenimento più alta che tollera. La dose giornaliera massima è di 25 mg 2 volte al giorno per tutti i pazienti con insufficienza cardiaca congestizia grave e per i pazienti con insufficienza cardiaca congestizia lieve o moderata con peso corporeo inferiore a 85 kg, e di 50 mg 2 volte al giorno per i pazienti con peso corporeo superiore a 85 kg.

Prima di ogni aumento della dose, lo stato del paziente deve essere valutato per verificare la presenza di sintomi di peggioramento dell'insufficienza cardiaca o di vasodilatazione.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Pazienti con compromissione epatica

Coriol® non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica.

Pazienti con compromissione renale

Sulla base dei dati farmacocinetici e dei risultati degli studi clinici nei pazienti con compromissione renale (in particolare insufficienza renale), si ritiene che non sia necessario alcun aggiustamento della dose in caso di compromissione renale moderata o grave (vedere paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Coriol® nei bambini non sono state stabilite; pertanto, l'uso del farmaco nei bambini è controindicato.

Sovradosaggio.

Sintomi e manifestazioni

In caso di sovradosaggio, possono verificarsi ipotensione marcata, bradicardia, insufficienza cardiaca, shock cardiogeno, arresto del seno e arresto cardiaco. Possono inoltre insorgere difficoltà respiratorie, broncospasmo, vomito, alterazioni della coscienza e convulsioni generalizzate.

Trattamento

I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio per i sintomi e segni sopra descritti e devono essere trattati secondo il giudizio clinico del medico curante e secondo la pratica standard per i pazienti con sovradosaggio da beta-bloccanti (ad esempio, atropina, stimolazione transvenosa, glucagone, inibitore della fosfodiesterasi come amrinone o milrinone, simpaticomimetici beta).

Il lavaggio gastrico o l'induzione del vomito possono essere utili nelle prime ore successive all'assunzione orale.

Nei casi di grave sovradosaggio con sintomi di shock, il trattamento di supporto, come descritto, deve essere protratto per un periodo sufficientemente lungo, fino alla stabilizzazione dello stato del paziente, poiché è prevedibile un lungo emivita e un ri-distribuzione del carvedilolo dai compartimenti profondi.

Il carvedilolo non può essere eliminato mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Il rischio della maggior parte degli effetti indesiderati associati al carvedilolo è simile per tutte le indicazioni. Le eccezioni sono descritte di seguito ("Descrizione di alcuni effetti indesiderati").

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati del carvedilolo osservati durante studi clinici, studi post-commercializzazione sulla sicurezza o segnalazioni spontanee.

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue:

molto comune ≥ 1/10, comune da ≥ 1/100 a < 1/10, non comune da ≥ 1/1000 a < 1/100, raro da ≥ 1/10000 a < 1/1000, molto raro < 1/10000.

Infezioni e infestazioni:

comune – bronchite, polmonite, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni del tratto urinario.

Sistema emolinfopoietico:

comune – anemia;

raro – trombocitopenia;

molto raro – leucopenia.

Sistema immunitario:

molto raro – ipersensibilità (reazione allergica).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

comune – aumento di peso, ipercolesterolemia, alterazione del controllo della glicemia (iperglicemia, ipoglicemia) in pazienti con diabete preesistente.

Sistema psichico:

comune – depressione, umore depresso;

non comune – disturbi del sonno.

Sistema nervoso centrale:

molto comune – cefalea, capogiri;

comune – affaticamento, sincope;

non comune – parestesia.

Organi della vista:

comune – disturbi visivi, riduzione della secrezione lacrimale (occhi secchi), irritazione oculare.

Sistema cardiaco:

molto comune – scompenso cardiaco;

comune – bradicardia, edemi, ipervolemia, ritenzione idrica;

non comune – blocco atrioventricolare, angina pectoris.

Sistema vascolare:

molto comune – ipotensione arteriosa;

comune – ipotensione ortostatica, disturbi della circolazione periferica (arti freddi, malattia vascolare periferica, peggioramento della claudicatio intermittens e sindrome di Raynaud).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

comune – dispnea, edema polmonare, asma in pazienti predisposti;

rado – congestione nasale, sintomi simil-influenzali.

Apparato gastrointestinale:

comune – nausea, diarrea, vomito, dispepsia, dolore addominale;

non comune – stitichezza;

raro – secchezza orale.

Sistema epatobiliare:

molto raro – aumento delle alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e gamma-glutamil transferasi (GGT).

Pelle:

non comune – reazioni cutanee (ad esempio, esantema allergico, dermatite, sudorazione eccessiva, orticaria, prurito, lesioni cutanee simili a psoriasi o a lichen planus), alopecia.

Sistema muscoloscheletrico:

comune – dolore agli arti.

Patologie renali e urinarie:

comune – insufficienza renale e alterazioni della funzionalità renale in pazienti con malattia vascolare diffusa e/o insufficienza renale preesistente.

raro – disturbi della minzione;

molto raro – incontinenza urinaria nelle donne.

Sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie:

non comune – disfunzione erettile.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione:

molto comune – astenia (affaticamento);

comune – edema, dolore.

Descrizione di alcuni effetti indesiderati.

Ad eccezione di capogiri, disturbi visivi e bradicardia, nessuno degli effetti indesiderati sopra descritti è dose-dipendente.

Capogiri, sincope, cefalea e astenia sono generalmente lievi e si verificano più frequentemente all'inizio del trattamento.

Nei pazienti con scompenso cardiaco cronico, durante l'aumento graduale della dose di carvedilolo, può verificarsi un peggioramento dello scompenso cardiaco e ritenzione idrica (vedere sezione "Modalità di somministrazione e dosaggio").

Lo scompenso cardiaco è stato riportato molto frequentemente come effetto indesiderato sia nei pazienti trattati con placebo (14,5%) che con carvedilolo (15,4%), in pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro dopo infarto miocardico acuto.

Un peggioramento reversibile della funzionalità renale è stato osservato durante la terapia con carvedilolo in pazienti con scompenso cardiaco cronico, pressione arteriosa ridotta, cardiopatia ischemica, malattia vascolare diffusa e/o insufficienza renale preesistente (vedere sezione "Modalità di somministrazione e dosaggio").

Poiché questi eventi sono riportati da una popolazione di dimensione indefinita, non sempre è possibile valutare con precisione la loro frequenza e/o stabilire un rapporto di causalità con l'uso di carvedilolo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Come classe, i beta-bloccanti possono indurre la comparsa di diabete latente, peggiorare un diabete manifesto e inibire la controregolazione della glicemia.

Disturbi psichici. Il carvedilolo può causare allucinazioni.

Patologie cardiache. L'arresto del nodo del seno può verificarsi in pazienti predisposti (ad esempio, pazienti anziani o con bradicardia, disfunzione del nodo del seno o blocco atrioventricolare).

Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo. Reazioni cutanee gravi (necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson) (vedere sezione "Avvertenze particolari").

Iperidrosi.

Disturbi renali e della minzione. Il carvedilolo può causare incontinenza urinaria nelle donne, che scompare dopo l'interruzione del trattamento.

Segnalazione di sospette reazioni avverse.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Non sono richieste condizioni particolari di conservazione. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

7 compresse in un blister, 4 blister in una confezione di cartone; 10 compresse in un blister, 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore. KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Sede e indirizzo del produttore.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.