Кориол®

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Коріол® (Coryol®)

Состав:

действующее вещество: карведилол;

1 таблетка содержит карведилола 12,5 или 25 мг;

вспомогательные вещества: сахароза, лактозы моногидрат, повидон К25, кремния диоксид коллоидный безводный, кросповидон, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 12,5 мг: овальные, слегка двояковыпуклые, белого цвета, с насечкой с одной стороны и обозначением «S3» с другой стороны;

таблетки по 25 мг: круглые, слегка двояковыпуклые, белого цвета, с фаской, с насечкой с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Блокаторы α- и β-адренорецепторов.

Код АТХ C07AG02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Карведилол является неселективным бета-блокатором с сосудорасширяющим действием. Также обладает антиоксидантными и антипролиферативными свойствами.

Фармакодинамические эффекты.

Активный ингредиент карведилол представляет собой рацемат; энантиомеры различаются по своим эффектам и метаболизму. S(–)-энантиомер обладает активностью, направленной на блокировку альфа1- и бета-адренорецепторов, тогда как R(+)-энантиомер проявляет только активность, направленную на блокировку альфа1-адренорецепторов. Благодаря кардионеселективной блокаде бета-адренорецепторов он снижает артериальное давление, частоту сердечных сокращений и сердечный выброс. Карведилол снижает давление в лёгочной артерии и давление в правом предсердии. Путём блокады альфа1-адренорецепторов он вызывает периферическую вазодилатацию и снижает системное сосудистое сопротивление. Благодаря этим эффектам уменьшается нагрузка на сердечную мышцу и предотвращается развитие стенокардии. У пациентов с сердечной недостаточностью это приводит к увеличению фракции выброса из левого желудочка и уменьшению симптомов заболевания. Схожие эффекты отмечались у пациентов с дисфункцией левого желудочка.

Карведилол не проявляет внутренней симпатомиметической активности и, подобно пропранололу, обладает мембраностабилизирующими свойствами. Активность ренина в плазме крови снижается, а задержка жидкости в организме возникает редко. Некоторые свойства традиционных бета-блокаторов, по-видимому, не присущи некоторым сосудорасширяющим бета-блокаторам, таким как карведилол.

Клиническая эффективность и безопасность.

Клинические исследования показали, что баланс вазодилатации и бета-блокады, обеспечиваемый карведилолом, обуславливает нижеперечисленные эффекты.

Гипертензия. Влияние на артериальное давление и частоту сердечных сокращений наиболее выражено через 1–2 часа после приёма.

У пациентов с артериальной гипертензией на фоне здоровых почек карведилол снижает почечное сосудистое сопротивление. При этом не возникает существенных изменений клубочковой фильтрации, почечного кровотока и экскреции электролитов.

Показано, что карведилол поддерживает ударный объём и снижает общее периферическое сопротивление, не нарушая кровоснабжение отдельных органов и сосудистых русел, например почек, скелетных мышц, предплечья, ног, кожи, мозга или сонной артерии. Снижается частота случаев ощущения холодных конечностей и ранней утомляемости во время физической активности.

Гипертонические пациенты с почечной недостаточностью. Несколько открытых исследований показали, что карведилол эффективен у пациентов с почечной гипертензией, хронической почечной недостаточностью, пациентов на гемодиализе или после трансплантации почки. Карведилол вызывает постепенное снижение артериального давления во время диализа и в междиализные дни, а эффекты снижения артериального давления сопоставимы с теми, что наблюдаются у пациентов с нормальной функцией почек.

Стабильная стенокардия. У пациентов со стабильной стенокардией карведилол продемонстрировал антиишемические (улучшение общего времени физической нагрузки, времени до депрессии сегмента ST на 1 мм и времени до возникновения стенокардии) и антиангинальные свойства, которые сохранялись во время длительного лечения. Острые гемодинамические исследования продемонстрировали, что карведилол значительно снижает потребность миокарда в кислороде и чрезмерную симпатическую активность, а также уменьшает преднагрузку (давление в лёгочной артерии и давление лёгочного клина) и постнагрузку (общее периферическое сосудистое сопротивление) миокарда с последующим улучшением систолической и диастолической функции левого желудочка без существенных изменений сердечного выброса.

Карведилол не оказывает негативного влияния на метаболические факторы риска ишемической болезни сердца. Он не влияет на нормальный уровень липидов в сыворотке крови, а у пациентов с гипертонической болезнью с дислипидемией наблюдается благоприятное влияние на липиды в сыворотке крови после 6 месяцев пероральной терапии.

В двух исследованиях карведилол в дозе 25 мг дважды в сутки сравнивался с другими антиангинальными лекарственными средствами с доказанной эффективностью у пациентов с хронической стабильной стенокардией напряжения. Выбранные схемы дозирования широко использовались в клинической практике. Оба испытания имели параллельный дизайн с двойным слепым контролем. Основной целью было определение общего времени выполнения упражнений (ОВУ).

Отчет №	Контроль (доза)	Количество пациентов карведилол / препарат сравнения	Длительность лечения
060	Верапамил (120 мг 3 раза в сутки)	126/122	12 недель
061	Изосорбида динитрат (40 мг дважды в сутки)	93/94	12 недель

Результаты обоих исследований четко продемонстрировали, что не было существенной разницы в ЧСС при минимальной концентрации препарата в крови после 12 недель терапии. Однако коэффициенты риска, полученные из модели пропорциональных опасностей Кокса, показали тенденцию в пользу карведилола, указывая, что в среднем карведилол имел эффективность 114 % по сравнению с верапамилом (90 % ДИ [доверительный интервал]: 85–152 %) и 134 % по сравнению с изосорбидом динитратом (90 % ДИ: 96–185 %). Это также касалось времени до возникновения стенокардии и депрессии сегмента ST. Увеличение ЧСС составляло около 50 секунд во всех группах; улучшение показателей времени до возникновения стенокардии и депрессии сегмента ST составляло около 30 секунд, что является клинически значимым.

В исследовании 060 48-часовой холтеровский мониторинг продемонстрировал снижение количества и продолжительности депрессий сегмента ST (тихая ишемия миокарда) в обеих группах лечения. Карведилол также снижал преждевременные сокращения предсердий и желудочков, пар и серий.

Хроническая сердечная недостаточность. Карведилол значительно снижает смертность и потребность в госпитализации, а также улучшает симптомы и функцию левого желудочка у пациентов с ишемической или неишемической хронической сердечной недостаточностью. Эффект карведилола зависит от дозы.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью и почечной недостаточностью. Карведилол снижает заболеваемость и смертность у пациентов на диализе с дилатационной кардиомиопатией, а также смертность от любых причин, сердечно-сосудистую смертность и смертность от сердечной недостаточности или потребность в первой госпитализации у пациентов с сердечной недостаточностью с легкой и средней степенью тяжести хронических заболеваний почек, не требующих диализа. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических испытаний, в которых участвовало большое количество пациентов (> 4000) с легкой и средней степенью хронической болезни почек, поддерживает лечение карведилолом пациентов с дисфункцией левого желудочка, с симптоматической сердечной недостаточностью или без нее, с целью снижения риска летального исхода, а также явлений, связанных с сердечной недостаточностью.

Педиатрические пациенты. Безопасность и эффективность карведилола у детей и подростков не установлены из-за ограниченного количества и объема исследований. Доступные исследования сосредоточены на лечении детской сердечной недостаточности, которая отличается от заболевания у взрослых по характеристикам и этиологии. Из-за небольшого количества участников по сравнению с исследованиями с участием взрослых и отсутствия оптимальной схемы дозирования для детей и подростков имеющихся данных недостаточно для установления педиатрического профиля безопасности карведилола.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Карведилол после перорального введения быстро и почти полностью всасывается. Он почти полностью связывается с белками плазмы крови. Объем распределения составляет приблизительно 2 л/кг. Концентрация в плазме крови пропорциональна примененной дозе.

Из-за значительного метаболического разрушения первого прохождения в печени (главным образом с помощью печеночных ферментов CYP2D6 и CYP2C9) биологическая доступность карведилола составляет приблизительно лишь 30 %. Образуются три активных метаболита, проявляющих бета-блокирующую активность; один из них (4’-гидроксифенильное производное соединение) имеет в 13 раз большую бета-блокирующую активность, чем карведилол. По сравнению с карведилолом активные метаболиты оказывают слабое вазодилататорное действие. Метаболизм является стереоселективным; поэтому уровень R(+)-карведилола в плазме крови в 2–3 раза превышает уровень S(–)-карведилола. Уровни активных метаболитов в плазме приблизительно в 10 раз ниже, чем уровни карведилола. Период полувыведения сильно варьируется: 5–9 часов для R(+)-карведилола и 7–11 часов для S(–)-карведилола.

У пациентов пожилого возраста наблюдается увеличение уровня карведилола приблизительно на 50 %.

У пациентов с циррозом печени биодоступность карведилола увеличивается в 4 раза, а максимальная концентрация в плазме крови в 5 раз превышает соответствующие величины у здоровых людей. У пациентов с нарушением функции печени биодоступность увеличивается до 80 % из-за уменьшенного метаболического разрушения первого прохождения. Поскольку карведилол преимущественно выводится с калом, у пациентов с нарушением функции почек маловероятно существенное накопление препарата.

Наличие пищи в желудке замедляет скорость абсорбции препарата, но это не влияет на его биодоступность.

Распределение.

Карведилол является высоколипофильным, связывание с белками плазмы крови составляет около 95 %. Объем распределения колеблется от 1,5 до 2 л/кг и увеличивается у пациентов с циррозом печени.

Биотрансформация.

У человека карведилол интенсивно метаболизируется в печени путем окисления и конъюгации до различных метаболитов, которые выводятся преимущественно с желчью. У животных показана энтерогепатическая циркуляция исходного вещества.

Деметилирование и гидроксилирование на фенольном кольце образуют три метаболита с активностью, блокирующей бета-адренорецепторы.

По результатам доклинических исследований, метаболит 4'-гидроксифенол приблизительно в 13 раз мощнее для бета-блокады, чем карведилол. По сравнению с карведилолом три активных метаболита проявляют слабую сосудорасширяющую активность. У человека концентрация трех активных метаболитов приблизительно в 10 раз ниже, чем концентрация исходного вещества. Два из гидроксикарбазольных метаболитов карведилола являются чрезвычайно мощными антиоксидантами, причем их активность с этой точки зрения в 30–80 раз превышает таковую карведилола.

Фармакокинетические исследования у людей показали, что окислительный метаболизм карведилола является стереоселективным. С учетом результатов исследования in vitro предполагают, что различные изоферменты цитохрома P450 могут участвовать в процессах окисления и гидроксилирования, в частности CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9, а также CYP1A2.

Исследования с участием здоровых добровольцев и пациентов показали, что R-энантиомер преимущественно метаболизируется CYP2D6. S-энантиомер в основном метаболизируется CYP2D6 и CYP2C9.

Генетический полиморфизм.

Результаты клинических фармакокинетических исследований у людей показали, что CYP2D6 играет важную роль в метаболизме R- и S-карведилола. Вследствие этого концентрация R- и S-карведилола в плазме крови увеличивается у медленных метаболизаторов CYP2D6. Важность генотипа CYP2D6 в фармакокинетике R- и S-карведилола была подтверждена в исследованиях популяционной фармакокинетики, тогда как другие исследования не подтвердили этого наблюдения. Было сделано заключение, что генетический полиморфизм CYP2D6 может иметь ограниченное клиническое значение.

Элиминация.

После однократного перорального приема 50 мг карведилола около 60 % секретируется в желчь и выводится с калом в виде метаболитов в течение 11 дней. После приема одной пероральной дозы лишь около 16 % выводится с мочой в форме карведилола или его метаболитов. Выведение неизмененного препарата с мочой составляет менее 2 %. После внутривенной инфузии 12,5 мг здоровым добровольцам плазменный клиренс карведилола достигает около 600 мл/мин, а период полувыведения составляет около 2,5 часа. Период полувыведения капсулы 50 мг, который наблюдался у тех же людей, составил 6,5 часа, что на самом деле соответствовало периоду полувыведения из капсулы. После перорального приема общий клиренс S-карведилола в организме приблизительно в два раза больше, чем клиренс R-карведилола.

Особые группы пациентов.

Люди пожилого возраста. Возраст не имеет статистически значимого влияния на фармакокинетику карведилола у пациентов с артериальной гипертензией.

Педиатрические пациенты. Исследования в педиатрии показали, что клиренс, скорректированный по весу, значительно выше у детей по сравнению с взрослыми.

Нарушение функции печени. В исследовании с участием пациентов с циррозом печени биодоступность карведилола была в четыре раза выше, пиковая концентрация в плазме крови была в пять раз выше, а объем распределения — в три раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции почек. Поскольку карведилол преимущественно выводится с калом, значительное накопление у пациентов с нарушением функции почек маловероятно.

У пациентов с артериальной гипертензией и почечной недостаточностью площадь под кривой «концентрация — время», период полувыведения и максимальная концентрация в плазме существенно не изменяются. Почечная экскреция неизмененного препарата снижается у пациентов с почечной недостаточностью; однако изменения фармакокинетических параметров умеренные.

Карведилол не выводится во время диализа, поскольку он не проникает через диализную мембрану, вероятно, из-за высокого уровня связывания с белками плазмы.

Сердечная недостаточность. В исследовании с участием 24 японских пациентов с сердечной недостаточностью клиренс R- и S-карведилола был значительно ниже, чем ранее оценивался у здоровых добровольцев. Эти результаты свидетельствуют о том, что фармакокинетика R- и S-карведилола значительно изменяется при сердечной недостаточности у японских пациентов.

Доклинические данные по безопасности.

Не было выявлено особой опасности для человека по результатам обычных исследований фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности и канцерогенного потенциала.

Нарушение фертильности. При введении высоких доз карведилола беременным крысам (≥ 200 мг/кг — по меньшей мере в 100 раз больше максимальной суточной дозы для человека) наблюдались нежелательные эффекты на беременность и фертильность (плохое спаривание, меньше желтых тел и меньше имплантаций).

Тератогенность. Исследования на животных не свидетельствуют о тератогенном действии карведилола.

Эмбриотоксичность (повышенная смертность после имплантации эмбриона) наблюдалась, но не было никаких деформаций у крыс и кроликов при дозах 200 мг/кг и 75 мг/кг соответственно (в 38–100 раз больше максимальной суточной дозы для человека). Актуальность этих данных для человека неизвестна. Кроме того, исследования на животных показали, что карведилол проникает через плацентарный барьер, поэтому также следует помнить о возможных последствиях альфа- и бета-блокады у плода и новорожденного (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Таким образом, эффекты в доклинических исследованиях наблюдались только при экспозиции, которая значительно превышала максимальную экспозицию для человека, что указывает на небольшое значение для клинического применения (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Клинические характеристики.

Показания.

• Эссенциальная гипертензия (как в виде монотерапии, так и в составе комбинированного лечения).
• Хроническая стабильная стенокардия.
• Хроническая сердечная недостаточность умеренной и тяжелой степени тяжести в качестве дополнительной терапии.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата;
• декомпенсированная сердечная недостаточность — сердечная недостаточность IV класса по классификации NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация), требующая внутривенного введения инотропных средств;
• нестабильная сердечная недостаточность;
• атриовентрикулярная блокада II и III степени (кроме случаев, когда установлен постоянный кардиостимулятор);
• одновременное внутривенное введение верапамила, дилтиазема или других антиаритмических средств (особенно антиаритмических средств класса I);
• выраженная брадикардия (частота сердечных сокращений (ЧСС) < 50 уд/мин);
• выраженная артериальная гипотензия (систолическое давление ниже 85 мм рт. ст.);
• кардиогенный шок;
• синдром слабости синусового узла (включая синоатриальную блокаду);
• некомпенсированная сердечная недостаточность, требующая внутривенного введения положительных инотропных и/или диуретических средств;
• легочное сердце, легочная гипертензия;
• бронхиальная астма или обструктивные заболевания дыхательных путей, сопровождающиеся бронхоспазмом;
• феохромоцитома (за исключением случаев, когда она должным образом контролируется при применении альфа-блокаторов);
• стенокардия Принцметала;
• выраженные нарушения функции печени;
• одновременное применение ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) (за исключением ингибиторов МАО-В);
• непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• метаболический ацидоз;
• беременность и лактация, детский возраст.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакокинетические взаимодействия.

Влияние карведилола на фармакокинетику других препаратов

Карведилол является ингибитором Р-гликопротеина, поэтому биодоступность лекарственных средств, транспортируемых Р-гликопротеином, может повышаться при одновременном применении с карведилолом. Кроме того, биодоступность карведилола может изменяться под действием индукторов или ингибиторов Р-гликопротеина.

Дигоксин: повышение экспозиции дигоксина (почти на 20 %) наблюдалось в некоторых исследованиях с участием здоровых добровольцев и пациентов с сердечной недостаточностью. Значительно больший эффект наблюдался у пациентов мужского пола по сравнению с пациентами женского пола. Поэтому рекомендуется контролировать уровень дигоксина при начале, коррекции или прекращении приема карведилола (см. раздел «Особенности применения»). Карведилол не влиял на внутривенно введенный дигоксин.

Циклоспорин и такролимус: два исследования у пациентов с трансплантацией почки и сердца, получавших циклоспорин перорально, показали увеличение концентрации циклоспорина в плазме крови после начала лечения карведилолом. По-видимому, карведилол увеличивает воздействие перорального циклоспорина примерно на 10–20 %. Чтобы поддерживать терапевтический уровень циклоспорина, в среднем пришлось уменьшить дозу циклоспорина на 10–20 %. Механизм взаимодействия неизвестен, но может быть задействовано ингибирование кишечного Р-гликопротеина карведилолом. Из-за значительной межиндивидуальной вариабельности требуемой коррекции дозы рекомендуется тщательно контролировать концентрацию циклоспорина после начала терапии карведилолом и соответствующим образом корректировать дозу циклоспорина. При внутривенном введении циклоспорина взаимодействие с карведилолом не ожидается.

Кроме того, есть данные о том, что CYP3A4 участвует в метаболизме карведилола. Поскольку такролимус является субстратом Р-гликопротеина и CYP3A4, карведилол также может влиять на его фармакокинетику через эти механизмы взаимодействия.

Влияние других препаратов на фармакокинетику карведилола

Ингибиторы и индукторы CYP2D6 и CYP2C9 могут стереоселективно изменять системный и/или пресистемный метаболизм карведилола, что приводит к повышению или снижению концентрации R- и S-карведилола в плазме. Некоторые примеры такого влияния препаратов, наблюдавшиеся у пациентов или здоровых субъектов, приведены ниже.

Рифампицин. Рифампицин. В исследовании с участием 12 здоровых добровольцев влияние карведилола уменьшилось примерно на 60 % при одновременном приеме с рифампицином, также наблюдалось снижение влияния карведилола на систолическое артериальное давление. Механизм взаимодействия неизвестен, но он может быть обусловлен индукцией кишечного Р-гликопротеина рифампицином. Рекомендуется тщательный мониторинг активности бета-блокады у пациентов, одновременно принимающих карведилол и рифампицин.

Амиодарон. Исследование in vitro с микросомами печени человека показало, что амиодарон и дезэтиламиодарон ингибируют окисление R- и S-карведилола. Наименьшая концентрация R- и S-энантиомеров карведилола значительно возросла в 2,2 раза у пациентов с сердечной недостаточностью, одновременно получавших карведилол и амиодарон, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию карведилолом. Влияние на S-карведилол приписывали дезэтиламиодарону, метаболиту амиодарона, который является сильным ингибитором CYP2C9. Рекомендуется мониторинг активности бета-блокады у пациентов, получающих комбинацию карведилола и амиодарона.

Флуоксетин и пароксетин.

В рандомизированном перекрестном исследовании у 10 пациентов с сердечной недостаточностью одновременное применение флуоксетина, сильного ингибитора CYP2D6, привело к стереоселективному ингибированию метаболизма карведилола с увеличением средней AUC энантиомера R(+) на 77 % и статистически несущественным увеличением AUC энантиомера S(–) на 35 % по сравнению с группой плацебо. Однако различий в побочных явлениях, артериальном давлении и частоте сердечных сокращений между группами лечения не зафиксировано. Влияние однократной дозы пароксетина, сильного ингибитора CYP2D6, на фармакокинетику карведилола изучали у 12 здоровых лиц после однократного перорального приема. Несмотря на значительное увеличение экспозиции R- и S-карведилола, клинических эффектов у этих здоровых лиц не наблюдалось.

Алкоголь. Употребление алкоголя оказывает острый гипотензивный эффект, который может усиливать снижение артериального давления, вызванное карведилолом. Поскольку карведилол растворим в этаноле, наличие алкоголя может повлиять на скорость и/или степень кишечной абсорбции карведилола. Кроме того, карведилол частично метаболизируется CYP2E1 — ферментом, который, как известно, индуцируется и ингибируется алкоголем.

Грейпфрутовый сок. Прием однократно 300 мл грейпфрутового сока приводит к увеличению AUC карведилола в 1,2 раза по сравнению с водой. Хотя клиническая значимость неясна, пациентам следует избегать одновременного приема грейпфрутового сока, по крайней мере до тех пор, пока не будет установлено стабильное соотношение «доза — реакция».

Фармакодинамические взаимодействия.

Инсулин или пероральные гипогликемические средства: препараты с бета-блокирующими свойствами могут усиливать эффект инсулина и пероральных гипогликемических средств в отношении снижения уровня сахара в крови. Проявления гипогликемии могут быть замаскированы или ослаблены (особенно тахикардия). Поэтому пациентам, принимающим инсулин или пероральные гипогликемические средства, рекомендуется регулярный мониторинг уровня глюкозы в крови.

Препараты, уменьшающие катехоламины: за пациентами, принимающими одновременно препараты с бета-блокирующими свойствами и препарат, способный уменьшить катехоламины (например, резерпин и ингибиторы моноаминоксидазы), следует установить тщательный контроль на предмет проявлений артериальной гипотензии и/или тяжелой брадикардии.

Дигоксин.

Одновременное применение бета-адреноблокаторов и дигоксина может привести к аддитивному удлинению времени атриовентрикулярной проводимости.

Недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов или другие антиаритмические средства.

В комбинации с карведилолом могут увеличить риск нарушения АВ-проводимости (см. «Особенности применения»). Отдельные случаи нарушения проводимости (редко с нарушением гемодинамики) наблюдались при одновременном применении карведилола с дилтиаземом. Как и в случае с другими препаратами, обладающими бета-блокирующими свойствами, если карведилол следует вводить перорально с недигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов типа верапамила или дилтиазема, амидарона или другими антиаритмиками, рекомендуется контролировать ЭКГ и артериальное давление.

Клонидин: одновременный прием клонидина с препаратами с бета-блокирующими свойствами может усиливать эффекты снижения давления крови и частоты сердечных сокращений. При завершении совместного лечения препаратами с бета-блокирующими свойствами и клонидином, сначала следует прекратить прием бета-блокирующего препарата. Затем, через несколько дней, можно прекратить терапию клонидином постепенным снижением дозировки.

Антигипертензивные препараты.

Как и другие препараты с бета-блокирующим действием, карведилол может усиливать эффект других одновременно вводимых препаратов, обладающих антигипертензивным действием (например, антагонисты бета1-рецепторов), или может привести к артериальной гипотензии в связи с их профилем побочных эффектов.

Анестетики: следует быть очень осторожными во время анестезии из-за синергических отрицательных инотропных и гипотензивных эффектов карведилола и анестетиков (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), эстрогены и кортикостероиды.

Одновременное применение НПВП, эстрогенов или кортикостероидов и бета-адренергических блокаторов может привести к повышению артериального давления и ухудшению контроля артериального давления, а также к задержке воды и натрия в организме.

Бета-агонисты бронходилататоров.

Некардиоселективные бета-блокаторы противодействуют эффектам бета-агонистов бронходилататоров, поэтому таким пациентам требуется тщательное наблюдение.

Особенности применения.

Хроническая сердечная недостаточность с застойными явлениями.

У пациентов с сердечной недостаточностью с застойными явлениями может наблюдаться ухудшение сердечной недостаточности или задержка жидкости при повышении дозы карведилола путём титрования. Если появляются такие симптомы, следует увеличить дозу диуретиков, а повышение дозы карведилола необходимо приостановить до восстановления клинической стабильности. Иногда может возникнуть необходимость в снижении дозы карведилола или во временном прекращении его приёма. Такие эпизоды не исключают последующего успешного титрования дозы карведилола.

Карведилол следует применять с осторожностью в комбинации с сердечными гликозидами, поскольку препараты замедляют AV-проводимость.

Нарушение функции почек при сердечной недостаточности с застойными явлениями.

У пациентов с сердечной недостаточностью и низким артериальным давлением (систолическое < 100 мм рт. ст.), ишемической болезнью сердца или системным атеросклерозом и/или на фоне почечной недостаточности при лечении карведилолом наблюдалось ухудшение функции почек, которое носило обратимый характер.

Дисфункция левого желудочка после острого инфаркта миокарда.

Перед началом лечения карведилолом пациент должен быть клинически стабилен и принимать ингибитор АПФ не менее 48 часов до применения карведилола. При этом доза ингибитора АПФ должна быть стабильной не менее 24 часов.

Хроническая обструктивная болезнь лёгких.

Карведилол можно применять пациентам с хронической обструктивной болезнью лёгких с бронхоспастическим компонентом, которые не принимают пероральные или ингаляционные препараты, только если потенциальная польза превышает потенциальный риск.

У пациентов со склонностью к бронхоспазму остановка дыхания может возникнуть вследствие возможного повышения резистентности. За пациентами необходимо установить тщательное наблюдение при начале приёма и повышении дозы карведилола путём титрования, и дозу карведилола следует снизить, если во время лечения появляются признаки бронхоспазма.

Сахарный диабет.

Следует соблюдать осторожность при применении карведилола у пациентов с сахарным диабетом, поскольку может ухудшиться контроль уровня глюкозы в крови или ранние признаки острой гипогликемии могут быть замаскированы или ослаблены. Альтернативы бета-блокаторам, как правило, предпочтительнее у пациентов, зависимых от инсулина. Поэтому пациентам с сахарным диабетом рекомендуется регулярный мониторинг уровня глюкозы в крови при начале приёма карведилола или при повышении дозы путём титрования, а также соответствующая коррекция гипогликемической терапии (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Заболевания периферических сосудов и синдром Рейно.

Карведилол следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями периферических сосудов и синдромом Рейно, поскольку бета-блокаторы могут усиливать симптомы заболевания. Однако, поскольку карведилол также обладает альфа-блокирующими свойствами, этот эффект в значительной мере уравновешивается.

Тиреотоксикоз.

Карведилол, как и другие препараты с бета-блокирующим действием, может маскировать симптомы тиреотоксикоза.

Брадикардия.

При развитии брадикардии (частота сердечных сокращений менее 55 уд/мин) дозу карведилола следует снизить.

Реакции гиперчувствительности.

Пациентам с тяжёлыми реакциями гиперчувствительности в анамнезе и тем, кто проходит десенсибилизацию, карведилол следует назначать с осторожностью, поскольку бета-блокаторы могут усиливать реактивность при проведении аллергологических проб, повышать чувствительность к аллергенам и тяжесть анафилактических реакций.

Риск анафилактической реакции.

При приёме бета-блокаторов пациенты с тяжёлой анафилактической реакцией в анамнезе на различные аллергены могут быть более восприимчивы к повторному приступу — случайному, диагностическому или терапевтическому. Такие пациенты могут не реагировать на обычные дозы адреналина, используемые для лечения аллергической реакции.

Тяжёлые кожные побочные реакции.

При лечении карведилолом сообщалось об очень редких случаях тяжёлых кожных побочных реакций, таких как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона (см. «Побочные реакции»). Пациентам, у которых наблюдаются тяжёлые кожные побочные реакции, возможно прекращение применения карведилола; карведилол следует окончательно отменить.

Псориаз.

Пациентам с анамнезом псориаза, связанного с терапией бета-адреноблокаторами, карведилол следует назначать только после оценки соотношения пользы и риска.

Пациентам с тяжёлыми реакциями гиперчувствительности в анамнезе и тем, кому необходима десенсибилизация, карведилол назначают с осторожностью, поскольку бета-адреноблокаторы могут повышать чувствительность к аллергенам и тяжесть анафилактических реакций. Также препарат следует применять с осторожностью у пациентов с псориазом, поскольку он может усилить кожные реакции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Существует ряд важных фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с другими лекарственными средствами (например, дигоксином, циклоспорином, рифампицином, анестетиками, антиаритмическими препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)).

β-блокаторы снижают риск возникновения аритмии во время анестезии, однако при этом может увеличиться риск развития артериальной гипотензии, поэтому необходимо осторожное применение некоторых анестетиков.

При одновременном применении карведилола с блокаторами кальциевых каналов, такими как верапамил и дилтиазем, или другими антиаритмическими препаратами, особенно амиодароном, необходимо контролировать показатели артериального давления и ЭКГ; следует избегать их одновременного внутривенного введения.

Одновременное применение дебризоквина.

Пациентам с низким метаболизмом дебризоквина требуется осторожность при начале лечения.

Феохромоцитома.

Пациентам с феохромоцитомой следует применять альфа-блокатор перед применением любого бета-блокатора. Хотя карведилол обладает как альфа-, так и бета-блокирующими фармакологическими свойствами, клинического опыта применения карведилола при этом состоянии нет. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении карведилола пациентам с подозрением на феохромоцитому.

Стенокардия Принцметала.

У пациентов со стенокардией Принцметала неблокирующие бета-адреноблокаторы могут вызывать боли в груди (альфа1-адреноблокирующий эффект карведилола может предотвратить это, однако клинический опыт применения карведилола при стенокардии Принцметала недостаточен).

Контактные линзы: лицам, носящим контактные линзы, следует предупредить о возможном снижении слезоотделения.

Синдром отмены.

Как и при применении других бета-адреноблокаторов, терапию карведилолом не следует резко прекращать. Это касается, в частности, пациентов с ишемической болезнью сердца. Терапию карведилолом необходимо прекращать постепенно в течение двух недель.

Важная информация о вспомогательных веществах.

В состав лекарственного средства входят сахароза и лактоза. Коріол® не следует применять пациентам с такими нарушениями: непереносимость фруктозы, дефицит лактазы, галактоземия, синдром нарушенного всасывания глюкозы-галактозы или дефицит сахаразы-изомальтазы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Клинических данных о влиянии карведилола в период беременности недостаточно. Результаты экспериментов на животных показывают влияние на эмбриональное/фетальное развитие, роды, репродуктивную функцию и постнатальное развитие.

Потенциальный риск для человека остаётся неизвестным.

Коріол® противопоказан в период беременности.

ß-блокаторы снижают перфузию плаценты, что может привести к внутриутробной гибели плода и преждевременным родам. Кроме того, побочные эффекты (особенно гипогликемия и брадикардия) могут возникнуть у плода и новорождённого. Существует повышенный риск сердечных и лёгочных осложнений у новорождённых в послеродовом периоде. Исследования на животных не показали доказательств тератогенности карведилола.

Кормление грудью

Исследования на животных показали, что карведилол и/или его метаболиты выделяются в грудное молоко крыс.

Выделение карведилола в грудное молоко человека не установлено. Однако большинство ß-блокаторов, включая липофильные соединения, проникают в грудное молоко человека, хотя и в разной степени. Грудное вскармливание противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В начале лечения Коріолом® пациенты могут испытывать головокружение и повышенную утомляемость, что может свидетельствовать о развитии постуральной гипотензии и потери сознания; поэтому им следует воздерживаться от управления автотранспортом и работы с потенциально опасными механизмами.

Способ применения и дозы.

Таблетки следует запивать достаточным количеством жидкости. Для замедления абсорбции и предотвращения ортостатических эффектов Кориол® необходимо принимать после еды. Дозу подбирать индивидуально. Лечение следует начинать с низких доз — 3,125 мг (половина таблетки 6,25 мг), которые постепенно увеличивают до достижения оптимального клинического эффекта. После применения первой дозы и после каждого увеличения дозы рекомендуется измерять у пациента артериальное давление в положении стоя через 1 час после приема для исключения возможной артериальной гипотензии.

Лечение Кориолом® следует прекращать постепенно, снижая дозу в течение 1–2 недель.

Это особенно важно для пациентов с сопутствующей ишемической болезнью сердца (см. раздел «Особенности применения»).

Если лечение прерывалось более чем на 1 неделю, его возобновление следует начинать с минимальной дозы.

Специальные инструкции по дозировке

Как и другие бета-блокаторы, особенно у пациентов с коронарной патологией, отмену карведилола следует проводить постепенно с еженедельным снижением дозы. Это особенно важно для пациентов с сопутствующей ишемической болезнью сердца (см. раздел «Особенности применения»).

Эссенциальная гипертензия

Начальная доза Кориола® составляет 12,5 мг утром после завтрака или по 6,25 мг 2 раза в сутки (утром и вечером). Через 7–14 дней, а в некоторых случаях уже через 2 дня лечения, дозу следует увеличить до 25 мг утром или до 12,5 мг 2 раза в сутки. Через 14 дней лечения дозу можно снова увеличить до 25 мг 2 раза в сутки.

Максимальная доза Кориола® для лечения артериальной гипертензии составляет 25 мг 2 раза в сутки.

Рекомендуемая начальная доза Кориола® для лечения артериальной гипертензии у пациентов с сердечной недостаточностью составляет 3,125 мг* 2 раза в сутки.

Хроническая стабильная стенокардия

Начальная доза Кориола® составляет 12,5 мг 2 раза в сутки после еды. Через 2 дня лечения дозу следует увеличить до 25 мг 2 раза в сутки.

Максимальная доза Кориола® для лечения хронической стенокардии составляет 25 мг 2 раза в сутки.

Рекомендуемая начальная доза Кориола® для лечения стенокардии у пациентов с сердечной недостаточностью составляет 3,125 мг* 2 раза в сутки.

Хроническая сердечная недостаточность

Кориол® рекомендуется для лечения стабильной слабо или умеренно выраженной, а также тяжелой хронической сердечной недостаточности в качестве дополнительного средства при применении стандартных препаратов, таких как диуретики, ингибиторы АПФ или препараты дигиталиса. Кориол® могут также принимать пациенты, которые не переносят ингибиторы АПФ. Назначать Кориол® пациенту можно только после стабилизации доз диуретика, ингибитора АПФ и дигиталиса (если применяются). Дозу подбирать индивидуально. В течение первых 2–3 часов после начального применения или после увеличения дозы необходимо провести тщательное медицинское наблюдение для оценки переносимости препарата. Если у пациента наблюдается замедление частоты сердечных сокращений до менее чем 55 ударов в минуту, дозу Кориола® необходимо уменьшить. При появлении симптомов артериальной гипотензии сначала следует рассмотреть возможность снижения дозы диуретика или ингибитора АПФ; если эти меры оказываются недостаточными, необходимо уменьшить дозу Кориола®.

В начале лечения Кориолом® или после увеличения дозы может возникать транзиторное ухудшение сердечной недостаточности. В таком случае необходимо увеличить дозу диуретика. Иногда требуется временно уменьшить дозу Кориола® или даже отменить препарат. После стабилизации клинического состояния можно возобновить лечение Кориолом® или увеличить его дозу.

Начальная доза составляет 3,125 мг* 2 раза в сутки. Если пациент хорошо переносит эту дозу, её можно постепенно увеличивать (каждые 2 недели) до достижения оптимальной дозы. Последующие дозы: 6,25 мг 2 раза в сутки, затем 12,5 мг 2 раза в сутки и 25 мг 2 раза в сутки. Пациенту следует принимать самую высокую дозу, которую он хорошо переносит. Максимальная рекомендуемая доза составляет 25 мг 2 раза в сутки для всех пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью и для пациентов с застойной сердечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести с массой тела менее 85 кг. Для пациентов с застойной сердечной недостаточностью и массой тела более 85 кг дозу можно осторожно увеличить до 50 мг 2 раза в сутки.

Перед каждым увеличением дозы необходимо оценить состояние пациента на наличие симптомов ухудшения сердечной недостаточности или вазодилатации.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Кориол® не рекомендуется применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты с почечной недостаточностью

С учетом фармакокинетических данных и результатов клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек (включая почечную недостаточность) предполагается, что коррекция дозы не требуется при умеренных и тяжелых нарушениях функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

* При необходимости применения дозы 3,125 мг следует назначать другие препараты карведилола в соответствующей лекарственной форме и дозировке.

Дети

Безопасность и эффективность применения Кориола® у детей не установлены, поэтому применение препарата у детей противопоказано.

Передозировка

Симптомы: выраженное снижение артериального давления (АД), брадикардия, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, синусовая пауза и остановка сердца; возможны нарушения дыхания, бронхоспазм, рвота, спутанность сознания и генерализованные судороги.

Лечение: помимо общих мероприятий необходимо проводить мониторинг и коррекцию жизненно важных показателей, при необходимости — в отделении интенсивной терапии. Могут быть применены следующие меры:

• положить больного на спину;
• при выраженной брадикардии — атропин внутривенно по 0,5–2 мг;
• для поддержания сердечно-сосудистой деятельности — глюкагон внутривенно струйно по 1–10 мг, затем по 2–5 мг в час в виде длительной инфузии;
• симпатомиметики (добутамин, изопреналин, орципреналин или адреналин) в различных дозах в зависимости от массы тела и терапевтической эффективности.

При необходимости введения препаратов с положительным инотропным действием назначать ингибиторы фосфодиэстеразы. Если в клинической картине передозировки преобладает артериальная гипотензия, вводить норадреналин; его назначать в условиях непрерывного мониторинга показателей кровообращения.

При устойчивой к лечению брадикардии показано применение искусственного водителя ритма.

При бронхоспазме вводить бета-адреномиметики в виде аэрозоля (при неэффективности — внутривенно) или аминофиллин внутривенно. При судорогах медленно внутривенно вводить диазепам или клоназепам. Поскольку при тяжелой передозировке с симптомами шока возможно удлинение периода полувыведения препарата из депо, поддерживающую терапию необходимо продолжать достаточно длительное время. Продолжительность поддерживающей детоксикационной терапии зависит от тяжести передозировки и должна продолжаться до стабилизации состояния больного.

Карведилол не выводится при диализе.

В случае серьезной передозировки, когда больной находится в состоянии кардиогенного шока, поддерживающее лечение следует проводить достаточно долго, поскольку выведение или перераспределение карведилола может происходить медленнее, чем обычно.

Побочные реакции.

Риск большинства побочных реакций, связанных с карведилолом, является схожим при всех показаниях. Исключения описаны ниже («Описание некоторых побочных реакций»).

Ниже приведены нежелательные эффекты карведилола, выявленные в ходе клинических испытаний, пострегистрационных исследований безопасности или на основании спонтанных сообщений.

Частота побочных реакций оценивается следующим образом:

очень часто — ≥ 1/10, часто — от 1/100 до < 1/10, нечасто — от 1/1000 до < 1/100, редко — от 1/10000 до < 1/1000, очень редко — < 1/10000.

Инфекции и инвазии:

часто — бронхит, пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны крови и лимфатической системы:

часто — анемия;

редко — тромбоцитопения;

очень редко — лейкопения.

Со стороны иммунной системы:

очень редко — повышенная чувствительность (аллергическая реакция).

Метаболические нарушения:

часто — увеличение массы тела, гиперхолестеринемия, нарушение контроля уровня глюкозы в крови (гипергликемия, гипогликемия) у пациентов с уже существующим диабетом.

Со стороны психики:

часто — депрессия, подавленное настроение;

нечасто — нарушения сна.

Со стороны центральной нервной системы:

очень часто — головная боль, головокружение;

часто — повышенная утомляемость, синкопе;

нечасто — парестезия.

Со стороны органов зрения:

часто — нарушение зрения, снижение слезоотделения (сухость глаз), раздражение глаз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

очень часто — сердечная недостаточность;

часто — брадикардия, отеки, гиперволемия, задержка жидкости;

нечасто — атриовентрикулярная блокада, стенокардия.

Со стороны сосудистой системы:

очень часто — артериальная гипотензия;

часто — ортостатическая гипотензия, нарушения периферического кровообращения (холодные конечности, заболевания периферических сосудов, обострение перемежающейся хромоты и синдром Рейно).

Респираторные, торакальные и средостенные расстройства:

часто — одышка, отек легких, астма у предрасположенных пациентов;

редко — заложенность носа, гриппоподобные симптомы.

Со стороны пищеварительной системы:

часто — тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боли в животе;

нечасто — запор;

редко — сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы:

очень редко — повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ).

Со стороны кожи:

нечасто — кожные реакции (например, аллергическая экзантема, дерматит, повышенное потоотделение, крапивница, зуд, поражения кожи, схожие с псориазом и плоским лишаем), алопеция.

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

часто — боль в конечностях.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

часто — почечная недостаточность и нарушения функции почек у пациентов с диффузным сосудистым заболеванием и/или основной почечной недостаточностью;

редко — нарушения мочеиспускания;

очень редко — недержание мочи у женщин.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

нечасто — эректильная дисфункция.

Общие расстройства и реакции в месте введения:

очень часто — астения (усталость);

часто — отек, боль.

Описание некоторых побочных реакций.

За исключением головокружения, нарушений зрения и брадикардии, ни один из вышеуказанных побочных эффектов не является дозозависимым.

Головокружение, обмороки, головная боль и астения, как правило, легкие и чаще возникают в начале лечения.

У пациентов с застойной сердечной недостаточностью при титровании дозы карведилола может наблюдаться ухудшение сердечной недостаточности и задержка жидкости (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сердечная недостаточность как побочная реакция наблюдалась очень часто как у пациентов, получавших плацебо (14,5 %), так и у пациентов, получавших карведилол (15,4 %), а также у пациентов с дисфункцией левого желудочка после острого инфаркта миокарда.

Обратимое ухудшение функции почек наблюдалось при терапии карведилолом у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, сниженным артериальным давлением, ишемической болезнью сердца, диффузными сосудистыми заболеваниями и/или основной почечной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»).

Поскольку эти явления наблюдались в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту и установить причинно-следственную связь с применением карведилола.

Нарушения обмена веществ и питания. Бета-адреноблокаторы могут вызывать проявление скрытого диабета, обострение диабета и подавление регуляции уровня глюкозы в крови.

Психические расстройства. Карведилол может вызывать галлюцинации.

Сердечные расстройства. Остановка синусового узла может возникнуть у предрасположенных пациентов (например, у пожилых пациентов или пациентов с брадикардией, дисфункцией синусового узла или атриовентрикулярной блокадой).

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Тяжелые кожные побочные реакции (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона) (см. раздел «Особенности применения»).

Гипергидроз.

Нарушения функции почек и мочеиспускания. Карведилол может вызывать недержание мочи у женщин, которое исчезает после прекращения приема препарата.

Также могут возникнуть такие нежелательные эффекты: дискенезия, гипестезия, аллергическая сыпь, появление или усиление псориатических бляшек, псориатический процесс, гиперволемия, отклонения от нормы уровней креатинина, мочевины, снижение уровня протромбина, такие реакции, как острая печеночная недостаточность и нарушения функции печени у пациентов с генерализованным атеросклерозом.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки по 12,5 мг: по 7 таблеток в блистере; по 4 блистера в картонной коробке; по 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Таблетки по 25 мг: по 7 таблеток в блистере; по 4 блистера в картонной коробке; по 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке; по 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. КРКА, д.д., Ново место, Словения.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения.