Coriol®

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale Coriol® (Coryol®)

Composizione:

principio attivo: carvedilolo;

1 compressa contiene carvedilolo 12,5 o 25 mg;

eccipienti: saccarosio, lattosio monoidrato, povidone K25, biossido di silicio colloidale anidro, crospovidone, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 12,5 mg: compresse ovali, leggermente biconvesse, di colore bianco, con un solco su un lato e la marcatura «S3» sull'altro lato;

compresse da 25 mg: compresse rotonde, leggermente biconvesse, di colore bianco, con bordi smussati e un solco su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Bloccanti dei recettori α- e β-adrenergici.

Codice ATC C07AG02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Carvedilolo è un beta-bloccante non selettivo con attività vasodilatatrice. Possiede inoltre proprietà antiossidanti e antiproliferative.

Effetti farmacodinamici.

Il principio attivo carvedilolo è un racemato; gli enantiomeri differiscono per i loro effetti e metabolismo. L'enantiomero S(–) possiede attività diretta al blocco dei recettori alfa1- e beta-adrenergici, mentre l'enantiomero R(+)- mostra soltanto attività diretta al blocco dei recettori alfa1-adrenergici. Grazie al blocco cardiaco selettivo dei recettori beta-adrenergici, riduce la pressione arteriosa, la frequenza cardiaca e la gittata cardiaca. Carvedilolo riduce la pressione nell'arteria polmonare e la pressione nell'atrio destro. Mediante il blocco dei recettori alfa1-adrenergici, induce vasodilatazione periferica e riduce la resistenza vascolare sistemica. Grazie a questi effetti, si riduce il carico sul muscolo cardiaco e si previene lo sviluppo della cardiopatia anginosa. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, ciò porta ad un aumento della frazione di eiezione del ventricolo sinistro e alla riduzione dei sintomi della malattia. Effetti simili sono stati osservati nei pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro.

Carvedilolo non presenta attività simpaticomimetica intrinseca e, come il propranololo, possiede proprietà stabilizzanti delle membrane. L'attività renina nel plasma sanguigno si riduce, mentre la ritenzione idrica nell'organismo è rara. Alcune caratteristiche dei tradizionali beta-bloccanti sembrano non essere presenti in alcuni beta-bloccanti vasodilatatori come il carvedilolo.

Efficacia clinica e sicurezza.

Studi clinici hanno dimostrato che l'equilibrio tra vasodilatazione e beta-blocco garantito dal carvedilolo determina gli effetti descritti di seguito.

Ipertensione. L'effetto sulla pressione arteriosa e sulla frequenza cardiaca è più evidente 1–2 ore dopo la somministrazione.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa e reni sani, il carvedilolo riduce la resistenza vascolare renale. Non si verificano cambiamenti significativi nella filtrazione glomerulare, nel flusso ematico renale e nell'escrezione degli elettroliti.

È stato dimostrato che il carvedilolo mantiene il volume sistolico e riduce la resistenza periferica totale, senza alterare l'irrorazione ematica di organi e distretti vascolari specifici, come reni, muscoli scheletrici, avambraccio, gambe, cute, cervello o arteria carotidea. Si riduce la frequenza di episodi di sensazione di arti freddi e di affaticamento precoce durante l'attività fisica.

Pazienti ipertesi con insufficienza renale. Alcuni studi aperti hanno dimostrato che il carvedilolo è efficace nei pazienti con ipertensione renale, insufficienza renale cronica, pazienti in emodialisi o dopo trapianto renale. Il carvedilolo determina una riduzione graduale della pressione arteriosa durante la dialisi e nei giorni non dialitici, con effetti sulla riduzione della pressione arteriosa comparabili a quelli osservati nei pazienti con funzionalità renale normale.

Angina pectoris stabile. Nei pazienti con angina pectoris stabile, il carvedilolo ha dimostrato proprietà antiischemiche (miglioramento del tempo totale di esercizio fisico, del tempo fino a 1 mm di depressione del tratto ST e del tempo fino all'insorgenza dell'angina) e antianginose, mantenute anche durante un trattamento prolungato. Studi emodinamici acuti hanno dimostrato che il carvedilolo riduce significativamente il fabbisogno miocardico di ossigeno e l'eccessiva attività simpatica, nonché il pre-carico (pressione nell'arteria polmonare e pressione di incuneamento polmonare) e il post-carico (resistenza periferica totale) del miocardio, con conseguente miglioramento della funzione sistolica e diastolica del ventricolo sinistro, senza alterazioni significative della gittata cardiaca.

Il carvedilolo non ha effetti negativi sui fattori metabolici di rischio della cardiopatia ischemica. Non influenza i livelli normali di lipidi nel siero ematico, mentre nei pazienti con ipertensione arteriosa e dislipidemia si osserva un effetto favorevole sui lipidi sierici dopo 6 mesi di terapia orale.

In due studi, il carvedilolo alla dose di 25 mg due volte al giorno è stato confrontato con altri farmaci antianginosi dalla provata efficacia in pazienti con angina pectoris cronica stabile. Le posologie scelte sono state ampiamente utilizzate nella pratica clinica. Entrambe le sperimentazioni avevano un disegno parallelo in doppio cieco. L'obiettivo primario era determinare il tempo totale di esercizio (TTE).

I risultati di entrambi gli studi hanno chiaramente dimostrato che non vi era una differenza significativa nel DFC (dolore al petto durante lo sforzo) al livello minimo di farmaco nel sangue dopo 12 settimane di terapia. Tuttavia, i coefficienti di rischio ottenuti dal modello di rischio proporzionale di Cox hanno mostrato una tendenza a favore del carvedilolo, indicando che, in media, il carvedilolo aveva un'efficacia del 114% rispetto al verapamilolo (IC 90%: 85–152%) e del 134% rispetto al dinitrato di isosorbide (IC 90%: 96–185%). Questo valeva anche per il tempo fino all'insorgenza di angina e depressione del segmento ST. L'aumento del DFC era di circa 50 secondi in tutti i gruppi; il miglioramento del tempo fino all'insorgenza di angina e depressione del segmento ST era di circa 30 secondi, clinicamente rilevante.

Nello studio 060, il monitoraggio Holter di 48 ore ha dimostrato una riduzione della frequenza e della durata delle depressioni del segmento ST (ischemia miocardica silente) in entrambi i gruppi di trattamento. Il carvedilolo ha inoltre ridotto le extrasistoli atriali e ventricolari, le coppie e le salve.

Insufficienza cardiaca cronica. Il carvedilolo riduce significativamente la mortalità e la necessità di ospedalizzazione e migliora i sintomi e la funzione del ventricolo sinistro nei pazienti con insufficienza cardiaca ischemica o non ischemica. L'effetto del carvedilolo è dose-dipendente.

Pazienti con insufficienza cardiaca e insufficienza renale. Il carvedilolo riduce la morbilità e la mortalità nei pazienti in dialisi con cardiomiopatia dilatativa, nonché la mortalità per qualsiasi causa, la mortalità cardiovascolare e la mortalità per insufficienza cardiaca o la necessità di prima ospedalizzazione nei pazienti con insufficienza cardiaca e malattia renale cronica lieve-moderata non dializzata. Una meta-analisi di studi clinici controllati con placebo, che includeva un gran numero di pazienti (> 4000) con malattia renale cronica lieve-moderata, supporta il trattamento con carvedilolo nei pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro, con o senza sintomi di insufficienza cardiaca, per ridurre il rischio di esiti letali e di eventi correlati all'insufficienza cardiaca.

Pazienti pediatrici. La sicurezza e l'efficacia del carvedilolo nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite a causa del numero limitato e dell'ampiezza degli studi. Gli studi disponibili si sono concentrati sul trattamento dell'insufficienza cardiaca pediatrica, che differisce dalla malattia negli adulti per caratteristiche ed eziologia. A causa del numero ridotto di partecipanti rispetto agli studi sugli adulti e della mancanza di un regime ottimale di dosaggio per bambini e adolescenti, i dati attualmente disponibili non sono sufficienti per stabilire il profilo di sicurezza pediatrico del carvedilolo.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Il carvedilolo viene rapidamente e quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale. È quasi completamente legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione è di circa 2 l/kg. La concentrazione plasmatica è proporzionale alla dose somministrata.

A causa del notevole metabolismo di primo passaggio epatico (principalmente mediato dagli enzimi epatici CYP2D6 e CYP2C9), la biodisponibilità del carvedilolo è di circa il 30%. Si formano tre metaboliti attivi che mostrano attività beta-bloccante; uno di questi (il composto derivato dall'4'-idrossifenile) ha un'attività beta-bloccante 13 volte maggiore rispetto al carvedilolo. Rispetto al carvedilolo, i metaboliti attivi mostrano una debole attività vasodilatatrice. Il metabolismo è stereoselettivo; pertanto, il livello di R(+)-carvedilolo nel plasma è da 2 a 3 volte superiore rispetto a quello di S(–)-carvedilolo. I livelli dei metaboliti attivi nel plasma sono circa 10 volte inferiori rispetto ai livelli di carvedilolo. L'emivita varia notevolmente: da 5 a 9 ore per R(+)-carvedilolo e da 7 a 11 ore per S(–)-carvedilolo.

Nei pazienti anziani si osserva un aumento del livello di carvedilolo di circa il 50%.

Nei pazienti con cirrosi epatica, la biodisponibilità del carvedilolo aumenta di quattro volte e la concentrazione massima nel plasma è cinque volte superiore rispetto ai valori nei soggetti sani. Nei pazienti con funzione epatica compromessa, la biodisponibilità aumenta all'80% a causa del ridotto metabolismo di primo passaggio. Poiché il carvedilolo viene principalmente eliminato con le feci, è improbabile un significativo accumulo del farmaco nei pazienti con compromissione renale.

La presenza di cibo nello stomaco rallenta la velocità di assorbimento del farmaco, ma non ne influenza la biodisponibilità.

Distribuzione.

Il carvedilolo è altamente lipofilico, con un legame alle proteine plasmatiche di circa il 95%. Il volume di distribuzione varia da 1,5 a 2 l/kg e aumenta nei pazienti con cirrosi epatica.

Biotrasformazione.

Nell'uomo, il carvedilolo viene intensamente metabolizzato nel fegato attraverso ossidazione e coniugazione in diversi metaboliti, che vengono eliminati principalmente con la bile. Negli animali è stata dimostrata una circolazione enteropatica della sostanza originale.

La demetilazione e l'idrossilazione sull'anello fenolico producono tre metaboliti con attività di blocco dei recettori beta-adrenergici.

Secondo i dati degli studi preclinici, il metabolita 4'-idrossifenolo è circa 13 volte più potente del carvedilolo per il blocco beta. Rispetto al carvedilolo, i tre metaboliti attivi mostrano una debole attività vasodilatatrice. Nell'uomo, la concentrazione dei tre metaboliti attivi è circa 10 volte inferiore rispetto alla concentrazione della sostanza originale. Due dei metaboliti idrossicarbazolici del carvedilolo sono straordinariamente potenti antiossidanti, con un'attività in questo senso da 30 a 80 volte superiore a quella del carvedilolo.

Studi farmacocinetici nell'uomo hanno mostrato che il metabolismo ossidativo del carvedilolo è stereoselettivo. Sulla base di studi in vitro, si ritiene che diversi isoenzimi del citocromo P450 possano partecipare ai processi di ossidazione e idrossilazione, in particolare CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9 e CYP1A2.

Studi condotti su volontari sani e pazienti hanno dimostrato che l'enantiovero R viene metabolizzato principalmente da CYP2D6. L'enantiovero S viene metabolizzato principalmente da CYP2D6 e CYP2C9.

Polimorfismo genetico.

I risultati degli studi farmacocinetici clinici nell'uomo hanno mostrato che CYP2D6 svolge un ruolo importante nel metabolismo di R- e S-carvedilolo. Di conseguenza, la concentrazione plasmatica di R- e S-carvedilolo aumenta nei metabolizzatori lenti di CYP2D6. L'importanza del genotipo CYP2D6 nella farmacocinetica di R- e S-carvedilolo è stata confermata in studi di farmacocinetica di popolazione, mentre altri studi non hanno confermato questa osservazione. Si conclude che il polimorfismo genetico di CYP2D6 potrebbe avere un significato clinico limitato.

Eliminazione.

Dopo una singola dose orale di 50 mg di carvedilolo, circa il 60% viene secreto nella bile ed eliminato con le feci sotto forma di metaboliti entro 11 giorni. Dopo una singola dose orale, solo circa il 16% viene eliminato nelle urine come carvedilolo o suoi metaboliti. L'eliminazione del farmaco inalterato nelle urine è inferiore al 2%. Dopo infusione endovenosa di 12,5 mg in volontari sani, il clearance plasmatico del carvedilolo raggiunge circa 600 ml/min e l'emivita è di circa 2,5 ore. L'emivita della capsula da 50 mg osservata negli stessi soggetti è stata di 6,5 ore, che corrisponde effettivamente all'emivita della capsula. Dopo somministrazione orale, il clearance totale del corpo di S-carvedilolo è circa il doppio rispetto a quello di R-carvedilolo.

Gruppi di pazienti particolari.

Anziani. L'età non ha un impatto statisticamente significativo sulla farmacocinetica del carvedilolo nei pazienti con ipertensione arteriosa.

Pazienti pediatrici. Studi in pediatria hanno mostrato che il clearance corretto per peso è significativamente più elevato nei bambini rispetto agli adulti.

Compromissione della funzione epatica. In uno studio su pazienti con cirrosi epatica, la biodisponibilità del carvedilolo era quattro volte maggiore, la concentrazione massima nel plasma era cinque volte superiore e il volume di distribuzione era tre volte superiore rispetto a quello dei volontari sani.

Compromissione della funzione renale. Poiché il carvedilolo viene principalmente eliminato con le feci, un significativo accumulo nei pazienti con compromissione renale è improbabile.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa e insufficienza renale, l'area sotto la curva concentrazione-tempo, l'emivita e la concentrazione massima nel plasma non cambiano significativamente. L'escrezione renale del farmaco inalterato è ridotta nei pazienti con insufficienza renale; tuttavia, le variazioni dei parametri farmacocinetici sono moderate.

Il carvedilolo non viene eliminato durante la dialisi, poiché non attraversa la membrana dialitica, probabilmente a causa dell'alto legame alle proteine plasmatiche.

Insufficienza cardiaca. In uno studio su 24 pazienti giapponesi con insufficienza cardiaca, il clearance di R- e S-carvedilolo era significativamente inferiore rispetto a quanto precedentemente stimato in volontari sani. Questi risultati indicano che la farmacocinetica di R- e S-carvedilolo cambia significativamente nell'insufficienza cardiaca nei pazienti giapponesi.

Dati preclinici di sicurezza.

Non sono state riscontrate particolari pericoli per l'uomo in base ai risultati degli studi abituali di sicurezza farmacologica, tossicità da dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.

Alterazioni della fertilità. Quando alte dosi di carvedilolo sono state somministrate a ratti gravidi (≥ 200 mg/kg — almeno 100 volte superiore alla dose giornaliera massima per l'uomo), sono stati osservati effetti indesiderati sulla gravidanza e sulla fertilità (difficoltà di accoppiamento, minor numero di corpi gialli e minor numero di impianti).

Teratogenicità. Gli studi sugli animali non indicano un'azione teratogena del carvedilolo.

Embrotossicità (aumentata mortalità dopo l'impianto dell'embrione) è stata osservata, ma non sono state riscontrate malformazioni in ratti e conigli alle dosi di 200 mg/kg e 75 mg/kg rispettivamente (da 38 a 100 volte superiore alla dose giornaliera massima per l'uomo). L'importanza di questi dati per l'uomo è sconosciuta. Inoltre, studi sugli animali hanno dimostrato che il carvedilolo attraversa la barriera placentare; pertanto, si deve considerare anche il possibile effetto della bloccata alfa e beta sul feto e sul neonato (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Pertanto, gli effetti negli studi preclinici sono stati osservati solo a esposizioni significativamente superiori alla massima esposizione umana, indicando un significato limitato per l'uso clinico (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Ipertensione essenziale (come monoterapia o in terapia combinata).
• Angina pectoris cronica stabile.
• Insufficienza cardiaca cronica di grado moderato e grave, come terapia aggiuntiva.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• insufficienza cardiaca scompensata – insufficienza cardiaca di classe IV secondo la classificazione NYHA (Associazione Cardiologica di New York), che richiede somministrazione endovenosa di agenti inotropi;
• insufficienza cardiaca instabile;
• blocco atrioventricolare di II e III grado (tranne nei casi in cui sia stato impiantato un pacemaker permanente);
• somministrazione contemporanea per via endovenosa di verapamil, diltiazem o altri farmaci antiaritmici (in particolare farmaci antiaritmici di classe I);
• bradicardia marcata (frequenza cardiaca (FC) < 50 bpm);
• ipotensione arteriosa marcata (pressione sistolica inferiore a 85 mmHg);
• shock cardiogeno;
• sindrome da bradicardia sinusale (incluso blocco sinoatriale);
• insufficienza cardiaca scompensata che richiede somministrazione endovenosa di agenti inotropi positivi e/o diuretici;
• cuore polmonare, ipertensione polmonare;
• asma bronchiale o malattie ostruttive delle vie respiratorie associate a broncospasmo;
• feocromocitoma (tranne nei casi in cui sia adeguatamente controllato con l’uso di alfa-bloccanti);
• angina di Prinzmetal;
• gravi alterazioni della funzionalità epatica;
• uso concomitante di inibitori della monoaminoossidasi (MAO) (tranne gli inibitori MAO-B);
• intolleranza al galattosio, carenza di lattasi o malassorbimento da glucosio-galattosio;
• acidosi metabolica;
• gravidanza e allattamento, età pediatrica.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni farmacocinetiche.

Effetto del carvedilolo sulla farmacocinetica di altri farmaci

Il carvedilolo è un inibitore della glicoproteina-P; pertanto, la biodisponibilità di farmaci trasportati dalla glicoproteina-P può aumentare quando somministrati contemporaneamente al carvedilolo. Inoltre, la biodisponibilità del carvedilolo può essere modificata da induttori o inibitori della glicoproteina-P.

Digossina: in alcuni studi condotti su volontari sani e pazienti con insufficienza cardiaca, si è osservato un aumento dell’esposizione alla digossina (quasi del 20%). Un effetto significativamente maggiore è stato osservato nei pazienti di sesso maschile rispetto a quelli di sesso femminile. Pertanto, si raccomanda di monitorare i livelli di digossina all’inizio, durante l’aggiustamento o la sospensione della terapia con carvedilolo (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»). Il carvedilolo non ha influenzato la digossina somministrata per via endovenosa.

Ciclosporina e tacrolimus: due studi su pazienti sottoposti a trapianto renale o cardiaco che assumevano ciclosporina per via orale hanno mostrato un aumento della concentrazione plasmatica di ciclosporina dopo l’inizio della terapia con carvedilolo. Il carvedilolo sembra aumentare l’esposizione alla ciclosporina orale di circa il 10-20%. Per mantenere livelli terapeutici di ciclosporina, è stato necessario ridurre in media la dose di ciclosporina del 10-20%. Il meccanismo dell’interazione non è noto, ma potrebbe coinvolgere l’inibizione della glicoproteina-P intestinale da parte del carvedilolo. A causa della notevole variabilità interindividuale richiesta nell’aggiustamento della dose, si raccomanda un attento monitoraggio della concentrazione di ciclosporina dopo l’inizio della terapia con carvedilolo e un’appropriata regolazione della dose di ciclosporina. Non si prevede interazione con carvedilolo in caso di somministrazione endovenosa di ciclosporina.

Inoltre, esistono evidenze che CYP3A4 partecipi al metabolismo del carvedilolo. Poiché il tacrolimus è un substrato della glicoproteina-P e di CYP3A4, il carvedilolo potrebbe influenzare anche la sua farmacocinetica attraverso questi meccanismi di interazione.

Effetto di altri farmaci sulla farmacocinetica del carvedilolo

Gli inibitori e gli induttori di CYP2D6 e CYP2C9 possono alterare in modo stereoselettivo il metabolismo sistemico e/o presistemico del carvedilolo, portando a un aumento o a una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di R e S-carvedilolo. Alcuni esempi di questo effetto osservato in pazienti o soggetti sani sono riportati di seguito.

Rifampicina. In uno studio condotto su 12 volontari sani, l’effetto del carvedilolo è diminuito di circa il 60% durante la somministrazione concomitante di rifampicina; si è osservata anche una riduzione dell’effetto del carvedilolo sulla pressione arteriosa sistolica. Il meccanismo dell’interazione non è noto, ma potrebbe essere dovuto all’induzione della glicoproteina-P intestinale da parte della rifampicina. È opportuno un attento monitoraggio dell’attività di blocco beta nei pazienti che assumono contemporaneamente carvedilolo e rifampicina.

Amiodarone. Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno dimostrato che amiodarone e desetilamiodarone inibiscono l’ossidazione di R- e S-carvedilolo. La concentrazione minima di R- e S-enantiomeri di carvedilolo è aumentata significativamente di 2,2 volte nei pazienti con insufficienza cardiaca che assumevano contemporaneamente carvedilolo e amiodarone, rispetto ai pazienti in monoterapia con carvedilolo. L’effetto su S-carvedilolo è attribuito al desetilamiodarone, un metabolita dell’amiodarone, che è un potente inibitore di CYP2C9. Si raccomanda il monitoraggio dell’attività di blocco beta nei pazienti che assumono una combinazione di carvedilolo e amiodarone.

Fluoxetina e paroxetina.

In uno studio incrociato randomizzato su 10 pazienti con insufficienza cardiaca, la somministrazione concomitante di fluoxetina, un potente inibitore di CYP2D6, ha determinato un’inibizione stereoselettiva del metabolismo del carvedilolo, con un aumento medio dell’AUC dell’enantiomero R(+) del 77% e un aumento non statisticamente significativo dell’AUC dell’enantiomero S(–) del 35% rispetto al gruppo placebo. Tuttavia, non sono state osservate differenze negli effetti avversi, nella pressione arteriosa e nella frequenza cardiaca tra i gruppi di trattamento. L’effetto di una dose singola di paroxetina, un potente inibitore di CYP2D6, sulla farmacocinetica del carvedilolo è stato studiato in 12 soggetti sani dopo somministrazione orale singola. Nonostante un significativo aumento dell’esposizione a R- e S-carvedilolo, non sono stati osservati effetti clinici in questi soggetti sani.

Alcol. L’assunzione di alcol ha un effetto ipotensivo acuto che può potenziare la riduzione della pressione arteriosa indotta dal carvedilolo. Poiché il carvedilolo è solubile nell’etanolo, la presenza di alcol può influenzare la velocità e/o il grado di assorbimento intestinale del carvedilolo. Inoltre, il carvedilolo è in parte metabolizzato da CYP2E1, un enzima noto per essere indotto e inibito dall’alcol.

Succo di pompelmo. L’assunzione di 300 ml di succo di pompelmo in dose singola aumenta l’AUC del carvedilolo di 1,2 volte rispetto all’acqua. Sebbene il significato clinico non sia chiaro, ai pazienti si consiglia di evitare il consumo contemporaneo di succo di pompelmo, almeno fino a quando non sia stato raggiunto un rapporto stabile tra dose e risposta.

Interazioni farmacodinamiche.

Insulina o farmaci ipoglicemizzanti orali: i farmaci con proprietà beta-bloccanti possono potenziare l’effetto dell’insulina e dei farmaci ipoglicemizzanti orali nel ridurre i livelli di glucosio ematico. I sintomi di ipoglicemia possono essere mascherati o attenuati (in particolare la tachicardia). Pertanto, nei pazienti che assumono insulina o farmaci ipoglicemizzanti orali si raccomanda un regolare monitoraggio della glicemia.

Farmaci che riducono le catecolamine: nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci con proprietà beta-bloccanti e un agente che riduce le catecolamine (ad esempio reserpina e inibitori della monoaminoossidasi), è necessario un attento monitoraggio per segni di ipotensione arteriosa e/o bradicardia grave.

Digossina.

La somministrazione concomitante di beta-bloccanti e digossina può causare un effetto additivo nel prolungare il tempo di conduzione atrioventricolare.

Farmaci bloccanti dei canali del calcio non diidropiridinici o altri antiaritmici.

In combinazione con carvedilolo, può aumentare il rischio di alterazioni della conduzione AV (vedere «Informazioni importanti sull’uso»). Sono stati riportati casi isolati di alterazioni della conduzione (raramente con alterazioni emodinamiche) con l’uso concomitante di carvedilolo e diltiazem. Come per altri farmaci con proprietà beta-bloccanti, se il carvedilolo deve essere somministrato per via orale insieme a bloccanti dei canali del calcio non diidropiridinici come verapamil o diltiazem, amiodarone o altri antiaritmici, si raccomanda il monitoraggio dell’ECG e della pressione arteriosa.

Clonidina: l’assunzione concomitante di clonidina con farmaci con proprietà beta-bloccanti può potenziare gli effetti di riduzione della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. Al termine del trattamento concomitante con farmaci beta-bloccanti e clonidina, si deve interrompere prima l’assunzione del beta-bloccante. Dopo alcuni giorni, si può interrompere la terapia con clonidina riducendone gradualmente il dosaggio.

Farmaci antipertensivi.

Come altri farmaci con azione beta-bloccante, il carvedilolo può potenziare l’effetto di altri farmaci concomitanti con azione antipertensiva (ad esempio antagonisti dei recettori beta1) o può causare ipotensione arteriosa in relazione al loro profilo di effetti collaterali.

Anestetici: si deve prestare molta attenzione durante l’anestesia a causa degli effetti sinergici negativi inotropi e ipotensivi del carvedilolo e degli anestetici (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), estrogeni e corticosteroidi.

La somministrazione concomitante di FANS, estrogeni o corticosteroidi e beta-bloccanti può portare ad un aumento della pressione arteriosa e a un peggioramento del controllo della pressione arteriosa, con ritenzione di acqua e sodio.

Agonisti beta-2 broncodilatatori.

I beta-bloccanti non cardioselettivi antagonizzano gli effetti degli agonisti beta-2 broncodilatatori; pertanto, tali pazienti richiedono un attento monitoraggio.

Caratteristiche particolari di impiego.

Insufficienza cardiaca cronica con sintomi congestizi.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca con sintomi congestizi può verificarsi un peggioramento dell'insufficienza cardiaca o ritenzione idrica durante l'aumento della dose di carvedilolo mediante titolazione. Se compaiono tali sintomi, si deve aumentare la dose del diuretico e non si deve aumentare la dose di carvedilolo finché non si raggiunge una stabilità clinica. A volte può rendersi necessaria una riduzione della dose di carvedilolo o una sua temporanea sospensione. Tali episodi non escludono un successivo titolazione efficace della dose di carvedilolo.

Il carvedilolo deve essere usato con cautela in associazione con glicosidi cardiaci poiché entrambi i farmaci rallentano la conduzione atrioventricolare.

Disfunzione renale nell'insufficienza cardiaca con sintomi congestizi.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca e pressione arteriosa bassa (sistolica < 100 mmHg), cardiopatia ischemica o aterosclerosi sistemica e/o insufficienza renale, durante il trattamento con carvedilolo è stato osservato un peggioramento della funzionalità renale, di carattere reversibile.

Disfunzione del ventricolo sinistro dopo infarto miocardico acuto.

Prima di iniziare il trattamento con carvedilolo, il paziente deve essere clinicamente stabile e deve aver assunto un inibitore dell'ACE per almeno 48 ore prima dell'assunzione di carvedilolo. Inoltre, la dose dell'inibitore dell'ACE deve essere stabile da almeno 24 ore.

Malattia polmonare ostruttiva cronica.

Il carvedilolo può essere utilizzato nei pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica con componente broncospastico che non assumono farmaci orali o inalatori, solo se il beneficio potenziale supera il rischio potenziale.

Nei pazienti con tendenza al broncospasmo, può verificarsi arresto respiratorio a causa di un possibile aumento della resistenza. È necessario un monitoraggio attento durante l'inizio del trattamento e l'aumento della dose di carvedilolo mediante titolazione, e la dose di carvedilolo deve essere ridotta se durante il trattamento compaiono segni di broncospasmo.

Diabete mellito.

È necessaria cautela nell'uso del carvedilolo nei pazienti con diabete mellito, poiché può peggiorare il controllo della glicemia o mascherare o attenuare i primi segni di ipoglicemia acuta. Alternative ai beta-bloccanti sono generalmente preferibili nei pazienti insulino-dipendenti. Pertanto, nei pazienti con diabete mellito si raccomanda un monitoraggio regolare della glicemia all'inizio del trattamento con carvedilolo o durante l'aumento della dose mediante titolazione, nonché un adeguato aggiustamento della terapia ipoglicemizzante (vedi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Malattie vascolari periferiche e sindrome di Raynaud.

Il carvedilolo deve essere usato con cautela nei pazienti con malattie vascolari periferiche e sindrome di Raynaud poiché i beta-bloccanti possono aggravare i sintomi della malattia. Tuttavia, poiché il carvedilolo possiede anche proprietà alfa-bloccanti, tale effetto è in gran parte controbilanciato.

Tireotossicosi.

Il carvedilolo, come altri farmaci con attività beta-bloccante, può mascherare i sintomi della tireotossicosi.

Bradicardia.

In caso di sviluppo di bradicardia (frequenza cardiaca inferiore a 55 battiti/min), la dose di carvedilolo deve essere ridotta.

Reazioni di ipersensibilità.

Il carvedilolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità e a coloro che stanno sottoponendosi a desensibilizzazione, poiché i beta-bloccanti possono aumentare la reattività durante i test allergici, accentuare la sensibilità agli allergeni e la gravità delle reazioni anafilattiche.

Rischio di reazione anafilattica.

Durante il trattamento con beta-bloccanti, i pazienti con anamnesi di grave reazione anafilattica a diversi allergeni possono essere più suscettibili a recidive, accidentali, diagnostiche o terapeutiche. Tali pazienti potrebbero non rispondere alle dosi usuali di adrenalina utilizzate per il trattamento delle reazioni allergiche.

Reazioni avverse cutanee gravi.

Durante il trattamento con carvedilolo sono stati riportati casi molto rari di gravi reazioni avverse cutanee, come necrolisi epidermica tossica e sindrome di Stevens-Johnson (vedi «Effetti indesiderati»). Nei pazienti che sviluppano gravi reazioni cutanee si deve considerare l'interruzione del carvedilolo; il farmaco deve essere definitivamente sospeso.

Psoriasi.

Il carvedilolo deve essere somministrato ai pazienti con anamnesi di psoriasi correlata al trattamento con beta-bloccanti solo dopo una valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Il carvedilolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità e a coloro che necessitano di desensibilizzazione, poiché i beta-bloccanti possono aumentare la sensibilità agli allergeni e la gravità delle reazioni anafilattiche. Il medicinale deve essere usato con cautela anche nei pazienti con psoriasi, poiché può aggravare le reazioni cutanee.

Interazioni con altri medicinali.

Esistono diverse importanti interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche con altri medicinali (ad esempio digossina, ciclosporina, rifampicina, anestetici, farmaci antiaritmici (vedi paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)).

I beta-bloccanti riducono il rischio di aritmie durante l'anestesia, ma possono aumentare il rischio di ipotensione arteriosa; pertanto, alcuni anestetici devono essere usati con cautela.

Quando il carvedilolo viene somministrato contemporaneamente a bloccanti dei canali del calcio come verapamil e diltiazem o ad altri farmaci antiaritmici, in particolare amiodarone, è necessario monitorare la pressione arteriosa e l'ECG; l'uso contemporaneo per via endovenosa deve essere evitato.

Somministrazione concomitante di debrisoquina.

I pazienti con metabolismo lento della debrisoquina richiedono cautela all'inizio del trattamento.

Feocromocitoma.

Nei pazienti con feocromocitoma deve essere somministrato un alfa-bloccante prima di qualsiasi beta-bloccante. Sebbene il carvedilolo possieda attività farmacologica sia alfa- che beta-bloccante, non esistono esperienze cliniche sull'uso del carvedilolo in questa condizione. Pertanto, si deve usare cautela nel prescrivere carvedilolo a pazienti nei quali si sospetti un feocromocitoma.

Angina di Prinzmetal.

Negli pazienti con angina di Prinzmetal, i beta-bloccanti non selettivi possono causare dolore toracico (l'effetto alfa1-bloccante del carvedilolo potrebbe prevenire questo effetto, ma non esiste esperienza clinica sufficiente sull'uso del carvedilolo nell'angina di Prinzmetal).

Lenti a contatto: si deve avvertire i portatori di lenti a contatto della possibile riduzione della secrezione lacrimale.

Sindrome da sospensione.

Come per altri beta-bloccanti, la terapia con carvedilolo non deve essere interrotta bruscamente, soprattutto nei pazienti con cardiopatia ischemica. Il trattamento con carvedilolo deve essere sospeso gradualmente nell'arco di due settimane.

Informazioni importanti sugli eccipienti.

Il medicinale contiene saccarosio e lattosio. Coriol® non deve essere assunto da pazienti con le seguenti condizioni: intolleranza al fruttosio, deficit di lattasi, galattosemia, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o deficit di saccarasi-isomaltasi.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

I dati clinici sull'effetto del carvedilolo durante la gravidanza sono insufficienti. Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto, sulla funzione riproduttiva e sullo sviluppo postnatale.

Il rischio potenziale nell'uomo rimane sconosciuto.

Coriol® è controindicato durante la gravidanza.

I beta-bloccanti riducono la perfusione placentare, il che può portare alla morte fetale intrauterina e al parto prematuro. Inoltre, possono verificarsi effetti indesiderati (in particolare ipoglicemia e bradicardia) nel feto e nel neonato. Esiste un rischio aumentato di complicanze cardiache e polmonari nei neonati nel periodo postnatale. Gli studi sugli animali non hanno mostrato evidenze di teratogenicità del carvedilolo.

Allattamento

Gli studi sugli animali hanno dimostrato che il carvedilolo e/o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno nei ratti.

Non è stato stabilito se il carvedilolo venga escreto nel latte materno umano. Tuttavia, la maggior parte dei beta-bloccanti, in particolare le sostanze lipofile, attraversa il latte materno umano, sebbene in misura variabile. L'allattamento al seno è controindicato.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

All'inizio del trattamento con Coriol® i pazienti possono avvertire capogiri e stanchezza eccessiva, che possono indicare lo sviluppo di ipotensione ortostatica e perdita di coscienza; pertanto, devono astenersi dalla guida di veicoli e dall'uso di macchinari potenzialmente pericolosi.

Modalità e posologia.

Le compresse devono essere assunte con una quantità sufficiente di liquido. Per rallentare l'assorbimento e prevenire effetti ortostatici, Coriol® deve essere assunto dopo i pasti. La dose deve essere titolata individualmente. Il trattamento deve essere iniziato con dosi basse: 3,125 mg (mezza compressa da 6,25 mg), aumentando gradualmente fino al raggiungimento dell'effetto clinico ottimale. Dopo l'assunzione della prima dose e dopo ogni aumento della dose, si raccomanda di misurare la pressione arteriosa del paziente in posizione eretta un'ora dopo l'assunzione, per escludere un'eventuale ipotensione arteriosa.

Il trattamento con Coriol® deve essere interrotto gradualmente, riducendo la dose nell'arco di 1-2 settimane.

Ciò è particolarmente importante nei pazienti con cardiopatia ischemica concomitante (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Se il trattamento è stato interrotto per più di una settimana, la ripresa deve avvenire a partire dalla dose più bassa.

Istruzioni speciali per la posologia

Come per altri beta-bloccanti, e in particolare nei pazienti con cardiopatia coronarica, la sospensione di carvedilolo deve essere effettuata gradualmente con riduzioni settimanali. Ciò è particolarmente importante nei pazienti con cardiopatia ischemica concomitante (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Ipertensione essenziale

La dose iniziale di Coriol® è di 12,5 mg al mattino dopo colazione oppure 6,25 mg due volte al giorno (mattina e sera). Dopo 7-14 giorni, o addirittura dopo 2 giorni di trattamento, la dose deve essere aumentata a 25 mg al mattino oppure a 12,5 mg due volte al giorno. Dopo 14 giorni di trattamento, la dose può essere nuovamente aumentata a 25 mg due volte al giorno.

La dose massima di Coriol® per il trattamento dell'ipertensione arteriosa è di 25 mg due volte al giorno.

La dose iniziale raccomandata di Coriol® per il trattamento dell'ipertensione arteriosa nei pazienti con insufficienza cardiaca è di 3,125 mg* due volte al giorno.

Angina pectoris cronica stabile

La dose iniziale di Coriol® è di 12,5 mg due volte al giorno dopo i pasti. Dopo 2 giorni di trattamento, la dose deve essere aumentata a 25 mg due volte al giorno.

La dose massima di Coriol® per il trattamento dell'angina pectoris cronica è di 25 mg due volte al giorno.

La dose iniziale raccomandata di Coriol® per il trattamento dell'angina nei pazienti con insufficienza cardiaca è di 3,125 mg* due volte al giorno.

Insufficienza cardiaca cronica

Coriol® è raccomandato per il trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica stabile, lieve, moderata o grave, come terapia aggiuntiva ai farmaci standard come diuretici, inibitori dell'ACE o glicosidi digitalici. Coriol® può essere somministrato anche ai pazienti che non tollerano gli inibitori dell'ACE. Coriol® può essere prescritto al paziente solo dopo che le dosi di diuretico, inibitore dell'ACE e glicoside digitale (se utilizzato) sono state stabilizzate. La dose deve essere titolata individualmente. Nei primi 2-3 ore dopo la somministrazione iniziale o dopo ogni aumento della dose, è necessario un attento monitoraggio medico per verificare la tollerabilità del farmaco. Se il paziente presenta una riduzione della frequenza cardiaca a meno di 55 battiti al minuto, la dose di Coriol® deve essere ridotta. In caso di sintomi di ipotensione arteriosa, si deve innanzitutto considerare la possibilità di ridurre la dose del diuretico o dell'inibitore dell'ACE; se queste misure non sono sufficienti, si deve ridurre la dose di Coriol®.

All'inizio del trattamento con Coriol® o dopo un aumento della dose, può verificarsi un peggioramento transitorio dell'insufficienza cardiaca. In tal caso, si deve aumentare la dose del diuretico. Talvolta è necessario ridurre temporaneamente la dose di Coriol® o sospenderlo del tutto. Dopo la stabilizzazione delle condizioni cliniche, il trattamento con Coriol® può essere ripreso o la dose aumentata.

La dose iniziale è di 3,125 mg* due volte al giorno. Se il paziente tollera bene questa dose, essa può essere aumentata gradualmente (ogni 2 settimane) fino al raggiungimento della dose ottimale. Le dosi successive sono: 6,25 mg due volte al giorno, poi 12,5 mg due volte al giorno e 25 mg due volte al giorno. Il paziente deve assumere la dose più alta che tollera bene. La dose massima raccomandata è di 25 mg due volte al giorno per tutti i pazienti con insufficienza cardiaca congestizia grave e per i pazienti con insufficienza cardiaca congestizia lieve o moderata con peso corporeo inferiore a 85 kg. Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia e peso corporeo superiore a 85 kg, la dose può essere aumentata con cautela fino a 50 mg due volte al giorno.

Prima di ogni aumento della dose, lo stato del paziente deve essere valutato per verificare la presenza di sintomi di peggioramento dell'insufficienza cardiaca o di vasodilatazione.

Pazienti anziani

Non è necessario modificare la dose.

Pazienti con compromissione epatica

Coriol® non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione epatica.

Pazienti con compromissione renale

Sulla base dei dati farmacocinetici e dei risultati degli studi clinici nei pazienti con compromissione renale (in particolare insufficienza renale), non si ritiene necessaria una correzione della dose in caso di compromissione renale moderata o grave (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»).

* Se necessario assumere la dose di 3,125 mg, si devono prescrivere altri farmaci a base di carvedilolo nella forma farmaceutica e dose appropriate.

Bambini

Sicurezza ed efficacia di Coriol® nei bambini non sono state stabilite; pertanto, l'uso del medicinale nei bambini è controindicato.

Sovradosaggio.

Sintomi: marcato abbassamento della pressione arteriosa (PA), bradicardia, insufficienza cardiaca, shock cardiogeno, arresto sinusale e arresto cardiaco; possibili disturbi respiratori, broncospasmo, vomito, confusione mentale e crisi convulsive generalizzate. Trattamento: oltre alle misure di supporto generale, è necessario monitorare e correggere i parametri vitali, se necessario in unità di terapia intensiva. Possono essere adottate le seguenti misure:

• posizionare il paziente supino;
• in caso di marcata bradicardia: atropina 0,5-2 mg per via endovenosa;
• per sostenere l'attività cardiovascolare: glucagone 1-10 mg per via endovenosa in bolo, seguito da 2-5 mg/ora come infusione continua;
• simpaticomimetici (dobutamina, isoprenalina, orciprenalina o adrenalina) in dosi variabili a seconda del peso corporeo e della risposta terapeutica.

Se necessario, per l'effetto inotropo positivo si possono somministrare inibitori della fosfodiesterasi. Se nell'ambito del quadro clinico da sovradosaggio prevale l'ipotensione arteriosa, si deve somministrare noradrenalina, prescrivendola in condizioni di monitoraggio continuo dei parametri emodinamici.

In caso di bradicardia resistente al trattamento, è indicato l'uso di un pacemaker artificiale.

In caso di broncospasmo, somministrare beta-adrenomimetici per via aerosol (in caso di inefficacia, per via endovenosa) o aminofillina per via endovenosa. In caso di crisi convulsive, somministrare lentamente per via endovenosa diazepam o clonazepam. Poiché in caso di grave sovradosaggio con sintomi da shock il tempo di dimezzamento del farmaco può essere prolungato, è necessario proseguire la terapia di supporto per un periodo sufficientemente lungo. La durata della terapia di supporto e disintossicazione dipende dalla gravità del sovradosaggio e deve essere protratta fino alla stabilizzazione delle condizioni del paziente.

Carvedilolo non può essere eliminato mediante emodialisi.

In caso di sovradosaggio grave con il paziente in stato di shock cardiogeno, il trattamento di supporto deve essere protratto per un tempo sufficientemente lungo, poiché l'eliminazione o il ripartizionamento di carvedilolo può avvenire più lentamente del solito.

Effetti indesiderati.

Il rischio della maggior parte degli effetti indesiderati associati al carvedilolo è simile per tutte le indicazioni. Le eccezioni sono descritte di seguito ("Descrizione di alcuni effetti indesiderati").

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati del carvedilolo osservati durante studi clinici, studi post-commercializzazione sulla sicurezza o segnalazioni spontanee.

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue:

molto comune ≥ 1/10, comune da ≥ 1/100 a < 1/10, non comune da ≥ 1/1000 a < 1/100, raro da ≥ 1/10000 a < 1/1000, molto raro < 1/10000.

Infezioni e infestazioni:

comune – bronchite, polmonite, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie urinarie.

Ematologico e sistema linfatico:

comune – anemia;

non comune – trombocitopenia;

molto raro – leucopenia.

Sistema immunitario:

molto raro – ipersensibilità (reazione allergica).

Disturbi metabolici:

comune – aumento del peso corporeo, ipercolesterolemia, alterazione del controllo della glicemia (iperglicemia, ipoglicemia) nei pazienti con diabete preesistente.

Sistema psichico:

comune – depressione, umore depresso;

non comune – disturbi del sonno.

Sistema nervoso centrale:

molto comune – cefalea, capogiri;

comune – affaticamento, sincope;

non comune – parestesia.

Organi della vista:

comune – disturbi visivi, riduzione della lacrimazione (occhi secchi), irritazione oculare.

Sistema cardiaco:

molto comune – scompenso cardiaco;

comune – bradicardia, edema, ipervolemia, ritenzione idrica;

non comune – blocco atrioventricolare, angina pectoris.

Sistema vascolare:

molto comune – ipotensione arteriosa;

comune – ipotensione ortostatica, disturbi della circolazione periferica (arti freddi, malattie vascolari periferiche, peggioramento della claudicazione intermittente e sindrome di Raynaud).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

comune – dispnea, edema polmonare, asma in pazienti predisposti;

rado – congestione nasale, sintomi simil-influenzali.

Sistema gastrointestinale:

comune – nausea, diarrea, vomito, dispepsia, dolore addominale;

non comune – stitichezza;

rado – secchezza orale.

Sistema epatobiliare:

molto raro – aumento delle alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e gamma-glutamil transferasi (GGT).

Pelle e tessuto sottocutaneo:

non comune – reazioni cutanee (ad esempio, esantema allergico, dermatite, sudorazione eccessiva, orticaria, prurito, lesioni cutanee simili a psoriasi o a lichen planus), alopecia.

Sistema muscoloscheletrico:

comune – dolore agli arti.

Renale e delle vie urinarie:

comune – insufficienza renale e alterazioni della funzionalità renale in pazienti con malattia vascolare diffusa e/o insufficienza renale preesistente;

rado – disturbi della minzione;

molto raro – incontinenza urinaria nelle donne.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie:

non comune – disfunzione erettile.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione:

molto comune – astenia (affaticamento);

comune – edema, dolore.

Descrizione di alcuni effetti indesiderati.

Ad eccezione di capogiri, disturbi visivi e bradicardia, nessuno degli effetti indesiderati sopra descritti è dipendente dalla dose.

Capogiri, sincope, cefalea e astenia sono generalmente lievi e si verificano più frequentemente all'inizio del trattamento.

Nei pazienti con scompenso cardiaco cronico, durante il titolazione incrementale della dose di carvedilolo, può verificarsi un peggioramento dello scompenso cardiaco e ritenzione idrica (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Lo scompenso cardiaco come effetto indesiderato è stato osservato molto frequentemente sia nei pazienti trattati con placebo (14,5%) che con carvedilolo (15,4%), nei pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro dopo infarto miocardico acuto.

Un peggioramento reversibile della funzionalità renale è stato osservato durante la terapia con carvedilolo in pazienti con insufficienza cardiaca cronica, pressione arteriosa ridotta, cardiopatia ischemica, malattie vascolari sistemiche e/o insufficienza renale preesistente (vedere la sezione «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Poiché questi eventi sono stati osservati in una popolazione di dimensioni non definite, non è sempre possibile valutare con precisione la loro frequenza né stabilire un rapporto causale con l'uso di carvedilolo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. I beta-bloccanti possono indurre la comparsa di diabete latente, peggioramento del diabete preesistente e alterazione del controllo glicemico.

Disturbi psichici. Il carvedilolo può causare allucinazioni.

Disturbi cardiaci. L'arresto del nodo del seno può verificarsi in pazienti predisposti (ad esempio, pazienti anziani o con bradicardia, disfunzione del nodo del seno o blocco atrioventricolare).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Gravi reazioni cutanee indesiderate (necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson) (vedere la sezione «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Iperidrosi.

Disturbi renali e della minzione. Il carvedilolo può causare incontinenza urinaria nelle donne, che scompare alla sospensione del farmaco.

Altri effetti indesiderati possono includere: discinesia, ipoestesia, eruzione allergica, comparsa o peggioramento di placche psoriasiche, processo psoriasico, ipervolemia, alterazioni dei livelli di creatinina e urea, riduzione del livello di protrombina, nonché reazioni come insufficienza epatica acuta e alterazioni della funzionalità epatica in pazienti con aterosclerosi generalizzata.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Personale medico e farmaceutico, nonché pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetto di effetto indesiderato o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

Compresse da 12,5 mg: 7 compresse in un blister; 4 blister in una confezione di cartone; 10 compresse in un blister, 3 blister in una confezione di cartone.

Compresse da 25 mg: 7 compresse in un blister; 4 blister in una confezione di cartone; 14 compresse in un blister, 2 blister in una confezione di cartone; 10 compresse in un blister, 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Soggetto a prescrizione medica.

Produttore. KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.