Комбисарт

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КОМБИСАРТ (KOMBISART)

Состав:

действующие вещества: амлодипин, валсартан;

1 таблетка 5 мг/160 мг содержит: амлодипина беcилата 6,94 мг, что соответствует 5 мг амлодипина, валсартана 160 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;

оболочка: смесь для пленочного покрытия Opadry II Yellow (гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), лактоза моногидрат, диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль (макрогол), оксид железа желтый (Е 172));

или

действующие вещества: амлодипин, валсартан;

1 таблетка 10 мг/160 мг содержит: амлодипина беcилата 13,87 мг, что соответствует 10 мг амлодипина, валсартана 160 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;

оболочка: смесь для пленочного покрытия Opadry II Pink (гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), лактоза моногидрат, диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль (макрогол), оксид железа красный (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 5 мг/160 мг: таблетки овальной формы с плоской поверхностью и скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой, светло-коричнево-желтого цвета;

таблетки 10 мг/160 мг: таблетки овальной формы с плоской поверхностью и скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензина II.

Код АТХ С09D B01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Комбисарт содержит два антигипертензивных компонента с дополнительными механизмами контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан — к классу антагонистов ангиотензина II. Комбинация этих ингредиентов оказывает аддитивный антигипертензивный эффект и снижает артериальное давление в большей степени, чем каждый из компонентов по отдельности.

Амлодипин.

Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим воздействием на гладкие мышцы сосудов, что приводит к снижению периферического сосудистого сопротивления и, как следствие, к снижению артериального давления. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается с дигидропиридиновыми и недигидропиридиновыми сайтами связывания. Сократительные процессы в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках сосудов зависят от поступления внеклеточного кальция в эти клетки через специфические ионные каналы.

После введения терапевтических доз пациентам с артериальной гипертензией амлодипин вызывает вазодилатацию, приводящую к снижению артериального давления в положениях пациента лежа и стоя. Такое снижение артериального давления не сопровождается существенным изменением частоты сердечных сокращений или уровней катехоламинов в плазме при длительном применении.

Эффект коррелирует с концентрациями в плазме у молодых и пожилых пациентов.

У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводят к снижению почечного сосудистого сопротивления и повышению уровня клубочковой фильтрации, а также эффективного почечного потока плазмы без изменений фракции фильтрации или протеинурии.

Как и при применении других блокаторов кальциевых каналов, гемодинамические исследования сердечной функции в покое и при нагрузке (или при ходьбе) у пациентов с нормальной функцией желудочков, получавших амлодипин, в целом показали незначительное повышение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt, конечное диастолическое давление или объем левого желудочка. В гемодинамических исследованиях амлодипин не проявлял негативного инотропного эффекта при применении в терапевтических дозах, даже при одновременном введении с бета-блокаторами.

Амлодипин не изменяет функцию синоатриального узла или предсердно-желудочковой проводимости. При применении амлодипина в комбинации с бета-блокаторами у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией изменения показателей электрокардиограммы не отмечаются.

Наблюдались положительные клинические эффекты амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ишемической болезнью сердца, подтвержденной ангиографически.

Валсартан.

Валсартан является активным, мощным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II, предназначенным для применения внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, которые опосредуют эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II в результате блокады АТ1-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ2-рецепторы, что уравновешивает эффект АТ1-рецепторов. Валсартан не проявляет никакой частичной агонистической активности по отношению к АТ1-рецепторам и обладает значительно большей (примерно в 20 000 раз) аффинностью к АТ1-рецепторам по сравнению с АТ2-рецепторами.

Валсартан не ингибирует АПФ, известный также как кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. В связи с отсутствием влияния на АПФ и потенцированием активности брадикинина или субстанции Р применение антагонистов рецепторов ангиотензина II, как правило, не сопровождается кашлем. В исследованиях, где валсартан сравнивался с ингибитором АПФ, установлено, что частота случаев сухого кашля была значительно ниже (Р < 0,05) у пациентов, получавших валсартан, по сравнению с пациентами, принимавшими ингибитор АПФ (2,6 % против 7,9 % соответственно). У пациентов, ранее получавших ингибитор АПФ, развивался сухой кашель. При лечении валсартаном это осложнение отмечалось в 19,5 % случаев, при лечении тиазидным диуретиком — в 19 % случаев, тогда как в группе пациентов, получавших ингибитор АПФ, кашель наблюдался в 68,5 % случаев (Р < 0,05). Валсартан не взаимодействует и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Назначение препарата пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления без влияния на частоту пульса.

У большинства пациентов после приема внутрь однократной дозы препарата начало антигипертензивного действия отмечается в течение 2 часов, а максимальное снижение артериального давления достигается в течение 4–6 часов.

Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 часов после приема однократной дозы. При регулярном применении препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в течение 2–4 недель и сохраняется на достигнутом уровне при длительной терапии. Внезапная отмена валсартана не приводит к восстановлению артериальной гипертензии или другим побочным клиническим явлениям.

Установлено, что валсартан значительно снижает уровень госпитализации пациентов с хронической сердечной недостаточностью (NYHA II–IV). Более выраженный эффект наблюдался у пациентов, не получавших ингибиторы АПФ или бета-блокаторы. Также установлено, что валсартан снижает сердечно-сосудистую смертность у клинически стабильных пациентов с патологией левого желудочка или левожелудочковой дисфункцией после инфаркта миокарда.

Валсартан/амлодипин.

Комбинация амлодипина и валсартана обеспечивает дозозависимое аддитивное снижение артериального давления во всем интервале терапевтических доз. Гипотензивное действие после приема однократной дозы комбинации сохраняется в течение 24 часов.

Фармакокинетика.

Линейность.

Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.

Амлодипин

Всасывание. После перорального применения терапевтических доз амлодипина в монорежиме максимальная концентрация (С_max) в плазме достигается в течение 6–12 часов. Рассчитанная абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80 %. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение. Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. У пациентов с эссенциальной гипертензией около 97,5 % циркулирующего препарата связывается с белками плазмы.

Биотрансформация. Амлодипин интенсивно (около 90 %) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.

Выведение. Выведение амлодипина из плазмы происходит двухфазно, с периодом полувыведения около 30–50 часов. Равновесные уровни в плазме достигаются после постоянного применения в течение 7–8 дней. 10 % исходного амлодипина и 60 % метаболитов амлодипина выводятся с мочой.

Валсартан

Всасывание. После приема препарата внутрь С_max валсартана в плазме достигается в течение 2–4 часов. Средняя величина абсолютной биодоступности препарата составляет 23 %.

Пища снижает экспозицию валсартана, как показывает AUC (концентрация в плазме — время), примерно на 40 %, и С_max — на 50 %, хотя через 8 часов после применения концентрация валсартана в плазме одинакова для группы, принимавшей препарат натощак, и группы пациентов, принимавших препарат после еды. Снижение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Равновесный объем распределения валсартана после внутривенного введения составляет около 17 л, что указывает на незначительное распределение валсартана в тканях. Валсартан хорошо связывается с белками плазмы (94–97 %), главным образом с альбумином сыворотки.

Биотрансформация. Валсартан в значительной степени не трансформируется, поскольку только 20 % дозы превращается в метаболиты. В плазме в низких концентрациях (менее 10 % AUC валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который фармакологически неактивен.

Выведение. Для валсартана характерна многоэкспоненциальная кинетика выведения (период полувыведения Т_1/2α < 1 час и Т_1/2β около 9 часов). Валсартан выводится преимущественно в неизмененном виде с калом (около 83 % дозы) и с мочой (около 13 % дозы). После внутривенного введения клиренс валсартана в плазме составляет около 2 л/ч, а почечный клиренс — около 0,62 л/ч (примерно 30 % от общего клиренса). Период полувыведения валсартана — 6 часов.

Валсартан/амлодипин

После перорального применения лекарственного средства Комбисарт С_max валсартана и амлодипина в плазме крови достигаются через 3 и 6–8 часов соответственно. Скорость и степень всасывания препарата эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при их применении в виде монопрепаратов.

Особые популяции

Дети

Данные о фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет)

Время достижения С_max амлодипина в плазме крови приблизительно одинаково у пациентов молодого и пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к увеличению AUC и удлинению периода полувыведения. Средняя системная AUC валсартана у лиц пожилого возраста на 70 % выше, чем у пациентов молодшего возраста, поэтому при увеличении дозы необходимо соблюдать осторожность.

Почечная недостаточность

Нарушения функции почек существенно не влияют на фармакокинетику амлодипина. Что касается валсартана, почечный клиренс которого составляет лишь 30 % от общего плазменного клиренса, корреляции между состоянием функции почек и его системной экспозицией не отмечалось.

Нарушение функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к увеличению AUC примерно на 40–60 %. В среднем у пациентов с легкими и умеренными хроническими заболеваниями печени экспозиция (по значениям AUC) валсартана в среднем вдвое превышает таковую у здоровых добровольцев (подобранных по возрасту, полу и массе тела). Пациенты с заболеваниями печени должны быть осторожны при применении препарата.

Клинические характеристики.

Показания.

Эссенциальная гипертензия у взрослых пациентов, артериальное давление которых не контролируется при монотерапии амлодипином или валсартаном.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к активному веществу, производным дигидропиридина или к любому из вспомогательных веществ препарата.
• Тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз печени или холестаз.
• Тяжелые нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл/мин/1,73 м²); препарат также противопоказан пациентам, находящимся на диализе.
• Совместное применение антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА), включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).
• Беременность или планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).
• Тяжелая гипотензия.
• Шок (включая кардиогенный шок).
• Обструкция оттока из левого желудочка (например, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и стеноз аорты тяжелой степени).
• Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Межлекарственные взаимодействия

Исследования межлекарственных взаимодействий препарата Комбисарт с другими лекарственными средствами не проводились.

Лекарственные средства, при совместном применении с которыми следует соблюдать осторожность

Другие гипотензивные препараты

Часто применяемые гипотензивные препараты (например, альфа-блокаторы, диуретики) и другие лекарственные средства, которые могут вызывать гипотензивные нежелательные явления (например, трициклические антидепрессанты, альфа-блокаторы, применяемые для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы), могут усиливать гипотензивное действие комбинации.

Взаимодействия, связанные с амлодипином

Совместное применение не рекомендуется

Грейпфрут или грейпфрутовый сок

Не рекомендуется применение амлодипина с грейпфрутовым соком или грейпфрутом, поскольку у некоторых пациентов может увеличиваться биодоступность препарата, что приведет к усилению гипотензивного эффекта.

Лекарственные средства, при совместном применении с которыми следует соблюдать осторожность

Ингибиторы CYP3A4

Совместное применение амлодипина с более или менее мощными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеазы, азоловыми противогрибковыми препаратами, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамилом или дилтиаземом) может привести к значительному усилению системного действия амлодипина. Клинические проявления таких фармакокинетических изменений могут быть усилены у пожилых пациентов. Может потребоваться клинический мониторинг и коррекция дозы.

Индукторы CYP3A4 (противосудорожные препараты (например, карбамазепин, фенобарбитал, фени тоин, фосфени тоин, примидон), рифампицин, зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum))

При совместном применении известных индукторов CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме может изменяться. Следовательно, необходимо контролировать артериальное давление и корректировать дозировку во время и после совместного применения, особенно при использовании мощных индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, Hypericum perforatum).

Симвастатин

Многократное применение 10 мг амлодипина с 80 мг симвастатина приводит к увеличению экспозиции симвастатина на 77 % по сравнению с применением только симвастатина. Рекомендуется снижение суточной дозы симвастатина до 20 мг у пациентов, принимающих амлодипин.

Дантролен (инфузии)

У животных наблюдались летальные случаи желудочковых фибрилляций и кардиоваскулярных коллапсов, связанных с гиперкалиемией, после применения верапамила и дантролена внутривенно. Из-за риска гиперкалиемии рекомендуется избегать совместного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, у пациентов, склонных к развитию злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественных гипертермий.

Другие

Амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.

Взаимодействия, связанные с валсартаном

Совместное применение не рекомендуется

Литий

При одновременном применении лития с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II, включая валсартан, отмечалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке и его токсичности. Совместное применение валсартана и лития не рекомендуется. Если же применение такой комбинации необходимо, следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови. Риск повышения токсичности лития может дополнительно возрастать при совместном применении Комбисарта и диуретиков.

Добавки калия, калийсберегающие диуретики, заменители соли, содержащие калий, или другие препараты, которые могут повышать уровень калия

Если лекарственные средства, влияющие на калиевые каналы, назначаются в комбинации с валсартаном, следует предусмотреть частый контроль содержания калия в плазме.

Лекарственные средства, при совместном применении с которыми следует соблюдать осторожность

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту ( > 3 г/сут) и неселективные НПВП

При совместном применении антагонистов ангиотензина II и НПВП возможно ослабление гипотензивного действия. Также совместное применение антагонистов ангиотензина II и НПВП может повышать риск ухудшения функции почек и повышения уровня калия в сыворотке крови. Поэтому в начале лечения рекомендуется контролировать функцию почек, а также обеспечивать адекватный уровень жидкости в организме пациента.

Ингибиторы транспортера накопления (рифампицин, циклоспорин) или эфлюксного транспортера (ритонавир)

Валсартан является субстратом печеночного транспортера накопления OATP1B1 и печеночного эфлюксного транспортера MRP2. Совместное применение ингибиторов транспортера накопления (рифампицин, циклоспорин) или эфлюксного транспортера (ритонавир) может увеличивать системную экспозицию валсартана.

Двойная блокада РААС с АРА, ингибиторами АПФ или аллискиреном

Двойная блокада РААС при комбинированном применении ингибиторов АПФ, АРА или аллискирена приводит к увеличению частоты возникновения таких нежелательных явлений, как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с лечением одним лекарственным средством, влияющим на РААС. Поэтому совместное применение АРА, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с аллискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).

Другие

При монотерапии валсартаном клинически значимых лекарственных взаимодействий с такими препаратами, как циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид, не установлено.

Особенности применения.

Пациенты с дефицитом натрия и/или объема циркулирующей крови.

У пациентов с неосложненной артериальной гипертензией (0,4 %) наблюдалась чрезмерная гипотензия. У пациентов с активированной ренин-ангиотензиновой системой (с пониженным содержанием натрия и/или объемом циркулирующей крови и при приеме высоких доз диуретиков), которые принимают блокаторы рецепторов ангиотензина, может развиваться симптоматическая гипотензия. Рекомендуется коррекция этого состояния перед применением лекарственного средства Комбисарт или тщательное медицинское наблюдение в начале терапии.

При возникновении артериальной гипотензии при применении лекарственного средства Комбисарт пациента следует уложить на спину и, при необходимости, провести внутривенную инфузию физиологического раствора. После стабилизации артериального давления можно продолжить лечение.

Гиперкалиемия.

Следует с осторожностью применять одновременно калиевые добавки, калийсберегающие диуретики, заменители соли, содержащие калий, или другие препараты, которые могут повышать уровень калия (гепарин и др.), а также необходим частый контроль содержания калия.

Стеноз почечной артерии.

Лекарственное средство Комбисарт следует применять с осторожностью для лечения гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки, поскольку уровни мочевины и креатинина в сыворотке крови могут повышаться.

Трансплантация почки.

Опыт безопасного применения лекарственного средства Комбисарт у пациентов с недавно перенесенной трансплантацией почки отсутствует.

Нарушения функции печени.

Валсартан выводится преимущественно в неизмененном виде с желчью. Период полувыведения амлодипина удлиняется, а показатель AUC (концентрация в плазме — время) повышается у пациентов с нарушениями функции печени; рекомендации по дозировке не установлены. Особая осторожность необходима при применении лекарственного средства Комбисарт у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени или обструктивными заболеваниями желчного пузыря.

Максимальная рекомендуемая доза для пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени без холестаза составляет 80 мг валсартана.

Нарушения функции почек.

Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени (СКФ > 30 мл/мин/1,73 м²) коррекция дозы не требуется. При умеренных нарушениях функции почек рекомендуется контролировать уровни калия и креатинина в крови.

Совместное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с алискреном противопоказано пациентам с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).

Первичный гиперальдостеронизм.

Пациентам с первичным гиперальдостеронизмом не следует принимать антагонист ангиотензина II валсартан, поскольку их ренин-ангиотензиновая система нарушена вследствие основного заболевания.

Ангионевротический отек.

Отек Квинке, включая отек гортани и голосовой щели, который может привести к обструкции дыхательных путей и/или отеку лица, губ, глотки и/или языка, наблюдался у пациентов, принимавших валсартан. Некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квинке при приеме других препаратов, включая ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Применение лекарственного средства Комбисарт следует немедленно прекратить при возникновении отека Квинке; повторное применение не рекомендуется.

Сердечная недостаточность/состояние после перенесенного инфаркта миокарда.

Вследствие подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у чувствительных пациентов возможны нарушения функции почек. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функция почек может зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистов рецепторов ангиотензина может вызывать развитие олигурии и/или прогрессирующей азотемии, а также (в редких случаях) острой почечной недостаточности и/или смерти. Подобные результаты отмечались при применении валсартана. Пациентам с сердечной недостаточностью или после перенесенного инфаркта миокарда следует оценивать функцию почек.

В исследовании амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью неишемического происхождения III и IV класса по классификации NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) при применении амлодипина частота случаев развития отека легких была выше по сравнению с применением плацебо, однако не было значительной разницы в появлении или ухудшении сердечной недостаточности. Пациентам с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых событий и летальных исходов.

Стеноз аорты и митрального клапана.

Как и при лечении другими вазодилататорами, особенно осторожными должны быть пациенты, у которых диагностирован стеноз митрального клапана или выраженный стеноз аорты низкой степени.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Имеются данные, что совместное применение ингибиторов АПФ, АРА или алискрена повышает риск развития гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому не рекомендуется проводить двойную блокаду РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, АРА или алискрена.

Если двойная блокада абсолютно необходима, ее следует проводить исключительно под наблюдением специалиста с осуществлением частого тщательного мониторинга функции почек, концентраций электролитов и артериального давления. Не следует совместно применять ингибиторы АПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией.

Не изучалось применение лекарственного средства Комбисарт у пациентов с другими заболеваниями, кроме артериальной гипертензии.

Ангионевротический отек кишечника

Сообщалось о случаях ангионевротического отека кишечника у пациентов, принимавших блокаторы рецепторов ангиотензина II, [включая валсартан] (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов наблюдалась боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы исчезали после отмены блокаторов рецепторов ангиотензина II. Если диагностирован ангионевротический отек кишечника, применение валсартана следует прекратить и начать соответствующий мониторинг до полного исчезновения симптомов.

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с такими редкими наследственными нарушениями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, его применять не следует.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Лекарственное средство противопоказано применять беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения при беременности.

Данные эпидемиологических исследований риска тератогенности после экспозиции ингибиторов АПФ в течение первого триместра беременности не были убедительными; однако небольшое увеличение риска исключать нельзя. Хотя данные контролируемых эпидемиологических исследований антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРАII) отсутствуют, подобный риск может возникать при применении препаратов этого класса.

Известно, что экспозиция АРАII во втором и третьем триместрах оказывает токсическое действие на плод у человека (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если АРАII применялись со второго триместра беременности, рекомендуется ультразвуковое исследование функции почек и костей черепа плода.

Новорожденные, матери которых принимали АРАII, должны находиться под тщательным наблюдением в отношении развития артериальной гипотензии.

Период кормления грудью

Амлодипин выделяется в грудное молоко. Часть материнской дозы, получаемая новорожденным, оценивается с интерквартильным диапазоном 3–7 %, максимум 15 %. Влияние амлодипина на новорожденных неизвестно.

Поскольку информация о применении лекарственного средства Комбисарт в период кормления грудью отсутствует, препарат не рекомендуется применять в период кормления грудью; желательно применять альтернативные препараты с изученным профилем безопасности, особенно при кормлении грудью новорожденных или недоношенных детей.

Фертильность

Клинические исследования влияния на фертильность не проводились.

Валсартан

Валсартан не вызывал нежелательных реакций со стороны репродуктивной системы у самцов и самок крыс при пероральном применении в дозах до 200 мг/кг в сутки. Эта доза в 6 раз превышает максимальную рекомендуемую дозу для человека, пересчитанную на мг/м² (в расчетах использовали дозу 320 мг в сутки для перорального приема пациентом с массой тела 60 кг).

Амлодипин

У некоторых пациентов, проходивших лечение блокаторами кальциевых каналов, сообщалось о случаях обратимых биохимических изменений в головках сперматозоидов. Клинических данных о влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. В одном из исследований на крысах были выявлены нежелательные реакции со стороны фертильности самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

У пациентов, принимающих лекарственное средство Комбисарт, может возникать головокружение или ощущение слабости после приема препарата, поэтому они должны учитывать это при управлении автотранспортом и работе с потенциально опасными механизмами.

Амлодипин может слабо или умеренно влиять на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Если пациенты во время применения амлодипина испытывают головокружение, головную боль, усталость или тошноту, их реакция может нарушаться.

Способ применения и дозы.

Пациенты, у которых артериальное давление недостаточно контролируется монопрепаратами амлодипина или валсартана, могут быть переведены на комбинированную терапию лекарственным средством Комбисарт. Рекомендуемая доза – 1 таблетка в сутки. Таблетки Комбисарт можно принимать независимо от приема пищи. Рекомендуется принимать Комбисарт, запивая его небольшим количеством воды.

Пациентов, которые применяют валсартан и амлодипин отдельно, можно перевести на Комбисарт, содержащий те же дозы компонентов.

Перед переходом на комбинацию с фиксированными дозами рекомендуется индивидуальный подбор дозы по компонентам (то есть амлодипина и валсартана). При клинической необходимости возможно непосредственное замещение монотерапии комбинацией с фиксированными дозами.

Максимальная суточная доза препарата Комбисарт – 1 таблетка 5 мг/160 мг или 1 таблетка 10 мг/160 мг (максимально допустимые дозы компонентов препарата – 10 мг по содержанию амлодипина, 320 мг по содержанию валсартана).

Дозирование для отдельных групп пациентов

Нарушение функции почек

Лекарственное средство Комбисарт противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек.

Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется. У пациентов с умеренными нарушениями функции почек рекомендуется контролировать уровни калия и креатинина в крови.

Совместное применение лекарственного средства Комбисарт с алискиреном противопоказано пациентам с нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).

Сахарный диабет

Совместное применение лекарственного средства Комбисарт с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом.

Нарушение функции печени

Лекарственное средство Комбисарт противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. С осторожностью следует применять Комбисарт пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени или обструктивными заболеваниями желчевыводящих путей.

Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени без холестаза максимальная рекомендуемая доза составляет 80 мг валсартана.

Рекомендации по дозировке амлодипина пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени не разработаны. При переводе таких пациентов с артериальной гипертензией и нарушением функции печени на амлодипин или Комбисарт следует назначать наименьшую из рекомендованных доз амлодипина в монотерапии или в составе комбинированной терапии.

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет)

Для пожилых пациентов рекомендованы обычные дозовые схемы.

Следует соблюдать осторожность при увеличении дозы препарата у пожилых пациентов.

При переводе таких пациентов с артериальной гипертензией и нарушением функции печени на амлодипин или Комбисарт следует назначать наименьшую из рекомендованных доз амлодипина в монотерапии или в составе комбинированной терапии.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Комбисарт у детей (в возрасте до 18 лет) не изучались. Данные отсутствуют.

Дети. Исследования лечения этим лекарственным средством у детей (в возрасте до 18 лет) не проводились. Поэтому до получения более полной информации Комбисарт не рекомендуется применять детям.

Передозировка.

Симптомы. На данный момент отсутствует опыт передозировки лекарственным средством Комбисарт. Основным симптомом передозировки валсартаном, вероятно, является выраженная артериальная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипином может привести к прогрессирующей периферической вазодилатации и, возможно, к рефлекторной тахикардии. Имеются данные о значительной и потенциально длительно сохраняющейся системной гипотензии, вплоть до шока и летального исхода.

Редко сообщалось о некардиогенном отеке легких как осложнении передозировки амлодипином, который может проявляться с задержкой (через 24–48 часов после приема) и требовать искусственной вентиляции легких. Ранние реанимационные мероприятия (включая инфузионную терапию) для поддержания перфузии и сердечного выброса могут быть провоцирующими факторами.

Лечение. Если препарат был принят недавно, следует вызвать рвоту или промыть желудок. Всасывание амлодипина значительно снижается при применении активированного угля сразу или в течение двух часов после приема амлодипина.

Клинически значимая артериальная гипотензия, вызванная передозировкой лекарственного средства Комбисарт, требует активной поддержки сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль сердечной и дыхательной функций, приподнимание нижних конечностей пациента, внимание к объему циркулирующей жидкости и диурезу. Для восстановления сосудистого тонуса и артериального давления можно применить сосудосуживающее средство при отсутствии противопоказаний к его применению. При стойком снижении артериального давления, вызванного блокадой кальциевых каналов, может быть целесообразно внутривенное введение глюконата кальция.

Выведение валсартана и амлодипина с помощью гемодиализа маловероятно.

Побочные реакции.

Побочные реакции, наблюдавшиеся наиболее часто или были значительными или тяжелыми: назофарингиты, грипп, повышенная чувствительность, головная боль, обморок, ортостатическая гипотензия, отеки, отеки мягких тканей, отеки лица, периферические отеки, повышенная утомляемость, покраснение лица, астения и приливы.

Во время применения препарата возможно возникновение следующих побочных реакций:

• со стороны крови и лимфатической системы: снижение уровня гемоглобина и гематокрита, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, иногда с пурпурой;
• со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность;
• со стороны органов зрения: нарушение зрения, ослабление зрения;
• со стороны психики: депрессия, тревога, бессонница/расстройства сна, перепады настроения, спутанность сознания;
• со стороны нервной системы: головная боль, нарушение координации, головокружение, постуральное головокружение, дисгевзия, экстрапирамидный синдром, гипертензия, парестезия, периферическая нейропатия, нейропатия, сонливость, обморок, тремор, гипестезия;
• со стороны органов слуха и лабиринта: головокружение, шум в ушах;
• со стороны сердца: тахикардия, ощущение сердцебиения, обморок; аритмии (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий), инфаркт миокарда;
• со стороны сосудистой системы: гиперемия, гипотензия, ортостатическая гипотензия, васкулит;
• со стороны дыхательной системы: кашель, одышка, фаринголарингеальная боль, ринит;
• со стороны питания и обмена веществ: анорексия, гипокалиемия, гипергликемия, гиперкальциемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гипонатриемия;
• со стороны желудочно-кишечного тракта: абдоминальный дискомфорт и боль в верхних отделах живота, изменение ритма дефекации, запор, диарея, тошнота, рвота, сухость во рту, диспепсия, гастрит, панкреатит, гиперплазия десен;
• со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, ангионевротический отек, буллезный дерматит, эритема, мультиформная эритема, экзантема, повышенная потливость, светочувствительность, зуд, пурпура, сыпь, обесцвечивание кожи, крапивница, экссудативный дерматит, синдром Стивенса – Джонсона, отек Квинке, токсический эпидермальный некролиз;
• со стороны костно-мышечной системы: отек суставов, боль в спине, артралгия, мышечные судороги, ощущение тяжести, боль в мышцах, отек голеностопного сустава;
• со стороны почек и мочевыделительной системы: повышение уровня креатинина в крови, нарушение мочеиспускания, повышенное выделение мочи, никтурия, полиурия, почечная недостаточность и нарушения функции почек;
• со стороны репродуктивной системы: импотенция, нарушение эректильной функции, гинекомастия;
• со стороны гепатобилиарной системы: атипичные пробы функции печени, включая повышение уровня билирубина в крови (в основном связанное с холестазом), гепатит, внутрипеченочный холестаз, желтуха;
• общие нарушения: отеки, отек лица, периферические отеки, боль, отек мягких тканей, астения, дискомфорт, недомогание, повышенная утомляемость, гиперемия, приливы, боль в груди, не связанная с сердцем;
• инфекции: назофарингит, грипп;
• лабораторные исследования: повышение уровня калия в крови, увеличение массы тела, уменьшение массы тела.

Дополнительная информация относительно комбинации

Периферический отек, известный побочный эффект амлодипина, у пациентов, принимавших комбинацию амлодипин/валсартан, в целом отмечался с меньшей частотой, чем при применении амлодипина отдельно.

Дополнительная информация относительно компонентов препарата

Нежелательные реакции, ранее отмечавшиеся при применении одного из компонентов препарата (амлодипина или валсартана), могут также возникать и при применении лекарственного средства Комбисарт, даже если они не были отмечены в ходе проведения клинических исследований или в постмаркетинговый период.

Побочные реакции, характерные для амлодипина

Рвота, тошнота, алопеция, диспепсия, одышка, ринит, гастрит, абдоминальная боль, гиперплазия десен, гинекомастия, гипергликемия, импотенция, нарушения мочеиспускания, увеличение частоты мочеиспускания, лейкопения, общее недомогание, шум в ушах, гипотензия, изменения настроения (включая тревожность), миалгия, мышечные судороги, отек лодыжки, периферическая нейропатия, панкреатит, гепатит, тромбоцитопения, васкулит, аллергические реакции, ангионевротический отек, отек Квинке, мультиформная эритема, бессонница, депрессия, спутанность сознания, обморок, головокружение, сонливость, тремор, дисгевзия, гипестезия, нарушение зрения (включая диплопию), изменение окраски кожи, гипергидроз, экссудативный дерматит, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, фоточувствительность, увеличение или уменьшение массы тела, желтуха, крапивница, пурпура, экзантема, зуд; отмечались отдельные случаи экстрапирамидного синдрома, повышение уровней ферментов печени (обычно связанные с холестазом), боль в грудной клетке, ощущение сердцебиения, гипертензия, аритмия, инфаркт миокарда (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий).

Побочные реакции, характерные для валсартана

Снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения, повышение уровня калия в сыворотке крови, повышение значений печеночных проб, включая концентрацию билирубина в сыворотке крови, почечная недостаточность и нарушения функций почек, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, ангионевротический отек, миалгия, васкулит, реакции повышенной чувствительности, включая сывороточную болезнь. Со стороны желудочно-кишечного тракта — очень редко: ангионевротический отек кишечника.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АТ «КИЕВСКИЙ ВИТАМИННЫЙ ЗАВОД».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

04073, Украина, г. Киев, ул. Копильевская, 38.

Web-сайт: www.vitamin.com.ua