Combisart

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Combisart

Composizione:

Principi attivi: amlodipina, valsartan;

1 compressa da 5 mg/160 mg contiene: amlodipina besilato 6,94 mg corrispondente a 5 mg di amlodipina, valsartan 160 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato;

Film coating: miscela per rivestimento filmogeno Opadry II Yellow (idrossipropilmetilcellulosa, lattosio monoidrato, biossido di titanio (E 171), glicole polietilenico (macrogol), ossido di ferro giallo (E 172));

oppure

Principi attivi: amlodipina, valsartan;

1 compressa da 10 mg/160 mg contiene: amlodipina besilato 13,87 mg corrispondente a 10 mg di amlodipina, valsartan 160 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato;

Film coating: miscela per rivestimento filmogeno Opadry II Pink (idrossipropilmetilcellulosa, lattosio monoidrato, biossido di titanio (E 171), glicole polietilenico (macrogol), ossido di ferro rosso (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 5 mg/160 mg: compresse di forma ovale con superficie piatta e bordi smussati, rivestite con film, di colore giallo chiaro tendente al marrone;

compresse da 10 mg/160 mg: compresse di forma ovale con superficie piatta e bordi smussati, rivestite con film, di colore rosa chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati combinati di inibitori dell'angiotensina II.

Codice ATC C09D B01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Combisart contiene due componenti antipertensivi con meccanismi addizionali di controllo della pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione essenziale: l'amlodipina appartiene alla classe dei bloccanti dei canali del calcio, mentre il valsartan appartiene alla classe degli antagonisti dell'angiotensina II. La combinazione di questi principi attivi ha un effetto antipertensivo additivo e riduce la pressione arteriosa in misura maggiore rispetto a ciascun componente somministrato singolarmente.

Amlodipina.

L'amlodipina inibisce il passaggio transmembrana degli ioni calcio nei muscoli lisci del cuore e dei vasi sanguigni. Il meccanismo d'azione antipertensiva dell'amlodipina è dovuto al diretto effetto rilassante sui muscoli lisci vascolari, che determina una riduzione della resistenza vascolare periferica e porta alla diminuzione della pressione arteriosa. Dati sperimentali confermano che l'amlodipina si lega ai siti di legame di tipo diidropiridinico e non diidropiridinico. I processi contrattili del muscolo cardiaco e dei muscoli lisci vascolari dipendono dall'ingresso di calcio extracellulare nelle cellule attraverso specifici canali ionici.

Dopo la somministrazione di dosi terapeutiche in pazienti con ipertensione arteriosa, l'amlodipina induce vasodilatazione, determinando una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che ortostatica. Tale riduzione della pressione arteriosa non è accompagnata da significative variazioni della frequenza cardiaca o dei livelli plasmatici di catecolammine durante il trattamento prolungato.

L'effetto è correlato alle concentrazioni plasmatiche sia nei pazienti giovani che anziani.

In pazienti con ipertensione arteriosa e normale funzione renale, le dosi terapeutiche di amlodipina determinano una riduzione della resistenza vascolare renale e un aumento della filtrazione glomerulare, nonché del flusso plasmatico renale efficace, senza modifiche della frazione filtrata né della proteinuria.

Come osservato con altri bloccanti dei canali del calcio, le misurazioni emodinamiche della funzione cardiaca a riposo e sotto sforzo (o durante la deambulazione) in pazienti con normale funzione ventricolare trattati con amlodipina hanno mostrato complessivamente un lieve aumento dell'indice cardiaco senza effetti significativi sulla dP/dt, sulla pressione telediastolica o sul volume del ventricolo sinistro. Negli studi emodinamici, l'amlodipina non ha mostrato effetti inotropi negativi quando somministrata alle dosi terapeutiche, anche in associazione con beta-bloccanti.

L'amlodipina non altera la funzione del nodo seno-atriale né la conduzione atrioventricolare. Non sono state osservate variazioni dell'elettrocardiogramma nei pazienti con ipertensione arteriosa o angina trattati con amlodipina in combinazione con beta-bloccanti.

Sono stati osservati effetti clinici positivi dell'amlodipina in pazienti con angina cronica stabile, angina vasospastica e cardiopatia ischemica confermata angiograficamente.

Valsartan.

Il valsartan è un antagonista specifico, potente e attivo dei recettori dell'angiotensina II, somministrato per via orale. Agisce selettivamente sui recettori di sottotipo AT1, che sono responsabili degli effetti dell'angiotensina II. L'aumento dei livelli di angiotensina II conseguente al blocco dei recettori AT1 da parte del valsartan può stimolare i recettori AT2 liberi, equilibrando l'effetto dei recettori AT1. Il valsartan non mostra alcuna attività parziale agonista sui recettori AT1 ed ha un'affinità per i recettori AT1 circa 20.000 volte maggiore rispetto ai recettori AT2.

Il valsartan non inibisce l'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA), noto anche come chininasi II, che trasforma l'angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Poiché non influisce sull'ECA né potenzia l'attività della bradichinina o della sostanza P, l'uso degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II generalmente non è associato a tosse. Studi in cui il valsartan è stato confrontato con inibitori dell'ECA hanno dimostrato che l'incidenza di tosse secca era significativamente inferiore (p < 0,05) nei pazienti trattati con valsartan rispetto a quelli trattati con inibitori dell'ECA (2,6 % contro 7,9 % rispettivamente). Nei pazienti precedentemente trattati con inibitori dell'ECA e che avevano sviluppato tosse secca, il trattamento con valsartan ha determinato tale complicanza nel 19,5 % dei casi, con diuretici tiazidici nel 19 %, mentre nei pazienti trattati con inibitori dell'ECA la tosse è stata osservata nel 68,5 % dei casi (p < 0,05). Il valsartan non interagisce né blocca i recettori di altri ormoni o canali ionici noti per svolgere un ruolo importante nella regolazione della funzione cardiovascolare.

La somministrazione del farmaco in pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa senza influire sulla frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione orale di una dose singola, l'inizio dell'attività antipertensiva si osserva entro 2 ore, mentre la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge entro 4–6 ore.

L'effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo una singola dose. Con l'assunzione regolare del farmaco, l'effetto terapeutico massimo si raggiunge generalmente entro 2–4 settimane e si mantiene costante durante la terapia prolungata. L'interruzione improvvisa del valsartan non determina un ripristino dell'ipertensione arteriosa né altri effetti clinici avversi.

È stato dimostrato che il valsartan riduce significativamente il tasso di ospedalizzazione nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica (classe NYHA II–IV). Un effetto più marcato si osserva nei pazienti che non assumono inibitori dell'ECA o beta-bloccanti. È stato inoltre dimostrato che il valsartan riduce la mortalità cardiovascolare nei pazienti clinicamente stabili con patologia del ventricolo sinistro o disfunzione ventricolare sinistra post-infarto miocardico.

Valsartan/amlodipina.

La combinazione di amlodipina e valsartan determina una riduzione additiva e dose-dipendente della pressione arteriosa nell'intero intervallo delle dosi terapeutiche. L'effetto ipotensivo dopo una singola dose combinata persiste per 24 ore.

Farmacocinetica.

Linearità.

Valsartan e amlodipina mostrano farmacocinetica lineare.

Amlodipina

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche di amlodipina da sola, la concentrazione massima (Cmax) nel plasma viene raggiunta entro 6–12 ore. La biodisponibilità assoluta calcolata è compresa tra il 64 e l'80 %. L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell'amlodipina.

Distribuzione. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. In pazienti con ipertensione essenziale, circa il 97,5 % del farmaco circolante è legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione. L'amlodipina viene ampiamente metabolizzata (circa il 90 %) nel fegato a metaboliti inattivi.

Eliminazione. L'eliminazione plasmatica dell'amlodipina è bifasica, con un'emivita di eliminazione di circa 30–50 ore. I livelli plasmatici di equilibrio si raggiungono dopo 7–8 giorni di somministrazione continua. Il 10 % dell'amlodipina iniziale e il 60 % dei suoi metaboliti vengono eliminati con le urine.

Valsartan

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, la Cmax plasmatica del valsartan viene raggiunta entro 2–4 ore. Il valore medio della biodisponibilità assoluta del farmaco è del 23 %.

L'assunzione di cibo riduce l'esposizione al valsartan, come indicato dall'AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo), di circa il 40 %, e la Cmax di circa il 50 %, anche se dopo 8 ore dalla somministrazione la concentrazione plasmatica di valsartan è simile tra il gruppo a digiuno e quello che ha assunto il farmaco dopo il pasto. La riduzione dell'AUC non è associata a una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico; pertanto, il valsartan può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione. Il volume di distribuzione di equilibrio del valsartan dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 l, indicando una distribuzione tissutale non intensiva. Il valsartan si lega ampiamente alle proteine plasmatiche (94–97 %), principalmente all'albumina sierica.

Biotrasformazione. Il valsartan subisce in misura minima biotrasformazione, poiché solo il 20 % della dose viene trasformata in metaboliti. Nel plasma è stato identificato un metabolita idrossimetilico a basse concentrazioni (inferiori al 10 % dell'AUC del valsartan), che è farmacologicamente inattivo.

Eliminazione. Il valsartan presenta una cinetica di eliminazione multi-esponenziale (emivita T1/2α < 1 ora e T1/2β circa 9 ore). Il valsartan viene eliminato principalmente in forma invariata con le feci (circa l'83 % della dose) e con le urine (circa il 13 % della dose). Dopo somministrazione endovenosa, il clearance plasmatico del valsartan è di circa 2 l/ora e il clearance renale è di circa 0,62 l/ora (circa il 30 % del clearance totale). L'emivita di eliminazione del valsartan è di 6 ore.

Valsartan/amlodipina

Dopo somministrazione orale del medicinale Combisart, la Cmax plasmatica di valsartan e amlodipina viene raggiunta rispettivamente dopo 3 e 6–8 ore. La velocità e il grado di assorbimento del farmaco sono equivalenti alla biodisponibilità di valsartan e amlodipina quando somministrati come farmaci singoli.

Popolazioni speciali

Bambini

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica del farmaco nei bambini.

Pazienti anziani (di età ≥ 65 anni)

Il tempo per raggiungere la Cmax plasmatica di amlodipina è approssimativamente uguale nei pazienti giovani e anziani. Nei pazienti anziani, il clearance dell'amlodipina tende a ridursi, determinando un aumento dell'AUC e un prolungamento dell'emivita. L'AUC sistemica media del valsartan negli anziani è del 70 % superiore rispetto ai pazienti più giovani; pertanto, è necessario prestare cautela nell'aumentare la dose.

Insufficienza renale

Il deterioramento della funzione renale non influisce in modo significativo sulla farmacocinetica dell'amlodipina. Per quanto riguarda il valsartan, il cui clearance renale rappresenta solo il 30 % del clearance plasmatico totale, non è stata osservata correlazione tra stato della funzione renale ed esposizione sistemica.

Alterazione della funzione epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica, il clearance dell'amlodipina è ridotto, determinando un aumento dell'AUC di circa il 40–60 %. In media, nei pazienti con malattia epatica cronica lieve o moderata, l'esposizione (definita in base ai valori di AUC) al valsartan è circa doppia rispetto a quella nei volontari sani (abbinati per età, sesso e peso corporeo). I pazienti con malattia epatica devono essere cauti nell'assunzione del farmaco.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione essenziale negli adulti il cui controllo della pressione arteriosa non è raggiunto con la monoterapia con amlodipina o valsartan.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all’ingrediente attivo, ai derivati delle diidropiridine o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Gravi disturbi della funzionalità epatica, cirrosi biliare o colestasi.
• Gravi disturbi della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 30 ml/min/1,73 m²); il medicinale è inoltre controindicato nei pazienti in trattamento dialitico.
• Associazione concomitante di antagonisti recettoriali dell’angiotensina (ARA), inclusi valsartan, o inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) con aliskiren in pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale (VFG < 60 ml/min/1,73 m²).
• Gravidanza o progetto di gravidanza (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).
• Grave ipotensione.
• Shock (incluso shock cardiogeno).
• Ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e stenosi aortica grave).
• Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni tra medicinali

Non sono stati effettuati studi di interazione tra Combisart e altri medicinali.

Medicinali da usare con cautela in associazione

Altri farmaci ipotensivi

Farmaci ipotensivi comunemente usati (ad esempio alfa-bloccanti, diuretici) e altri medicinali che possono indurre effetti indesiderati ipotensivi (ad esempio antidepressivi triciclici, alfa-bloccanti usati nel trattamento dell’iperplasia prostatica benigna) possono potenziare l’effetto ipotensivo della combinazione.

Interazioni legate all’amlodipina

Associazione non raccomandata

Pompelmo o succo di pompelmo

Non è raccomandato l’uso concomitante di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo poiché, in alcuni pazienti, la biodisponibilità del farmaco può aumentare, determinando un potenziamento dell’effetto ipotensivo.

Medicinali da usare con cautela in associazione

Inibitori del CYP3A4

L’associazione concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 più o meno potenti (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può portare ad un aumento significativo dell’esposizione sistemica all’amlodipina. Le manifestazioni cliniche di tali variazioni farmacocinetiche possono essere più evidenti negli anziani. Potrebbero essere necessari monitoraggio clinico e aggiustamento della dose.

Induttori del CYP3A4 (farmaci anticonvulsivanti (ad esempio carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, fosfenitoina, primidone), rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum))

L’associazione concomitante con noti induttori del CYP3A4 può alterare la concentrazione plasmatica di amlodipina. Pertanto, è necessario monitorare la pressione arteriosa e regolare la dose durante e dopo l’associazione concomitante, specialmente in caso di induttori potenti del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, Hypericum perforatum).

Simvastatina

L’assunzione ripetuta di 10 mg di amlodipina con 80 mg di simvastatina determina un aumento dell’esposizione alla simvastatina del 77% rispetto all’assunzione della sola simvastatina. Si raccomanda di ridurre la dose giornaliera di simvastatina a 20 mg nei pazienti che assumono amlodipina.

Dantrolene (per via endovenosa)

Negli animali sono stati osservati casi letali di fibrillazione ventricolare e collasso cardiovascolare correlati all’iperkaliemia dopo somministrazione endovenosa di verapamil e dantrolene. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare l’associazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio, come l’amlodipina, nei pazienti predisposti allo sviluppo di ipertermia maligna e durante il trattamento delle ipertermie maligne.

Altri

L’amlodipina non ha influenzato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina, warfarin o ciclosporina.

Interazioni legate al valsartan

Associazione non raccomandata

Litio

L’associazione concomitante di litio con inibitori dell’ACE o antagonisti recettoriali dell’angiotensina II, inclusi valsartan, ha determinato un aumento reversibile delle concentrazioni sieriche di litio e della sua tossicità. L’associazione concomitante di valsartan e litio non è raccomandata. Se l’uso di tale combinazione è necessario, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli ematici di litio. Il rischio di aumento della tossicità del litio può ulteriormente aumentare con l’uso concomitante di Combisart e diuretici.

Integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio

Se medicinali che influenzano i canali del potassio vengono somministrati in associazione con valsartan, si raccomanda un controllo frequente dei livelli plasmatici di potassio.

Medicinali da usare con cautela in associazione

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico ( > 3 g/giorno) e FANS non selettivi

L’associazione concomitante di antagonisti dell’angiotensina II e FANS può determinare una riduzione dell’effetto ipotensivo. Inoltre, tale associazione può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale e di aumento dei livelli sierici di potassio. Pertanto, all’inizio del trattamento si raccomanda di monitorare la funzionalità renale e garantire un adeguato stato di idratazione del paziente.

Inibitori dei trasportatori di accumulo (rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ritonavir)

Valsartan è substrato del trasportatore epatico di accumulo OATP1B1 e del trasportatore epatico di efflusso MRP2. L’associazione concomitante con inibitori del trasportatore di accumulo (rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ritonavir) può aumentare l’esposizione sistemica a valsartan.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con ARA, inibitori dell’ACE o aliskiren

Il blocco doppio del RAAS con l’associazione di inibitori dell’ACE, ARA o aliskiren aumenta la frequenza di eventi avversi come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un singolo farmaco che agisce sul RAAS. Pertanto, l’associazione concomitante di ARA, inclusi valsartan, o inibitori dell’ACE con aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale (VFG < 60 ml/min/1,73 m²).

Altri

Con la monoterapia con valsartan non sono state osservate interazioni clinicamente significative con i seguenti farmaci: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glipizide.

Caratteristiche particolari di impiego.

Pazienti con deficit di sodio e/o volume ematico circolante.

In pazienti con ipertensione arteriosa non complicata (0,4%) è stata osservata ipotensione eccessiva. Nei pazienti con sistema renina-angiotensina attivato (con ridotto contenuto di sodio e/o volume ematico circolante e in caso di assunzione di alte dosi di diuretici), che assumono bloccanti dei recettori dell'angiotensina, può insorgere ipotensione sintomatica. Si raccomanda la correzione di tale condizione prima dell'uso del medicinale Combisart o un attento monitoraggio medico all'inizio della terapia.

In caso di ipotensione arteriosa durante il trattamento con il medicinale Combisart, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere effettuata un'infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Dopo la stabilizzazione della pressione arteriosa, il trattamento può essere proseguito.

Iperkaliemia.

È necessario prestare cautela nell'associazione con integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.), e si raccomanda un frequente monitoraggio dei livelli ematici di potassio.

Stenosi dell'arteria renale.

Il medicinale Combisart deve essere usato con cautela nel trattamento dell'ipertensione in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria del rene unico poiché i livelli ematici di urea e creatinina possono aumentare.

Trapianto renale.

Non esistono dati sull'uso sicuro del medicinale Combisart in pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale.

Disfunzione epatica.

Il valsartan viene eliminato principalmente in forma invariata con la bile. L'emivita dell'amlodipino è prolungata e l'AUC (area sotto la curva concentrazione-plasma-tempo) aumenta nei pazienti con disfunzione epatica; le raccomandazioni posologiche non sono stabilite. È necessaria particolare cautela nell'uso del medicinale Combisart in pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata o con malattie ostruttive della colecisti.

La dose massima raccomandata per pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata senza colestasi è di 80 mg di valsartan.

Disfunzione renale.

Nei pazienti con disfunzione renale lieve o moderata (FGR > 30 ml/min/1,73 m²) non è necessaria alcuna correzione posologica. In caso di compromissione renale moderata si raccomanda il monitoraggio dei livelli ematici di potassio e creatinina.

L'associazione contemporanea di antagonisti recettoriali dell'angiotensina, incluso il valsartan, o inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) con aliskiren è controindicata nei pazienti con disfunzione renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).

Iperaldosteronismo primario.

Nei pazienti con iperaldosteronismo primario non si deve assumere l'antagonista dell'angiotensina II valsartan, poiché il loro sistema renina-angiotensina è alterato a causa della malattia di base.

Edema angioneurotico.

È stato riportato edema di Quincke, incluso edema della laringe e della fessura glottidea, che può causare ostruzione delle vie respiratorie e/o edema del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua, in pazienti trattati con valsartan. Alcuni di questi pazienti avevano in anamnesi edema di Quincke in seguito all'assunzione di altri farmaci, inclusi inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). L'uso del medicinale Combisart deve essere immediatamente interrotto in caso di insorgenza di edema di Quincke; la ripresa dell'assunzione non è raccomandata.

Insufficienza cardiaca/stato post-infarto miocardico.

A causa dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, in pazienti sensibili possono verificarsi alterazioni della funzione renale. In pazienti con insufficienza cardiaca grave, in cui la funzione renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, l'uso di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) e di antagonisti recettoriali dell'angiotensina ha causato oliguria e/o azotemia progressiva e, raramente, insufficienza renale acuta e/o morte. Risultati simili sono stati osservati con l'uso di valsartan. Nei pazienti con insufficienza cardiaca o post-infarto miocardico si deve valutare la funzione renale.

In uno studio sull'amlodipino in pazienti con insufficienza cardiaca di classe III e IV secondo la classificazione NYHA (New York Heart Association) di origine non ischemica, l'incidenza di edema polmonare è risultata maggiore rispetto al placebo, sebbene non ci fosse una differenza significativa nell'insorgenza o peggioramento dell'insufficienza cardiaca. I bloccanti dei canali del calcio, inclusi l'amlodipino, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia poiché possono aumentare il rischio di eventi cardiovascolari e mortalità.

Stenosi aortica e della valvola mitralica.

Come con altri vasodilatatori, si deve prestare particolare cautela nei pazienti con stenosi della valvola mitralica o stenosi aortica severa.

Doppia bloccata del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS).

Esistono dati che indicano come l'associazione di inibitori dell'ACE, ARA (antagonisti recettoriali dell'angiotensina) o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, non è raccomandata la doppia bloccata del RAAS mediante associazione di inibitori dell'ACE, ARA o aliskiren.

Se la doppia bloccata è strettamente necessaria, deve essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista con monitoraggio frequente e rigoroso della funzione renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa. Non si devono associare inibitori dell'ACE e ARA in pazienti con nefropatia diabetica.

L'uso del medicinale Combisart non è stato studiato in pazienti con altre patologie oltre all'ipertensione arteriosa.

Edema angioneurotico intestinale

Sono stati riportati casi di edema angioneurotico intestinale in pazienti che assumevano antagonisti recettoriali dell'angiotensina II, [incluso valsartan] (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In questi pazienti si sono osservati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono scomparsi dopo la sospensione degli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato edema angioneurotico intestinale, l'assunzione di valsartan deve essere interrotta e deve essere avviato un appropriato monitoraggio fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Il medicinale contiene lattosio; pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza o in donne che intendono diventare incinte. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, l'uso deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza.

I dati epidemiologici sul rischio di teratogenicità dopo esposizione agli inibitori dell'ACE durante il primo trimestre di gravidanza non sono convincenti; tuttavia, un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Sebbene manchino dati da studi epidemiologici controllati sugli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II (ARAII), un rischio simile potrebbe verificarsi con l'uso di farmaci di questa classe.

È noto che l'esposizione agli ARAII durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza ha effetti tossici sul feto umano (riduzione della funzione renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione delle ossa craniche) e sul neonato (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se gli ARAII sono stati usati a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzione renale e l'ossificazione cranica del feto.

I neonati le cui madri hanno assunto ARAII devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di ipotensione arteriosa.

Periodo di allattamento

L'amlodipino viene escreto nel latte materno. La frazione della dose materna assunta dal neonato è stimata nell'intervallo interquartile del 3–7%, con un massimo del 15%. L'effetto dell'amlodipino sul neonato non è noto.

Poiché mancano dati sull'uso del medicinale Combisart durante l'allattamento, il farmaco non è raccomandato in questo periodo; si raccomanda l'uso di farmaci alternativi con profilo di sicurezza noto, specialmente in caso di allattamento di neonati o bambini prematuri.

Fertilità

Non sono stati effettuati studi clinici sull'effetto sulla fertilità.

Valsartan

Il valsartan non ha causato reazioni avverse sul sistema riproduttivo di ratti maschi e femmine dopo somministrazione orale fino a 200 mg/kg/die. Questa dose è 6 volte superiore alla dose massima raccomandata per l'uomo, calcolata in mg/m² (calcolo basato su una dose di 320 mg/die per via orale in un paziente di 60 kg).

Amlodipino

In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono stati riportati casi di alterazioni biochimiche reversibili nelle teste degli spermatozoi. I dati clinici sull'effetto dell'amlodipino sulla fertilità sono insufficienti. In uno studio su ratti sono state osservate reazioni avverse sulla fertilità dei maschi.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Nei pazienti che assumono il medicinale Combisart può insorgere vertigine o sensazione di debolezza dopo l'assunzione del farmaco; pertanto, essi devono tenerne conto durante la guida di veicoli a motore e l'uso di macchinari potenzialmente pericolosi.

L'amlodipino può influire debolmente o moderatamente sulla capacità di guidare veicoli a motore e di lavorare con altri macchinari. Se durante l'assunzione di amlodipino il paziente avverte vertigini, cefalea, affaticamento o nausea, la sua reattività può risultare alterata.

Modalità e posologia di somministrazione.

I pazienti con pressione arteriosa inadeguatamente controllata dai singoli principi attivi amlodipina o valsartan possono essere passati alla terapia combinata con il medicinale Combisart. La dose raccomandata è di 1 compressa al giorno. I compresse di Combisart possono essere assunte indipendentemente dai pasti. Si raccomanda di assumere Combisart con una piccola quantità di acqua.

I pazienti che assumono valsartan e amlodipina separatamente possono essere passati a Combisart contenente le stesse dosi dei componenti.

Prima del passaggio alla combinazione a dosi fisse, si raccomanda un'ottimizzazione individuale della dose per ciascun componente (cioè amlodipina e valsartan). In caso di necessità clinica, può essere presa in considerazione la sostituzione diretta della monoterapia con una combinazione a dosi fisse.

La dose massima giornaliera del medicinale Combisart è di 1 compressa da 5 mg/160 mg oppure 1 compressa da 10 mg/160 mg (dosi massime consentite dei componenti del medicinale: 10 mg di amlodipina, 320 mg di valsartan).

Posologia per specifiche categorie di pazienti

Alterazioni della funzionalità renale

Il medicinale Combisart è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale.

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è richiesta alcuna correzione della dose. Nei pazienti con compromissione renale moderata si raccomanda il monitoraggio dei livelli ematici di potassio e creatinina.

L’uso concomitante di Combisart con aliskiren è controindicato nei pazienti con compromissione renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).

Diabete mellito

L’uso concomitante di Combisart con aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito.

Alterazioni della funzionalità epatica

Combisart è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. Combisart deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata o con malattie ostruttive delle vie biliari.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata senza colestasi, la dose massima raccomandata di valsartan è di 80 mg.

Non sono disponibili raccomandazioni specifiche sulla posologia dell’amlodipina per pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nei pazienti ipertesi con compromissione epatica che vengono passati all’amlodipina o a Combisart, deve essere prescritta la dose minima raccomandata di amlodipina, sia in monoterapia che in terapia combinata.

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Per i pazienti anziani sono raccomandate le normali posologie.

Si deve usare cautela nell’aumentare la dose del medicinale nei pazienti anziani.

Nei pazienti ipertesi con compromissione epatica che vengono passati all’amlodipina o a Combisart, deve essere prescritta la dose minima raccomandata di amlodipina, sia in monoterapia che in terapia combinata.

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati sull’efficacia e la sicurezza dell’uso di Combisart nei bambini (età inferiore a 18 anni).

Bambini. Non sono stati condotti studi sul trattamento con questo medicinale nei bambini (età inferiore a 18 anni). Pertanto, fino a quando non saranno disponibili informazioni più complete, l’uso di Combisart nei bambini non è raccomandato.

Sovradosaggio.

Manifestazioni. Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con Combisart. Il sintomo principale di un sovradosaggio con valsartan è probabilmente una marcata ipotensione arteriosa con vertigini. Un sovradosaggio di amlodipina può causare una vasodilatazione periferica progressiva e possibilmente tachicardia riflessa. Sono disponibili dati su ipotensione sistemica significativa e potenzialmente prolungata, fino a shock e esito fatale.

Raramente è stato riportato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di sovradosaggio di amlodipina, che può manifestarsi con insorgenza ritardata (24-48 ore dopo l’assunzione) e richiedere ventilazione artificiale. Le prime misure di rianimazione (incluso il sovraccarico di liquidi) per sostenere la perfusione e la gittata cardiaca possono rappresentare fattori scatenanti.

Trattamento. Se il medicinale è stato recentemente ingerito, si deve indurre il vomito o effettuare lavanda gastrica. L’assorbimento di amlodipina è notevolmente ridotto se si somministra carbone attivo immediatamente o entro due ore dall’assunzione di amlodipina.

Un’ipotensione arteriosa clinicamente significativa causata da sovradosaggio di Combisart richiede un supporto attivo del sistema cardiovascolare, compreso un frequente monitoraggio della funzione cardiaca e respiratoria, sollevamento degli arti inferiori, attenzione al volume ematico circolante e alla diuresi. Per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, può essere utilizzato un agente vasopressore in assenza di controindicazioni al suo utilizzo. In caso di riduzione persistente della pressione arteriosa dovuta al blocco dei canali del calcio, può essere utile l’infusione endovenosa di gluconato di calcio.

L’eliminazione di valsartan e amlodipina mediante emodialisi è improbabile.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati osservati più frequentemente o che erano significativi o gravi: nasofaringiti, influenza, ipersensibilità, cefalea, sincope, ipotensione ortostatica, edemi, edemi dei tessuti molli, edemi del volto, edemi periferici, affaticamento aumentato, arrossamento del volto, astenia e vampate.

Durante l'uso del medicinale possono manifestarsi i seguenti effetti indesiderati:

• a carico del sangue e del sistema linfatico: riduzione dei livelli di emoglobina ed ematocrito, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, talvolta con porpora;
• a carico del sistema immunitario: ipersensibilità;
• a carico degli organi della vista: disturbi visivi, riduzione dell'acuità visiva;
• a carico della sfera psichica: depressione, ansia, insonnia/disturbi del sonno, alterazioni dell'umore, confusione mentale;
• a carico del sistema nervoso: cefalea, disturbi della coordinazione, vertigini, vertigini posturali, disgeusia, sindrome extrapiramidale, ipertensione, parestesia, neuropatia periferica, neuropatia, sonnolenza, sincope, tremore, ipoestesia;
• a carico dell'organo dell'udito e del labirinto: vertigini, acufene;
• a carico del cuore: tachicardia, palpitazioni, sincope; aritmie (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale), infarto miocardico;
• a carico del sistema vascolare: iperemia, ipotensione, ipotensione ortostatica, vasculite;
• a carico dell'apparato respiratorio: tosse, dispnea, dolore faringo-laringeo, rinite;
• a carico dell'alimentazione e del metabolismo: anoressia, ipokaliemia, iperglicemia, ipercalcemia, iperlipidemia, iperuricemia, iponatriemia;
• a carco del sistema gastrointestinale: disagio addominale e dolore nella parte superiore dell'addome, alterazione del ritmo intestinale, stitichezza, diarrea, nausea, vomito, bocca secca, dispepsia, gastrite, pancreatite, iperplasia gengivale;
• a carico della pelle e dei tessuti sottocutanei: alopecia, angioedema, dermatite bollosa, eritema, eritema multiforme, esantema, sudorazione aumentata, fotosensibilità, prurito, porpora, eruzione cutanea, decolorazione della pelle, orticaria, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, edema di Quincke, necrolisi epidermica tossica;
• a carico dell'apparato muscolo-scheletrico: gonfiore delle articolazioni, dolore alla schiena, artralgia, crampi muscolari, sensazione di pesantezza, dolore muscolare, gonfiore della caviglia;
• a carico dei reni e del sistema urinario: aumento della creatinina nel sangue, disturbi della minzione, aumento dell'escrezione urinaria, nicturia, polachiuria, insufficienza renale e alterazioni della funzionalità renale;
• a carico del sistema riproduttivo: impotenza, disturbi della funzione erettile, ginecomastia;
• a carico del sistema epatobiliare: alterazioni atipiche dei test di funzionalità epatica, compreso l'aumento della bilirubina nel sangue (principalmente associato a colestasi), epatite, colestasi intraepatica, ittero;
• disturbi generali: edemi, edema del volto, edemi periferici, dolore, edema dei tessuti molli, astenia, disagio, malessere, affaticamento aumentato, iperemia, vampate, dolore toracico non cardiaco;
• infezioni: nasofaringite, influenza;
• esami di laboratorio: aumento del potassio nel sangue, aumento del peso corporeo, diminuzione del peso corporeo.

Informazioni aggiuntive sulla combinazione

L'edema periferico, un effetto indesiderato noto dell'amlodipino, nei pazienti trattati con la combinazione amlodipino/valsartan si è verificato generalmente con una frequenza inferiore rispetto al trattamento con amlodipino da solo.

Informazioni aggiuntive sui componenti del medicinale

Gli effetti indesiderati precedentemente osservati con l'uso di uno dei componenti del medicinale (amlodipino o valsartano) possono manifestarsi anche con l'uso del medicinale Combisart, anche se non sono stati riportati durante gli studi clinici o nel periodo post-marketing.

Effetti indesiderati caratteristici dell'amlodipino

Vomito, nausea, alopecia, dispepsia, dispnea, rinite, gastrite, dolore addominale, iperplasia gengivale, ginecomastia, iperglicemia, impotenza, disturbi urinari, aumento della frequenza della minzione, leucopenia, malessere generale, acufene, ipotensione, alterazioni dell'umore (inclusa ansia), mialgia, crampi muscolari, gonfiore della caviglia, neuropatia periferica, pancreatite, epatite, trombocitopenia, vasculite, reazioni allergiche, angioedema, edema di Quincke, eritema multiforme, insonnia, depressione, confusione mentale, sincope, vertigini, sonnolenza, tremore, disgeusia, ipoestesia, disturbi visivi (inclusa diplopia), alterazione del colore della pelle, iperidrosi, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, fotosensibilità, aumento o diminuzione del peso corporeo, ittero, orticaria, porpora, esantema, prurito; sono stati segnalati singoli casi di sindrome extrapiramidale, aumento dei livelli degli enzimi epatici (generalmente associato a colestasi), dolore toracico, palpitazioni, ipertensione, aritmia, infarto miocardico (inclusi bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale).

Effetti indesiderati caratteristici del valsartano

Riduzione del livello di emoglobina, riduzione del livello di ematocrito, neutropenia, trombocitopenia, aumento del potassio nel siero, aumento dei valori degli esami epatici, inclusa la concentrazione di bilirubina nel siero, insufficienza renale e alterazioni della funzionalità renale, aumento della creatinina nel siero, angioedema, mialgia, vasculite, reazioni di ipersensibilità, inclusa malattia da siero. A carico del tratto gastrointestinale – molto raramente: angioedema intestinale.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 10 compresse in blister; 3 blister in una confezione.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. AT «FABBRICA VITAMINE DI KIEV».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

04073, Ucraina, Kiev, via Kopilivska, 38.

Sito web: www.vitamin.com.ua