Комбисарт н

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КОМБИСАРТ Н (KOMBISARTH)

Состав:

действующие вещества: амлодипин, валсартан, гидрохлортиазид;

1 таблетка 5 мг/160 мг/12,5 мг содержит: амлодипина беcилата 6,94 мг, что соответствует 5 мг амлодипина; валсартана 160 мг; гидрохлортиазида 12,5 мг;

вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;

оболочка: смесь для пленочного покрытия Opadry II White 32F280008 (гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза); лактоза моногидрат; диоксид титана (Е 171); полиэтиленгликоль (макрогол));

или

действующие вещества: амлодипин, валсартан, гидрохлортиазид;

1 таблетка 10 мг/160 мг/12,5 мг содержит: амлодипина беcилата 13,87 мг, что соответствует 10 мг амлодипина; валсартана 160 мг; гидрохлортиазида 12,5 мг;

вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;

оболочка: смесь для пленочного покрытия Opadry II Orange 32F230000 (гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза); лактоза моногидрат; диоксид титана (Е 171); полиэтиленгликоль (макрогол); оксид железа желтый (Е 172); оксид железа красный (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 5 мг/160 мг/12,5 мг: таблетки овальной формы с плоской поверхностью и скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой белого цвета;

таблетки 10 мг/160 мг/12,5 мг: таблетки овальной формы с плоской поверхностью и скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой светлого красновато-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антагонисты ангиотензина II, прочие комбинации.

Код АТХ C09D X01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

В состав Комбисарт Н входят три антигипертензивных средства с взаимодополняющими механизмами контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин — из класса антагонистов кальция, валсартан — из класса антагонистов ангиотензина II, а гидрохлортиазид — из класса тиазидных диуретиков.

Комбинация этих трёх компонентов характеризуется взаимодополняющим антигипертензивным действием.

Амлодипин

Амлодипин, входящий в состав Комбисарт Н, ингибирует трансмембранный вход ионов кальция в мышцы сердца и гладкие мышцы сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкие мышцы сосудов, что приводит к снижению резистентности периферических сосудов и артериального давления.

Амлодипин в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией вызывает вазодилатацию, приводящую к снижению артериального давления в положении лёжа и стоя. Такое снижение артериального давления не сопровождается выраженными изменениями частоты сердечных сокращений или уровня катехоламинов в плазме крови при длительном применении.

Концентрации в плазме крови соотносятся с эффектом как у молодых пациентов, так и у пациентов пожилого возраста.

У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к снижению резистентности почечных сосудов и повышению скорости клубочковой фильтрации и эффективного почечного плазмотока без изменений фильтрационной фракции или протеинурии.

Валсартан

Валсартан — активное при пероральном применении, мощное и специфическое вещество, антагонист рецепторов ангиотензина II. Валсартан действует селективно на подтип АТ1-рецепторов, ответственных за известные эффекты ангиотензина II.

Приём валсартана пациентами с артериальной гипертензией способствует снижению артериального давления без влияния на частоту пульса.

У большинства пациентов после перорального однократного приёма начало гипотензивного эффекта наступает в течение 2 часов, а максимальное снижение артериального давления достигается в течение 4–6 часов. Антигипертензивное действие сохраняется в течение 24 часов после приёма препарата. При повторном применении максимальное снижение артериального давления (при всех режимах дозирования) достигается, как правило, в течение 2–4 недель.

Гидрохлортиазид

Местом действия тиазидных диуретиков является преимущественно дистальные извитые канальцы почек. Подтверждено, что в корковом слое почек существуют высокосродные рецепторы, являющиеся основным центром связывания тиазидных диуретиков и ингибирования транспорта NaCl в дистальные извитые канальцы. Механизм действия тиазидов заключается в ингибировании переносчиков Na+Cl–, возможно, путём конкуренции за центры Cl–, что, в свою очередь, влияет на механизмы реабсорбции электролитов: непосредственно усиливает экскрецию натрия и хлора примерно в эквивалентной степени и опосредованно, благодаря диуретическому эффекту, снижает объём плазмы с последующим повышением активности ренина в плазме крови, секреции альдостерона и выведением калия с мочой, а также снижением уровня калия в сыворотке крови.

Немеланомный рак кожи

Имеющиеся данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о кумулятивной дозозависимой связи между экспозицией гидрохлортиазида и развитием НМРК. Одно исследование включало 71 533 случая базальноклеточного рака (из них 1 430 833 человека из контрольной группы) и 8 629 случаев плоскоклеточного рака (из них 172 462 человека из контрольной группы). Высокая доза гидрохлортиазида (≥50 000 мг кумулятивно) была связана со скорректированным отношением шансов (OR) 1,29 (95% ДИ: 1,23–1,35) для базальноклеточного рака и 3,98 (95% ДИ: 3,68–4,31) для плоскоклеточного рака. Кумулятивная дозозависимая зависимость наблюдалась как при базальноклеточном, так и при плоскоклеточном раке. Другое исследование показало возможную связь между раком губ и применением гидрохлортиазида: 633 случая рака губ были сопоставлены с 63 067 контрольными группами населения с использованием стратегии отбора риска. Была продемонстрирована кумулятивная зависимость «доза–ответ» со скорректированным OR 2,1 (95% ДИ: 1,7–2,6), увеличивающимся до OR 3,9 (3,0–4,9) при высокой дозе (~25 000 мг) и OR 7,7 (5,7–10,5) при самой высокой дозе (~100 000 мг).

Другое: двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Были проведены два крупных рандомизированных контролируемых исследования ONTARGET (исследование, продолжающееся до достижения конечного результата, по изучению действия телмисартана отдельно и в комбинации с рамиприлом) и VA NEPHRON-D (исследование диабетической нефропатии, проводимое Министерством по делам ветеранов), в которых изучалось одновременное применение ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II.

Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов, имевших в анамнезе сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания или сахарный диабет 2 типа с признаками поражения органов-мишеней. Исследование VA NEPHRON-D проводилось с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не выявили существенного благоприятного действия на функции почек и/или сердечно-сосудистую систему и уровень смертности; в то же время был отмечен повышенный риск гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. С учётом аналогичных фармакодинамических свойств эти результаты также актуальны для других ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II.

В связи с этим не рекомендуется одновременное применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II пациентам с диабетической нефропатией (см. раздел «Особенности применения»).

Кроме того, было проведено исследование ALTITUDE (изучение действия алискирена у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в котором конечными точками были изменения функции сердечно-сосудистой системы и почек), в котором оценивались преимущества добавления алискирена к стандартной терапии (ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II) у пациентов с диабетом 2 типа и хроническими заболеваниями почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или заболеваниями обоих видов. Исследование было преждевременно завершено из-за повышенного риска неблагоприятных исходов. Смертельные случаи вследствие сердечно-сосудистых заболеваний и инсульты отмечались значительно чаще в группе терапии с добавлением алискирена, чем в группе плацебо; кроме того, нежелательные явления и серьёзные нежелательные явления (гиперкалиемия, гипотензия и нарушения функции почек) чаще наблюдались в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Фармакокинетика.

Линейность

Амлодипин, валсартан и гидрохлортиазид демонстрируют линейную фармакокинетику.

Амлодипин/валсартан/гидрохлортиазид

После перорального приёма препарата Комбисарт Н здоровыми взрослыми добровольцами максимальные концентрации амлодипина, валсартана и гидрохлортиазида в плазме крови достигались в течение 6–8 часов, 3 часов и 2 часов соответственно. Скорость и объём абсорбции амлодипина, валсартана и гидрохлортиазида при приёме препарата Комбисарт Н аналогичны показателям, наблюдавшимся при приёме его компонентов как отдельных препаратов.

Амлодипин

Абсорбция. После перорального приёма отдельно амлодипина в терапевтических дозах максимальная концентрация в плазме крови достигалась через 6–12 часов. Абсолютная биодоступность составляла от 64 до 80 %. Приём пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение. Объём распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Исследования in vitro амлодипина показали, что около 97,5 % препарата, находящегося в циркулирующей крови, связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация. Амлодипин активно (примерно 90 %) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.

Выведение. Амлодипин выводится из плазмы крови двухфазно, конечный период полувыведения составляет приблизительно 30–50 часов. Равновесная концентрация в плазме достигается после постоянного приёма в течение 7–8 дней. 10 % исходного амлодипина и 60 % метаболитов амлодипина выводятся с мочой.

Валсартан

Абсорбция. После перорального приёма отдельно валсартана его максимальные концентрации достигаются через 2–4 часа. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23 %. Приём пищи снижает экспозицию (по AUC) валсартана примерно на 40 %, а максимальную концентрацию в плазме крови (Сmax) — примерно на 50 %, хотя примерно через 8 часов после приёма концентрация валсартана является сходной в группах приёма препарата натощак и после еды. Однако такое снижение показателя AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно применять независимо от приёма пищи.

Распределение. Объём распределения валсартана в равновесном состоянии после внутривенного введения составляет приблизительно 17 литров, что указывает на отсутствие обширного распределения валсартана. Валсартан активно связывается с белками сыворотки крови (94–97 %), главным образом с альбуминами сыворотки крови.

Биотрансформация. Валсартан не претерпевает значительных трансформаций, поскольку лишь около 20 % дозы выводится в виде метаболитов. Гидроксиметаболит был идентифицирован в плазме крови в низких концентрациях (менее 10 % от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.

Выведение. Валсартан выводится преимущественно с калом (примерно 83 % дозы) и с мочой (примерно 13 % дозы), главным образом в неизменённом виде. После внутривенного введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/час, а почечный клиренс — 0,62 л/час (примерно 30 % от общего клиренса). Период полувыведения валсартана — 6 часов.

Гидрохлортиазид

Абсорбция. Абсорбция гидрохлортиазида после перорального приёма происходит быстро (Тmax приблизительно 2 часа). Повышение среднего AUC является линейным и пропорциональным дозе при применении в терапевтическом диапазоне доз. Не наблюдается изменений кинетики гидрохлортиазида при повторном применении, а кумуляция была минимальной при приёме 1 раз в сутки. При одновременном приёме с пищей отмечалось как повышение, так и снижение системной доступности гидрохлортиазида по сравнению с приёмом натощак. Выраженность этих эффектов незначительна и имеет малую клиническую значимость. Абсолютная биодоступность гидрохлортиазида составляет 60–80 % после перорального приёма.

Распределение. Видимый объём распределения составляет 4–8 л/кг. Гидрохлортиазид в циркулирующей крови связывается с белками плазмы крови (40–70 %), главным образом с альбуминами сыворотки крови. Гидрохлортиазид также накапливается в эритроцитах в уровнях, превышающих уровни в плазме крови в 1,8 раза.

Биотрансформация. Гидрохлортиазид выводится в неизменённом виде.

Выведение. Более 95 % абсорбированной дозы выводится в неизменённом виде с мочой. Почечный клиренс складывается из пассивной фильтрации и активной секреции в почечных канальцах. Период полувыведения — 6–15 часов.

Отдельные группы пациентов

Дети (до 18 лет)

Отсутствуют данные о фармакокинетике у детей.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет)

Время достижения Сmax амлодипина схожее у молодых и пожилых пациентов. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к повышению показателя площади под кривой (AUC) и периода полувыведения. Средний системный показатель AUC валсартана на 70 % выше у пациентов пожилого возраста, чем у более молодых пациентов, поэтому дозу таким пациентам повышают с осторожностью.

Системная экспозиция валсартана несколько выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми пациентами, но это не имеет клинической значимости.

Ограниченные данные указывают на то, что системный клиренс гидрохлортиазида снижен как у здоровых добровольцев пожилого возраста, так и у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией по сравнению с более молодыми здоровыми добровольцами.

Поскольку три компонента препарата одинаково хорошо переносятся молодыми пациентами и пациентами пожилого возраста, рекомендован обычный режим дозирования.

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек существенно не влияет на фармакокинетику амлодипина. Как и ожидалось, для препарата, почечный клиренс которого составляет лишь 30 % от общего плазменного клиренса, не наблюдалось взаимосвязи между функцией почек и системной экспозицией валсартана. Поэтому пациенты с нарушением функции почек лёгкой и умеренной степени тяжести могут применять препарат в обычной начальной дозе.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению показателя AUC примерно на 40–60 %. В среднем у пациентов с хроническими заболеваниями печени лёгкой и умеренной степени тяжести экспозиция (по показателю AUC) валсартана в 2 раза выше, чем у взрослых добровольцев (сгруппированных по возрасту, полу и массе тела). Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с заболеваниями печени.

Комбинация амлодипин/валсартан/гидрохлортиазид не тестировалась на генотоксичность и канцерогенность, поскольку не наблюдалось признаков взаимодействия между этими препаратами, которые представлены на рынке в течение длительного времени. Однако амлодипин, валсартан и гидрохлортиазид тестировались индивидуально на генотоксичность и канцерогенность; были получены отрицательные результаты.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение эссенциальной гипертензии у взрослых пациентов с артериальным давлением, адекватно контролируемым комбинацией амлодипина, валсартана и гидрохлортиазида, применяемых как три отдельных препарата или как два препарата, один из которых является комбинированным.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующим веществам, другим сульфонамидам, производным дигидропиридина или к любой вспомогательной субстанции.

• Беременность или планирование беременности (см. «Применение в период беременности или лактации»).

• Нарушение функции печени, билиарный цирроз или холестаз.

• Тяжелые нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл/мин/1,73 м²), анурия, а также проведение диализа.

• Совместное применение препарата Комбисарт Н со средствами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).

• Рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, симптоматическая гиперурикемия.

• Тяжелая гипотензия.

• Шок (включая кардиогенный шок).

• Обструкция оттока из левого желудочка (например, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и тяжелый аортальный стеноз).

• Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия Комбисарт Н с другими лекарственными препаратами не проводились. В таблице 1 представлена только информация о взаимодействии с другими лекарственными препаратами, известная для каждой отдельной действующей субстанции.

Однако важно учитывать, что препарат Комбисарт Н может усиливать гипотензивный эффект других антигипертензивных препаратов.

Таблица 1

Одновременное применение не рекомендуется
Компоненты Комбисарту Н	Лекарственные средства и вещества, с которыми существуют взаимодействия	Эффект при взаимодействии
Валсартан и гидрохлортиазид	Литий	О повышении концентрации лития в сыворотке крови и токсичности сообщалось при одновременном применении лития с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II, включая валсартан, или тиазидами, такими как гидрохлортиазид. Поскольку почечный клиренс лития снижается тиазидами, риск токсичности лития, вероятно, может увеличиваться при применении Комбисарту Н. В связи с этим рекомендуется тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови при совместном применении препаратов.
Валсартан	Калийсберегающие диуретики, добавки калия, заменители соли, содержащие калий, и другие средства, которые могут повышать уровни калия	Если необходимо применение лекарственного препарата, влияющего на уровень калия, в комбинации с валсартаном, рекомендуется часто проверять уровень калия в плазме крови.
Амлодипин	Грейпфрут или грейпфрутовый сок	Применение амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку биоэквивалентность может увеличиваться у некоторых пациентов, что приводит к усилению эффекта снижения артериального давления.
Одновременное применение требует осторожности
Компоненты Комбисарту Н	Лекарственные средства и вещества, с которыми существуют взаимодействия	Эффект при взаимодействии
Амлодипин	Ингибиторы CYP3A4 (такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир)	Исследования с участием пожилых пациентов показали, что дилтиазем ингибирует метаболизм амлодипина, возможно, за счет участия CYP3A4 (концентрация в плазме крови увеличивается примерно на 50 % и эффект амлодипина усиливается). Нельзя исключить вероятность того, что более мощные ингибиторы CYP3A4 (такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут повышать концентрацию амлодипина в плазме более выраженно, чем дилтиазем. Одновременное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, азольные противогрибковые средства, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному увеличению экспозиции амлодипина. Клинические проявления этих фармакокинетических изменений могут быть более выраженными у пожилых пациентов. Таким образом, могут потребоваться клинический мониторинг и коррекция дозы.
	Индукторы CYP3A4 (противосудорожные препараты [такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенилтоин, фосфенитоин, примидон], рифампицин, зверобой)	Нет данных о влиянии индукторов CYP3A4 на амлодипин. Одновременное применение индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, зверобоя) может приводить к снижению концентраций амлодипина в плазме крови. Рекомендуется проводить клинический мониторинг с возможной коррекцией дозы амлодипина в течение лечения индуктором и после его отмены. Амлодипин следует применять с осторожностью вместе с индукторами CYP3A4.
	Симвастатин	Применение многократных доз 10 мг амлодипина с 80 мг симвастатина приводит к увеличению экспозиции симвастатина на 77 % по сравнению с применением одного симвастатина. Рекомендуется снижать суточную дозу симвастатина до 20 мг пациентам, которые принимают амлодипин.
	Дантролен (инфузии)	У животных наблюдались летальные случаи вследствие желудочковых фибрилляций и кардиоваскулярных коллапсов в связи с гиперкалиемией после применения верапамила и дантролена внутривенно. Из-за риска гиперкалиемии рекомендуется избегать сопутствующего применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам, чувствительным к злокачественной гипертермии, и при лечении злокачественных гипертермий.
Валсартан и гидрохлортиазид	Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту (> 3 г/сутки) и неселективные НПВП	НПВП могут ослаблять антигипертензивный эффект как антагонистов ангиотензина II, так и гидрохлортиазида при одновременном применении. Кроме того, одновременное применение препарата Комбисарт Н и НПВП может привести к ухудшению функции почек и повышению уровня калия в сыворотке крови. Поэтому рекомендуется проводить мониторинг функции почек в начале лечения, а также соответствующую гидратацию пациента.
Валсартан	Ингибиторы транспортера накопления (рифампицин, циклоспорин) или эффлюксного транспортера (ритонавир)	Результаты исследований in vitro с тканью печени человека показали, что валсартан является субстратом печеночного транспортера накопления OATP1B1 и печеночного эффлюксного транспортера MRP2. Совместное применение ингибиторов транспортера накопления (рифампицин, циклоспорин) или эффлюксного транспортера (ритонавир) может увеличивать системную экспозицию валсартана.
Гидрохлортиазид	Алкоголь, барбитураты или наркотические препараты	Одновременное введение тиазидных диуретиков с веществами, которые также имеют эффект снижения артериального давления (например, с такими, которые снижают симпатическую активность центральной нервной системы или вызывают прямое вазодилатацию), может усиливать ортостатическую гипотензию.
	Амантадин	Тиазиды, включая гидрохлортиазид, могут повышать риск развития побочных реакций, вызванных амантадином.
	Антихолинергические препараты и другие лекарственные средства, влияющие на моторику желудка	Биодоступность диуретиков тиазидного типа могут повышать антихолинергические препараты (например, атропин, бипериден), очевидно, вследствие снижения желудочно-кишечной подвижности и скорости опорожнения желудка. И наоборот, предполагается, что прокинетические вещества, такие как цизаприд, могут снижать биодоступность тиазидных диуретиков.
	Антидиабетические препараты (например, инсулин и пероральные антидиабетические средства) Метформин	Тиазиды могут изменять толерантность к глюкозе. Может возникнуть необходимость повторной коррекции дозы инсулина и пероральных гипогликемических средств. Метформин следует применять с осторожностью, поскольку существует риск развития лактоацидоза, индуцированного возможной функциональной почечной недостаточностью, связанной с применением гидрохлортиазида.
	Бета-блокаторы и диазоксид	Одновременное применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлортиазид, с бета-блокаторами может усиливать риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлортиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида.
	Карбамазепин	У пациентов, получающих гидрохлортиазид одновременно с карбамазепином, может развиться гипонатриемия. Поэтому пациентов следует предупредить о возможности гипонатриемических реакций, а также наблюдать за их состоянием.
	Циклоспорин	Одновременное лечение с циклоспорином может усиливать риск гиперурикемии и осложнений подагрического типа.
	Цитотоксические препараты (например, циклофосфамид, метотрексат)	Тиазиды, включая гидрохлортиазид, могут ослаблять почечную экскрецию цитотоксических препаратов (например, циклофосфамида, метотрексата) и потенцировать их миелосупрессивный эффект.
	Гликозиды наперстянки	Индукованная тиазидом гипокалиемия или гипомагниемия могут возникать как нежелательные эффекты, способствующие развитию сердечной аритмии, индуцированной дигиталисом.
	Йодсодержащие контрастные средства	В случае индуцированной диуретиком дегидратации существует повышенный риск развития острой почечной недостаточности, особенно при высоких дозах препаратов йода. Перед применением следует провести регидратацию.
	Ионообменные смолы	Поглощение тиазидных диуретиков, включая гидрохлортиазид, снижается холестирамином или колестиполом. Это может привести к субтерапевтическим эффектам тиазидных диуретиков. Однако при правильной дозировке гидрохлортиазид и смолы следует применять не менее чем за 4 часа до, или через 4–6 часов после применения смол, что потенциально минимизирует взаимодействие.
	Лекарственные препараты, влияющие на уровни калия (калийуретические диуретики, кортикостероиды, слабительные, АКТГ, амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G, производные салициловой кислоты) и антиаритмические средства	Гипокалиемический эффект гидрохлортиазида могут усиливать калийуретические диуретики, кортикостероиды, слабительные, адренокортикотропный гормон (АКТГ), амфотерицин, карбеноксолон, пенициллин G, производные салициловой кислоты и антиаритмические средства. Если такие препараты назначаются в комбинации с амлодипином/валсартаном/гидрохлортиазидом, рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в плазме крови.
	Лекарственные препараты, влияющие на уровни натрия	Гипонатриемический эффект диуретиков при одновременном применении могут усиливать антидепрессанты, антипсихотические препараты, антиэпилептические препараты и др. Необходима осторожность при длительном применении этих лекарственных средств.
	Лекарственные средства, которые могут вызывать torsades de pointes	С учетом риска гипокалиемии гидрохлортиазид следует применять с осторожностью с лекарственными средствами, которые могут вызывать torsades de pointes, в частности с антиаритмическими препаратами класса Ia и класса III, а также с некоторыми антипсихотическими препаратами.
	Лекарственные средства, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол)	Может возникнуть необходимость в коррекции дозы урикозурических лекарственных препаратов, поскольку гидрохлортиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может возникнуть необходимость в увеличении дозы пробенецида или сульфинпиразона. Одновременное назначение тиазидных диуретиков, включая гидрохлортиазид, может повышать частоту возникновения реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.
	Метилдопа	Были отдельные сообщения о развитии гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлортиазида и метилдопы.
	Недеполяризующие релаксанты скелетных мышц (например, тубокурарин)	Тиазиды, включая гидрохлортиазид, потенцируют действие производных кураре.
	Другие антигипертензивные препараты	Тиазиды потенцируют антигипертензивное действие других антигипертензивных препаратов (таких как гуанетидин, метилдопа, бета-блокаторы, сосудорасширяющие средства, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ, ингибиторы блокаторов рецепторов ангиотензина II и прямые ингибиторы ренина).
	Прессорные амины (например, норадреналин, адреналин)	Гидрохлортиазид может уменьшать реакцию на прессорные амины, такие как норадреналин. Клиническое значение этого эффекта является неопределенным и недостаточным для прекращения их применения.
	Витамин D и соли кальция	Применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлортиазид, с витамином D или солями кальция может потенцировать повышение уровня кальция в сыворотке крови. Одновременное применение тиазидных диуретиков может привести к гиперкальциемии у пациентов, склонных к гиперкальциемии (например, при гиперпаратиреозе, злокачественных новообразованиях или витамин-D-опосредованных состояниях), за счет увеличения канальцевой реабсорбции кальция.

Двойная блокада РААС с антагонистами рецепторов ангиотензина II, ингибиторами АПФ или алискиреном

Клинические данные показали, что двойная блокада РААС при совместном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискиреном связана с повышенным риском развития побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с монотерапией веществом, влияющим на РААС.

Особенности применения.

Безопасность и эффективность амлодипина при гипертоническом кризе не изучались.

Пациенты с дефицитом натрия и дегидратацией

У пациентов с дефицитом солей и/или дегидратацией, получающих диуретики в высоких дозах, может развиться симптоматическая артериальная гипотензия после начала применения препарата. Рекомендуется коррекция такого состояния перед началом применения препарата Комбисарт Н или тщательное наблюдение за пациентом в начале лечения.

Если при применении препарата Комбисарт Н развивается выраженная артериальная гипотензия, пациенту следует придать горизонтальное положение с приподнятыми нижними конечностями и, при необходимости, внутривенно ввести физиологический раствор. Лечение можно продолжать после стабилизации артериального давления.

Изменения уровней электролитов сыворотки крови

Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид

Необходимо периодически проверять уровни электролитов сыворотки крови для выявления возможного электролитного дисбаланса.

Периодическое определение уровней электролитов и калия в сыворотке крови следует проводить с соответствующими интервалами для профилактики возможного электролитного дисбаланса, особенно у пациентов с такими факторами риска, как нарушение функции почек, лечение другими препаратами и анамнез электролитного дисбаланса.

Валсартан

Одновременное применение с калийсодержащими добавками, калийсберегающими диуретиками, заменителями соли, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровни калия (например, гепарином), не рекомендуется. При необходимости следует контролировать уровни калия.

Гидрохлоротиазид

Сообщалось о развитии гипокалиемии при лечении тиазидными диуретиками, включая гидрохлоротиазид.

Лечение препаратом Комбисарт Н следует начинать только после коррекции гипокалиемии и любой сопутствующей гипомагниемии. Тиазидные диуретики могут привести к развитию гипокалиемии или усугубить уже существующую гипокалиемию. Тиазидные диуретики следует применять с осторожностью у пациентов с состояниями, сопровождающимися потерей калия, например, солевыделительной нефропатией и преренальной (кардиогенной) недостаточностью функции почек. Если гипокалиемия развивается во время терапии гидрохлоротиазидом, применение препарата следует прекратить до стабильной коррекции калиевого баланса.

Лечение тиазидными диуретиками, включая гидрохлоротиазид, связано с развитием гипонатриемии и гипохлоремического алкалоза или с обострением уже существующей гипонатриемии. Наблюдается гипонатриемия, сопровождающаяся неврологическими симптомами (тошнота, прогрессирующая дезориентация, апатия). Лечение гидрохлоротиазидом следует начинать только после коррекции уже существующей гипонатриемии. В случае тяжелой или быстрой гипонатриемии во время лечения Комбисартом Н применение препарата следует прекратить до нормализации натриемии. Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, усиливают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии. При применении тиазидных диуретиков снижается экскреция кальция, что может привести к гиперкальциемии.

Всем пациентам, получающим тиазидные диуретики, необходимо проводить периодический мониторинг уровня электролитов, особенно калия, натрия и магния.

Нарушение функции почек

Тиазидные диуретики могут ускорить развитие азотемии у пациентов с хроническим заболеванием почек.

При применении препарата Комбисарт Н рекомендуется периодически контролировать уровень калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов с нарушением функции почек.

Комбисарт Н противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, анурезом или пациентам, находящимся на диализе.

Не требуется коррекция дозы препарата Комбисарт Н у пациентов с нарушением функции почек от легкой до умеренной степени тяжести (СКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м²).

Стеноз почечной артерии

Комбисарт Н следует применять с осторожностью для лечения гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом единственной почки, поскольку уровни мочевины и креатинина в сыворотке крови могут повышаться.

Трансплантация почки

На сегодняшний день отсутствует информация о безопасности применения препарата Комбисарт Н у пациентов, которым недавно проведена трансплантация почки.

Нарушение функции печени

Валсартан преимущественно выводится в неизмененном виде с желчью. Период полувыведения амлодипина удлиняется, а показатель AUC (концентрация в плазме — время) выше у пациентов с нарушением функции печени; рекомендации по дозировке отсутствуют. Для пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести, не сопровождающимся холестазом, максимальная рекомендуемая доза валсартана составляет 80 мг. По этой причине препарат Комбисарт Н не показан для этой группы пациентов.

Ангионевротический отек.

Наблюдались случаи отека Квинке, включая отек гортани и голосовой щели, которые могут привести к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка у пациентов, принимавших валсартан. У некоторых из этих пациентов в анамнезе был отек Квинке при приеме других препаратов, включая ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Применение препарата Комбисарт Н следует немедленно прекратить при возникновении отека Квинке; повторное применение не рекомендуется.

Сердечная недостаточность и заболевания коронарных артерий/состояние после перенесенного инфаркта миокарда

Вследствие подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов с повышенной чувствительностью могут ожидаться нарушения функции почек. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, функция почек которых может зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистами рецепторов ангиотензина приводит к олигурии и/или прогрессирующей азотемии (редко) с острой почечной недостаточностью и/или летальным исходом. Подобные результаты сообщались и при применении валсартана. Оценка пациентов с сердечной недостаточностью или после перенесенного инфаркта миокарда всегда должна включать оценку функции почек.

В длительном плацебо-контролируемом исследовании амлодипина (PRAISE-2) у пациентов с сердечной недостаточностью неишемического происхождения III и IV класса по классификации NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) при применении амлодипина частота случаев развития отека легких была выше, несмотря на незначительную разницу в появлении или ухудшении сердечной недостаточности по сравнению с плацебо.

Пациентам с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых событий и летального исхода.

Рекомендуется с осторожностью назначать препарат пациентам с сердечной недостаточностью и заболеваниями коронарных артерий, особенно в максимальной дозе препарата Комбисарт Н — 10 мг/320 мг/25 мг, поскольку данные по применению препарата у этой группы пациентов ограничены.

Стеноз аортального и митрального клапанов

Как и при применении других вазодилататоров, препарат следует назначать с особой осторожностью пациентам со стенозом аортального и митрального клапанов низкой степени.

Беременность

Лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА-II) не следует начинать во время беременности. Если продолжение терапии АРА-II необходимо, пациентам, планирующим беременность, следует перейти на лечение альтернативными антигипертензивными средствами, имеющими установленный профиль безопасности при применении у беременных. При наступлении беременности лечение АРА-II следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациентов с первичным гиперальдостеронизмом не следует лечить антагонистом ангиотензина II валсартаном, поскольку у них не активирована система ренин-ангиотензин. Поэтому препарат Комбисарт Н не рекомендуется для этой группы пациентов.

Системная красная волчанка

Сообщалось, что тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут обострять или активировать течение системной красной волчанки.

Другие нарушения метаболизма

Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут изменять толерантность к глюкозе и повышать уровни холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке крови. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств у пациентов с сахарным диабетом.

Поскольку Комбисарт Н содержит гидрохлоротиазид, он противопоказан при системной гиперурикемии. Гидрохлоротиазид может повышать уровни мочевой кислоты в сыворотке крови вследствие снижения клиренса мочевой кислоты и может вызывать обострение гиперурикемии, а также внезапные приступы подагры у чувствительных пациентов.

Тиазиды могут ослаблять экскрецию кальция с мочой и вызывать периодическое и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Применение препарата Комбисарт Н следует прекратить, если во время лечения развивается гиперкальциемия. Во время лечения тиазидами следует периодически контролировать уровень кальция в сыворотке крови. Выраженная гиперкальциемия может указывать на скрытый гиперпаратиреоз. Следует прекратить применение тиазидов перед проведением тестов на функцию паращитовидных желез.

Ангионевротический отек кишечника

Сообщалось о случаях ангионевротического отека кишечника у пациентов, принимавших блокаторы рецепторов ангиотензина II, [включая валсартан] (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов наблюдались боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы исчезали после отмены блокаторов рецепторов ангиотензина II. Если диагностирован ангионевротический отек кишечника, применение валсартана следует прекратить и начать соответствующий мониторинг до полного исчезновения симптомов.

Фоточувствительность

Сообщалось о случаях реакций фоточувствительности при применении тиазидных диуретиков. Если реакции фоточувствительности возникают во время приема препарата Комбисарт Н, рекомендуется прекратить лечение. Если восстановление применения диуретика считается необходимым, рекомендуется защищать открытые участки тела от солнечных лучей или искусственного УФО.

Хориоидальный выпот, острая близорукость и вторичная закрытоугольная глаукома

Применение гидрохлоротиазида, сульфонамида, ассоциировалось с аллергической реакцией, приведшей к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, острой транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включали острое начало снижения остроты зрения или боль в глазах и обычно появлялись в первые часы или первую неделю после начала лечения. Необработанная острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения.

В первую очередь необходимо как можно скорее прекратить применение гидрохлоротиазида. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, следует рассмотреть необходимость немедленного медикаментозного или хирургического лечения. Факторами риска развития закрытоугольной глаукомы могут быть аллергические реакции на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Общие

С осторожностью назначают препарат пациентам, у которых ранее наблюдалась повышенная чувствительность к другим антагонистам рецепторов ангиотензина II. Возникновение реакций повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду более вероятно у пациентов с аллергией и астмой.

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение абсорбции глюкозы-галактозы, его применять не следует.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Рекомендуется с осторожностью, особенно с частым контролем артериального давления, назначать препарат пациентам пожилого возраста, особенно максимальные дозы Комбисарт Н — 10 мг/320 мг/25 мг, поскольку данные по применению препарата у этой группы пациентов ограничены.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Имеются доказательства того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискиреном повышает риск гипотензии, может привести к увеличению случаев гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек (включая острую почечную недостаточность).

В связи с этим двойная блокада РААС путем одновременного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискиреном не рекомендуется.

Если двойная блокада необходима, она должна проводиться под тщательным наблюдением специалиста и при постоянном контроле функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Одновременное применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II не рекомендуется пациентам с диабетической нефропатией.

Немеланомный рак кожи

Повышенный риск немеланомного рака кожи (НМРК) (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома) с увеличением кумулятивной дозы гидрохлоротиазида наблюдался в двух эпидемиологических исследованиях, основанных на датском национальном регистре рака. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может быть потенциальным механизмом развития НМРК.

Пациенты, принимающие гидрохлоротиазид, должны быть проинформированы о риске НМРК. Таким пациентам рекомендуется регулярно проверять кожу на наличие новых поражений и немедленно сообщать о любых подозрительных изменениях кожи. Возможны профилактические меры с целью минимизации риска развития рака кожи, такие как ограничение воздействия солнечных лучей и ультрафиолетовых лучей, а при воздействии солнечного света — использование адекватной защиты. Подозрительные поражения кожи следует немедленно изучить, включая гистологическое исследование биопсий. Применение гидрохлоротиазида также следует пересмотреть для пациентов с анамнезом НМРК.

Острая респираторная токсичность

Сообщалось о очень редких случаях острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), после приема гидрохлоротиазида. Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. На начальной стадии симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение легочной функции и гипотензию. Если подозревается ОРДС, препарат Комбисарт Н следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, ранее перенесшим ОРДС после приема гидрохлоротиазида.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Амлодипин

Исследования по безопасности применения амлодипина во время беременности не проводились. В исследованиях на животных репродуктивная токсичность наблюдалась при применении высоких доз. Применение во время беременности рекомендуется только в случае отсутствия более безопасного альтернативного лекарственного средства и если заболевание представляет больший риск для беременной и плода.

Валсартан

Препарат противопоказан к применению у беременных или женщин, планирующих беременность. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и, при необходимости, заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных.

Гидрохлоротиазид

Опыт применения гидрохлоротиазида в период беременности, особенно в I триместре, ограничен. Данных, полученных в исследованиях на животных, недостаточно.

Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. Фармакологический механизм действия гидрохлоротиазида позволяет утверждать, что применение этого препарата в период II и III триместров беременности может нарушать фетоплацентарную перфузию и приводить к возникновению фетальных и неонатальных реакций, таких как желтуха, нарушение электролитного баланса и тромбоцитопения, а также может ассоциироваться с другими побочными реакциями, наблюдаемыми у взрослых.

Амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид

Нет опыта применения препарата Комбисарт Н у беременных женщин. Имеющиеся данные по компонентам препарата позволяют утверждать, что применение Комбисарт Н противопоказано.

Период кормления грудью

Амлодипин выводится в грудное молоко. Доля материнской дозы, получаемой новорожденным, оценивалась с межквартильным диапазоном 3–7 %, максимум 15 %. Влияние амлодипина на новорожденного неизвестно. Информация о применении валсартана в период кормления грудью отсутствует. Гидрохлоротиазид обнаруживается в грудном молоке в небольших количествах. Тиазиды в высоких дозах, вызывающие сильный диурез, могут мешать выработке грудного молока.

Применение Комбисарт Н противопоказано в период кормления грудью.

Фертильность

Клинических исследований, связанных с применением Комбисарт Н, по фертильности нет.

Валсартан

Валсартан не оказывал вредного влияния на репродуктивную функцию самцов или самок крыс при пероральных дозах до 200 мг/кг/сут. Эта доза в 6 раз превышает максимальную рекомендованную дозу для человека, рассчитанную в мг/м² (расчеты предполагают пероральную дозу 320 мг/сут для пациента с массой тела 60 кг).

Амлодипин

У некоторых пациентов, получавших блокаторы кальциевых каналов, регистрировались обратимые биохимические изменения головок сперматозоидов. Клинические данные недостаточны относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность. В одном исследовании на крысах были выявлены неблагоприятные эффекты на мужскую фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

У пациентов, принимающих Комбисарт Н, может возникать головокружение или ощущение слабости после приема препарата, поэтому они должны учитывать это при управлении автотранспортом и работе с потенциально опасными механизмами.

Амлодипин может слабо или умеренно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Если пациенты во время применения амлодипина испытывают головокружение, головную боль, усталость или тошноту, их реакция может нарушаться.

Способ применения и дозы.

Способ применения

Комбисарт Н можно применять независимо от приёма пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой, в одно и то же время суток, желательно утром.

Дозировка

Рекомендуемая доза препарата Комбисарт Н — 1 таблетка в сутки, желательно утром.

Перед переходом на применение препарата Комбисарт Н состояние пациента должно контролироваться неизменными дозами монопрепаратов, которые принимаются одновременно. Доза Комбисарт Н должна зависеть от доз отдельных компонентов комбинации, применяемых на момент смены препарата.

Максимальная рекомендуемая доза препарата Комбисарт Н — 10 мг/320 мг/25 мг.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции почек

Поскольку в состав препарата входит гидрохлортиазид, препарат Комбисарт Н противопоказан пациентам с анурией и тяжёлыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл/мин/1,73 м²).

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек лёгкой и умеренной степени тяжести не требуется.

Нарушение функции печени

Поскольку в состав препарата входит валсартан, препарат Комбисарт Н противопоказан пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени. Пациентам с нарушением функции печени лёгкой и умеренной степени тяжести, не сопровождающимся холестазом, максимальная рекомендуемая доза валсартана составляет 80 мг, и поэтому Комбисарт Н не показан для этой группы пациентов. Рекомендации по дозировке амлодипина у пациентов с нарушением функции печени лёгкой и умеренной степени тяжести не установлены. При переводе пациентов с гипертонической болезнью и нарушением функции печени на Комбисарт Н следует использовать наименьшую доступную дозу амлодипина.

Сердечная недостаточность и заболевания коронарных артерий

Опыт применения препарата Комбисарт Н, особенно в максимальных дозах, у пациентов с сердечной недостаточностью и заболеваниями коронарных артерий ограничен. Рекомендуется с осторожностью применять препарат у пациентов с сердечной недостаточностью и заболеваниями коронарных артерий, особенно максимальную дозу Комбисарт Н 10 мг/320 мг/25 мг.

Пожилые пациенты (возрастом от 65 лет)

Рекомендуется с осторожностью, в частности с частым контролем артериального давления, назначать препарат пожилым пациентам, особенно максимальную дозу Комбисарт Н 10 мг/320 мг/25 мг, поскольку данные по применению препарата у этой группы пациентов ограничены. При переводе пожилых пациентов на Комбисарт Н следует использовать наименьшую доступную дозу амлодипина.

Педиатрическая популяция

Отсутствуют соответствующие данные о применении Комбисарт Н у пациентов педиатрической популяции (пациентов в возрасте до 18 лет) по показанию артериальная гипертензия.

Дети. Безопасность и эффективность применения у детей не установлены, поэтому препарат не применяют у пациентов этой возрастной группы.

Передозировка.

Симптомы

Отсутствуют данные о передозировке препарата Комбисарт Н. Основной симптом передозировки — возможное выраженное артериальное снижение давления с головокружением. Передозировка амлодипина может привести к выраженной вазодилатации периферических сосудов и, возможно, рефлекторной тахикардии. Сообщалось о развитии выраженной и потенциально пролонгированной системной гипотензии, включая шок с летальным исходом.

Редко сообщалось о развитии некардиогенного отёка лёгких как следствия передозировки амлодипина, который может проявляться с задержкой (через 24–48 часов после приёма) и требовать искусственной вентиляции лёгких. Факторами, способствующими развитию некардиогенного отёка лёгких, могут быть ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузку жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса.

Лечение

Амлодипин/валсартан/гидрохлортиазид

Клинически выраженная артериальная гипотензия при передозировке препарата Комбисарт Н требует активной поддержки сердечно-сосудистой системы, включая частый мониторинг функции сердца и дыхательной системы, приподнятое положение нижних конечностей, контроль объёма циркулирующей крови и диуреза. Вазопрессорные препараты могут быть целесообразны для восстановления тонуса сосудов и артериального давления при отсутствии противопоказаний к их применению. Внутривенное введение глюконата кальция может быть эффективным для устранения эффектов блокады кальциевых каналов.

Амлодипин

Если после приёма препарата прошло немного времени, следует рассмотреть вопрос об индукции рвоты или промывании желудка. При назначении активированного угля здоровым добровольцам сразу или через 2 часа после приёма амлодипина абсорбция амлодипина значительно снижалась.

Маловероятно, что амлодипин выводится при гемодиализе.

Валсартан

Маловероятно, что валсартан выводится при гемодиализе.

Гидрохлортиазид

Передозировка гидрохлортиазида сопровождается дефицитом электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия) и гиповолемией вследствие чрезмерного диуреза. Наиболее частыми симптомами передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может привести к мышечным спазмам и/или усугублению аритмии, связанной с одновременным применением сердечных гликозидов или некоторых антиаритмических лекарственных препаратов.

Степень выведения гидрохлортиазида при проведении гемодиализа не установлена.

Побочные реакции.

Профиль безопасности применения Комбисарту Н, приведенный ниже, основан на клинических исследованиях препарата и известном профиле безопасности его отдельных компонентов: амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида.

Резюме профиля безопасности

Безопасность применения Комбисарту Н оценивалась при максимальной дозе 10 мг/320 мг/25 мг в рамках контролируемого краткосрочного (8 недель) клинического исследования с участием 2271 пациента, из которых 582 получали валсартан в сочетании с амлодипином и гидрохлоротиазидом. Побочные реакции, как правило, были легкими и преходящими и лишь редко требовали прекращения терапии. В этом активном контролируемом клиническом исследовании наиболее частыми причинами прекращения терапии при применении Комбисарту Н были головокружение и гипотензия (0,7%).

В 8-недельном контролируемом клиническом исследовании не было выявлено каких-либо существенных новых или неожиданных побочных эффектов при применении тройной терапии по сравнению с известными эффектами монотерапии или двойной терапии компонентами препарата.

В 8-недельном контролируемом клиническом исследовании изменения лабораторных показателей, наблюдавшиеся при применении Комбисарту Н, были незначительными и соответствовали фармакологическому механизму действия монотерапевтических средств. Наличие валсартана в тройной комбинации ослабляет гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида.

Побочные реакции, представленные в таблице 2 по классам систем органов (MedDRA) и частоте, указаны для Комбисарту Н (амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид), а также отдельно для амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида.

Очень часто: ≥1/10; часто: от ≥1/100 до <1/10; нечасто: от ≥1/1 000 до <1/100; редко: от ≥1/10 000 до <1/1 000; очень редко: <1/10 000; неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

Таблица 2

Классы систем органов (MedDRA)	Побочные реакции	Частота
		Комбисарт Н	Амлодипин	Валсартан	Гидрохлор- тиазид
Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)	Немеланомный рак кожи (базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак)	--	--	--	Неизвестно
Со стороны крови и лимфатической системы	Агранулоцитоз, недостаточность костного мозга	--	--	--	Очень редко
	Снижение уровней гемоглобина и гематокрита	--	--	Неизвестно	--
	Гемолитическая анемия	--	--	--	Очень редко
	Лейкопения	--	Очень редко	--	Очень редко
	Нейтропения	--	--	Неизвестно	--
	Тромбоцитопения, иногда с пурпурой	--	Очень редко	Неизвестно	Редко
	Апластическая анемия	--	--	--	Неизвестно
Со стороны иммунной системы	Повышенная чувствительность	--	Очень редко	Неизвестно	Очень редко
Со стороны обмена веществ и питания	Анорексия	Нечасто	--	--	--
	Гиперкальциемия	Нечасто	--	--	Редко
	Гипергликемия	--	Очень редко	--	Редко
	Гиперлипидемия	Нечасто	--	--	--
	Гиперурикемия	Нечасто	--	--	Часто
	Гиперхлоремический алкалоз	--	--	--	Очень редко
	Гипокалиемия	Часто	--	--	Очень часто
	Гипомагниемия	--	--	--	Часто
	Гипонатриемия	Нечасто	--	--	Часто
	Ухудшение метаболических признаков диабета	--	--	--	Редко
Со стороны психики	Депрессия	--	Нечасто	--	Редко
	Бессонница / нарушения сна	Нечасто	Нечасто	--	Редко
	Изменения настроения	--	Нечасто	--
	Апатия	--	Редко	--	--
Со стороны нервной системы	Нарушение координации	Нечасто	--	--	--
	Головокружение	Часто	Часто	--	Редко
	Постуральное головокружение, головокружение при напряжении	Нечасто	--	--	--
	Дисгевзия	Нечасто	Нечасто	--	--
	Экстрапирамидный синдром	--	Неизвестно	--	--
	Головная боль	Часто	Часто	--	Редко
	Гипертония	--	Очень редко	--	--
	Летаргия	Нечасто	--	--	--
	Парестезия	Нечасто	Нечасто	--	Редко
	Периферическая нейропатия, нейропатия	Нечасто	Очень редко	--	--
	Сонливость	Нечасто	Часто	--	--
	Синкопе	Нечасто	Нечасто	--	--
	Тремор	--	Нечасто	--	--
	Гипоестезия	--	Нечасто	--	--
Со стороны органов зрения	Нарушение зрения	Нечасто	Нечасто	--	Редко
	Расстройства зрения	--	Нечасто	--	--
	Острая закрытоугольная глаукома	--	--	--	Неизвестно
	Хориоидальный выпот	--	--	--	Неизвестно
Со стороны органов слуха и лабиринта	Шум в ушах	--	Нечасто	--	--
	Вертиго	Нечасто	--	Нечасто	--
Со стороны сердца	Пальпитация	--	Часто	--	--
	Тахикардия	Нечасто	--	--	--
	Аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий)	--	Очень редко	--	Редко
	Инфаркт миокарда	--	Очень редко	--	--
Со стороны сосудистой системы	Приливы крови	--	Часто	--	--
	Артериальная гипотензия	Часто	Нечасто	--	--
	Ортостатическая гипотензия	Нечасто	--	--	Часто
	Флебит, тромбофлебит	Нечасто	--	--	--
	Васкулит	--	Очень редко	Неизвестно	--
Со стороны респираторного тракта, органов средостения и грудной клетки	Кашель	Нечасто	Очень редко	Нечасто
	Одышка	Нечасто	Нечасто	--	--
	Респираторный дистресс, отёк лёгких, пневмонит	--	--	--	Очень редко
	Ринит	--	Нечасто	--	--
	Раздражение горла	Нечасто	--	--	--
	Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС)	--	--	--	Очень редко
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Абдоминальный дискомфорт, боль в верхней части живота	Нечасто	Часто	Нечасто	Редко
	Неприятный запах при дыхании	Нечасто	--	--	--
	Изменение частоты дефекации	--	Нечасто	--	--
	Запор	--	--	--	Редко
	Снижение аппетита	--	--	--	Часто
	Диарея	Нечасто	Нечасто	--	Редко
	Сухость во рту	Нечасто	Нечасто	--	--
	Диспепсия	Часто	Нечасто	--	--
	Гастрит	--	Очень редко	--	--
	Гиперплазия десен	--	Очень редко	--	--
	Тошнота	Нечасто	Часто	--	Часто
	Панкреатит	--	Очень редко	--	Очень редко
	Рвота	Нечасто	Нечасто	--	Часто
	Ангионевротический отёк кишечника	--	--	Очень редко	--
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Повышение уровня ферментов печени, включая повышение уровня билирубина в сыворотке крови	--	Очень редко*	Неизвестно	--
	Гепатит	--	Очень редко	--	--
	Внутрипеченочный холестаз, желтуха	--	Очень редко	--	Редко
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Алопеция	--	Нечасто	--	--
	Ангионевротический отёк	--	Очень редко	Неизвестно	--
	Буллёзный дерматит	--	--	Неизвестно	--
	Кожные реакции, подобные красной волчанке, реактивация кожной формы красной волчанки	--	--	--	Очень редко
	Многоформная эритема	--	Очень редко	--	Неизвестно
	Экзантема	--	Нечасто	--	--
	Гипергидроз	Нечасто	Нечасто	--	--
	Реакции фоточувствительности	--	Очень редко	--	Редко
	Зуд	Нечасто	Нечасто	Неизвестно	--
	Пурпура	--	Нечасто	--	Редко
	Высыпания	--	Нечасто	Неизвестно	Часто
	Изменение цвета кожи	--	Нечасто	--	--
	Крапивница	--	Очень редко	--	Часто
	Некротизирующий васкулит и токсический эпидермальный некролиз	--	Неизвестно	--	Очень редко
	Эксфолиативный дерматит	--	Очень редко	--	--
	Синдром Стивенса–Джонсона	--	Очень редко	--	--
	Отёк Квинке	--	Очень редко	--	--
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Артралгия	--	Нечасто	--	--
	Боль в спине	Нечасто	Нечасто	--	--
	Отёк суставов	Нечасто	--	--	--
	Спазмы мышц	Нечасто	Нечасто	--	Неизвестно
	Мышечная слабость	Нечасто	--	--	--
	Миалгия	Нечасто	Нечасто	Неизвестно	--
	Боль в конечностях	Нечасто	--	--	--
	Отёк лодыжки	--	Часто	--	--
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Повышение уровня креатинина в сыворотке крови	Нечасто	--	Неизвестно	--
	Нарушение мочеиспускания		Нечасто
	Никтурия	--	Нечасто	--	--
	Поллакиурия	Часто	Нечасто	--	--
	Почечная дисфункция	--	--	--	Неизвестно
	Острая почечная недостаточность	Нечасто	--	--	Неизвестно
	Почечная недостаточность и нарушение функции почек	--	--	Неизвестно	Редко
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Импотенция	Нечасто	Нечасто	--	Часто
	Гинекомастия	--	Нечасто	--	--
Общие нарушения и реакции в месте применения	Абазия, нарушение походки	Нечасто	--	--	--
	Астения	Нечасто	Нечасто	--	Неизвестно
	Дискомфорт, недомогание	Нечасто	Нечасто	--	--
	Слабость	Часто	Часто	Нечасто	--
	Некардиальная боль в грудной клетке	Нечасто	Нечасто	--	--
	Отёки	Часто	Часто	--	--
	Озноб	--	--	--	Неизвестно
	Боль	--	Нечасто	--	--
Исследования	Повышение уровня липидов		--		Очень часто
	Повышение уровня азота мочевины	Нечасто	--	--	--
	Повышение уровня мочевой кислоты в крови	Нечасто	--	--	--
	Глюкозурия				Редко
	Снижение уровня калия в крови	Нечасто	--	--	--
	Повышение уровня калия в крови	--	--	Неизвестно	--
	Увеличение массы тела	Нечасто	Нечасто	--	--
	Снижение массы тела	--	Нечасто	--	--

*Более связано с холестазом.

Немеланомный рак кожи: на основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдается кумулятивная зависимость «доза-ответ» между применением гидрохлоротиазида и развитием НМРК.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АТ «КИЕВСКИЙ ВИТАМИННЫЙ ЗАВОД».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

04073, Украина, г. Киев, ул. Копыльевская, 38.

Веб-сайт: www.vitamin.com.ua