Kom bisart N

INSTRUKCJA stosowania leku leczniczego Kom bisart N (KOMBISARTH)

Skład:

substancje czynne: amlodypina, walzartan, hydrochlorotiazyd;

1 tabletka 5 mg/160 mg/12,5 mg zawiera: amlodypiny biezylanu 6,94 mg, co odpowiada 5 mg amlodypiny; walzartanu 160 mg; hydrochlorotiazydu 12,5 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształyczna, crospowidon, krzemionka dwutlenek koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

powłoka: mieszanina do powłoki filmowej Opadry II White 32F280008 (hipromeloza (hydroksypropylo metyloceluloza); laktoza, monohydrat; dwutlenek tytanu (E 171); polietylenoglikol (makrogol));

lub

substancje czynne: amlodypina, walzartan, hydrochlorotiazyd;

1 tabletka 10 mg/160 mg/12,5 mg zawiera: amlodypiny biezylanu 13,87 mg, co odpowiada 10 mg amlodypiny; walzartanu 160 mg; hydrochlorotiazydu 12,5 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształyczna, crospowidon, krzemionka dwutlenek koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

powłoka: mieszanina do powłoki filmowej Opadry II Orange 32F230000 (hipromeloza (hydroksypropylo metyloceluloza); laktoza, monohydrat; dwutlenek tytanu (E 171); polietylenoglikol (makrogol); tlenek żelaza żółty (E 172); tlenek żelaza czerwony (E 172)).

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

tabletki 5 mg/160 mg/12,5 mg: tabletki o kształcie owalnym, z płaską powierzchnią i ściętymi krawędziami, powleczone powłoką filmową białego koloru;

tabletki 10 mg/160 mg/12,5 mg: tabletki o kształcie owalnym, z płaską powierzchnią i ściętymi krawędziami, powleczone powłoką filmową jasnego barwienia czerwonobrunatnego.

Grupa farmakoterapeutyczna. Antagoniści angiotensyny II, inne kombinacje.

Kod ATC C09D X01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Do składu Kom bisart N wchodzą trzy leki przeciwhypertensyjne o uzupełniających się mechanizmach kontroli ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem pierwotnym: amlodypina należy do klasy antagonistów wapnia, walzapryna należy do klasy antagonistów angiotensyny II, a hydrochlorotiazyd należy do klasy diuretyków tiazydowych.

Kombinacja tych trzech składników charakteryzuje się wzajemnie uzupełniającym się działaniem przeciwhypertensyjnym.

Amlodypina

Amlodypina, zawarta w Kom bisart N, hamuje przepływ jonów wapnia przez błony komórkowe w mięśniu sercowym i mięśniu gładkim naczyń. Mechanizm działania przeciwhypertensyjnego amlodypiny polega na bezpośrednim rozluźnieniu mięśni gładkich naczyń, co prowadzi do zmniejszenia oporu naczyń obwodowych i ciśnienia tętniczego.

W dawkach terapeutycznych amlodypina powoduje u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym rozszerzenie naczyń, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej. Obniżenie to nie jest związane z wyraźnymi zmianami częstości skurczów serca ani poziomu katecholamin w osoczu krwi przy długotrwałym stosowaniu.

Stężenia w osoczu krwi są powiązane z efektem zarówno u młodych pacjentów, jak i u pacjentów starszych.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową funkcją nerek amlodypina w dawkach terapeutycznych prowadzi do zmniejszenia oporu naczyń nerkowych i zwiększenia szybkości filtracji kłębuszkowej oraz efektywnego przepływu osocza przez nerki bez zmiany frakcji filtracji ani proteinurii.

Walzapryna

Walzapryna jest skutecznym i specyficznym antagonistą receptorów angiotensyny II, aktywnym doustnie. Działa selektywnie na podtyp receptorów AT1, za które odpowiadają znane efekty angiotensyny II.

Podawanie walzapryny pacjentom z nadciśnieniem tętniczym sprzyja obniżeniu ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość pulsu.

U większości pacjentów po doustnym podaniu jednorazowej dawki początek działania hipotensyjnego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest w ciągu 4–6 godzin. Działanie przeciwhypertensyjne utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu leku. Przy powtarzalnym stosowaniu maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego (przy wszystkich dawkach) osiągane jest zazwyczaj w ciągu 2–4 tygodni.

Hydrochlorotiazyd

Miejscem działania diuretyków tiazydowych są głównie dystalne kanaliki nerkowe. Potwierdzono, że w korze nerek występują receptory o wysokiej powinowactwie, które są głównym miejscem wiązania diuretyków tiazydowych i hamowania transportu NaCl w dystalnych kanalikach nerkowych. Mechanizm działania tiazydów polega na hamowaniu przenośników Na+Cl–, prawdopodobnie poprzez konkurencję o centra Cl–, co z kolei wpływa na mechanizmy resorpcji elektrolitów: bezpośrednio zwiększa wydalanie sodu i chloru w przybliżnie równoważnym stopniu i pośrednio, dzięki działaniu moczopędnemu, zmniejsza objętość osocza krwi, co prowadzi do zwiększenia aktywności reniny w osoczu krwi, sekrecji aldosteronu i wydalania potasu z moczem, a także do obniżenia stężenia potasu w surowicy krwi.

Nieczerniakowe nowotwory skóry

Dostępne dane badań epidemiologicznych wskazują na kumulacyjną zależność dawkowo-efektową między ekspozycją na hydrochlorotiazyd a rozwojem nieczerniakowych nowotworów skóry. Jedno badanie obejmowało 71 533 przypadki raka podstawnokomórkowego (w tym 1 430 833 osoby z grupy kontrolnej) i 8 629 przypadków raka płytkokomórkowego (w tym 172 462 osoby z grupy kontrolnej). Wysokie dawkowanie hydrochlorotiazydu (≥50000 mg kumulacyjnie) było związane z poprawionym stosunkiem szans (OR) 1,29 (95% CI: 1,23–1,35) dla raka podstawnokomórkowego i 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) dla raka płytkokomórkowego. Zależność dawkowo-efektowa była obserwowana zarówno w przypadku raka podstawnokomórkowego, jak i raka płytkokomórkowego. Inne badanie wykazało możliwy związek między rakiem warg a stosowaniem hydrochlorotiazydu: 633 przypadki raka warg porównano z 63 067 grupami kontrolnymi populacyjnymi przy użyciu strategii wyboru ryzyka. Zależność dawkowo-efektowa została wykazana z poprawionym OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), wzrastającym do OR 3,9 (3,0–4,9) dla wysokiej dawki (~ 25000 mg) i OR 7,7 (5,7–10,5) dla najwyższej dawki (~ 100000 mg).

Inne: podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Przeprowadzono dwa duże randomizowane badania kontrolowane ONTARGET (badanie trwające do osiągnięcia punktu końcowego, badające działanie telmisartanu oddzielnie i w połączeniu z ramiprylem) i VA NEPHRON-D (badanie nefropatii cukrzycowej prowadzone przez Departament Spraw Wy退ownych), w których badano jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptorów angiotensyny II.

Badanie ONTARGET prowadzono u pacjentów z wywiadem chorób sercowo-naczyniowych lub mózgowo-naczyniowych lub cukrzycą typu 2 z objawami uszkodzenia narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D prowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.

Te badania nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na funkcje nerek i/lub układu sercowo-naczyniowego oraz poziom śmiertelności; jednocześnie odnotowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne te wyniki są również istotne dla innych inhibitorów ACE i antagonistów receptorów angiotensyny II.

Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptorów angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ponadto przeprowadzono badanie ALTITUDE (badanie działania aliskireny u pacjentów z cukrzycą typu 2, w którym punktami końcowymi były zmiany funkcji układu sercowo-naczyniowego i nerek), w którym oceniano korzyści z dodania aliskireny do standardowej terapii (inhibitora ACE lub antagonisty receptorów angiotensyny II) u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłymi chorobami nerek, chorobami sercowo-naczyniowymi lub chorobami obu typów. Badanie zostało zakończone przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka niekorzystnych wyników. Śmiertelność z przyczyn chorób sercowo-naczyniowych i udar mózgu występowała znacznie częściej w grupie terapii z dodatkiem aliskireny niż w grupie placebo; ponadto niepożądane zdarzenia i poważne niepożądane zdarzenia (hiperkaliemia, hipotensja i zaburzenia funkcji nerek) występowały częściej w grupie aliskireny niż w grupie placebo.

Farmakokinetyka.

Liniowość

Amlodypina, walzapryna i hydrochlorotiazyd wykazują liniową farmakokinetykę.

Amlodypina/walzapryna/hydrochlorotiazyd

Po doustnym podaniu leku Kom bisart N zdrowym dorosłym ochotnikom maksymalne stężenia amlodypiny, walzapryny i hydrochlorotiazydu w osoczu krwi osiągane były odpowiednio w ciągu 6–8 godzin, 3 godzin i 2 godzin. Szybkość i objętość absorpcji amlodypiny, walzapryny i hydrochlorotiazydu przy podawaniu leku Kom bisart N są podobne do wartości obserwowanych przy stosowaniu jego składników jako oddzielnych leków.

Amlodypina

Absorpcja. Po doustnym podaniu amlodypiny w dawkach terapeutycznych oddzielnie maksymalne stężenie w osoczu krwi osiągane było po 6–12 godzinach. Absolutna biodostępność wynosiła od 64 do 80%. Spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny.

Rozkład. Objętość rozkładu wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro amlodypiny wykazały, że około 97,5% leku znajdującego się w krążącym krwi jest związane z białkami osocza krwi.

Biotransformacja. Amlodypina jest intensywnie (około 90%) metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów.

Eliminacja. Amlodypina jest usuwana z osocza krwi dwuetapowo, okres półtrwania końcowego wynosi około 30–50 godzin. Stan równowagi w osoczu osiągany jest po 7–8 dniach ciągłego stosowania. 10% pierwotnej amlodypiny i 60% metabolitów amlodypiny jest wydalanych z moczem.

Walzapryna

Absorpcja. Po doustnym podaniu walzapryny oddzielnie maksymalne stężenia osiągane są po 2–4 godzinach. Średnia absolutna biodostępność wynosi 23%. Spożycie pokarmu zmniejsza ekspozycję (określoną jako AUC) walzapryny o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) – o około 50%, choć około 8 godzin po podaniu stężenie walzapryny jest podobne w grupach przyjmujących lek na czczo i po posiłku. Jednakże takie zmniejszenie parametru AUC nie jest związane z klinicznie istotnym zmniejszeniem efektu terapeutycznego, dlatego walzapryna może być stosowana niezależnie od spożycia pokarmu.

Rozkład. Objętość rozkładu walzapryny w stanie równowagi po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje na brak rozległego rozkładu walzapryny. Walzapryna aktywnie wiąże się z białkami surowicy krwi (94–97%), głównie z albuminami surowicy krwi.

Biotransformacja. Walzapryna nie jest znacznie przekształcana, ponieważ tylko około 20% dawki jest wydalane w postaci metabolitów. Hydroksymetabolit został zidentyfikowany w osoczu krwi w niskich stężeniach (mniej niż 10% AUC walzapryny). Ten metabolit jest farmakologicznie nieaktywny.

Eliminacja. Walzapryna jest wydalana głównie z kałem (około 83% dawki) i moczem (około 13% dawki), głównie w niezmienionej formie. Po podaniu dożylnym klirens osoczowy walzapryny wynosi około 2 l/godz., a klirens nerkowy – 0,62 l/godz. (około 30% całkowitego klirensu). Okres półtrwania walzapryny wynosi 6 godzin.

Hydrochlorotiazyd

Absorpcja. Absorpcja hydrochlorotiazydu po doustnym podaniu zachodzi szybko (Tmax około 2 godziny). Zwiększenie średniego AUC jest liniowe i proporcjonalne do dawki w terapeutycznym zakresie dawek. Nie obserwowano zmian kinetyki hydrochlorotiazydu przy powtarzalnym stosowaniu, a kumulacja była minimalna przy podawaniu raz na dobę. Jednoczesne spożycie z posiłkiem powodowało zarówno wzrost, jak i spadek dostępności systemowej hydrochlorotiazydu w porównaniu z podaniem na czczo. Wyraźność tych efektów jest niewielka i ma niewielkie znaczenie kliniczne. Absolutna biodostępność hydrochlorotiazydu wynosi 60–80% po doustnym podaniu.

Rozkład. Widoczna objętość rozkładu wynosi 4–8 l/kg. Hydrochlorotiazyd w krążącym krwi wiąże się z białkami osocza krwi (40–70%), głównie z albuminami surowicy krwi. Hydrochlorotiazyd gromadzi się również w erytrocytach na poziomach 1,8 razy wyższych niż w osoczu krwi.

Biotransformacja. Hydrochlorotiazyd jest wydalany w niezmienionej formie.

Eliminacja. Ponad 95% wchłoniętej dawki jest wydalane w niezmienionej formie z moczem. Klirens nerkowy składa się z filtracji pasywnej i aktywnej sekrecji w kanalikach nerkowych. Okres półtrwania wynosi 6–15 godzin.

Osobne grupy pacjentów

Dzieci (do 18 roku życia)

Brak danych dotyczących farmakokinetyki u dzieci.

Pacjenci w wieku starszym (65 lat i więcej)

Czas do osiągnięcia Cmax amlodypiny jest podobny u młodych i starszych pacjentów. U pacjentów w wieku starszym klirens amlodypiny ma tendencję do obniżenia, co prowadzi do wzrostu parametru powierzchni pod krzywą (AUC) i okresu półtrwania. Średni systemowy parametr AUC walzapryny jest wyższy o 70% u pacjentów w wieku starszym niż u młodszych pacjentów, dlatego dawkę należy zwiększać ostrożnie u tych pacjentów.

Systemowa ekspozycja na walzaprynę jest nieco wyższa u pacjentów w wieku starszym w porównaniu z młodszy pacjentami, ale nie ma to znaczenia klinicznego.

Ograniczone dane wskazują, że systemowy klirens hydrochlorotiazydu jest obniżony zarówno u zdrowych ochotników w wieku starszym, jak i u pacjentów w wieku starszym z nadciśnieniem tętniczym w porównaniu z młodymi zdrowymi ochotnikami.

Ponieważ trzy składniki leku są równie dobrze tolerowane przez młodych pacjentów i pacjentów w wieku starszym, zaleca się zwykły schemat dawkowania.

Zaburzenia funkcji nerek

Zaburzenia funkcji nerek nie wpływają istotnie na farmakokinetykę amlodypiny. Jak oczekiwano, dla leku, którego klirens nerkowy stanowi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego, nie zaobserwowano związku między funkcją nerek a systemową ekspozycją walzapryny. Dlatego pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek w stopniu od łagodnego do umiarkowanego mogą stosować lek w zwykłej dawce początkowej.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby klirens amlodypiny jest obniżony, co prowadzi do zwiększenia parametru AUC o około 40–60%. U pacjentów ze schorzeniami wątroby w stopniu od łagodnego do umiarkowanego ekspozycja (określona jako AUC) walzapryny jest średnio 2 razy wyższa niż u dorosłych ochotników (zgrupowanych według wieku, płci i masy ciała). Lek należy przepisywać ostrożnie pacjentom z chorobami wątroby.

Kombinacja amlodypina/walzapryna/hydrochlorotiazyd nie była badana pod kątem genotoksyczności i kancerogennosci, ponieważ nie zaobserwowano oznak interakcji między tymi lekami, które są dostępne na rynku przez długi czas. Jednak amlodypina, walzapryna i hydrochlorotiazyd były badane indywidualnie pod kątem genotoksyczności i kancerogennosci; uzyskano wyniki negatywne.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów, u których ciśnienie tętnicze jest odpowiednio kontrolowane za pomocą kombinacji amlodypiny, walzartanu i hydrochlorotiazydu stosowanych jako trzy oddzielne leki lub jako dwa leki, z których jeden jest lekiem kombinowanym.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancje czynne, inne sulfonamidy, pochodne dihydropirydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

• Ciąża lub planowanie ciąży (patrz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

• Zaburzenia funkcji wątroby, zastój żółciowy, marskość wątroby.

• Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (filtracja kłębuszkowa < 30 ml/min/1,73 m²), bezmocz, jak również dializa.

• Jednoczesne stosowanie leku Kom bisart N z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub z zaburzeniami funkcji nerek (filtracja kłębuszkowa < 60 ml/min/1,73 m²).

• Utrwalona hipokaliemia, hiponatriemia, hiperkalcemia, symptomatyczna hiperurykemia.

• Ciężka hipotensja.

• Szok (w tym szok kardiogenny).

• Zespół obturacyjny odpływu z lewej komory serca (np. przerostowa kardiomiopatia obturacyjna, ciężki zwężenie aorty).

• Niestabilność hemodynamiczna w niewydolności serca po ostrym zawałcie mięśnia sercowego.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie przeprowadzono badań interakcji leku Kom bisart N z innymi lekami. W tabeli 1 przedstawiono wyłącznie informacje o interakcjach znane dla każdej pojedynczej substancji czynnej.

Jednakże należy pamiętać, że lek Kom bisart N może nasilać działanie hipotensyjne innych leków przeciwnadciśnieniowych.

Tabela 1

Podwójna blokada RAAS za pomocą antagonistów receptorów angiotensyny II, inhibitorów ACE lub aliskirenem

Dane kliniczne wykazały, że podwójna blokada RAAS poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i zaburzenia funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z monoterapią lekiem oddziałującym na RAAS.

Szczególne środki ostrożności.

Bezpieczeństwo i skuteczność amlodypiny w przypadku kryzu nadciśnieniowego nie zostały zbadane.

Pacjenci z niedoborem sodu i odwodnieniem

U pacjentów z niedoborem soli i/lub odwodnieniem, którzy przyjmują diuretyki w wysokich dawkach, może wystąpić objawowa hipotensja tętnicza po rozpoczęciu leczenia lekiem Kom bisart N. Zaleca się korygowanie takiego stanu przed rozpoczęciem leczenia lekiem Kom bisart N lub dokładne monitorowanie pacjenta na początku terapii.

Jeśli podczas stosowania leku Kom bisart N wystąpi wyraźna hipotensja tętnicza, pacjent powinien zostać ułożony w pozycji poziomej z podniesionymi kończynami dolnymi i, w razie potrzeby, podać wlew dożylny roztworu fizjologicznego. Leczenie można kontynuować po ustabilizowaniu ciśnienia tętniczego.

Zmiany stężenia elektrolitów w surowicy krwi

Amlodypina/walsartan/hydrochlorotiazyd

Należy okresowo kontrolować stężenia elektrolitów w surowicy krwi w celu wykrycia możliwego zaburzenia równowagi elektrolitowej.

Okresowe oznaczanie stężenia elektrolitów i potasu w surowicy krwi należy wykonywać w odpowiednich odstępach czasu w celu zapobiegania możliwemu zaburzeniu równowagi elektrolitowej, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka jak zaburzenia funkcji nerek, leczenie innymi lekami oraz zaburzenia równowagi elektrolitowej w wywiadzie.

Walsartan

Jednoczesne stosowanie z dodatkami zawierającymi potas, diuretykami zatrzymującymi potas, zamiennikami soli zawierającymi potas lub innymi lekami, które mogą podnosić stężenie potasu (np. heparyną), nie jest zalecane. W razie potrzeby należy kontrolować stężenie potasu.

Hydrochlorotiazyd

Opisywano rozwój hipokaliemii podczas leczenia diuretykami tiazydowymi, w tym hydrochlorotiazydem.

Leczenie lekiem Kom bisart N należy rozpoczynać dopiero po skorygowaniu hipokaliemii i wszelkiej współistniejącej hipomagnezemii. Diuretyki tiazydowe mogą prowadzić do wystąpienia hipokaliemii lub nasilić istniejącą hipokaliemię. Diuretyki tiazydowe należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stanami obejmującymi utratę potasu, np. nefropatią solową i przednerkową (kardiogenną) niewydolnością nerek. Jeśli podczas terapii hydrochlorotiazydem rozwija się hipokaliemia, stosowanie leku należy przerwać do trwałej korekty bilansu potasu.

Leczenie diuretykami tiazydowymi, w tym hydrochlorotiazydem, wiąże się z rozwojem hiponatremii i alkalozy hipochlorymicznej lub nasileniem istniejącej hiponatremii. Obserwuje się hiponatremię towarzyszoną objawami neurologicznymi (nudności, postępująca dezorientacja, obojętność). Leczenie hydrochlorotiazydem należy rozpoczynać dopiero po skorygowaniu istniejącej hiponatremii. W przypadku ciężkiej lub szybko rozwijającej się hiponatremii podczas leczenia Kom bisartem N stosowanie leku należy przerwać do normalizacji stężenia sodu. Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, nasilają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii. Stosowanie diuretyków tiazydowych zmniejsza wydalanie wapnia, co może prowadzić do hiperkalcemii.

Wszystkim pacjentom przyjmującym diuretyki tiazydowe należy okresowo monitorować poziom elektrolitów, szczególnie potasu, sodu i magnezu.

Zaburzenia funkcji nerek

Diuretyki tiazydowe mogą nasilić azotemię u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek.

Podczas stosowania leku Kom bisart N zaleca się okresową kontrolę stężenia potasu, kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy krwi u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Kom bisart N jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, anurią lub u pacjentów poddawanych dializie.

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku Kom bisart N u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek od lekkiego do umiarkowanego stopnia ciężkości (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m²).

Stenoza tętnicy nerkowej

Kom bisart H należy stosować z ostrożnością w leczeniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów z jednostronną lub dwustronną stenozą tętnicy nerkowej lub stenozą tętnicy nerki pojedynczej, ponieważ stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy krwi mogą wzrosnąć.

Przeszczepienie nerki

Obecnie brak informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku Kom bisart N u pacjentów, u których niedawno przeprowadzono przeszczepienie nerki.

Zaburzenia funkcji wątroby

Walsartan jest głównie wydalany w postaci niezmienionej z żółcią. Okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartość AUC (stężenie w osoczu – czas) jest wyższa u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby; brak zaleceń dotyczących dawkowania. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego i umiarkowanego stopnia ciężkości, nie towarzyszącymi cholestazie, maksymalna zalecana dawka walsartanu wynosi 80 mg. Z tego powodu lek Kom bisart N nie jest wskazany dla tej grupy pacjentów.

Światłobrzeg.

Światłobrzeg, w tym obrzęk krtani i szczeliny głosowej, które mogą prowadzić do obturacji dróg oddechowych, i/lub obrzęk twarzy, warg, gardła i/lub języka, obserwowano u pacjentów przyjmujących walsartan. Niektórzy z tych pacjentów mieli w wywiadzie światłobrzeg podczas stosowania innych leków, w tym inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (IEK). Stosowanie leku Kom bisart H należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia światłobrzegu; ponowne stosowanie nie jest zalecane.

Niewydolność serca i choroby tętnic wieńcowych/stan po przebytym zawałach mięśnia sercowego

W wyniku hamowania układu renina-angiotensyna-aldosteron u pacjentów wrażliwych mogą wystąpić zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u których funkcja nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, leczenie inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (IEK) i antagonistami receptorów angiotensyny prowadzi do oligurii i/lub postępującej azotemii (rzadko) z ostrą niewydolnością nerek i/lub skutkiem śmiertelnym. O takich wynikach donoszono w przypadku walsartanu. Ocena pacjentów z niewydolnością serca lub po przebytym zawałach mięśnia sercowego powinna zawsze obejmować ocenę funkcji nerek.

W długotrwałym, placebo-kontrolowanym badaniu amlodypiny (PRAISE-2) u pacjentów z niewydolnością serca nieischemicznego pochodzenia klasy III i IV wg klasyfikacji NYHA (New York Heart Association) przy stosowaniu amlodypiny częstotliwość występowania obrzęku płuc była wyższa, pomimo niewielkiej różnicy w pojawianiu się lub nasileniu niewydolności serca w porównaniu z placebo.

Pacjentom z niewydolnością serca przewlekłą blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy stosować z ostrożnością, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i skutku śmiertelnego.

Zaleca się ostrożne przepisywanie leku pacjentom z niewydolnością serca i chorobami tętnic wieńcowych, szczególnie w maksymalnej dawce leku Kom bisart N – 10 mg/320 mg/25 mg, ponieważ dane dotyczące stosowania leku w tej grupie pacjentów są ograniczone.

Stenoza zastawek aortalnej i mitralnej

Tak jak przy stosowaniu innych leków rozszerzających naczynia, lek należy przepisywać z szczególną ostrożnością pacjentom z niewielkim stopniem zwężenia zastawek aortalnej i mitralnej.

Ciąża

Leczenie antagonistami receptorów angiotensyny II (ARA II) nie powinno być rozpoczynane w czasie ciąży. Jeśli kontynuacja terapii ARA II jest konieczna, pacjentki planujące zajście w ciążę powinny przejść na leczenie alternatywnymi lekami przeciwhypertensyjnymi, które mają potwierdzony profil bezpieczeństwa w ciąży. W przypadku zajścia w ciążę leczenie ARA II należy natychmiast przerwać i, w razie potrzeby, rozpocząć terapię alternatywną.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie należy leczyć antagonistem angiotensyny II – walsartanem, ponieważ u nich nie jest aktywny układ renina-angiotensyna. Dlatego lek Kom bisart N nie jest zalecany dla tej grupy pacjentów.

Systemowy toczeń rumieniowaty

Donoszono, że diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorotiazyd, nasilają lub aktywują przebieg systemowego toczenia rumieniowatego.

Inne zaburzenia metabolizmu

Diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zmieniać tolerancję glukozy i podnosić stężenia cholesterolu, trójglicerydów i kwasu moczowego w surowicy krwi. Może być konieczna korekta dawki insuliny lub doustnych leków hipoglikemicznych u pacjentów z cukrzycą.

Ponieważ Kom bisart N zawiera hydrochlorotiazyd, jest przeciwwskazany w przypadku ogólnoustrojowej hiperurikemii. Hydrochlorotiazyd może podnosić stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi w wyniku zmniejszenia klirensu kwasu moczowego i może powodować nasilenie hiperurikemii oraz nagłe napady podagrzy u wrażliwych pacjentów.

Tiazydy mogą osłabiać wydalanie wapnia z moczem i powodować okresowe i nieznaczne podwyższenie stężenia wapnia w surowicy krwi przy braku znanych zaburzeń metabolizmu wapnia. Stosowanie leku Kom bisart N należy przerwać, jeśli podczas leczenia rozwija się hiperkalcemia. Podczas leczenia tiazydami należy okresowo kontrolować poziom wapnia w surowicy krwi. Wyraźna hiperkalcemia może wskazywać na ukrytą nadczynność przytarczyc. Należy przerwać stosowanie tiazydów przed wykonaniem badań funkcji gruczołów przytarczyc.

Światłobrzeg jelitowy

Donoszono o przypadkach światłobrzegu jelitowego u pacjentów przyjmujących blokery receptorów angiotensyny II, [w tym walsartan] (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). U tych pacjentów obserwowano ból brzucha, nudności, wymioty i biegunkę. Objawy ustępowały po odstawieniu blokerów receptorów angiotensyny II. Jeśli rozpoznano światłobrzeg jelitowy, stosowanie walsartanu należy przerwać i rozpocząć odpowiednie monitorowanie do całkowitego ustąpienia objawów.

Światłoczułość

Donoszono o przypadkach reakcji światłoczułości podczas stosowania diuretyków tiazydowych. Jeśli podczas przyjmowania leku Kom bisart N wystąpią reakcje światłoczułości, zaleca się przerwanie leczenia. Jeśli ponowne stosowanie diuretyku jest konieczne, zaleca się ochronę odsłoniętych części ciała przed promieniowaniem słonecznym lub sztucznym UV.

Wypot choroidalny, ostre krótkowzroczność i wtórna glaukoma kąta zamkniętego

Stosowanie hydrochlorotiazydu, sulfonamidu, było związane z reakcją alergiczną, która doprowadziła do wypotu choroidalnego z defektem pola widzenia, ostrej przejściowej krótkowzroczności i ostrej glaukomie kąta zamkniętego. Objawy obejmowały nagły początek obniżenia ostrości wzroku lub ból oczu i zazwyczaj pojawiały się w ciągu pierwszych godzin lub pierwszego tygodnia po rozpoczęciu leczenia. Nieleczona ostra glaukoma kąta zamkniętego może prowadzić do nieodwracalnej utraty wzroku.

W pierwszej kolejności należy jak najszybciej przerwać stosowanie hydrochlorotiazydu. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałowe pozostaje niekontrolowane, należy rozważyć konieczność natychmiastowego leczenia farmakologicznego lub chirurgicznego. Czynnikami ryzyka rozwoju glaukomie kąta zamkniętego mogą być reakcje alergiczne na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.

Ogólne

Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom, u których wcześniej obserwowano nadwrażliwość na inne inhibitory receptorów angiotensyny II. Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd są bardziej prawdopodobne u pacjentów z alergią i astmą.

Środek leczniczy zawiera laktozę, dlatego nie należy go stosować pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi chorobami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy Lapp lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy.

Pacjenci w wieku powyżej 65 lat

Zaleca się ostrożne przepisywanie leku pacjentom w wieku powyżej 65 lat, szczególnie przy maksymalnych dawkach Kom bisartu N – 10 mg/320 mg/25 mg, z częstą kontrolą ciśnienia tętniczego, ponieważ dane dotyczące stosowania leku u tej grupy pacjentów są ograniczone.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Istnieją dowody, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskireny zwiększa ryzyko hipotensji, może prowadzić do zwiększenia liczby przypadków hipotensji, hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek).

Z tego powodu podwójna blokada RAAS poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskireny nie jest zalecana.

Jeśli podwójna blokada jest konieczna, powinna być przeprowadzana pod ścisłym nadzorem specjalisty i przy stałym monitorowaniu funkcji nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i antagonistów receptorów angiotensyny II nie jest zalecane pacjentom z nerką cukrzycową.

Nieczerniakowy rak skóry

Zwiększone ryzyko nieczerniakowego raka skóry (NRSK) (rak komórek podstawnych i rak komórek płaskich) ze wzrostem skumulowanej dawki hydrochlorotiazydu obserwowano w dwóch badaniach epidemiologicznych opartych na duńskim rejestrze nowotworów narodowych. Działanie fotouczulające hydrochlorotiazydu może stanowić potencjalny mechanizm rozwoju NRSK.

Pacjenci przyjmujący hydrochlorotiazyd powinni być poinformowani o ryzyku NRSK. Takim pacjentom zaleca się regularne sprawdzanie skóry pod kątem nowych zmian i natychmiastowe zgłaszanie wszelkich podejrzanych zmian skóry. Możliwe środki zapobiegawcze mające na celu minimalizację ryzyka rozwoju raka skóry, takie jak ograniczenie oddziaływania promieni słonecznych i promieni UV, a w przypadku ekspozycji na światło słoneczne – stosowanie odpowiedniej ochrony. Podejrzane zmiany skóry należy natychmiast zbadać, w tym badania histologiczne biopsji. Stosowanie hydrochlorotiazydu powinno być również ponownie ocenione u pacjentów z wywiadem NRSK.

Ostra toksyczność oddechowa

Donoszono o bardzo rzadkich przypadkach ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut lub godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Na początku objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie funkcji płuc i hipotensję. Jeśli podejrzewa się ARDS, lek Kom bisart N należy przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazydu nie należy przepisywać pacjentom, którzy wcześniej przebyli ARDS po przyjęciu hydrochlorotiazydu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Amlodypina

Badania dotyczące bezpieczeństwa stosowania amlodypiny w czasie ciąży nie były prowadzone. W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczność rozrodczą przy stosowaniu wysokich dawek. Stosowanie w czasie ciąży zaleca się tylko wtedy, gdy nie ma bezpieczniejszego leku alternatywnego i gdy choroba stanowi większe ryzyko dla kobiety ciężarnej i płodu.

Walsartan

Lek jest przeciwwskazany w czasie ciąży lub kobietom planującym zajście w ciążę. Jeśli potwierdzi się ciążę podczas leczenia tym lekiem, jego stosowanie należy natychmiast przerwać i, w razie potrzeby, zastąpić innym lekiem dozwolonym w czasie ciąży.

Hydrochlorotiazyd

Doświadczenie stosowania hydrochlorotiazydu w czasie ciąży, szczególnie w I trymestrze, jest ograniczone. Dane uzyskane z badań na zwierzętach są niewystarczające.

Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. Farmakologiczny mechanizm działania hydrochlorotiazydu pozwala twierdzić, że stosowanie tego leku w II i III trymestrze ciąży może zaburzać przepływ krwi przez łożysko i powodować pojawienie się reakcji u płodu i noworodka, takich jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej i trombocytopenia, a także może być związane z innymi efektami niepożądanymi obserwowanymi u dorosłych.

Amlodypina/walsartan/hydrochlorotiazyd

Brak doświadczenia w stosowaniu leku Kom bisart N u kobiet w ciąży. Istniejące dane dotyczące składników leku pozwalają twierdzić, że stosowanie Kom bisart N jest przeciwwskazane.

Okres karmienia piersią

Amlodypina jest wydzielana z mlekiem matki. Część dawki matki otrzymywana przez niemowlę szacowana była na zakres międzykwartylowy 3–7%, maksymalnie 15%. Wpływ amlodypiny na niemowlę jest nieznany. Brak informacji dotyczących stosowania walsartanu w czasie karmienia piersią. Hydrochlorotiazyd występuje w mleku matki w małych ilościach. Tiazydy w wysokich dawkach, które powodują silny efekt moczopędny, mogą utrudniać produkcję mleka.

Stosowanie Kom bisart N jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią.

Plodność

Nie ma badań klinicznych dotyczących stosowania Kom bisart N i ich wpływu na płodność.

Walsartan

Walsartan nie miał żadnego szkodliwego wpływu na funkcję rozrodczą samców lub samic szczurów przy dawkach doustnych do 200 mg/kg/dzień. Ta dawka jest 6 razy wyższa niż maksymalna zalecana dawka dla człowieka, obliczona w mg/m² (obliczenia zakładają dawkę doustną 320 mg/dzień dla pacjenta o masie ciała 60 kg).

Amlodypina

U niektórych pacjentów przyjmujących blokery kanałów wapniowych odnotowano odwracalne zmiany biochemiczne główki plemników. Dane kliniczne są niewystarczające co do potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność. W jednym badaniu na szczurach stwierdzono niekorzystny wpływ na męską płodność.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi mechanizmami.

U pacjentów przyjmujących Kom bisart N może wystąpić zawroty głowy lub uczucie osłabienia po przyjęciu leku, dlatego powinni oni brać to pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z potencjalnie niebezpiecznymi mechanizmami.

Amlodypina może słabo lub umiarkowanie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi mechanizmami. Jeśli pacjenci odczuwają zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie lub nudności podczas stosowania amlodypiny, ich reakcje mogą być zaburzone.

Sposób stosowania i dawki.

Sposób stosowania

Kom bisart N można stosować niezależnie od spożycia pokarmu. Tabletki należy połykać całkowicie, popijając wodą, o tej samej porze dnia, najlepiej rano.

Dawkowanie

Zalecana dawka leku Kom bisart N to 1 tabletka dziennie, najlepiej rano.

Przed przejściem na stosowanie leku Kom bisart N stan pacjenta powinien być kontrolowany za pomocą niezmienionych dawek monopreparatów, które są przyjmowane jednocześnie. Dawka leku Kom bisart N powinna zależeć od dawek poszczególnych składników kombinacji stosowanych w momencie zmiany leku.

Maksymalna zalecana dawka leku Kom bisart N to 10 mg/320 mg/25 mg.

Osoby z grup ryzyka

Zaburzenia funkcji nerek

Ponieważ do składu leku wchodzi hydrochlorotiazyd, lek Kom bisart N jest przeciwwskazany u pacjentów z anurią oraz ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m²).

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem funkcji nerek.

Zaburzenia funkcji wątroby

Ponieważ do składu leku wchodzi walzartan, lek Kom bisart N jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem funkcji wątroby, które nie towarzyszy cholestaza, maksymalna zalecana dawka walzartanu wynosi 80 mg, dlatego Kom bisart N nie jest wskazany dla tej grupy pacjentów. Zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem funkcji wątroby nie ustalono. Przy przejściu pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i zaburzeniem funkcji wątroby na Kom bisart N należy stosować najniższą dostępną dawkę amlodypiny.

Niewydolność serca i choroby tętnic wieńcowych

Doświadczenie stosowania leku Kom bisart N, szczególnie w dawkach maksymalnych, u pacjentów z niewydolnością serca i chorobami tętnic wieńcowych jest ograniczone. Zaleca się ostrożne stosowanie leku u pacjentów z niewydolnością serca i chorobami tętnic wieńcowych, szczególnie dawki maksymalnej Kom bisart N 10 mg/320 mg/25 mg.

Pacjenci starsi (w wieku powyżej 65 lat)

Zaleca się ostrożne stosowanie leku u pacjentów starszych, szczególnie przy częstym kontrolowaniu ciśnienia tętniczego, szczególnie dawki maksymalnej Kom bisart N 10 mg/320 mg/25 mg, ponieważ dane dotyczące stosowania leku u tej grupy pacjentów są ograniczone. Przy przejściu pacjentów starszych na Kom bisart N należy stosować najniższą dostępną dawkę amlodypiny.

Populacja pediatryczna

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania Kom bisart N u pacjentów pediatrycznych (pacjentów w wieku do 18 lat) wskazanych z powodu nadciśnienia tętniczego.

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania u dzieci nie zostały ustalone, dlatego lek nie jest stosowany u tej grupy wiekowej.

Przedawkowanie.

Objawy

Brak danych dotyczących przedawkowania leku Kom bisart N. Główtnym objawem przedawkowania może być wyrażona hipotensja tętnicza towarzysząca zawrotom głowy. Przedawkowanie amlodypiny może prowadzić do wyrażonego rozszerzenia naczyń obwodowych i, ewentualnie, odruchowej tachykardii. Opisywano przypadki wyrażonego i potencjalnie przedłużonego hipotensji ogólnoustrojowej, w tym szoku z letalnym skutkiem.

Rzadko opisywano rozwój niekardiogennego obrzęku płuc jako następstwo przedawkowania amlodypiny, który może występować z opóźnionym początkiem (24–48 godzin po przyjęciu) i może wymagać sztucznej wentylacji płuc. Czynnikami sprzyjającymi rozwojowi niekardiogennego obrzęku płuc mogą być wczesne zabiegi resuscytacyjne (w tym przeciążenie płynami) w celu utrzymania perfuzji i wyrzutu serca.

Leczenie

Amlodypina/walzartan/hydrochlorotiazyd

Wyrażona hipotensja tętnicza po przedawkowaniu leku Kom bisart N wymaga aktywnej pomocy wspierającej układ krążenia, w tym częstego monitorowania czynności serca i układu oddechowego, uniesienia kończyn dolnych, kontroli objętości krążącej krwi i diurezy. Leki zwężające naczynia mogą być stosowne do przywrócenia napięcia naczyń i ciśnienia tętniczego, o ile nie ma przeciwwskazań do ich stosowania. Wstrzyknięcie wewnątrzżylne glukonianu wapnia może być skuteczne w odwróceniu skutków blokady kanałów wapniowych.

Amlodypina

Jeśli od przyjęcia leku minęło niewiele czasu, należy rozważyć wywołanie wymiotów lub przepłukanie żołądka. U zdrowych ochotników podanie węgla aktywowanego bezpośrednio lub 2 godziny po przyjęciu amlodypiny znacząco zmniejszało jego absorpcję.

Niewielkie prawdopodobieństwo, że amlodypina jest usuwana podczas hemodializy.

Walzartan

Niewielkie prawdopodobieństwo, że walzartan jest usuwany podczas hemodializy.

Hydrochlorotiazyd

Przedawkowanie hydrochlorotiazydu wiąże się z niedoborem elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia) i hipowolemia w wyniku nadmiernego działania moczopędnego. Najczęstsze objawy przedawkowania to nudności i senność. Hipokaliemia może prowadzić do skurczów mięśni i/lub nasilenia zaburzeń rytmu serca, związanych z jednoczesnym stosowaniem glikozydów naparstnicy lub niektórych leków przeciwarytmicznych.

Poziom usuwania hydrochlorotiazydu podczas hemodializy nie został ustalony.

Efekty uboczne.

Profil bezpieczeństwa stosowania leku Kom bisart N, przedstawiony poniżej, oparty jest na badaniach klinicznych preparatu oraz znanym profilu bezpieczeństwa poszczególnych składników: amlodypiny, walzartanu i hydrochlorotiazydu.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania Kom bisart N oceniano przy maksymalnej dawce 10 mg / 320 mg / 25 mg w kontrolowanym krótkoterminowym (8 tygodni) badaniu klinicznym z udziałem 2271 pacjentów, z których 582 otrzymywało walzartan w połączeniu z amlodypiną i hydrochlorotiazydem. Efekty uboczne były zazwyczaj łagodne i przemijające, rzadko wymagając przerwania terapii. W tym kontrolowanym badaniu klinicznym najczęstszymi przyczynami przerwania terapii przy stosowaniu Kom bisart N były zawroty głowy i hipotensja (0,7%).

W 8-tygodniowym kontrolowanym badaniu klinicznym nie zaobserwowano żadnych istotnych nowych lub nieoczekiwanych działań niepożądanych przy stosowaniu terapii potrójnej w porównaniu z znanymi efektami monoterapii lub terapii podwójnej składnikami preparatu.

W 8-tygodniowym kontrolowanym badaniu klinicznym zmiany wyników badań laboratoryjnych obserwowane przy stosowaniu Kom bisart N były nieznaczne i odpowiadały farmakologicznemu mechanizmowi działania środków stosowanych w monoterapii. Obecność walzartanu w kombinacji potrójnej osłabia efekt hipokaliemii wywołany przez hydrochlorotiazyd.

Efekty uboczne, przedstawione w tabeli 2 według klas układów narządów (MedDRA) i częstości występowania, podano dla Kom bisart N (amlodypina/walzartan/hydrochlorotiazyd) oraz osobno dla amlodypiny, walzartanu i hydrochlorotiazydu.

Bardzo często: ≥1/10; często: od ≥1/100 do <1/10; nieczęsto: od ≥1/1 000 do <1/100; rzadko: od ≥1/10 000 do <1/1 000; bardzo rzadko: <1/10 000; nieznane (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2

*Bardziej związane z cholestazą.

Niemelanomowy rak skóry: na podstawie dostępnych danych badań epidemiologicznych obserwuje się zależność skumulowaną „dawka-odpowiedź” między stosowaniem hydrochlorotiazydu a rozwojem NMRK.

Termin ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletów w blisterze; po 3 blistery w opakowaniu.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. AT „KIJOWSKIE Zakład Witaminowy”.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

04073, Ukraina, miasto Kijów, ul. Kopilowska 38.

Strona internetowa: www.vitamin.com.ua