Коксикеа

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства КОКСИКЕА (KOXIKEA)

Состав:

действующее вещество: эторикоксиб;

1 таблетка содержит 60 мг, 90 мг или 120 мг эторикоксиба;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), кальция гидрофосфат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат (Е 470b);

пленочное покрытие: спирт поливиниловый (Е 1203), диоксид титана (Е 171), глицерол моностеарат (Е 471), индигокармин (Е 132) (для таблеток 60 мг и 120 мг), оксид железа желтый (Е 172) (для таблеток 60 мг и 120 мг), тальк (Е 553b), натрия лаурилсульфат.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 60 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, темно-зеленого цвета, формы «драже», с двояковыпуклой поверхностью, с тиснением «60» с одной стороны и гладкие с другой стороны;

таблетки 90 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, формы «драже», с двояковыпуклой поверхностью, с тиснением «90» с одной стороны и гладкие с другой стороны;

таблетки 120 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-зеленого цвета, формы «драже», с двояковыпуклой поверхностью, с тиснением «120» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты. Коксибы. Код АТХ M01A H05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Эторикоксиб является пероральным селективным ингибитором циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в пределах клинического диапазона доз.

В ходе клинических фармакологических исследований эторикоксиб дозозависимо ингибировал ЦОГ-2 без ингибирования циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) при применении в дозах до 150 мг в сутки. Эторикоксиб не ингибирует синтез простагландинов желудка и не влияет на функцию тромбоцитов.

Циклооксигеназа отвечает за образование простагландинов. Идентифицировано две изоформы — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 является индуцибельной изоформой фермента, активируемой провоспалительными стимулами, и рассматривается как основной фактор, ответственный за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 также участвует в процессах овуляции, имплантации и закрытия артериального протока, регуляции функции почек и центральной нервной системы (индукция лихорадки, восприятие боли, когнитивная функция). Также может участвовать в процессе заживления язв. ЦОГ-2 была идентифицирована в ткани вокруг язвы желудка у человека, однако её значение для заживления язв не установлено.

Эффективность

У пациентов с остеоартритом эторикоксиб в дозе 60 мг один раз в сутки значительно улучшает состояние при болях и оценку пациентом течения заболевания. Эти положительные эффекты наблюдались уже на второй день лечения и сохранялись в течение периода до 52 недель. В ходе исследований с применением эторикоксиба в дозе 30 мг один раз в сутки эффективность этого препарата превышала плацебо в течение 12 недель лечения (использовались оценки, применявшиеся в других исследованиях). В ходе исследования подбора доз эторикоксиб в дозе 60 мг демонстрировал значительно более выраженное улучшение, чем в дозе 30 мг, по всем трем основным конечным точкам после 6 недель лечения. Применение дозы 30 мг при остеоартрите кисти не изучалось.

У пациентов с ревматоидным артритом эторикоксиб в дозах 60 мг и 90 мг один раз в сутки значительно улучшал выраженность боли, воспаления, а также подвижность. В ходе исследований по оценке доз 60 мг и 90 мг положительные эффекты сохранялись в течение 12-недельного периода лечения. В ходе исследования по оценке дозы 60 мг по сравнению с дозой 90 мг оба режима дозирования эторикоксиба — 60 мг один раз в сутки и 90 мг один раз в сутки — были более эффективны, чем плацебо. Доза 90 мг была эффективнее, чем доза 60 мг, по методу Общей оценки боли пациентами (0–100 мм визуальная аналоговая шкала), со средним улучшением -2,71 мм (95 % ДИ: -4,98 мм, -0,45 мм).

У пациентов с приступами острого подагрического артрита эторикоксиб в дозе 120 мг один раз в сутки в течение 8 дней облегчал боль в суставах средней и тяжелой степени и воспаление по сравнению с индометацином в дозе 50 мг три раза в сутки. Уменьшение выраженности боли наблюдалось уже через 4 часа после начала лечения.

У пациентов с анкилозирующим спондилоартритом эторикоксиб в дозе 90 мг один раз в сутки обеспечивает значительное улучшение при боли в позвоночнике, воспалении, ограничении движений, а также улучшает функциональную способность. Клинические преимущества эторикоксиба наблюдались на второй день после начала терапии и сохранялись в течение 52-недельного периода лечения. В ходе второго исследования по оценке дозы 60 мг по сравнению с дозой 90 мг эторикоксиб в дозе 60 мг один раз в сутки и 90 мг один раз в сутки продемонстрировал схожую эффективность по сравнению с напроксеном 1000 мг ежедневно. У пациентов, которые не демонстрировали адекватного ответа при применении дозы 60 мг ежедневно в течение 6 недель, повышение дозы до 90 мг ежедневно улучшало оценку интенсивности боли в спине (0–100 мм визуальная аналоговая шкала) по сравнению с продолжением приема 60 мг ежедневно, со средним улучшением -2,70 мм (95 % ДИ: -4,88 мм, -0,52 мм).

В ходе клинического исследования послеоперационной зубной боли эторикоксиб в дозе 90 мг применяли один раз в сутки в течение до трёх дней. В подгруппе пациентов с умеренной болью в исходном состоянии эторикоксиб в дозе 90 мг проявлял анальгезирующий эффект, сопоставимый с ибупрофеном 600 мг (16,11 против 16,39; P=0,722), и превосходил эффект парацетамола/кодеина 600 мг/60 мг (11,00; P<0,001) и плацебо (6,84; P<0,001), определяемый по показателю полного облегчения боли через 6 часов (TOPAR6). Количество пациентов, сообщавших о применении препаратов экстренного обезболивания в течение 24 часов, составило 40,8 % в группе применения эторикоксиба 90 мг, 25,5 % в группе применения ибупрофена 600 мг каждые 6 часов и 46,7 % в группе применения парацетамола/кодеина 600 мг/60 мг каждые 6 часов по сравнению с 76,2 % пациентов, принимавших плацебо. В этом исследовании начало анальгезирующего действия (ощутимое облегчение боли) 90 мг эторикоксиба наблюдалось уже через 28 минут после приема препарата.

Безопасность

Международная исследовательская программа длительного применения эторикоксиба и диклофенака при артрите (MEDAL)

Программа MEDAL была проспективно разработанной программой по оценке безопасности с точки зрения сердечно-сосудистой системы, полученной по объединённым данным трёх рандомизированных, двойных слепых, контролируемых активным препаратом сравнения исследований (исследования MEDAL, EDGE II и EDGE).

В исследовании MEDAL, направленном на определение влияния на сердечно-сосудистую систему, участвовали 17804 пациента с остеоартритом и 5700 — с ревматоидным артритом, которые применяли эторикоксиб в дозе 60 мг (остеоартрит) или 90 мг (остеоартрит и ревматоидный артрит) либо диклофенак в дозе 150 мг в сутки в среднем в течение 20,3 месяцев (максимально — 42,3 месяца, медиана — 21,3 месяца). В этом исследовании фиксировались только серьёзные побочные реакции и прекращение приёма препарата вследствие возникновения любых побочных реакций.

В ходе исследований EDGE и EDGE II сравнивали желудочно-кишечную переносимость эторикоксиба и диклофенака. В исследовании EDGE участвовали 7111 пациентов с остеоартритом, которые получали эторикоксиб в дозе 90 мг в сутки (в 1,5 раза выше рекомендованной дозы для лечения остеоартрита) или диклофенак в дозе 150 мг в сутки в среднем в течение 9,1 месяца (максимум — 16,6 месяца, медиана — 11,4 месяца). В исследовании EDGE II участвовали 4086 пациентов с ревматоидным артритом, которые получали лечение эторикоксибом в дозе 90 мг в сутки или диклофенаком в дозе 150 мг в сутки в среднем в течение 19,2 месяцев (максимум — 33,1 месяца, медиана — 24 месяца).

В объединённой программе MEDAL участвовали 34701 пациент с остеоартритом и ревматоидным артритом, которые получали лечение в течение периода в среднем 17,9 месяца (максимум — 42,3 месяца, медиана — 16,3 месяца); примерно 12800 пациентов получали лечение более 24 месяцев. У пациентов, зарегистрированных в этой программе, были различные исходные факторы риска по сердечно-сосудистой системе и желудочно-кишечному тракту (ЖКТ). Пациенты с недавно перенесённым инфарктом миокарда, аортокоронарным шунтированием или транскатетерной коронарной ангиопластикой в течение 6 месяцев до регистрации в исследовании были исключены из исследования. В исследованиях было разрешено применение гастропротекторных препаратов и ацетилсалициловой кислоты в низких дозах.

Общая безопасность

Не было существенных различий в частоте тромботических сердечно-сосудистых осложнений при применении эторикоксиба и диклофенака. Кардиоренальные побочные реакции чаще наблюдались при применении эторикоксиба, чем диклофенака; этот эффект был дозозависимым (подробно о результатах см. ниже). Побочные реакции со стороны ЖКТ и печени возникали значительно чаще при применении диклофенака, чем эторикоксиба. Частота возникновения побочных реакций в исследованиях EDGE и EDGE II, а также побочных реакций, рассматривавшихся как серьёзные или приводивших к отмене препарата в исследовании MEDAL, была выше при применении эторикоксиба, чем диклофенака.

Безопасность по сердечно-сосудистой системе

Частота подтверждённых тромботических сердечно-сосудистых серьёзных побочных реакций (включая реакции со стороны сердца, цереброваскулярные реакции и реакции со стороны периферических сосудов) была сопоставимой при применении эторикоксиба и диклофенака (данные суммированы в таблице 1). Не было существенных различий в показателях частоты тромботических осложнений при применении эторикоксиба и диклофенака во всех проанализированных подгруппах, включая пациентов с кардиоваскулярным риском. При отдельном рассмотрении относительный риск возникновения подтверждённых серьёзных тромботических побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении эторикоксиба в дозе 60 мг или 90 мг и диклофенака в дозе 150 мг был одинаковым.

Показатели подтверждённых тромботических осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы

(объединённая программа MEDAL)

Таблица 1

Осложнения	Эторикоксиб (N=16819) 25836 пациенто-лет	Диклофенак (N=16483) 24766 пациенто-лет	Сравнение между группами лечения
	Показатель† (95 % ДИ)	Показатель† (95 % ДИ)	Относительный риск (95 % ДИ)
Подтверждённые серьёзные тромботические побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы
По протоколу	1,24 (1,11; 1,38)	1,30 (1,17; 1,45)	0,95 (0,81; 1,11)
По намерению лечиться	1,25 (1,14; 1,36)	1,19 (1,08; 1,30)	1,05 (0,93; 1,19)
Подтверждённые осложнения со стороны сердца
По протоколу	0,71 (0,61; 0,82)	0,78 (0,68; 0,90)	0,90 (0,74; 1,10)
По намерению лечиться	0,69 (0,61; 0,78)	0,70 (0,62; 0,79)	0,99 (0,84; 1,17)
Подтверждённые цереброваскулярные осложнения
По протоколу	0,34 (0,28; 0,42)	0,32 (0,25; 0,40)	1,08 (0,80; 1,46)
По намерению лечиться	0,33 (0,28; 0,39)	0,29 (0,24; 0,35)	1,12 (0,87; 1,44)
Подтверждённые осложнения со стороны периферических сосудов
По протоколу	0,20 (0,15; 0,27)	0,22 (0,17; 0,29)	0,92 (0,63; 1,35)
По намерению лечиться	0,24 (0,20; 0,30)	0,23 (0,18; 0,28)	1,08 (0,81; 1,44)

†Осложнений на 100 пациенто-лет; ДИ – доверительный интервал.

N – общее количество пациентов в популяции по протоколу.

По протоколу: все осложнения во время исследуемой терапии или в течение 14 дней после её прекращения (за исключением пациентов, принимавших <75 % исследуемого препарата или неисследуемые нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) >10 % всего периода).

С намерением лечиться: все подтверждённые осложнения до окончания исследования (включая пациентов, которые могли подвергнуться вмешательству, не связанному с исследованием, с последующим прекращением приёма исследуемого препарата). Общее количество рандомизированных пациентов в группе эторикоксиба – 17412, в группе диклофенака – 17289.

Показатель сердечно-сосудистой летальности, как и общей летальности, был схожим в группах лечения эторикоксибом и диклофенаком.

Кардиоренальные осложнения

Приблизительно 50 % пациентов, включённых в исследование MEDAL, имели в анамнезе артериальную гипертензию на начальном этапе. В этом исследовании частота прекращения лечения из-за возникновения побочных реакций, связанных с артериальной гипертензией, была статистически значимо выше в группе применения эторикоксиба, чем в группе диклофенака. Частота такой побочной реакции, как застойная сердечная недостаточность (прекращение приёма препарата и серьёзные реакции), была аналогичной как при приёме эторикоксиба 60 мг, так и при приёме диклофенака 150 мг, однако частота возникновения этих реакций была выше при приёме эторикоксиба 90 мг по сравнению с диклофенаком 150 мг (статистически значимая разница при приёме эторикоксиба 90 мг по сравнению с 150 мг диклофенака в группе ОА MEDAL). Частота подтверждённых побочных реакций, связанных с застойной сердечной недостаточностью (события, которые были серьёзными и требовали госпитализации или неотложной помощи), была незначительно выше при приёме эторикоксиба по сравнению с приёмом диклофенака 150 мг, и этот эффект зависел от дозы. Частота прекращения лечения из-за возникновения побочных реакций, связанных с отёками, была значительно выше при приёме эторикоксиба по сравнению с приёмом диклофенака 150 мг, и этот эффект зависел от дозы (статистически значимая разница при приёме эторикоксиба 90 мг, но не эторикоксиба 60 мг).

Кардиоренальные результаты, полученные в исследованиях EDGE и EDGE II, соответствовали данным, сообщавшимся в исследовании MEDAL.

В отдельных исследованиях программы MEDAL абсолютная частота прекращения лечения в любой группе лечения эторикоксибом (60 мг или 90 мг) составляла до 2,6 % при артериальной гипертензии, до 1,9 % при отёках и до 1,1 % при застойной сердечной недостаточности, при этом более высокая частота отмены препарата наблюдалась при приёме эторикоксиба 90 мг, чем 60 мг.

Результаты желудочно-кишечной переносимости в программе MEDAL

Значительно меньший показатель отмены препарата из-за возникновения любого клинического осложнения со стороны ЖКТ (например, диспепсии, боли в животе, язвы) наблюдался при применении эторикоксиба, чем диклофенака, в каждом из трёх исследований программы MEDAL. Показатели отмены препарата из-за клинических реакций со стороны ЖКТ на 100 пациенто-лет за весь период исследования были следующими: 3,23 для эторикоксиба и 4,96 для диклофенака в исследовании MEDAL; 9,12 для эторикоксиба и 12,28 для диклофенака в исследовании EDGE; 3,71 для эторикоксиба и 4,81 для диклофенака в исследовании EDGE II.

Результаты программы MEDAL по безопасности для ЖКТ

Общие реакции со стороны верхних отделов ЖКТ были определены как перфорации, язвы и кровотечения. Подгруппа общих реакций со стороны верхних отделов ЖКТ, которые считались осложнёнными, включала перфорации, обструкции и осложнённые кровотечения; подгруппа общих реакций со стороны верхних отделов ЖКТ, которые считались неосложнёнными, включала неосложнённые кровотечения и неосложнённые язвы. Значительно меньший показатель частоты общих реакций со стороны верхних отделов ЖКТ наблюдался при применении эторикоксиба, чем диклофенака. Не было существенной разницы между эторикоксибом и диклофенаком по показателю частоты осложнённых реакций. Для подгруппы таких реакций, как кровотечение в верхних отделах ЖКТ (объединённые осложнённые и неосложнённые), не было существенной разницы между эторикоксибом и диклофенаком. Преимущество эторикоксиба по влиянию на верхние отделы ЖКТ по сравнению с диклофенаком не было статистически значимым у пациентов, одновременно принимавших ацетилсалициловую кислоту в низких дозах (приблизительно 33 % пациентов).

Показатель частоты на 100 пациенто-лет подтверждённых осложнённых и неосложнённых клинических реакций со стороны верхних отделов ЖКТ (перфорации, язвы и кровотечения) составлял 0,67 (95 % ДИ 0,57; 0,77) при приёме эторикоксиба и 0,97 (95 % ДИ 0,85; 1,10) при приёме диклофенака, при этом относительный риск составлял 0,69 (95 % ДИ 0,57; 0,83).

Определялся показатель частоты подтверждённых реакций со стороны верхних отделов ЖКТ у пациентов пожилого возраста; наибольшее снижение наблюдалось у пациентов в возрасте ≥75 лет (1,35 [95 % ДИ 0,94; 1,87] реакций на 100 пациентов-лет при приёме эторикоксиба по сравнению с 2,78 [95 % ДИ 2,14; 3,56] при приёме диклофенака).

Показатели частоты подтверждённых клинических реакций со стороны нижних отделов ЖКТ (перфорация тонкого или толстого кишечника, обструкция или кровотечение) статистически не отличались при применении эторикоксиба и диклофенака.

Результаты программы MEDAL по безопасности для печени

Эторикоксиб был ассоциирован со статистически значимо меньшей частотой отмены препарата из-за возникновения побочных реакций со стороны печени, чем диклофенак. В объединённой программе MEDAL 0,3 % пациентов, принимавших эторикоксиб, и 2,7 % пациентов, принимавших диклофенак, прекратили применение препарата из-за возникновения побочных реакций со стороны печени. Показатель на 100 пациенто-лет составлял 0,22 при применении эторикоксиба и 1,84 при применении диклофенака (р-значение было < 0,001 для эторикоксиба по сравнению с диклофенаком). Однако в программе MEDAL большинство побочных реакций со стороны печени были несерьёзными.

Дополнительные данные по безопасности для сердечно-сосудистой системы по тромботическим осложнениям

В ходе клинических исследований, за исключением исследований программы MEDAL, приблизительно 3100 пациентов получали эторикоксиб в дозах ≥60 мг в сутки в течение 12 недель и дольше. Не было значимой разницы показателей подтверждённых серьёзных тромботических сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, принимавших эторикоксиб в дозе ≥60 мг, плацебо или другие НПВП (за исключением напроксена). Однако частота таких реакций была выше у пациентов, получавших эторикоксиб, по сравнению с теми, кто получал напроксен в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Различие анти tromботической активности между некоторыми НПВП, ингибирующими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может быть клинически значимым у пациентов группы риска возникновения тромбоэмболических осложнений. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 снижают образование системного (и, следовательно, возможно, эндотелиального) простациклина без влияния на тромбоцитарный тромбоксан. Клиническое значение этих данных неизвестно.

Дополнительные данные по безопасности для ЖКТ

Во время двух 12-недельных двойных слепых эндоскопических исследований кумулятивная частота возникновения гастродуоденальных язв была значительно ниже у пациентов, получавших лечение эторикоксибом в дозе 120 мг 1 раз в сутки, чем у пациентов, получавших лечение напроксеном в дозе 500 мг 2 раза в сутки или ибупрофеном в дозе 800 мг 3 раза в сутки. Частота возникновения язв была выше при применении эторикоксиба, чем плацебо.

Исследование функции почек у пациентов пожилого возраста

В ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с параллельными группами оценивали влияние 15-дневного лечения эторикоксибом (90 мг), целекоксибом (200 мг 2 раза в сутки), напроксеном (500 мг 2 раза в сутки) и плацебо на выведение натрия с мочой, артериальное давление и другие показатели функции почек у пациентов в возрасте от 60 до 85 лет, соблюдавших диету с содержанием соли 200 мэкв/сут. Эторикоксиб, целекоксиб и напроксен оказывали схожее влияние на выведение натрия с мочой при двухнедельном лечении. Все активные препараты сравнения показали повышение по сравнению с плацебо систолического артериального давления, однако эторикоксиб ассоциировался со статистически значимым повышением на 14-й день по сравнению с целекоксибом и напроксеном (среднее изменение систолического давления по сравнению с исходным уровнем: эторикоксиб 7,7 мм рт. ст., целекоксиб 2,4 мм рт. ст., напроксен 3,6 мм рт. ст.).

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Эторикоксиб хорошо всасывается при пероральном приёме. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 100 %. После приёма 120 мг 1 раз в сутки до достижения равновесного состояния максимальная концентрация в плазме крови (среднее геометрическое значение Cmax=3,6 мкг/мл) наблюдалась приблизительно через 1 час (Tmax) после приёма взрослыми натощак. Среднее геометрическое значение AUC0–24ч составляет 37,8 мкг×ч/мл. В пределах клинических дозировок фармакокинетика эторикоксиба является линейной.

При приёме препарата в дозе 120 мг во время еды (пища с высоким содержанием жиров) не наблюдалось влияния на степень абсорбции эторикоксиба. Скорость абсорбции изменялась, что характеризовалось снижением Сmax на 36 % и увеличением Тmax на 2 часа. Такие данные не рассматриваются как клинически значимые. В ходе клинических исследований эторикоксиб применяли независимо от приёма пищи.

Распределение.

Эторикоксиб приблизительно на 92 % связывается с белками плазмы крови человека при концентрации от 0,05 до 5 мкг/мл. Объём распределения при равновесном состоянии (Vdss) составляет приблизительно 120 л у человека.

Эторикоксиб проникает через плацентарный барьер у крыс и кроликов, а также через гематоэнцефалический барьер у крыс.

Метаболизм.

Эторикоксиб активно метаболизируется, менее 1 % дозы выделяется с мочой в неизменённом виде. Основной путь метаболизма – образование производного 6'-гидроксиметила посредством каталазы ферментов цитохрома. CYP3A4 способствует метаболизму эторикоксиба in vivo. Исследования in vitro указывают на то, что CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и CYP2C19 также могут катализировать основной путь метаболизма, но их количественные характеристики не изучались in vivo.

У человека идентифицировано 5 метаболитов. Основным метаболитом является производное 6'-карбоксиловой кислоты эторикоксиба, образующееся при дальнейшем окислении производного 6'-гидроксиметила. Эти основные метаболиты либо не проявляют активности, либо являются слабоактивными ингибиторами ЦОГ-2. Ни один из этих метаболитов не ингибирует ЦОГ-1.

Выведение.

После однократного внутривенного введения здоровым добровольцам 25 мг эторикоксиба, меченного радиоизотопом, 70 % радиоактивного препарата выводится с мочой и 20 % – с калом, в основном в виде метаболитов. Менее 2 % выводится в неизменённом виде.

Выведение эторикоксиба происходит почти полностью путём метаболизма с последующим выведением почками. Равновесные концентрации эторикоксиба достигаются через 7 дней при применении в дозе 120 мг 1 раз в сутки с показателем кумуляции приблизительно 2, что соответствует периоду полувыведения приблизительно 22 часа. Клиренс плазмы крови после внутривенного введения 25 мг препарата составляет приблизительно 50 мл/мин.

Отдельные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) аналогична фармакокинетике у более молодых пациентов.

Пол. Фармакокинетика эторикоксиба аналогична у мужчин и женщин.

Нарушения функции печени. У пациентов с лёгкими нарушениями функции печени (5–6 баллов по шкале Чайлда–Пью) при применении эторикоксиба в дозе 60 мг 1 раз в сутки средний показатель AUC приблизительно на 16 % выше, чем у здоровых добровольцев при той же дозировке препарата. У пациентов со средними нарушениями функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлда–Пью) при применении эторикоксиба в дозе 60 мг через день средний показатель AUC был аналогичен показателю у здоровых добровольцев, принимавших препарат в дозе 60 мг 1 раз в сутки ежедневно; применение эторикоксиба в дозе 30 мг 1 раз в сутки не изучалось в этой группе пациентов. Нет клинических или фармакокинетических данных по пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени (≥10 баллов по шкале Чайлда–Пью).

Нарушения функции почек. Фармакокинетика однократной дозы эторикоксиба 120 мг у пациентов с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек, а также у пациентов с заболеваниями почек терминальной стадии, которым проводят гемодиализ, не отличается существенно от фармакокинетики у здоровых добровольцев. При гемодиализе препарат почти не выводится (клиренс диализа – приблизительно 50 мл/мин).

Дети. Фармакокинетику эторикоксиба у детей (в возрасте до 12 лет) не изучали.

В ходе исследований фармакокинетики (n=16), проведённых с участием подростков (в возрасте от 12 до 17 лет), фармакокинетика у пациентов с массой тела 40–60 кг, которым назначали эторикоксиб в дозе 60 мг 1 раз в сутки, и у пациентов с массой тела более 60 кг, которым назначали препарат в дозе 90 мг 1 раз в сутки, была аналогична фармакокинетике у взрослых, принимавших эторикоксиб в дозе 90 мг 1 раз в сутки. Безопасность и эффективность применения эторикоксиба детям не установлены.

Клинические характеристики.

Показания.

Симптоматическая терапия при остеоартрите, ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилите, а также при боли и признаках воспаления, связанных с острым подагрическим артритом.

Кратковременное лечение умеренной послеоперационной боли, связанной со стоматологическими операциями.

Решение о назначении селективного ингибитора ЦОГ-2 должно основываться на оценке всех индивидуальных рисков у пациента.

Противопоказания.

Лекарственное средство Коксикеа противопоказано:

• при гиперчувствительности к действующему веществу или к любому вспомогательному компоненту препарата;
• при активной пептической язве или активном желудочно-кишечном кровотечении;
• пациентам, у которых после применения ацетилсалициловой кислоты или НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2, возникали бронхоспазм, острый ринит, назальные полипы, ангионевротический отек, крапивница или другие аллергические реакции;
• в период беременности или грудного вскармливания;
• при тяжелых нарушениях функции печени (альбумин сыворотки крови <25 г/л или ≥10 баллов по шкале Чайлда–Пью);
• если рассчитанный почечный клиренс креатинина <30 мл/мин;
• детям в возрасте до 16 лет;
• при воспалительных заболеваниях кишечника;
• при застойной сердечной недостаточности (NYHA II–IV);
• пациентам с артериальной гипертензией, у которых показатели артериального давления постоянно превышают 140/90 мм рт. ст. и недостаточно контролируются;
• при установленной ишемической болезни сердца, заболеваниях периферических артерий и/или цереброваскулярных заболеваниях.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

Пероральные антикоагулянты. У пациентов, состояние которых стабилизировано постоянным применением варфарина, прием эторикоксиба в дозе 120 мг в сутки сопровождается увеличением протромбинового времени международного нормализованного отношения (МНО) примерно на 13 %. Поэтому у пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты, следует часто контролировать показатели протромбинового времени МНО, особенно в первые дни приема эторикоксиба или при изменении его дозировки.

Диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина II. НПВС могут ослаблять эффект диуретиков и других антигипертензивных препаратов. У некоторых пациентов с нарушениями функции почек (например, у пациентов с дегидратацией или у пожилых пациентов с ослабленной функцией почек) одновременное применение ингибитора АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II и препаратов, ингибирующих циклооксигеназу, может привести к дальнейшему нарушению функции почек, включая острую почечную недостаточность, которая обычно имеет обратимый характер. Следует учитывать возможность таких взаимодействий у пациентов, принимающих эторикоксиб одновременно с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II. Поэтому такие комбинации следует назначать с осторожностью, особенно пожилым пациентам. Необходимо провести соответствующую гидратацию и рассмотреть вопрос о проведении мониторинга функции почек в начале комбинированной терапии, а также с определенной периодичностью в дальнейшем.

Ацетилсалициловая кислота. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев в условиях равновесного состояния применение эторикоксиба в дозе 120 мг 1 раз в сутки не влияло на антиагрегантную активность ацетилсалициловой кислоты (81 мг 1 раз в сутки). Эторикоксиб можно назначать одновременно с ацетилсалициловой кислотой в дозах, применяемых для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (применение ацетилсалициловой кислоты в низких дозах). Однако одновременное применение низких доз ацетилсалициловой кислоты и эторикоксиба может увеличивать частоту возникновения язв ЖКТ и других осложнений по сравнению с монотерапией эторикоксибом. Не рекомендуется одновременное применение эторикоксиба с ацетилсалициловой кислотой в дозах, превышающих профилактические, а также с другими НПВС.

Циклоспорин и такролимус. Хотя взаимодействие эторикоксиба с этими препаратами не изучалось, одновременное применение любого НПВС с циклоспорином или такролимусом может усиливать нефротоксическое действие последних. Следует контролировать функцию почек при одновременном применении эторикоксиба с любым из этих препаратов.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние эторикоксиба на фармакокинетику других препаратов.

Литий. НПВС ослабляют выведение лития почками, тем самым повышая уровень лития в плазме крови. При необходимости следует проводить тщательный контроль уровня лития в крови и корректировать дозу лития во время одновременного применения этих препаратов, а также при прекращении применения НПВС.

Метотрексат. В ходе двух исследований изучали эффекты эторикоксиба при применении в дозах 60 мг, 90 мг или 120 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней у пациентов, получавших метотрексат 1 раз в неделю в дозе от 7,5 до 20 мг при ревматоидном артрите. Эторикоксиб в дозе 60 мг и 90 мг не влиял на концентрацию в плазме крови или почечный клиренс метотрексата. В одном исследовании при применении эторикоксиба в дозе 120 мг не наблюдалось влияния на концентрацию в плазме крови и почечный клиренс метотрексата, тогда как в другом исследовании при применении эторикоксиба в дозе 120 мг концентрация метотрексата в плазме крови повышалась на 28 %, а почечный клиренс метотрексата снижался на 13 %. При одновременном назначении эторикоксиба и метотрексата следует проводить соответствующий мониторинг на предмет появления токсического действия метотрексата.

Пероральные контрацептивы. Эторикоксиб в дозе 60 мг при одновременном применении с пероральными контрацептивами, содержащими 35 мкг этинилэстрадиола и 0,5–1 мг норэтистерона, в течение 21 дня приводил к повышению показателя AUC_{0–24 ч} в равновесном состоянии для этинилэстрадиола на 37 %. Эторикоксиб в дозе 120 мг при применении с вышеуказанными пероральными контрацептивами одновременно или через 12 часов повышал в равновесном состоянии значения AUC_{0–24 ч} этинилэстрадиола на 50–60 %. О таком повышении концентрации этинилэстрадиола следует помнить при выборе перорального контрацептива с различным содержанием этинилэстрадиола, который будет применяться одновременно с эторикоксибом. Повышение экспозиции этинилэстрадиола может увеличивать частоту возникновения побочных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов (например, тромбоэмболии вен у женщин из группы риска).

Гормональная заместительная терапия (ГЗТ). Прием 120 мг эторикоксиба с гормональными препаратами, включающими конъюгированные эстрогены (0,625 мг «Примарин™»), в течение 28 дней увеличивает средний показатель AUC_{0–24 ч} в равновесном состоянии неконъюгированного эстрадиола (на 41 %), эквилина (на 76 %) и 17-β-эстрадиола (на 22 %). Влияние доз эторикоксиба, рекомендованных для длительного применения (30 мг, 60 мг и 90 мг), не изучалось. По сравнению с увеличением дозировки с 0,625 до 1,25 мг при монотерапии препаратом «Примарин™», влияние эторикоксиба в дозах 120 мг на экспозицию (AUC_{0–24 ч}) эстрогенных компонентов препарата «Примарин™» было меньше, чем наполовину. Клиническое значение такого повышения неизвестно, а прием высоких доз препарата «Примарин™» одновременно с эторикоксибом не изучался. Следует учитывать такое увеличение концентрации эстрогена при выборе гормонального препарата для применения в период постменопаузы при одновременном применении с эторикоксибом, поскольку рост экспозиции эстрогена повышает риск возникновения побочных реакций при заместительной гормональной терапии.

Преднизон/преднизолон. В исследованиях взаимодействия эторикоксиб не выявлял клинически значимого влияния на фармакокинетику преднизона/преднизолона.

Дигоксин. При применении эторикоксиба в дозе 120 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней здоровым добровольцам не наблюдалось влияния на показатель AUC_{0–24 ч} в равновесном состоянии и на выведение дигоксина почками. Наблюдалось увеличение показателя C_max дигоксина (примерно на 33 %). Такое повышение обычно не является существенным у большинства пациентов. Однако следует наблюдать за состоянием пациентов с высоким риском токсического действия дигоксина при одновременном назначении эторикоксиба и дигоксина.

Влияние эторикоксиба на препараты, метаболизирующиеся сульфотрансферазами.

Эторикоксиб является ингибитором активности человеческих сульфотрансфераз, в частности SULT1E1, а также может повышать концентрацию этинилэстрадиола в сыворотке крови. Поскольку на данный момент данных о влиянии многочисленных сульфотрансфераз недостаточно, а клинические эффекты многих препаратов до сих пор изучаются, целесообразно с осторожностью назначать эторикоксиб одновременно с другими препаратами, метаболизирующимися преимущественно человеческими сульфотрансферазами (например, пероральный сальбутамол и миноксидил).

Влияние эторикоксиба на препараты, метаболизирующиеся изоферментами CYP.

Согласно данным исследований in vitro, не ожидается ингибирование цитохромов Р450 (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или 3А4. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев ежедневное применение эторикоксиба в дозе 120 мг не влияло на активность печеночного CYP3A4, определенную по эритромициновому дыхательному тесту.

Влияние других препаратов на фармакокинетику эторикоксиба.

Основной путь метаболизма эторикоксиба зависит от ферментов CYP. CYP3A4 способствует метаболизму эторикоксиба in vivo. Исследования in vitro указывают на то, что CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и CYP2C19 также могут катализировать основной путь метаболизма эторикоксиба, однако их количественные характеристики не изучались in vivo.

Кетоконазол. Кетоконазол является мощным ингибитором CYP3A4. При применении здоровыми добровольцами в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 11 дней кетоконазол не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику эторикоксиба в разовой дозе 60 мг (увеличение AUC на 43 %).

Вориконазол и миконазол. Одновременное применение перорального вориконазола или миконазола в виде орального геля для местного применения (мощные ингибиторы CYP3A4) с эторикоксибом приводило к незначительному повышению экспозиции эторикоксиба, что, однако, не считалось клинически значимым согласно опубликованным данным.

Рифампицин. Одновременное применение эторикоксиба и рифампицина (мощного индуктора ферментов CYP) приводило к снижению концентрации эторикоксиба в плазме крови на 65 %. Это может сопровождаться повторным проявлением симптомов при одновременном применении с эторикоксибом. Хотя такие данные могут указывать на необходимость увеличения дозы, не рекомендуется применять эторикоксиб в дозах, превышающих указанные для каждого показания, поскольку комбинированное применение рифампицина и эторикоксиба в таких дозах не изучалось.

Антациды. Антацидные препараты не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику эторикоксиба.

Особенности применения.

Влияние на желудочно-кишечный тракт.

Сообщалось о осложнениях со стороны верхних отделов ЖКТ (перфорации, язвы или кровотечения), иногда с летальным исходом, у пациентов, получавших эторикоксиб.

НПВП следует с осторожностью назначать пациентам с повышенным риском осложнений со стороны ЖКТ: пожилым пациентам, пациентам, которые одновременно принимают другие НПВП или ацетилсалициловую кислоту, а также пациентам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в анамнезе, в частности с язвами и желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе.

Существует дополнительный риск развития побочных эффектов со стороны ЖКТ (желудочно-кишечная язва или другие осложнения со стороны ЖКТ) при одновременном применении эторикоксиба и ацетилсалициловой кислоты (даже в низких дозах). В ходе длительных клинических исследований не наблюдалось выраженного различия в безопасности по ЖКТ при применении селективного ингибитора ЦОГ-2 + ацетилсалициловая кислота и НПВП + ацетилсалициловая кислота.

Влияние на сердечно-сосудистую систему.

Клинические исследования указывают на то, что применение лекарственных средств класса селективных ингибиторов ЦОГ-2 может быть связано с риском возникновения тромботических осложнений (особенно инфаркта миокарда и инсульта) по сравнению с плацебо и некоторыми НПВП. Поскольку риск сердечно-сосудистых осложнений возрастает при увеличении дозы и продолжительности применения эторикоксиба, препарат следует назначать на максимально короткий срок и в минимальных эффективных суточных дозах. Необходимо периодически пересматривать потребность пациентов в симптоматическом облегчении боли и реакцию на лечение, особенно у пациентов с остеоартритом.

Пациентам с выраженными факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) эторикоксиб следует назначать только после тщательной оценки риска развития осложнений.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не заменяют применение ацетилсалициловой кислоты для профилактики тромбоэмболических сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку не оказывают антиагрегантного действия. Поэтому не следует отменять антиагрегантные препараты.

Влияние на почки.

Почечные простагландины могут играть компенсаторную роль в поддержании перфузии почек. Поэтому при состояниях, сопровождающихся нарушением почечной перфузии, применение эторикоксиба может привести к ослаблению образования простагландинов и, как следствие, — к снижению почечного кровотока, ухудшая функцию почек. Высокий риск развития такой реакции существует у пациентов с уже имеющимися выраженными нарушениями функции почек, декомпенсированной сердечной недостаточностью или циррозом. У таких пациентов следует контролировать функцию почек.

Задержка жидкости, отеки и артериальная гипертензия.

Как и при применении других препаратов, ингибирующих синтез простагландинов, задержка жидкости, отеки и артериальная гипертензия наблюдались у пациентов, которым применяли эторикоксиб. Все НПВП, включая эторикоксиб, могут приводить к развитию или рецидиву застойной сердечной недостаточности. Информацию о дозозависимой реакции см. в разделе «Фармакологические свойства. Фармакодинамика». Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с сердечной недостаточностью, нарушением функции левого желудочка или артериальной гипертензией в анамнезе, а также пациентам с отеками, возникшими по любым другим причинам. При клинических признаках ухудшения состояния таких пациентов следует принять соответствующие меры, включая отмену эторикоксиба.

Эторикоксиб, особенно в высоких дозах, может приводить к более частой и тяжелой артериальной гипертензии по сравнению с некоторыми другими НПВП и селективными ингибиторами ЦОГ-2. Поэтому артериальную гипертензию следует контролировать до начала лечения эторикоксибом, и особое внимание следует уделить контролю артериального давления во время лечения эторикоксибом. Артериальное давление следует контролировать в течение 2 недель после начала лечения, а затем — периодически. Если артериальное давление значительно повышается, следует рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Влияние на печень.

Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ) (приблизительно в 3 или более раз по сравнению с верхней границей нормы (ВГН)) наблюдалось приблизительно у 1 % пациентов, участвовавших в клинических исследованиях и принимавших эторикоксиб в дозах 30 мг, 60 мг и 90 мг в сутки в течение периода до 1 года.

Следует наблюдать за состоянием всех пациентов с симптомами нарушения функции печени, а также пациентов с патологическими показателями функции печени. При признаках нарушения функции печени и при стойких патологических изменениях показателей функции печени (в 3 раза выше ВГН) эторикоксиб следует отменить.

Общие указания.

Если во время лечения у пациента наблюдаются нарушения функции любой из систем органов, указанных выше, следует принять соответствующие меры и рассмотреть вопрос об отмене эторикоксиба. Необходимо обеспечить соответствующее медицинское наблюдение при применении эторикоксиба пожилым пациентам и пациентам с нарушениями функции почек, печени или сердца.

С осторожностью следует начинать лечение эторикоксибом у пациентов с дегидратацией. Рекомендуется провести регидратацию до начала применения эторикоксиба.

О развитии тяжелых кожных реакций, в некоторых случаях с летальным исходом, включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, очень редко сообщалось при применении НПВП и некоторых селективных ингибиторов ЦОГ-2 во время постмаркетингового наблюдения (см. раздел «Побочные реакции»). Наибольший риск развития таких реакций у пациентов — в начале терапии, а начало их проявлений в большинстве случаев — в течение первого месяца лечения. Тяжелые реакции гиперчувствительности (такие как анафилаксия и ангионевротический отек) наблюдались у пациентов, принимавших эторикоксиб. Некоторые селективные ингибиторы ЦОГ-2 повышают риск возникновения кожных реакций у пациентов с аллергической реакцией на любой препарат в анамнезе. Эторикоксиб следует отменить при первых признаках высыпаний на коже, повреждений слизистой оболочки или других признаках гиперчувствительности.

При применении эторикоксиба могут маскироваться проявления лихорадки и другие признаки воспалительного процесса.

С осторожностью следует одновременно назначать эторикоксиб и варфарин или другие пероральные антикоагулянты.

Применение эторикоксиба, как и других препаратов, ингибирующих циклооксигеназу/синтез простагландинов, не рекомендуется женщинам, планирующим беременность.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Нет клинических данных о применении эторикоксиба в период беременности. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для беременных неизвестен. Применение эторикоксиба в течение последнего триместра беременности, как и других препаратов, ингибирующих синтез простагландинов, может приводить к отсутствию сокращений матки и преждевременному закрытию боталловой протоки. Сообщалось о случаях нарушения функции почек плода, что приводило к уменьшению объема амниотической жидкости (олигогидрамнион) у беременных женщин, принимавших НПВП на двадцатой неделе беременности или позже. В некоторых случаях это может привести к нарушению функции почек у новорожденных. Указанные эффекты могут возникать вскоре после начала лечения НПВП; олигогидрамнион обычно обратим после прекращения лечения. Применение эторикоксиба противопоказано в период беременности. Если женщина забеременела во время лечения, эторикоксиб необходимо отменить.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли эторикоксиб в грудное молоко. У крыс эторикоксиб выделяется с грудным молоком. Женщины, принимающие эторикоксиб, не должны кормить грудью.

Фертильность

Применение эторикоксиба, как и других препаратов, ингибирующих ЦОГ-2, не рекомендуется женщинам, планирующим беременность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациенты, у которых во время применения эторикоксиба возникает головокружение, вертиго или сонливость, не должны управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство Коксикеа применять перорально. Препарат можно принимать независимо от приёма пищи. Начало действия препарата наступает быстрее при приёме до еды. Это следует учитывать при необходимости быстрого ослабления симптомов.

Поскольку риск возникновения нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы при применении эторикоксиба возрастает при увеличении дозы и длительности экспозиции, необходимо проводить кратчайшие курсы лечения при использовании наименьших эффективных суточных доз. Следует периодически переоценивать необходимость облегчения симптомов и ответ на лечение, особенно у пациентов с остеоартритом.

Остеоартрит.

Рекомендуемая доза составляет 30 мг 1 раз в сутки. У некоторых пациентов при недостаточном ослаблении симптомов увеличение дозы до 60 мг 1 раз в сутки может повысить эффективность. В случае отсутствия улучшения эффекта следует рассмотреть вопрос о других возможных методах лечения.

Ревматоидный артрит.

Рекомендуемая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки. У некоторых пациентов при недостаточном ослаблении симптомов увеличение дозы до 90 мг 1 раз в сутки может улучшить терапевтический эффект. После достижения клинической стабилизации пациента целесообразно уменьшить дозу до 60 мг 1 раз в сутки. В случае отсутствия улучшения эффекта следует рассмотреть вопрос о других возможных методах лечения.

Анкилозирующий спондилит.

Рекомендуемая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки. У некоторых пациентов при недостаточном ослаблении симптомов увеличение дозы до 90 мг 1 раз в сутки может улучшить терапевтический эффект. После достижения клинической стабилизации пациента целесообразно уменьшить дозу до 60 мг 1 раз в сутки. В случае отсутствия улучшения эффекта следует рассмотреть вопрос о других возможных методах лечения.

Острая боль.

При появлении острой боли эторикоксиб следует применять только в острый симптоматический период.

Острый подагрический артрит.

Рекомендуемая доза составляет 120 мг 1 раз в сутки. В ходе клинических исследований острого подагрического артрита эторикоксиб применяли в течение 8 дней.

Послеоперационная боль, связанная со стоматологическим хирургическим вмешательством.

Рекомендуемая доза — 90 мг 1 раз в сутки в течение максимум 3 дней. Некоторым пациентам может потребоваться дополнительная послеоперационная анальгезия.

Дозы, превышающие рекомендованные для каждого показания, не обладают дополнительной эффективностью или не изучались. Поэтому:

• доза при остеоартрите не должна превышать 60 мг в сутки;
• доза при ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилите не должна превышать 90 мг в сутки;
• доза при острой подагре не должна превышать 120 мг в сутки в течение максимального периода лечения 8 дней;
• доза при острой боли после стоматологического хирургического вмешательства не должна превышать 90 мг в сутки в течение максимального трёхдневного периода.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозировки для пациентов пожилого возраста не требуется. Как и при применении других препаратов, препарат следует назначать с осторожностью пациентам пожилого возраста.

Нарушения функции печени.

Независимо от показания пациентам с нарушением функции печени лёгкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда–Пью) не следует превышать дозу 60 мг 1 раз в сутки. Пациентам с нарушением функции печени умеренной степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлда–Пью) независимо от показания не следует превышать дозу 30 мг 1 раз в сутки.

Клинический опыт применения ограничен, особенно в отношении пациентов с нарушением функции печени умеренной степени, поэтому препарат следует назначать с осторожностью. Отсутствует клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени (≥10 баллов по шкале Чайлда–Пью), поэтому препарат противопоказан этим пациентам.

Нарушения функции почек.

Коррекция дозы не требуется пациентам с клиренсом креатинина ≥30 мл/мин. Применение эторикоксиба пациентам с клиренсом креатинина <30 мл/мин противопоказано.

Дети.

Эторикоксиб противопоказан детям в возрасте до 16 лет.

Передозировка.

В ходе клинических исследований применение однократной дозы эторикоксиба до 500 мг или многократный приём до 150 мг в сутки в течение 21 дня не вызывали существенных токсических эффектов. Сообщалось о случаях острой передозировки эторикоксиба, хотя в большинстве случаев о побочных реакциях не сообщалось. Побочные реакции, наблюдавшиеся чаще всего, соответствовали профилю безопасности эторикоксиба (такие как реакции со стороны ЖКТ, сердца и почек).

В случае передозировки целесообразно применить обычные поддерживающие меры, например удаление неабсорбированного препарата из ЖКТ, проведение клинического наблюдения, при необходимости — проведение поддерживающей терапии.

Эторикоксиб не выводится при гемодиализе; неизвестно, выводится ли препарат при проведении перитонеального диализа.

Побочные реакции.

Безопасность применения эторикоксиба оценивалась в ходе клинических исследований с участием 9295 пациентов, включая 6757 пациентов с остеоартритом, ревматоидным артритом, хронической болью в нижней части спины или анкилозирующим спондилоартритом (примерно 600 пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом получали лечение в течение 1 года или дольше).

В ходе клинических исследований профиль нежелательных явлений был схожим у пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом, которые принимали эторикоксиб в течение 1 года или дольше.

В ходе клинического исследования с участием пациентов с острым подагрическим артритом эторикоксиб назначали в дозе 120 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней. Профиль нежелательных явлений в этом исследовании в целом был таким же, как в исследованиях с участием пациентов с остеоартритом, ревматоидным артритом и хронической болью в нижней части спины.

В рамках программы оценки безопасности для сердечно-сосудистой системы по данным трёх контролируемых исследований с активным препаратом сравнения 17 412 пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом получали эторикоксиб (в дозах 60 мг или 90 мг) в среднем в течение приблизительно 18 месяцев. Данные о безопасности и более подробная информация по этой программе представлены в разделе «Фармакологические свойства».

В ходе клинических исследований с участием пациентов с острым послеоперационным болем после стоматологических хирургических вмешательств, включая 614 пациентов, получавших эторикоксиб (в дозах 90 мг или 120 мг), профиль нежелательных явлений в целом был таким же, как в исследованиях с участием пациентов с остеоартритом, ревматоидным артритом и хронической болью в нижней части спины.

О нижеперечисленных побочных реакциях сообщалось чаще при применении препарата по сравнению с плацебо в ходе клинических исследований с участием пациентов с остеоартритом, ревматоидным артритом, хронической болью в нижней части спины или анкилозирующим спондилоартритом, которые принимали эторикоксиб в дозе 30 мг, 60 мг или 90 мг в течение 12 недель (исследования по программе MEDAL, краткосрочные исследования при острой боли и послерегистрационный опыт).

Таблица 2

Класс системы органов	Побочные реакции	Категория частоты*
Инфекции и инвазии	альвеолярный остит	часто
	гастроэнтерит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей	нечасто
Со стороны крови и лимфатической системы	анемия (преимущественно вследствие желудочно-кишечного кровотечения), лейкопения, тромбоцитопения	нечасто
Со стороны иммунной системы	гиперчувствительность‡ ß	нечасто
	ангионевротический отек, анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок‡	редко
Нарушения обмена веществ и питания	отеки/задержка жидкости	часто
	снижение или повышение аппетита, увеличение массы тела	нечасто
Психические нарушения	тревожность, депрессия, ухудшение когнитивной функции, галлюцинации‡	нечасто
	спутанность сознания‡, возбуждение‡	редко
Со стороны нервной системы	головокружение, головная боль	часто
	дисгевзия, бессонница, парестезия/гипестезия, сонливость	нечасто
Со стороны органов зрения	нечеткость зрения, конъюнктивит	нечасто
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	шум в ушах, головокружение	нечасто
Со стороны сердца	ощущение сердцебиения, аритмия‡	часто
	фибрилляция предсердий, тахикардия‡, застойная сердечная недостаточность, неспецифические изменения на ЭКГ, стенокардия‡, инфаркт миокарда§	нечасто
Со стороны сосудистой системы	гипертензия	часто
	приливы, нарушения мозгового кровообращения§, транзиторная ишемическая атака, гипертонический криз‡, васкулит‡	нечасто
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	бронхоспазм‡	часто
	кашель, одышка, носовое кровотечение	нечасто
Со стороны желудочно-кишечного тракта	боль в животе	очень часто
	запор, метеоризм, гастрит, изжога/кислый рефлюкс, диарея, диспепсия/дискомфорт в области эпигастрия, тошнота, рвота, эзофагит, язвы полости рта	часто
	вздутие живота, изменение характера перистальтики кишечника, сухость во рту, гастродуоденальные язвы, пептические язвы, включая перфорацию и желудочно-кишечное кровотечение, синдром раздраженного кишечника, панкреатит‡	нечасто
Со стороны печеночной и билиарной системы	повышение АЛТ, повышение АСТ	часто
	гепатит‡	редко
	печеночная недостаточность‡, желтуха‡	редко†
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	экхимоз	часто
	отек лица, зуд, сыпь, эритема‡, крапивница‡	нечасто
	синдром Стивенса–Джонсона‡, токсический эпидермальный некролиз‡, стойкая медикаментозная эритема‡	редко†
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	спазмы/судороги мышц, скелетно-мышечная боль/скованность	нечасто
Со стороны почек и мочевыделительной системы	протеинурия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, почечная недостаточность/дисфункция‡ (см. раздел «Особенности применения»)	нечасто
Нарушения общего состояния и нарушения, связанные со способом применения	астения/утомляемость, гриппоподобные симптомы	часто
	боль в грудной клетке	нечасто
Лабораторные исследования	повышение уровня азота мочевины в крови, повышение уровня креатинфосфокиназы, гиперкалиемия, повышение уровня мочевой кислоты	нечасто
	снижение уровня натрия в крови	редко

* Категория частоты определяется для каждого термина побочного явления по частоте в базе данных клинических исследований: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

‡ Побочная реакция выявлена в ходе постмаркетингового наблюдения. Частота определялась по максимальной частоте в клинических исследованиях (данные собраны по утвержденным показаниям и дозам).

† Категория частоты «редко» определена в соответствии с руководством по краткой характеристике лекарственного средства (SmPC) (2-е пересмотренное издание, сентябрь 2009 г.) на основании рассчитанной верхней границы 95 % ДИ для 0 явлений с учетом количества участников, принимавших лекарственное средство Коксикеа, в анализе данных III фазы, объединенных по дозе и показанию (n=15470).

ß Повышенная чувствительность включает понятия: аллергия, лекарственная аллергия, лекарственная гиперчувствительность, гиперчувствительность, гиперчувствительность неуточненная, реакция гиперчувствительности и неуточненная аллергия.

§ По результатам анализа продолжительных, контролируемых с помощью плацебо и активного препарата сравнительных клинических исследований, селективные ингибиторы ЦОГ-2 были связаны с увеличением риска возникновения серьезных артериальных тромботических событий, включая инфаркт миокарда и инсульт. На основании имеющихся данных, маловероятно, что увеличение абсолютного риска возникновения таких явлений превысит 1 % в год (нечасто).

При применении НПВП сообщали о таких серьезных побочных реакциях: нефротоксичность, включая интерстициальный нефрит и нефротический синдром, поэтому нельзя исключать их возникновение при применении эторикоксиба.

«Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua».

Срок годности.

4 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Для лекарственного средства не требуется специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки 60 мг и 90 мг: по 7 таблеток в блистере; по 4 блистера в картонной пачке.

Таблетки 120 мг: по 7 таблеток в блистере; по 1 блистеру в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ронтис Хеллас Медикал Энд Фармацевтикал Продактс С.А. /

Rontis Hellas Medical And Pharmaceutical Products S.A.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Промышленная зона Лариссы, почтовый ящик 3012, Ларисса, 41500, Греция /

Larissa Industrial Area, P.O. Box 3012, Larissa, 41500, Greece.