Koksikea

INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ stosowania leku KOXIKEA (KOXIKEA)

SkÅ ad:

substancja czynna: etorykoxyb;

1 tabletka zawiera 60 mg, 90 mg lub 120 mg etorykoxybu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa (E 460), wapńa fosforan, sodowa krósskarboksyloceluloza, stearynian magnezu (E 470b);

powłoka filmowa: alkohol poliwinylowy (E 1203), dwutlenek tytanu (E 171), gliceryna monosterynowy kwas stearynowy (E 471), indygo karmin (E 132) (dla tabletek 60 mg i 120 mg), tlenek żelaza żółty (E 172) (dla tabletek 60 mg i 120 mg), talk (E 553b), sodowy laurylosiarczan.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 60 mg: tabletki powlekane, ciemnozielone, ksztaÅ‚tu podobnego do jabÅ‚ka, powierzchnia dwuwypukÅ‚a, z oznaczeniem „60” po jednej stronie i gÅ‚adkie po drugiej stronie;

tabletki 90 mg: tabletki powlekane, biaÅ‚e, ksztaÅ‚tu podobnego do jabÅ‚ka, powierzchnia dwuwypukÅ‚a, z oznaczeniem „90” po jednej stronie i gÅ‚adkie po drugiej stronie;

tabletki 120 mg: tabletki powlekane, Å›wietÅ‚ozielone, ksztaÅ‚tu podobnego do jabÅ‚ka, powierzchnia dwuwypukÅ‚a, z oznaczeniem „120” po jednej stronie i gÅ‚adkie po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki niesteroidowe środki przeciwbólowe i przeciwreumatyczne. Koksyby. Kod ATX M01A H05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Etorikoksyb jest doustnym, selektywnym inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2) w zakresie klinicznym stężeń dawek.

W badaniach klinicznych farmakologicznych etorikoksyb dawkowo zależnie hamował COX-2 bez hamowania cyklooksygenazy-1 (COX-1) po podaniu w dawkach do 150 mg na dobę. Etorikoksyb nie hamuje syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływa na funkcję płytek krwi.

Cyklooksygenaza odpowiada za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano dwie izoformy – COX-1 i COX-2. COX-2 jest izoformą enzymu indukowaną przez bodźce zapalne i uznaje się ją za główny czynnik odpowiedzialny za syntezę mediatorów prostanoidowych bólu, stanu zapalnego i gorączki. COX-2 bierze również udział w procesach owulacji, implantacji i zamknięcia przewodu tętniczego, regulacji funkcji nerek i ośrodkowego układu nerwowego (wystąpienie gorączki, odczuwanie bólu, funkcja poznawcza). Może również uczestniczyć w procesie gojenia się owrzodzeń. COX-2 została zidentyfikowana w tkankach wokół owrzodzenia żołądka u człowieka, jednak jej znaczenie dla gojenia owrzodzeń nie zostało ustalone.

Skuteczność

U pacjentów z osteoarthrytem etorikoksyb w dawce 60 mg raz na dobę istotnie poprawiał stan w zakresie bólu i samooceny pacjenta dotyczącej przebiegu choroby. Te pozytywne efekty obserwowano już od drugiego dnia leczenia i utrzymywały się przez okres do 52 tygodni. W badaniach z zastosowaniem etorikoksybu w dawce 30 mg raz na dobę skuteczność tego leku była wyższa niż placebo przez 12 tygodni leczenia (wykorzystano oceny stosowane w innych badaniach). W trakcie badania doboru dawek etorikoksyb w dawce 60 mg wykazywał istotnie silniejsze poprawienie niż w dawce 30 mg we wszystkich trzech głównych punktach końcowych po 6 tygodniach leczenia. Dawki 30 mg nie badano w leczeniu osteoarthrytu rąk.

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów etorikoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg raz na dobę istotnie poprawiał nasilenie bólu, stan zapalny oraz ruchomość. W trakcie badań oceny dawek 60 mg i 90 mg pozytywne efekty utrzymywały się przez 12-tygodniowy okres leczenia. W badaniu oceny dawki 60 mg w porównaniu z dawką 90 mg obie dawki etorikoksybu – 60 mg raz na dobę i 90 mg raz na dobę – były bardziej skuteczne niż placebo. Dawka 90 mg była skuteczniejsza niż dawka 60 mg według metody Ogólnej Oceny Bólu Pacjentów (0–100 mm wizualna analogowa skala), ze średnią poprawą -2,71 mm (95 % CI: -4,98 mm, -0,45 mm).

U pacjentów z napadami ostrzego zapalenia stawów podagrycznych etorikoksyb w dawce 120 mg raz na dobę przez 8 dni łagodził ból stawów średniego i ciężkiego nasilenia oraz stan zapalny w porównaniu z indometacyną w dawce 50 mg trzy razy na dobę. Umiarkowanie zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po 4 godzinach od rozpoczęcia leczenia.

U pacjentów z zapaleniem stawów kręgosłupa etorikoksyb w dawce 90 mg raz na dobę zapewnia istotną poprawę w zakresie bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, ograniczenia ruchomości oraz poprawia sprawność funkcjonalną. Kliniczne korzyści z etorikoksybu obserwowano od drugiego dnia po rozpoczęciu terapii i utrzymywały się przez 52-tygodniowy okres leczenia. W trakcie drugiego badania oceny dawki 60 mg w porównaniu z dawką 90 mg etorikoksyb w dawce 60 mg raz na dobę i 90 mg raz na dobę wykazał podobną skuteczność w porównaniu z naproksenem 1000 mg dziennie. U pacjentów, którzy nie wykazywali wystarczającej odpowiedzi podczas stosowania dawki 60 mg dziennie przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg dziennie poprawiało ocenę nasilenia bólu w kręgosłupie (0–100 mm wizualna analogowa skala) w porównaniu z kontynuacją przyjmowania 60 mg dziennie, ze średnią poprawą -2,70 mm (95 % CI: -4,88 mm, -0,52 mm).

W badaniu klinicznym bólu pooperacyjnego po zabiegu stomatologicznym etorikoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez trzy dni. W podgrupie pacjentów z początkowym umiarkowanym bólem etorikoksyb w dawce 90 mg wykazywał działanie przeciwbólowe podobne do ibuprofenu 600 mg (16,11 vs 16,39; P=0,722) i lepsze niż paracetamol/kodeina 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P<0,001), co określono za pomocą wskaźnika całkowitego złagodzenia bólu po 6 godzinach (TOPAR6). Liczba pacjentów, którzy zgłaszali stosowanie leków przeciwbólowych ratunkowych w ciągu 24 godzin, wynosiła 40,8 % w grupie etorikoksybu 90 mg, 25,5 % w grupie ibuprofenu 600 mg co 6 godzin i 46,7 % w grupie paracetamolu/kodeiny 600 mg/60 mg co 6 godzin w porównaniu z 76,2 % pacjentów przyjmujących placebo. W tym badaniu początek działania przeciwbólowego (wyczuwalne złagodzenie bólu) po podaniu 90 mg etorikoksybu obserwowano już po 28 minutach.

Bezpieczeństwo

Międzynarodowy program badań długoterminowego stosowania etorikoksybu i diklofenaku w leczeniu artretyzmu (MEDAL)

Program MEDAL był prospektywnie opracowanym programem oceny bezpieczeństwa kardiovaskularnego, opartym na połączonych danych trzech randomizowanych, podwójnie ślepych badań kontrolowanych aktywnym lekiem porównawczym (badania MEDAL, EDGE II i EDGE).

W badaniu MEDAL, mającym na celu określenie wpływu na układ sercowo-naczyniowy, wzięło udział 17804 pacjentów z osteoarthrytem i 5700 z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy przyjmowali etorikoksyb w dawce 60 mg (osteoarthryt) lub 90 mg (osteoarthryt i reumatoidalne zapalenie stawów) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średnio 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca). W tym badaniu rejestrowano wyłącznie poważne działania niepożądane oraz przerwanie leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.

W badaniach EDGE i EDGE II porównywano tolerancję przewodu pokarmowego etorikoksybu i diklofenaku. W badaniu EDGE wzięło udział 7111 pacjentów z osteoarthrytem, którzy otrzymywali etorikoksyb w dawce 90 mg na dobę (1,5 razy wyższa niż zalecana dawka w leczeniu osteoarthrytu) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średnio 9,1 miesiąca (maksymalnie 16,6 miesiąca, mediana 11,4 miesiąca). W badaniu EDGE II wzięło udział 4086 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali leczenie etorikoksybem w dawce 90 mg na dobę lub diklofenakiem w dawce 150 mg na dobę przez średnio 19,2 miesiąca (maksymalnie 33,1 miesiąca, mediana 24 miesiące).

W połączonym programie MEDAL wzięło udział 34701 pacjentów z osteoarthrytem i reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali leczenie przez okres średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca); około 12800 pacjentów otrzymywało leczenie ponad 24 miesiące. Pacjenci zarejestrowani w tym programie mieli różne początkowe czynniki ryzyka kardiovaskularnego i przewodu pokarmowego (GI). Pacjenci z niedawnym zawałem mięśnia sercowego, aortokoronarnym by-passem lub przezskórna angioplastyką wieńcową w ciągu 6 miesięcy przed zapisem do badania byli wykluczeni z badań. W badaniach dopuszczono stosowanie leków gastroprotekcyjnych i kwasu acetylosalicylowego w niskich dawkach.

Ogólne bezpieczeństwo

Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych przy stosowaniu etorikoksybu i diklofenaku. Działania niepożądane kardiorenalne występowały częściej przy stosowaniu etorikoksybu niż diklofenaku; ten efekt był zależny od dawki (szczegóły wyników poniżej). Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego i wątroby występowały istotnie częściej przy stosowaniu diklofenaku niż etorikoksybu. Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II oraz działań niepożądanych uznawanych za poważne lub prowadzące do odstawienia leku w badaniu MEDAL była wyższa przy stosowaniu etorikoksybu niż diklofenaku.

Bezpieczeństwo kardiovaskularne

Częstość potwierdzonych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych (w tym reakcje serca, reakcje mózgowe i reakcje obwodowych naczyń) była porównywalna przy stosowaniu etorikoksybu i diklofenaku (dane podsumowane w tabeli 1). Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania zakrzepowych powikłań przy stosowaniu etorikoksybu i diklofenaku we wszystkich analizowanych podgrupach, w tym u pacjentów z ryzykiem kardiowaskularnym. Przy osobnym rozważeniu względne ryzyko wystąpienia potwierdzonych poważnych zakrzepowych działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego przy stosowaniu etorikoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg i diklofenaku w dawce 150 mg było takie samo.

Wskaźniki potwierdzonych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych

(połączony program MEDAL)

Tabela 1

†Za 100 pacjentów-roku; CI – przedział ufności.

N – ogólna liczba pacjentów w populacji według protokołu.

Zgodnie z protokołem: wszystkie powikłania podczas leczenia badanego lub w ciągu 14 dni po jego zakończeniu (z wyłączeniem pacjentów, którzy przyjmowali <75 % badanego leku lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID) >10 % całkowitego okresu).

Zgodnie z zamiarem leczenia: wszystkie potwierdzone powikłania do zakończenia badania (w tym u pacjentów, którzy mogli doznać interwencji niezwiązanych z badaniem, z późniejszym zakończeniem przyjmowania badanego leku). Całkowita liczba zrandomizowanych pacjentów w grupie etorykoksibu – 17412, w grupie diklofenaku – 17289.

Wskaźnik śmiertelności sercowo-naczyniowej, jak i ogólnej śmiertelności, był podobny w grupach leczenia etorykoksibem i diklofenakiem.

Komplikacje kardiorenalne

Około 50 % pacjentów włączonych do badania MEDAL miało w wywiadzie nadciśnienie tętnicze na etapie wstępnym. W tym badaniu częstość przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem tętniczym była istotnie statystycznie wyższa w grupie etorykoksibu niż w grupie diklofenaku. Częstość takiego działania niepożądanego jak niewydolność serca (przerwanie przyjmowania leku i poważne reakcje) była podobna zarówno przy przyjmowaniu etorykoksibu 60 mg, jak i diklofenaku 150 mg, jednak częstość występowania tych reakcji była wyższa przy etorykoksibie 90 mg w porównaniu z diklofenakiem 150 mg (istotna statystycznie różnica przy etorykoksibie 90 mg w porównaniu z diklofenakiem 150 mg w grupie OA MEDAL). Częstość potwierdzonych działań niepożądanych związanych z niewydolnością serca (zjawiska poważne i wymagające hospitalizacji lub pomocy nagłej) była nieznacznie wyższa przy etorykoksibie w porównaniu z diklofenakiem 150 mg, a ten efekt zależał od dawki. Częstość przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z obrzękami była istotnie wyższa przy etorykoksibie w porównaniu z diklofenakiem 150 mg, a ten efekt zależał od dawki (istotna statystycznie różnica przy etorykoksibie 90 mg, ale nie przy etorykoksibie 60 mg).

Wyniki kardiorenalne uzyskane w badaniach EDGE i EDGE II odpowiadały danym zgłoszonym w badaniu MEDAL.

W oddzielnych badaniach programu MEDAL bezwzględna częstość przerwania leczenia w każdej grupie leczenia etorykoksibem (60 mg lub 90 mg) wynosiła do 2,6 % w przypadku nadciśnienia tętniczego, do 1,9 % w przypadku obrzęków i do 1,1 % w przypadku niewydolności serca, przy czym wyższa częstość odstawienia leku obserwowana była przy etorykoksibie 90 mg niż 60 mg.

Wyniki tolerancji przewodu pokarmowego w programie MEDAL

Istotnie niższy wskaźnik odstawienia leku z powodu wystąpienia dowolnego klinicznego powikłania ze strony przewodu pokarmowego (np. dyspepsji, bólu brzucha, wrzodów) obserwowano przy stosowaniu etorykoksibu niż diklofenaku w każdym z trzech badań programu MEDAL. Wskaźniki odstawienia leku z powodu reakcji klinicznych ze strony przewodu pokarmowego na 100 pacjentów-roku przez cały okres badania były następujące: 3,23 dla etorykoksibu i 4,96 dla diklofenaku w badaniu MEDAL; 9,12 dla etorykoksibu i 12,28 dla diklofenaku w badaniu EDGE; 3,71 dla etorykoksibu i 4,81 dla diklofenaku w badaniu EDGE II.

Wyniki programu MEDAL dotyczące bezpieczeństwa przewodu pokarmowego

Ogólne reakcje ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego definiowano jako perforacje, wrzody i krwawienia. Podgrupa ogólnych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego uznanych za powikłane obejmowała perforacje, obturacje i powikłane krwawienia; podgrupa ogólnych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego uznanych za niepowikłane obejmowała niepowikłane krwawienia i niepowikłane wrzody. Istotnie niższy wskaźnik częstości ogólnych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego obserwowano przy stosowaniu etorykoksibu niż diklofenaku. Nie stwierdzono istotnej różnicy między etorykoksibem a diklofenakiem dotyczącej wskaźnika częstości powikłanych reakcji. Dla podgrupy reakcji takich jak krwawienie w górnym odcinku przewodu pokarmowego (połączone powikłane i niepowikłane) nie stwierdzono istotnej różnicy między etorykoksibem a diklofenakiem. Korzyść etorykoksibu w porównaniu z diklofenakiem dotycząca wpływu na górny odcinek przewodu pokarmowego nie była istotna statystycznie u pacjentów jednoczesnie stosujących kwas acetylosalicylowy w małych dawkach (około 33 % pacjentów).

Wskaźnik częstości na 100 pacjentów-roku potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych reakcji klinicznych ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego (perforacje, wrzody i krwawienia) wynosił 0,67 (95 % CI 0,57; 0,77) przy etorykoksibie i 0,97 (95 % CI 0,85; 1,10) przy diklofenaku, przy czym względne ryzyko wynosiło 0,69 (95 % CI 0,57; 0,83).

Oceniono wskaźnik częstości potwierdzonych reakcji ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego u pacjentów starszych; największe zmniejszenie zaobserwowano u pacjentów w wieku ≥75 lat (1,35 [95 % CI 0,94; 1,87] reakcji na 100 pacjentów-roku przy etorykoksibie w porównaniu z 2,78 [95 % CI 2,14; 3,56] przy diklofenaku).

Wskaźniki częstości potwierdzonych reakcji klinicznych ze strony dolnego odcinka przewodu pokarmowego (perforacja jelita cienkiego lub grubego, obturacja lub krwawienie) nie różniły się istotnie statystycznie przy stosowaniu etorykoksibu i diklofenaku.

Wyniki programu MEDAL dotyczące bezpieczeństwa wątroby

Etorykoksib był skojarzony z istotnie statystycznie niższą częstością odstawienia leku z powodu wystąpienia działań niepożądanych ze strony wątroby niż diklofenak. W połączonym programie MEDAL 0,3 % pacjentów stosujących etorykoksib i 2,7 % pacjentów stosujących diklofenak przerwało stosowanie leku z powodu działań niepożądanych ze strony wątroby. Wskaźnik na 100 pacjentów-roku wynosił 0,22 przy etorykoksibie i 1,84 przy diklofenaku (wartość p była < 0,001 dla etorykoksibu w porównaniu z diklofenakiem). Jednak w programie MEDAL większość działań niepożądanych ze strony wątroby była niepoważna.

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa układu sercowo-naczyniowego dotyczące powikłań trombotycznych

W trakcie badań klinicznych, z wyjątkiem badań programu MEDAL, około 3100 pacjentów otrzymywało etorykoksib w dawkach ≥60 mg na dobę przez 12 tygodni i dłużej. Nie stwierdzono istotnej różnicy wskaźników potwierdzonych poważnych trombotycznych powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów przyjmujących etorykoksib w dawce ≥60 mg, placebo lub inne NSAID (z wyjątkiem naproksenu). Jednak częstość takich reakcji była wyższa u pacjentów przyjmujących etorykoksib w porównaniu z tymi, którzy przyjmowali naproksen w dawce 500 mg 2 razy na dobę. Różnica w aktywności przeciwzakrzepowej między niektórymi NSAID hamującymi COX-1 a selektywnymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia powikłań tromboembolicznych. Selektywne inhibitory COX-2 zmniejszają tworzenie się prostacykliny systemowej (a tym samym, być może, śródbłonkowej) bez wpływu na tromboksan płytkowy. Kliniczne znaczenie tych danych jest nieznane.

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa przewodu pokarmowego

Podczas dwóch 12-tygodniowych podwójnie ślepych badań endoskopowych skumulowana częstość wystąpienia wrzodów żołądkowo-jelitowych była istotnie niższa u pacjentów otrzymujących leczenie etorykoksibem w dawce 120 mg 1 raz na dobę niż u pacjentów otrzymujących leczenie naproksenem w dawce 500 mg 2 razy na dobę lub ibuprofenem w dawce 800 mg 3 razy na dobę. Częstość wystąpienia wrzodów była wyższa przy stosowaniu etorykoksibu niż placebo.

Badanie funkcji nerek u pacjentów starszych

W trakcie randomizowanego, podwójnie ślepego, placebo-kontrolowanego badania z równoległymi grupami oceniono wpływ 15-dniowego leczenia etorykoksibem (90 mg), celekoksybem (200 mg 2 razy na dobę), naproksenem (500 mg 2 razy na dobę) i placebo na wydalanie sodu z moczem, ciśnienie tętnicze oraz inne wskaźniki funkcji nerek u pacjentów w wieku od 60 do 85 lat przestrzegających diety z zawartością soli 200 mEq/dobę. Etorykoksib, celekoksyb i naproksen wykazywały podobny wpływ na wydalanie sodu z moczem po dwóch tygodniach leczenia. Wszystkie aktywne leki porównania wykazywały wzrost ciśnienia skurczowego w porównaniu z placebo, jednak etorykoksib był skojarzony z istotnym statystycznie wzrostem w 14. dniu w porównaniu z celekoksybem i naproksenem (średnia zmiana ciśnienia skurczowego w porównaniu z poziomem wyjściowym: etorykoksib 7,7 mmHg, celekoksyb 2,4 mmHg, naproksen 3,6 mmHg).

Farmakokinetyka.

Absorpcja.

Etorykoksib jest dobrze wchłaniany po doustnym przyjęciu. Biologiczna dostępność wynosi około 100 %. Po przyjęciu 120 mg 1 raz na dobę do osiągnięcia stanu równowagi maksymalne stężenie w osoczu (średnia geometryczna wartość Cmax=3,6 μg/ml) obserwowane jest po około 1 godzinie (Tmax) po przyjęciu przez dorosłych na czczo. Średnia geometryczna wartość AUC0–24h wynosi 37,8 μg×h/ml. W zakresie klinicznego dawkowania farmakokinetyka etorykoksibu jest liniowa.

Po przyjęciu leku w dawce 120 mg podczas posiłku (żywność o wysokiej zawartości tłuszczu) nie zaobserwowano wpływu na stopień wchłaniania etorykoksibu. Szybkość wchłaniania zmieniała się, co charakteryzowało się zmniejszeniem Cmax o 36 % i wydłużeniem Tmax o 2 godziny. Takich danych nie uważa się za klinicznie istotne. W trakcie badań klinicznych etorykoksib stosowano niezależnie od spożycia pokarmu.

Rozkład.

Etorykoksib wiąże się z białkami osocza krwi człowieka w około 92 % w zakresie stężenia od 0,05 do 5 μg/ml. Objętość rozkładu w stanie równowagi (Vdss) wynosi około 120 l u człowieka.

Etorykoksib przenika przez barierę łożyskową u szczurów i królików, a także przez barierę krew-mózg u szczurów.

Metabolizm.

Etorykoksib jest aktywnie metabolizowany, mniej niż 1 % dawki wydzielane jest z moczem w niezmienionej formie. Główna droga metabolizmu to tworzenie pochodnej 6'-hydroksymetylowej poprzez katalizę przez enzymy cytochromu. CYP3A4 wspomaga metabolizm etorykoksibu in vivo. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19 mogą również katalizować główną drogę metabolizmu, ale ich charakterystyki ilościowe nie zostały zbadane in vivo.

U człowieka zidentyfikowano 5 metabolitów. Głównym metabolitem jest pochodna kwasu 6'-karboksylowego etorykoksibu, powstająca w wyniku dalszej oksydacji pochodnej 6'-hydroksymetylowej. Te główne metabolity są albo nieaktywne, albo słabo aktywnymi inhibitorami COX-2. Żaden z tych metabolitów nie hamuje COX-1.

Wydalanie.

Po pojedynczym dożylnym podaniu zdrowym ochotnikom 25 mg etorykoksibu znakowanego izotopem promieniotwórczym, 70 % radioaktywnego leku wydalało się z moczem i 20 % z kałem, głównie w formie metabolitów. Mniej niż 2 % wydalało się w niezmienionej formie.

Wydalanie etorykoksibu odbywa się niemal całkowicie poprzez metabolizm z późniejszym wydalaniem przez nerki. Stężenia równowagi etorykoksibu osiągane są po 7 dniach przy stosowaniu w dawce 120 mg 1 raz na dobę z wskaźnikiem kumulacji około 2, co odpowiada okresowi półtrwania około 22 godziny. Klirens osocza po dożylnej dawce 25 mg leku wynosi około 50 ml/min.

Osobne grupy pacjentów.

Pacjenci starsi. Farmakokinetyka u pacjentów starszych (w wieku od 65 lat) jest podobna do farmakokinetyki u młodszych pacjentów.

<Płeć. Farmakokinetyka etorykoksibu jest podobna u mężczyzn i kobiet.

<Poruszenia funkcji wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby (5–6 punktów według skali Childa-Pugh) przy stosowaniu etorykoksibu w dawce 60 mg 1 raz na dobę średni wskaźnik AUC jest o około 16 % wyższy niż u zdrowych ochotników przy tej samej dawce leku. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (7–9 punktów według skali Childa-Pugh) przy stosowaniu etorykoksibu w dawce 60 mg co drugi dzień średni wskaźnik AUC był podobny do wskaźnika u zdrowych ochotników przyjmujących lek w dawce 60 mg 1 raz na dobę codziennie; stosowanie etorykoksibu w dawce 30 mg 1 raz na dobę nie było badane w tej grupie pacjentów. Brak danych klinicznych lub farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (≥10 punktów według skali Childa-Pugh).

<Poruszenia funkcji nerek. Farmakokinetyka pojedynczej dawki etorykoksibu 120 mg u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek, a także u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym poddawanych hemodializie, nie różni się istotnie od farmakokinetyki u zdrowych ochotników. Podczas hemodializy lek jest prawie nie wydalany (klirens dializy – około 50 ml/min).

*Dzieci. Farmakokinetyki etorykoksibu u dzieci (do 12 roku życia) nie badano.

W trakcie badań farmakokinetyki (n=16) przeprowadzonych z udziałem nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat), farmakokinetyka u pacjentów o masie ciała 40–60 kg, którym przepisano etorykoksib w dawce 60 mg 1 raz na dobę, oraz u pacjentów o masie ciała powyżej 60 kg, którym przepisano lek w dawce 90 mg 1 raz na dobę, była podobna do farmakokinetyki u dorosłych przyjmujących etorykoksib w dawce 90 mg 1 raz na dobę. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania etorykoksibu u dzieci nie są ustalone.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie objawowe w przebiegu osteoarthrytu, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia stawów kręgosłupa, a także w przypadku bólu i objawów stanu zapalnego związanych z ostrym zapaleniem stawów podagrycznych.

Krótkotrwałe leczenie umiarkowanego bólu pooperacyjnego po zabiegach stomatologicznych.

Decyzja o zastosowaniu selektywnego inhibitora COX-2 powinna opierać się na ocenie wszystkich indywidualnych czynników ryzyka u pacjenta.

Przeciwwskazania.

Lek Koksikea jest przeciwwskazany:

• w przypadku nadwrażliwości na substancję czynną lub którykolwiek składnik pomocniczy preparatu;
• przy aktywnym wrzodzie żołądka lub dwunastnicy lub aktywnym krwawieniu z przewodu pokarmowego;
• u pacjentów, u których po zastosowaniu kwasu acetylosalicylowego lub innych LNPZ, w tym inhibitorów COX-2, wystąpił bronchospazm, ostra katar, polipy nosowe, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka lub inne reakcje alergiczne;
• w czasie ciąży lub karmienia piersią;
• przy ciężkich zaburzeniach funkcji wątroby (albumina surowicy <25 g/l lub ≥10 punktów wg skali Childa-Pugha);
• gdy obliczony klirens kreatyniny wynosi <30 ml/min;
• u dzieci poniżej 16. roku życia;
• przy chorobach zapalnych jelit;
• przy niewydolności serca w postaci zastoinowej (NYHA II–IV);
• u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których wartości ciśnienia tętniczego są stale powyżej 140/90 mmHg i nie są wystarczająco kontrolowane;
• u pacjentów z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych i/lub zaburzeniami mózgowymi układu krążenia.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne

Leki przeciwpakietkowe doustne. U pacjentów, u których stan był stabilny przy stałym przyjmowaniu warfaryny, przyjmowanie etorikoksybu w dawce 120 mg dziennie wiązało się ze wzrostem czasu protrombiny o około 13% według międzynarodowego stosunku znormalizowanego (INR). Dlatego u pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwpakietkowe należy często kontrolować wartość INR, szczególnie w pierwszych dniach przyjmowania etorikoksybu lub przy zmianie jego dawkowania.

Diuretyki, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ECA) oraz antagoniści receptorów angiotensyny II. LNPZ mogą osłabiać działanie diuretyków i innych leków przeciwciśnieniowych. U niektórych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (np. u pacjentów odwodnionych lub u osób starszych z osłabioną funkcją nerek) jednoczesne stosowanie inhibitora ECA lub antagonistów receptorów angiotensyny II oraz leków hamujących cyklooksygenazę może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek, w tym do ostrej niewydolności nerek, która zazwyczaj ma charakter odwracalny. Należy pamiętać o możliwości takich interakcji u pacjentów przyjmujących etorikoksyb jednoczesnie z inhibitorami ECA lub antagonistami receptorów angiotensyny II. Dlatego takie kombinacje należy stosować z ostrożnością, szczególnie u osób starszych. Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie oraz rozważyć konieczność monitorowania funkcji nerek na początku leczenia kombinowanego, a także okresowo w dalszym okresie.

Kwas acetylosalicylowy. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników w warunkach stanu równowagi przyjmowanie etorikoksybu w dawce 120 mg raz dziennie nie wpływało na działanie przeciwzakrzepowe kwasu acetylosalicylowego (81 mg raz dziennie). Etorikoksyb można stosować jednoczesnie z kwasem acetylosalicylowym w dawkach stosowanych w celu zapobiegania chorobom układu sercowo-naczyniowego (stosowanie kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach). Jednak jednoczesne stosowanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego i etorikoksybu może zwiększać częstość występowania wrzodów przewodu pokarmowego i innych powikłań w porównaniu z monoterapią etorikoksybem. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania etorikoksybu z kwasem acetylosalicylowym w dawkach wyższych niż profilaktyczne, a także z innymi LNPZ.

Cyklosporyna i tarkolimus. Choć interakcji etorikoksybu z tymi lekami nie badano, jednoczesne stosowanie jakiegokolwiek LNPZ z cyklosporyną lub tarkolimusem może nasilać nefrotoksyczne działanie tych ostatnich. Należy kontrolować funkcję nerek przy jednoczesnym stosowaniu etorikoksybu z którymkolwiek z tych leków.

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ etorikoksybu na farmakokinetykę innych leków.

Lit. LNPZ osłabiają wydalanie litu przez nerki, co prowadzi do podwyższenia stężenia litu w osoczu. W razie potrzeby należy dokładnie monitorować poziom litu we krwi i dostosować dawkę litu podczas jednoczesnego stosowania tych leków, a także po zakończeniu stosowania LNPZ.

Metotreksat. W dwóch badaniach oceniano działanie etorikoksybu w dawkach 60 mg, 90 mg lub 120 mg raz dziennie przez 7 dni u pacjentów przyjmujących raz w tygodniu metotreksat w dawce od 7,5 do 20 mg w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. Etorikoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg nie wpływał na stężenie metotreksatu w osoczu ani na jego klirens nerkowy. W jednym badaniu przyjmowanie etorikoksybu w dawce 120 mg nie wpływało na stężenie metotreksatu w osoczu ani na jego klirens nerkowy, natomiast w innym badaniu przyjmowanie etorikoksybu w dawce 120 mg powodowało wzrost stężenia metotreksatu w osoczu o 28% i spadek klirensu nerkowego metotreksatu o 13%. Przy jednoczesnym stosowaniu etorikoksybu i metotreksatu należy odpowiednio monitorować występowanie toksycznego działania metotreksatu.

Środki antykoncepcyjne doustne. Etorikoksyb w dawce 60 mg przy jednoczesnym stosowaniu z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi 35 μg etyniloestradiolu i 0,5–1 mg noretynodronu przez 21 dni powodował wzrost wskaźnika AUC0-24h w stanie równowagi dla etyniloestradiolu o 37%. Etorikoksyb w dawce 120 mg przy jednoczesnym stosowaniu z powyższymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, równocześnie lub z odstępem 12 godzin, zwiększał w stanie równowagi wartość AUC0-24h etyniloestradiolu o 50–60%. Należy pamiętać o takim wzroście stężenia etyniloestradiolu przy wyborze doustnego środka antykoncepcyjnego o różnej zawartości etyniloestradiolu, który będzie stosowany jednoczesnie z etorikoksybem. Zwiększenie ekspozycji na etyniloestradiol może zwiększać częstość występowania działań niepożądanych związanych z przyjmowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych (np. zatorowość żylna u kobiet z grupy ryzyka).

Terapia hormonalna zastępcza (THZ). Przyjmowanie 120 mg etorikoksybu razem z lekami hormonalnymi zastępczymi zawierającymi skoniugowane estrogeny (0,625 mg „Premarinu™”) przez 28 dni zwiększało średni wskaźnik AUC0-24h w stanie równowagi dla nieskonjugowanego estronu (o 41%), ekwilinu (o 76%) i 17-β-estradiolu (o 22%). Wpływ dawek etorikoksybu zalecanych do długotrwałego stosowania (30 mg, 60 mg i 90 mg) nie był badany. W porównaniu ze wzrostem dawkowania z 0,625 do 1,25 mg przy monoterapii lekiem „Premarin™”, wpływ etorikoksybu w dawce 120 mg na ekspozycję (AUC0-24h) składników estrogenowych leku „Premarin™” był mniejszy niż o połowę. Kliniczne znaczenie takiego wzrostu jest nieznane, a jednoczesne stosowanie wysokich dawek leku „Premarin™” z etorikoksybem nie było badane. Należy wziąć pod uwagę takie zwiększenie stężenia estrogenów przy wyborze leku hormonalnego do stosowania w okresie menopauzy przy jednoczesnym stosowaniu z etorikoksybem, ponieważ wzrost ekspozycji na estrogeny zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych przy zastępczej terapii hormonalnej.

Prednizona/prednizolon. W badaniach interakcji etorikoksyb nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę prednizony/prednizolonu.

Digoksyna. Przyjmowanie etorikoksybu w dawce 120 mg raz dziennie przez 10 dni przez zdrowych ochotników nie wpływało na wskaźnik AUC0-24h w stanie równowagi ani na wydalanie digoksyny przez nerki. Obserwowano wzrost wartości Cmax digoksyny (o około 33%). Taki wzrost zazwyczaj nie jest istotny u większości pacjentów. Należy jednak obserwować pacjentów z wysokim ryzykiem toksycznego działania digoksyny przy jednoczesnym przepisywaniu etorikoksybu i digoksyny.

Wpływ etorikoksybu na leki metabolizowane przez sulfotransferazy.

Etorikoksyb jest inhibitorem aktywności ludzkich sulfotransferaz, w szczególności SULT1E1, a także może zwiększać stężenie etyniloestradiolu w surowicy. Ponieważ dotychczas brakuje danych o wpływie licznych sulfotransferaz, a kliniczne efekty wielu leków są nadal badane, należy stosować etorikoksyb z ostrożnością jednoczesnie z innymi lekami, które są metabolizowane głównie przez ludzkie sulfotransferazy (np. doustny salbutamol i minoksydyl).

Wpływ etorikoksybu na leki metabolizowane przez izoenzymy CYP.

Na podstawie badań in vitro nie przewiduje się hamowania cytochromów P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ani 3A4. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników codzienne przyjmowanie etorikoksybu w dawce 120 mg nie wpływało na aktywność wątrobowego CYP3A4, ustaloną na podstawie testu oddechowego z erytromycyną.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę etorikoksybu.

Główna droga metabolizmu etorikoksybu zależy od enzymów CYP. CYP3A4 wspomaga metabolizm etorikoksybu in vivo. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 mogą również katalizować główną drogę metabolizmu etorikoksybu, ale ich udział ilościowy nie został zbadany in vivo.

Ketonokonazol. Ketonokonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. U zdrowych ochotników przyjmujących ketonokonazol w dawce 400 mg raz dziennie przez 11 dni nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę etorikoksybu w dawce pojedynczej 60 mg (wzrost AUC o 43%).

Worykonazol i mikonazol. Jednoczesne stosowanie doustnego worykonazolu lub mikonazolu w postaci żelu doustnego do miejscowego zastosowania (silnych inhibitorów CYP3A4) z etorikoksybem powodowało niewielki wzrost ekspozycji na etorikoksyb, który jednak nie był uważany za klinicznie istotny zgodnie z opublikowanymi danymi.

Ryfampicyna. Jednoczesne stosowanie etorikoksybu i ryfampicyny (silnego induktora enzymów CYP) prowadziło do obniżenia stężenia etorikoksybu w osoczu o 65%. Może to wiązać się z nawrotem objawów przy jednoczesnym stosowaniu z etorikoksybem. Choć takie dane mogą sugerować potrzebę zwiększenia dawki, nie zaleca się stosowania etorikoksybu w dawkach przekraczających te wskazane dla każdego wskazania, ponieważ nie badano jednoczesnego stosowania ryfampicyny i etorikoksybu w takich dawkach.

Antyacidy. Preparaty antyacynowe nie wywierają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę etorikoksybu.

Szczególne środki ostrożności.

Wpływ na przewód pokarmowy.

Zgłaszano powikłania ze strony górnych odcinków przewodu pokarmowego (przebicia, owrzodzenia lub krwawienia), czasem zakończone śmiertelnie, u pacjentów przyjmujących etorykoksib.

Leki przeciwbólowe niesteroidowe (NSAID) należy stosować z ostrożnością u pacjentów z podwyższonym ryzykiem powikłań ze strony przewodu pokarmowego; u pacjentów starszych, u pacjentów przyjmujących inne NSAID lub kwas acetylosalicylowy równocześnie, a także u pacjentów z chorobami przewodu pokarmowego w wywiadzie, w szczególności z owrzodzeniami i krwawieniami przewodu pokarmowego w wywiadzie.

Istnieje dodatkowe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (owrzodzenie przewodu pokarmowego lub inne powikłania ze strony przewodu pokarmowego) przy jednoczesnym stosowaniu etorykoksibu i kwasu acetylosalicylowego (nawet w małych dawkach). W trakcie długotrwałych badań klinicznych nie zaobserwowano wyraźnej różnicy w bezpieczeństwie dotyczącym przewodu pokarmowego przy stosowaniu selektywnego inhibitora COX-2 + kwas acetylosalicylowy oraz NSAID + kwas acetylosalicylowy.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy.

Badania kliniczne wskazują, że stosowanie leków z grupy selektywnych inhibitorów COX-2 może wiązać się z ryzykiem wystąpienia powikłań zakrzepowych (zwłaszcza zawału mięśnia serca i udaru mózgu) w porównaniu z placebo i niektórymi NSAID. Ponieważ ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki i długością stosowania etorykoksibu, lek należy przepisywać przez możliwie najkrótszy okres czasu i w najniższych skutecznych dawkach dobowych. Należy okresowo przeglądać potrzebę łagodzenia bólu u pacjentów i reakcję na leczenie, szczególnie u pacjentów z osteoarthrytem.

Pacjentom z wyraźnymi czynnikami ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu) etorykoksib należy przepisywać dopiero po dokładnej ocenie ryzyka wystąpienia powikłań.

Selektywne inhibitory COX-2 nie zastępują stosowania kwasu acetylosalicylowego w celu zapobiegania zatorowości sercowo-naczyniowej, ponieważ nie wykazują działania przeciwzakrzepowego. W związku z tym nie należy odstawiać leków przeciwzakrzepowych.

Wpływ na nerki.

Prostaglandyny nerkowe mogą odgrywać rolę kompensacyjną w utrzymaniu perfuzji nerek. W związku z tym w stanach towarzyszących zaburzeniom perfuzji nerek stosowanie etorykoksibu może prowadzić do osłabienia syntezy prostaglandyn i, jako konsekwencja, do zmniejszenia przepływu krwi przez nerki, co pogarsza funkcję nerek. Wysokie ryzyko wystąpienia takiej reakcji istnieje u pacjentów z już istniejącymi wyraźnymi zaburzeniami funkcji nerek, nieskompensowaną niewydolnością serca lub marskością wątroby. U takich pacjentów należy kontrolować funkcję nerek.

Zatrzymanie płynu, obrzęki i nadciśnienie tętnicze.

Tak jak przy stosowaniu innych leków hamujących syntezę prostaglandyn, zatrzymanie płynu, obrzęki i nadciśnienie tętnicze obserwowano u pacjentów przyjmujących etorykoksib. Wszystkie NSAID, w tym etorykoksib, mogą prowadzić do rozwoju lub nawrotu niewydolności serca zastoinowej. Informacje dotyczące reakcji zależnej od dawki znajdują się w sekcji „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”. Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z niewydolnością serca, zaburzeniami funkcji lewej komory lub nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie, a także pacjentom z obrzękami występującymi z innych przyczyn. W przypadku objawów pogorszenia stanu takich pacjentów należy podjąć odpowiednie działania, w tym odstawienie etorykoksibu.

Etorykoksib, szczególnie w wysokich dawkach, może powodować częstsze i cięższe nadciśnienie tętnicze w porównaniu z niektórymi innymi NSAID i selektywnymi inhibitorami COX-2. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia etorykoksibem należy kontrolować nadciśnienie tętnicze, a szczególną uwagę należy zwrócić na kontrolę ciśnienia tętniczego podczas leczenia etorykoksibem. Ciśnienie tętnicze należy kontrolować przez 2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia, a następnie okresowo. Jeśli ciśnienie tętnicze istotnie wzrasta, należy rozważyć możliwość leczenia alternatywnego.

Wpływ na wątrobę.

Podwyższenie stężenia alaninotransaminazy (ALT) i/lub asparginotransaminazy (AST) (około 3 lub więcej razy w porównaniu z górną granicą normy (GGR)) obserwowano u około 1% pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych i przyjmujących etorykoksib w dawkach 30 mg, 60 mg i 90 mg dziennie przez okres do 1 roku.

Należy obserwować wszystkich pacjentów z objawami zaburzeń funkcji wątroby, a także pacjentów z patologicznymi wynikami badań funkcji wątroby. W przypadku objawów zaburzeń funkcji wątroby oraz trwałych zmian patologicznych wskaźników funkcji wątroby (3 razy wyższe niż GGR) należy odstawić etorykoksib.

Ogólne wskazówki.

Jeśli podczas leczenia u pacjenta wystąpią zaburzenia funkcji któregokolwiek z wymienionych wyżej układów narządów, należy podjąć odpowiednie działania i rozważyć możliwość odstawienia etorykoksibu. Należy zapewnić odpowiednią opiekę medyczną przy stosowaniu etorykoksibu u pacjentów starszych oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, wątroby lub serca.

Z ostrożnością należy rozpoczynać leczenie etorykoksibem u pacjentów z odwodnieniem. Zaleca się wykonanie rehydratacji przed rozpoczęciem stosowania etorykoksibu.

O rozwoju ciężkich reakcji skórnych, w niektórych przypadkach zakończonych śmiercią, w tym o dermatozy egfoliatywnej, zespole Stevensa-Johnsona i toksycznym zespole martwicy nabłonka, bardzo rzadko zgłaszano podczas obserwacji pogwarancyjnej po stosowaniu NSAID i niektórych selektywnych inhibitorów COX-2 (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Najwyższe ryzyko wystąpienia takich reakcji u pacjentów ma miejsce na początku terapii, a początek ich objawów w większości przypadków występuje w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. Ciężkie reakcje nadwrażliwościowe (takie jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) obserwowano u pacjentów przyjmujących etorykoksib. Niektóre selektywne inhibitory COX-2 zwiększają ryzyko wystąpienia reakcji skórnych u pacjentów z alergiczną reakcją na dowolny lek w wywiadzie. Etorykoksib należy odstawić przy pierwszych objawach wysypek skórnych, uszkodzeń błony śluzowej lub innych objawach nadwrażliwości.

Przy stosowaniu etorykoksibu mogą maskować się objawy gorączki i inne objawy procesu zapalnego.

Z ostrożnością należy jednoczesne przepisywać etorykoksib i warfarynę lub inne doustne leki przeciwzakrzepowe.

Stosowanie etorykoksibu, tak jak innych leków hamujących cyklooksygenazę/syntezę prostaglandyn, nie jest zalecane kobietom planującym zajście w ciążę.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania etorykoksibu w czasie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą. Potencjalne ryzyko dla ciężarnych jest nieznane. Stosowanie etorykoksibu w trzecim trymestrze ciąży, tak jak innych leków hamujących syntezę prostaglandyn, może prowadzić do braku skurczów macicy i przedwczesnego zamknięcia przewodu Botalla. Zgłaszano przypadki zaburzeń funkcji nerek u płodu, prowadzące do zmniejszenia objętości płynu owodniowego (oligohydramnios) u ciężarnych kobiet przyjmujących NSAID od dwudziestego tygodnia ciąży lub później. W niektórych przypadkach może to prowadzić do zaburzeń funkcji nerek u noworodków. Wymienione efekty mogą wystąpić krótko po rozpoczęciu leczenia NSAID; oligohydramnios jest zazwyczaj odwracalny po odstawieniu leczenia. Stosowanie etorykoksibu jest przeciwwskazane w czasie ciąży. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, etorykoksib należy odstawić.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy etorykoksib przenika do mleka matki. U szczurów etorykoksib wydzielany jest z mlekiem matki. Kobiety przyjmujące etorykoksib nie powinny karmić piersią.

Fertylność

Stosowanie etorykoksibu, tak jak innych leków hamujących COX-2, nie jest zalecane kobietom planującym zajście w ciążę.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń.

Pacjenci, u których podczas stosowania etorykoksibu występuje zawroty głowy, uczucie wiru lub senność, nie powinni prowadzić pojazdów ani pracować z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek Koksikea stosować doustnie. Lek można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu. Działanie leku rozpoczyna się szybciej po przyjęciu przed posiłkiem. Należy to uwzględnić w przypadku potrzeby szybkiego złagodzenia objawów.

Ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia zaburzeń układu sercowo-naczyniowego podczas stosowania etorikoksybu przy wyższych dawkach i dłuższym czasie ekspozycji, należy stosować najkrótsze możliwe cykle leczenia przy zastosowaniu najniższych skutecznych dawek dobowych. Należy regularnie oceniać potrzebę łagodzenia objawów oraz odpowiedź na leczenie, szczególnie u pacjentów z osteoartrozem.

Osteoartroza.

Zalecana dawka wynosi 30 mg 1 razy na dobę. U niektórych pacjentów, przy niewystarczającym łagodzeniu objawów, zwiększenie dawki do 60 mg 1 razy na dobę może poprawić skuteczność. W przypadku braku poprawy należy rozważyć inne możliwe metody leczenia.

Reumatoidalne zapalenie stawów.

Zalecana dawka wynosi 60 mg 1 razy na dobę. U niektórych pacjentów, przy niewystarczającym łagodzeniu objawów, zwiększenie dawki do 90 mg 1 razy na dobę może poprawić efekt terapeutyczny. Po osiągnięciu stabilizacji klinicznej u pacjenta zalecane jest zmniejszenie dawki do 60 mg 1 razy na dobę. W przypadku braku poprawy należy rozważyć inne możliwe metody leczenia.

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa.

Zalecana dawka wynosi 60 mg 1 razy na dobę. U niektórych pacjentów, przy niewystarczającym łagodzeniu objawów, zwiększenie dawki do 90 mg 1 razy na dobę może poprawić efekt terapeutyczny. Po osiągnięciu stabilizacji klinicznej u pacjenta zalecane jest zmniejszenie dawki do 60 mg 1 razy na dobę. W przypadku braku poprawy należy rozważyć inne możliwe metody leczenia.

Ból ostry.

W przypadku wystąpienia bólu ostrego etorikoksyb należy stosować wyłącznie w okresie ostrej objawowości.

Ostre zapalenie stawów podagrycznych.

Zalecana dawka wynosi 120 mg 1 razy na dobę. W trakcie badań klinicznych ostrego zapalenia stawów podagrycznych etorikoksyb stosowano przez 8 dni.

Ból pourazowy po zabiegach stomatologicznych.

Zalecana dawka to 90 mg 1 razy na dobę przez maksymalnie 3 dni. U niektórych pacjentów może być konieczne dodatkowe leczenie przeciwbólowe po zabiegu.

Dawki przekraczające zalecane dla każdego wskazania nie wykazują dodatkowej skuteczności lub nie zostały przebadane. Dlatego:

• dawka przy osteoartrozie nie powinna przekraczać 60 mg na dobę;
• dawka przy reumatoidalnym zapaleniu stawów i zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa nie powinna przekraczać 90 mg na dobę;
• dawka przy ostrym zapaleniu stawów podagrycznych nie powinna przekraczać 120 mg na dobę przez maksymalnie 8 dni leczenia;
• dawka przy ostrym bólu po zabiegach stomatologicznych nie powinna przekraczać 90 mg na dobę przez maksymalnie 3 dni.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku podeszłym. Jak w przypadku stosowania innych leków, lek należy przepisywać ostrożnie pacjentom w wieku podeszłym.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Niezależnie od wskazania, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby (5–6 punktów według skali Childa–Pugha) dawka nie powinna przekraczać 60 mg 1 razy na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (7–9 punktów według skali Childa–Pugha) niezależnie od wskazania dawka nie powinna przekraczać 30 mg 1 razy na dobę.

Doświadczenie kliniczne stosowania leku jest ograniczone, szczególnie w odniesieniu do pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby, dlatego lek należy przepisywać z ostrożnością. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (≥10 punktów według skali Childa–Pugha), dlatego lek jest przeciwwskazany u tych pacjentów.

Zaburzenia funkcji nerek.

Dostosowania dawki nie trzeba wprowadzać u pacjentów z klirem kreatyniny ≥30 ml/min. Stosowanie etorikoksybu u pacjentów z klirem kreatyniny <30 ml/min jest przeciwwskazane.

Dzieci.

Etorikoksyb jest przeciwwskazany u dzieci poniżej 16. roku życia.

Przedawkowanie.

W trakcie badań klinicznych jednorazowe podawanie etorikoksybu w dawce do 500 mg lub wielokrotne podawanie do 150 mg na dobę przez 21 dni nie powodowało istotnych efektów toksycznych. Opisywano przypadki ostrego przedawkowania etorikoksybu, choć w większości przypadków nie zgłaszano działań niepożądanych. Najczęściej obserwowane działania niepożądane odpowiadały profilowi bezpieczeństwa etorikoksybu (takie jak działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, serca i nerek).

W przypadku przedawkowania zalecane są standardowe działania wspomagające, np. usunięcie niezaabsorbowanego leku z przewodu pokarmowego, prowadzenie obserwacji klinicznej, a w razie potrzeby – leczenie wspierające.

Etorikoksyb nie jest usuwany podczas hemodializy; nie wiadomo, czy lek jest usuwany podczas dializy otrzewnowej.

Niepożądane działania

Bezpieczeństwo stosowania etorikoksybu oceniano w badaniach klinicznych z udziałem 9295 pacjentów, w tym 6757 pacjentów z osteoarthrytem, reumatoidalnym zapaleniem stawów, przewlekłym bólem w dolnej części kręgosłupa lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa (około 600 pacjentów z osteoarthrytem lub reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymywało leczenie przez 1 rok lub dłużej).

W trakcie badań klinicznych profil niepożądanych zdarzeń był taki sam u pacjentów z osteoarthrytem lub reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy stosowali etorikoksyb przez 1 rok lub dłużej.

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z ostrym zapaleniem stawów podagrycznych etorikoksyb podawano w dawce 120 mg raz dziennie przez 8 dni. Profil niepożądanych zdarzeń w tym badaniu był ogólnie zbliżony do profilu obserwowanego w badaniach z udziałem pacjentów z osteoarthrytem, reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz przewlekłym bólem w dolnej części kręgosłupa.

W ramach programu oceny bezpieczeństwa w stosunku do układu sercowo-naczyniowego, na podstawie danych z trzech kontrolowanych badań z aktywnym lekiem porównawczym, 17412 pacjentów z osteoarthrytem lub reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymywało etorikoksyb (w dawkach 60 mg lub 90 mg) przez średnio około 18 miesięcy. Dane dotyczące bezpieczeństwa oraz bardziej szczegółowe informacje na temat tego programu przedstawiono w sekcji „Właściwości farmakologiczne”.

W trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów z ostrym bólem popołożeniowym po zabiegach chirurgicznych stomatologicznych, w tym 614 pacjentów stosujących etorikoksyb (w dawkach 90 mg lub 120 mg), profil niepożądanych zdarzeń był ogólnie taki sam jak w badaniach z udziałem pacjentów z osteoarthrytem, reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz przewlekłym bólem w dolnej części kręgosłupa.

O poniższych niepożądanych reakcjach zgłaszano częściej przy stosowaniu leku niż placebo w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z osteoarthrytem, reumatoidalnym zapaleniem stawów, przewlekłym bólem w dolnej części kręgosłupa lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, którzy stosowali etorikoksyb w dawce 30 mg, 60 mg lub 90 mg przez 12 tygodni (badania w ramach programu MEDAL, krótkoterminowe badania dotyczące ostrego bólu oraz doświadczenia z okresu postmarketingowego).

Tabela 2

* Kategoria częstości jest określana dla każdego pojedynczego objawu niepożądanej reakcji lekowej według częstości występowania w bazie danych badań klinicznych: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); nieczęsto (≥1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000).

‡ Niepożądane działanie zidentyfikowane podczas obserwacji pogwarancyjnej. Częstość określono na podstawie maksymalnej częstości występowania w badaniach klinicznych (dane zebrane dla zatwierdzonych wskazań i dawek).

† Kategoria częstości „rzadko” została ustalona zgodnie z wytycznymi dotyczącymi streszczenia charakterystyki produktu leczniczego (SmPC) (2. przeglądną, wrzesień 2009 r.) na podstawie obliczonego górnego limitu 95 % CI dla 0 zdarzeń z uwzględnieniem liczby uczestników przyjmujących lek Koksikea w analizie danych z badań fazy III połączonych według dawki i wskazania (n=15470).

ß Nadwrażliwość obejmuje następujące pojęcia: alergia, alergia lekowa, nadwrażliwość na lek, nadwrażliwość, nieokreślona nadwrażliwość, reakcja nadwrażliwościowa oraz nieokreślona alergia.

§ Zgodnie z wynikami analizy długotrwałych, placebo i aktywnym lekiem kontrolowanych badań klinicznych, selektywne inhibitory COX-2 były związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia poważnych zdarzeń trombotycznych tętniczych, w tym zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu. Na podstawie dostępnych danych mało prawdopodobne jest, aby zwiększenie absolutnego ryzyka wystąpienia takich zdarzeń przekraczało 1 % rocznie (rzadko).

Podczas stosowania leków przeciwbólowych niesteroidowych (NLPZ) zgłaszano takie poważne reakcje niepożądane jak nefrotoxiczność, w tym nefryt śródmiąższowy i zespół nerczycowy, dlatego nie można wykluczyć ich wystąpienia przy stosowaniu etorykoxybu.

«Zgłaszanie niepożądanych działań po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawieni reprezentanci powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych działań oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Monitoringu Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua».

Okres ważności.

4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Nie wymagane są specjalne warunki przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Tabletki 60 mg i 90 mg: po 7 tabletek w blistrze; po 4 blistery w pudełku z tektury.

Tabletki 120 mg: po 7 tabletek w blistrze; 1 blister w pudełku z tektury.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Rontis Hellas Medical And Pharmaceutical Products S.A. /
Rontis Hellas Medical And Pharmaceutical Products S.A.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Larissa Industrial Area, P.O. Box 3012, Larissa, 41500, Greece /
Larissa Industrial Area, P.O. Box 3012, Larissa, 41500, Greece.