Ко-амлесса

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КО-АМЛЕССА (CO-AMLESSA®)

Состав:

действующие вещества: периндоприлу терт-бутиламин, индапамид, амлодипин;

1 таблетка содержит: 2 мг периндоприлу терт-бутиламин, 0,625 мг индапамида и 5 мг амлодипина (в виде амлодипина беcилата) или

4 мг периндоприлу терт-бутиламин, 1,25 мг индапамида и 5 мг амлодипина (в виде амлодипина беcилата), или

4 мг периндоприлу терт-бутиламин, 1,25 мг индапамида и 10 мг амлодипина (в виде амлодипина беcилата), или

8 мг периндоприлу терт-бутиламин, 2,5 мг индапамида и 5 мг амлодипина (в виде амлодипина беcилата), или

8 мг периндоприлу терт-бутиламин, 2,5 мг индапамида и 10 мг амлодипина (в виде амлодипина беcилата);

вспомогательные вещества:

целлюлоза микрокристаллическая; кальция хлорид, гексагидрат; крахмал прежелатинизированный; натрия крахмалгликолят (тип A); натрия гидрокарбонат; диоксид кремния коллоидный водный; магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

2 мг/0,625 мг/5 мг: от белого до почти белого цвета, овальные, двояковыпуклые таблетки с риской с одной стороны;

4 мг/1,25 мг/5 мг: от белого до почти белого цвета, круглые, слегка двояковыпуклые таблетки со скруглёнными краями;

4 мг/1,25 мг/10 мг: от белого до почти белого цвета, овальные, двояковыпуклые таблетки с риской с одной стороны.

8 мг/2,5 мг/5 мг: от белого до почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые таблетки со скруглёнными краями;

8 мг/2,5 мг/10 мг: от белого до почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые таблетки со скруглёнными краями, с риской с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), другие комбинации. Периндоприл, индапамид и амлодипин. Код АТХ С09В Х01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ко-Амлесса — это комбинация трёх антигипертензивных компонентов, механизм действия которых дополняет друг друга для контроля артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией. Периндоприл терт-бутиламин — ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, индапамид — сульфонамидный диуретик, амлодипин — антагонист ионов кальция.

Фармакологическое действие препарата Ко-Амлесса обусловлено свойствами каждого из компонентов в отдельности. Кроме того, комбинация периндоприл/индапамид оказывает аддитивное синергическое действие антигипертензивных эффектов двух компонентов.

Механизм действия

Периндоприл

Периндоприл — ингибитор АПФ, который ингибирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II (вещество, вызывающее сужение сосудов), дополнительно стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников и способствует распаду брадикинина (вещества, вызывающего расширение сосудов) до неактивных гептапептидов. В результате ингибирования АПФ происходит: снижение секреции альдостерона; повышение активности ренина в плазме крови, тогда как альдостерон не оказывает негативного влияния; снижение общего периферического сопротивления сосудов за счёт преимущественного влияния на сосуды мышц и почек, при этом не наблюдается задержки воды и солей или рефлекторной тахикардии, даже при длительном лечении.

Периндоприл снижает артериальное давление также у пациентов с нормальным и низким уровнем ренина в плазме крови.

Периндоприл действует через свой активный метаболит — периндоприлат. Другие метаболиты неактивны.

Периндоприл снижает нагрузку на сердце за счёт: вазодилататорного действия на вены (возможно, вследствие изменений в метаболизме простагландинов) — снижение преднагрузки на сердце; снижения общего периферического сопротивления сосудов — уменьшение постнагрузки на сердце.

Исследования, проведённые с участием пациентов с сердечной недостаточностью, показали, что применение периндоприла приводит к: снижению давления наполнения левого и правого желудочков; снижению общего периферического сопротивления сосудов; увеличению сердечного выброса и улучшению сердечного индекса; увеличению регионарного кровотока в мышцах.

Кроме того, значительно улучшаются показатели пробы с физической нагрузкой.

Индапамид

Индапамид — сульфонамидное производное вещество с индольным кольцом, фармакологически родственное тиазидным диуретикам. Индапамид ингибирует реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте почек. Это повышает экскрецию натрия и хлоридов с мочой и в меньшей степени — экскрецию калия и магния, тем самым увеличивая диурез. Данный механизм обеспечивает антигипертензивное действие.

Амлодипин

Амлодипин — антагонист ионов кальция, блокирующий трансмембранный поток ионов кальция в клетки гладких мышц миокарда и сосудов.

Фармакодинамические эффекты

Периндоприл/индапамид

Комбинация периндоприла/индапамида снижает систолическое и диастолическое давление у пациентов любого возраста с артериальной гипертензией как в положении лёжа, так и стоя. Антигипертензивное действие препарата зависит от дозы. В ходе клинических исследований было показано, что одновременное назначение периндоприла и индапамида вызывает синергическое антигипертензивное действие, являющееся результатом отдельных эффектов компонентов препарата.

Периндоприл

Периндоприл эффективно снижает артериальное давление при артериальной гипертензии любой степени тяжести: лёгкой, умеренной и тяжёлой. Снижение систолического и диастолического артериального давления наблюдается как в положении лёжа, так и стоя. Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4–6 часов после приёма однократной дозы и сохраняется более суток. Периндоприл обеспечивает высокий уровень остаточного ингибирования АПФ (около 80 %) через 24 часа после применения.

У пациентов, отреагировавших на лечение, нормализация артериального давления происходит в течение месяца и сохраняется без развития тахифилаксии.

Прекращение терапии не сопровождается эффектом отмены.

Периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами, восстанавливает эластичность крупных артерий, корригирует гистоморфометрические изменения в сосудах сопротивления и уменьшает гипертрофию левого желудочка. При необходимости добавления тиазидного диуретика развивается дополнительный синергизм.

Комбинация ингибитора АПФ и тиазидного диуретика снижает риск развития гипокалиемии, которая может возникнуть при назначении диуретика в качестве монотерапии.

Индапамид

Антигипертензивное действие индапамида в качестве монотерапии сохраняется в течение 24 часов. Этот эффект проявляется в дозах, при которых диуретические свойства минимальны.

Антигипертензивное действие индапамида связано с улучшением эластичности артерий, снижением сопротивления артериол и общего периферического сопротивления сосудов.

Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.

При превышении рекомендованной дозы терапевтический эффект тиазидных и тиазидоподобных диуретиков не усиливается, тогда как количество нежелательных эффектов возрастает. Если лечение недостаточно эффективно, повышать дозу не рекомендуется.

Более того, как показали исследования различной продолжительности (краткосрочные, средние и длительные) с участием пациентов с артериальной гипертензией, индапамид: не влияет на метаболизм липидов (триглицеридов, липопротеинов низкой и высокой плотности); не влияет на метаболизм углеводов, даже у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом.

Амлодипин

Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкую мускулатуру сосудов. Точный механизм, с помощью которого амлодипин снижает проявления стенокардии, полностью не определён, однако известно, что препарат способствует снижению общей ишемии нагрузки за счёт следующих действий:

• амлодипин расширяет периферические артериолы и, таким образом, снижает общее периферическое сопротивление (постнагрузку); поскольку частота сердечных сокращений не изменяется, снижение нагрузки на сердце уменьшает потребление энергии миокардом и его потребность в кислороде;
• амлодипин частично способствует расширению основных коронарных артерий и артериол как в неизменённых, так и в ишемизированных зонах миокарда; такое расширение увеличивает поступление кислорода к миокарду у пациентов со стенокардией Принцметала.

У пациентов с артериальной гипертензией приём амлодипина 1 раз в сутки обеспечивает клинически выраженное снижение артериального давления в течение 24 часов как в положении лёжа, так и стоя.

У пациентов со стенокардией приём амлодипина 1 раз в сутки удлиняет общее время нагрузки, время до появления стенокардии и время до депрессии сегмента ST на 1 мм. Амлодипин снижает частоту приступов стенокардии и уменьшает необходимость приёма таблеток нитроглицерина.

При назначении амлодипина не отмечаются негативные метаболические проявления или изменения уровня липидов в плазме крови, поэтому его можно применять пациентам с астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Клиническая эффективность и безопасность.

Исследований препарата Ко-Амлесса по заболеваемости и смертности не проводилось. Периндоприл

Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II изучалось в двух масштабных рандомизированных контролируемых исследованиях [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone и Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)].

ONTARGET — исследование с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом II типа, сопровождающимся признаками поражения органов-мишеней. VA NEPHRON-D — исследование с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.

Исследования не выявили значимого благоприятного влияния на пациентов с заболеваниями почек и/или сердечно-сосудистой системы и на смертность от них, тогда как по сравнению с монотерапией отмечался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или артериальной гипотензии. Учитывая схожесть фармакодинамических свойств, эти результаты также применимы к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II.

Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (исследование алискирена при диабете II типа с использованием конечных точек сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и заболеваний почек) — исследование преимуществ лечения при добавлении алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или блокатором рецептора ангиотензина II пациентов с сахарным диабетом II типа и/или хроническим заболеванием почек, ССЗ. Исследование было прекращено досрочно из-за повышенного риска нежелательных последствий. Смертность от ССЗ, случаи инсульта, а также сообщения о нежелательных явлениях и серьёзных осложнениях (гиперкалиемия, артериальная гипотензия или нарушение функции почек) были наиболее частыми в группе, принимавшей алискирен, по сравнению с группой плацебо.

Периндоприл/индапамид

PICXEL — многоцентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование, в котором оценивали влияние комбинации периндоприла и индапамида на гипертрофию левого желудочка по сравнению с эналаприлом в монотерапии (по данным эхокардиографии).

В ходе исследования PICXEL пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка (с индексом массы левого желудочка > 120 г/м² у мужчин и > 100 г/м² у женщин) рандомизировали на две группы: часть пациентов принимала 2 мг периндоприла терт-бутиламина/0,625 мг индапамида, другие — 10 мг эналаприла 1 раз в сутки в течение года. Дозы корректировали в зависимости от показателей АД: дозу периндоприла терт-бутиламина увеличивали до 8 мг, индапамида — до 2,5 мг, эналаприла — до 40 мг 1 раз в сутки. Препараты в начальной дозе продолжали принимать 34 % пациентов в группе периндоприл/индапамид (2 мг периндоприла и 0,625 мг индапамида) и 20 % в группе эналаприла (10 мг).

В конце лечения индекс массы левого желудочка достоверно больше снизился у пациентов, получавших периндоприл/индапамид (-10,1 г/м²), чем в группе эналаприла (-1,1 г/м²). Разница между двумя группами составила -8,3 (95 % доверительный интервал [ДИ] от -11,5 до -5,0, p < 0,0001).

Наилучший эффект по снижению индекса массы левого желудочка был достигнут при приёме периндоприл/индапамид.

Артериальное давление более эффективно снизилось в группе периндоприл/индапамид: разница среднего снижения АД между двумя группами пациентов составила -5,8 мм рт. ст. (95 % ДИ от –7,9 до -3,7, p < 0,0001) для САД и -2,3 мм рт. ст. (95 % ДИ от -3,6 до -0,9, p = 0,0004) для ДАД в пользу пациентов из группы периндоприл/индапамид.

ADVANCE — международное многоцентровое рандомизированное исследование с бифакторным (2×2) дизайном, направленное на определение преимуществ снижения артериального давления фиксированной комбинацией периндоприл/индапамид по сравнению с плацебо на фоне текущей стандартной терапии [двойное слепое сравнение (проспективное рандомизированное открытое исследование со слепой оценкой)] по влиянию на основные макро- и микрососудистые события у пациентов с сахарным диабетом II типа. Первичная конечная точка включала основные макрососудистые (сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт) и микрососудистые события (новые случаи или усугубление нефропатии, ретинопатии). В исследование было включено 11 140 пациентов с сахарным диабетом II типа. Среди них 83 % пациентов имели артериальную гипертензию, 32 % и 10 % пациентов имели в анамнезе микро- и макрососудистые заболевания соответственно, 27 % имели микроальбуминурию. Сопутствующая терапия включала препараты для снижения артериального давления (75 %), для снижения липидов (35 %, в основном статины — 28 %), аспирин или другие антиагреганты (47 %).

Лечение в течение 4,3 года комбинацией периндоприл/индапамид способствовало достоверному снижению на 9 % относительного риска показателей первичной конечной точки (95 % доверительный интервал (ДИ) [0,828; 0,996], р = 0,041). Преимущества лечения периндоприлом/индапамидом по сравнению с группой плацебо были обусловлены: достоверным снижением относительного риска общей смертности на 14 % (95 % ДИ [0,75; 0,98], р = 0,025); достоверным снижением относительного риска сердечно-сосудистой смертности на 18 % (95 % ДИ [0,68; 0,98], р = 0,027); достоверным снижением относительного риска всех почечных событий на 21 % (95 % ДИ [0,74; 0,86], р < 0,001).

В подгруппе пациентов с артериальной гипертензией, принимавших периндоприл/индапамид, отмечалось достоверное снижение относительного риска основных макро- и микрососудистых событий на 9 % (95 % ДИ [0,82; 1,00], р = 0,052) по сравнению с группой плацебо. В подгруппе среди пациентов, принимавших периндоприл/индапамид, по сравнению с группой плацебо также отмечалось: достоверное снижение относительного риска общей смертности на 16 % (95 % ДИ [0,73; 0,97], р = 0,019); достоверное снижение относительного риска сердечно-сосудистой смертности на 20 % (95 % ДИ [0,66; 0,97], р = 0,023); достоверное снижение относительного риска всех почечных событий на 20 % (95 % ДИ [0,73; 0,87], р < 0,001).

Преимущества лечения по снижению артериального давления были независимы от тех, которые наблюдались при интенсивном контроле глюкозы.

Амлодипин

Было проведено рандомизированное двойное слепое клиническое исследование по заболеваемости и смертности «Клиническое испытание для профилактики инфаркта миокарда с артериальным давлением и снижением липидов» (ALLHAT) для сравнения современных методов лечения: амлодипина 2,5–10 мг/сут (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприла 10–40 мг/сут (ингибитор АПФ) в качестве терапии первой линии по сравнению с лечением тиазидным диуретиком хлорталидоном 12,5–25 мг/сут при лёгкой и умеренной гипертонии.

Всего 33 357 пациентов с гипертонической болезнью в возрасте от 55 лет рандомизировали и наблюдали в среднем в течение 4,9 года. Пациенты имели, по крайней мере, один дополнительный фактор риска ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда или инсульт (> 6 месяцев до включения в исследование) или подтверждённые другие атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) (в целом 51,5 %), диабет 2 типа (36,1 %), холестерин ЛПВП <35 мг/дл или < 0,906 ммоль/л (11,6 %), гипертрофию левого желудочка, диагностированную с помощью электрокардиограммы или эхокардиографии (20,9 %), курение (21,9 %).

Первичная конечная точка включала смертельную ишемическую болезнь сердца или нелетальный инфаркт миокарда. Первичная конечная точка достоверно не отличалась между терапиями на основе амлодипина и хлорталидона: относительный риск (ОР) 0,98, 95% ДИ (0,90–1,07), р=0,65. Среди вторичных конечных точек частота сердечной недостаточности (часть составного комбинированного сердечно-сосудистого показателя) была значительно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона (10,2 % против 7,7 %, ОР 1,38, 95% ДИ [1,25–1,52], <0,001). Тем не менее, существенной разницы между амлодипином и хлорталидоном по смерти от любой причины не было: ОР 0,96, 95% ДИ [0,89–1,02], р=0,20.

Применение у детей

Нет данных о применении препарата Ко-Амлесса у детей (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Ко-Амлесса

Назначение периндоприла/индапамида и амлодипина в фиксированной комбинации не изменяет их фармакокинетические свойства по сравнению с применением монопрепаратов.

Периндоприл

После перорального применения абсорбция периндоприла происходит быстро, а пиковая концентрация достигается в течение 1 часа. Период полувыведения из плазмы периндоприла составляет 1 час. Поскольку приём пищи снижает превращение в периндоприлат, а следовательно, биодоступность, периндоприл следует принимать перорально в одной суточной дозе утром перед приёмом пищи.

Распределение

Объём распределения свободного периндоприла составляет около 0,2 л/кг. Связывание периндоприла с белками плазмы крови составляет 20 %, особенно с АПФ, но зависит от концентрации.

Метаболизм

Периндоприл — пролекарство. 27 % от общей количества всосавшегося периндоприла превращается в активный метаболит — периндоприлат. Кроме этого, образуется ещё пять неактивных метаболитов. Максимальная концентрация периндоприлата в плазме крови достигается в течение 3–4 часов.

Выведение

Периндоприлат выводится с мочой, а период полувыведения несвязанной фракции составляет около 17 часов, что обеспечивает стабильное состояние в течение 4 дней.

Линейность/нелинейность

Была продемонстрирована линейная зависимость между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

У лиц пожилого возраста и пациентов с сердечной или почечной недостаточностью снижается выведение периндоприлата.

Пациенты с нарушениями функции почек

При нарушении функции почек рекомендуется изменять дозу в зависимости от степени нарушения (клиренса креатинина).

Пациенты, подвергающиеся диализу

Периндоприлат выводится из кровообращения путём диализа, его клиренс составляет 70 мл/мин.

Пациенты с циррозом печени

При циррозе печени изменяется кинетика периндоприла, при этом печеночный клиренс исходной молекулы уменьшается вдвое, однако количество образовавшегося периндоприлата не изменяется, поэтому при данном заболевании дозу препарата можно не изменять (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Индапамид

Абсорбция и распределение

Индапамид быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 1 час после перорального приёма. Связывание с белками плазмы крови — 79 %.

Биотрансформация и выведение

Период полувыведения составляет от 14 до 24 часов (в среднем — 18 часов). Повторный приём не вызывает кумуляции.

Индапамид выводится преимущественно с мочой (70 % дозы) и фекалиями (22 %) в виде неактивных метаболитов.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические параметры не изменяются.

Амлодипин

Абсорбция и биодоступность

При применении терапевтических доз перорально амлодипин хорошо всасывается и достигает максимальной концентрации в крови через 6–12 часов после приёма. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80 %. Приём пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение

Объём распределения составляет около 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что около 97,5 % циркулирующего в крови амлодипина связывается с белками плазмы.

Биотрансформация

Амлодипин в основном метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, 60 % введённой дозы выводится с мочой, а 10 % — в неизменённом виде.

Выведение

Период полувыведения амлодипина из плазмы крови составляет около 35–50 часов, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов одинаково. У пациентов пожилого возраста отмечается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению показателя AUC и периода полувыведения. Повышение показателя AUC и времени полувыведения у пациентов с хронической сердечной недостаточностью соответствовало возрастным особенностям пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек

Фармакокинетика амлодипина не изменяется у пациентов с почечной недостаточностью.

Пациенты с нарушениями функции печени

Существует очень ограниченное количество клинических данных о назначении амлодипина пациентам с нарушениями функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается, что приводит к удлинению периода полувыведения и повышению показателя AUC примерно на 40–60 %.

Клинические характеристики.

Показания.

Ко-Амелесса предназначена для лечения артериальной гипертензии у пациентов, которым требуется терапия периндоприлом, индапамидом и амлодипином в дозах, содержащихся в фиксированной комбинации.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к периндоприлу или другому ингибитору АПФ, к индапамиду или другим сульфаниламидам, к амлодипину или дигидропиридинам, а также к любому из вспомогательных веществ;
• ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе, связанный с предыдущей терапией ингибиторами АПФ (см. раздел «Особенности применения»);
• врождённый или идиопатический ангионевротический отек;
• печеночная энцефалопатия;
• тяжелое нарушение функции печени;
• гипокалиемия;
• тяжелая артериальная гипотензия;
• шок, включая кардиогенный шок;
• обструкция выхода из левого желудочка (например, тяжелый аортальный стеноз);
• сердечная недостаточность с нестабильной гемодинамикой после острого инфаркта миокарда;
• нелеченная декомпенсированная сердечная недостаточность;
• одновременное применение с препаратами, содержащими действующее вещество алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• применение у пациентов, находящихся на гемодиализе;
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
• умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина < 60 мл/мин) при применении препарата Ко-Амелесса, содержащего комбинацию действующих веществ в дозах 8 мг/2,5 мг/5 мг или 8 мг/2,5 мг/10 мг;
• беременность или период планирования беременности;
• детский возраст;
• одновременное применение с терапией сакубитрилом/валсартаном — из-за повышенного риска ангионевротического отека. Препарат не следует применять в течение 36 часов после последнего приема сакубитрила/валсартана или после перехода с него на другой препарат, содержащий ингибитор неприлизина (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию

Некоторые лекарственные средства или терапевтические классы могут вызывать гиперкалиемию: алискирен, калиевые соли, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), гепарины, иммуносупрессоры (такие как циклоспорин или такролимус), триметоприм. Одновременный прием этих препаратов повышает риск развития гиперкалиемии.

Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)

Алискирен

У пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек риск развития гиперкалиемии, ухудшения функции почек, кардиоваскулярных заболеваний и смертности повышается (см. раздел «Особенности применения»).

Экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такими как высокопоточные мембраны для диализа или гемофильтрации (например, полиакриловые мембраны) и для афереза липопротеинов низкой плотности с декстрансульфатом, — повышается риск развития тяжелых анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания»). При необходимости такого лечения следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или применения другого класса антигипертензивных препаратов.

Сакубитрил/валсартан

Одновременное применение периндоприла со сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку повышается риск развития ангионевротического отека. Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после последнего приема периндоприла. Терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после последнего приема сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Одновременное применение не рекомендуется

Периндоприл/индапамид

Литий

Сообщалось о обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови и увеличении его токсичности при одновременном приеме лития и ингибиторов АПФ. Однако, если необходимость такой комбинации доказана, следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Периндоприл

Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина

Клинические исследования показывают, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при одновременном применении ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с более высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного препарата, влияющего на РААС (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Калийсберегающие диуретики (например, триамтерен, амилорид и др.), соединения калия

Не рекомендуется применять комбинации периндоприла с вышеперечисленными средствами из-за риска гиперкалиемии (потенциально летальной), особенно при нарушении функции почек (аддитивный эффект гиперкалиемии) (см. раздел «Особенности применения»). Если одновременное применение всё же показано, их следует применять с осторожностью и регулярно контролировать уровень калия в сыворотке крови. Что касается применения спиронолактона при сердечной недостаточности, см. раздел «Совместное применение, требующее особого наблюдения» ниже.

Котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол)

У пациентов, одновременно принимающих котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), повышается риск развития гиперкалиемии (см. раздел «Особенности применения»).

Эстромустин: повышается риск развития побочных реакций, таких как ангионевротический отек (ангиоотек).

Совместное применение, требующее особого наблюдения

Периндоприл/индапамид/амлодипин

Баклофен усиливает антигипертензивный эффект. Необходимо контролировать артериальное давление и функцию почек, при необходимости — скорректировать дозу.

Периндоприл/индапамид

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая салицилаты в дозе ˃ 3 г/сут

При одновременном применении ингибиторов АПФ с НПВС, такими как ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторами ЦОГ-2 и неселективными НПВС, возможно ослабление антигипертензивного эффекта. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВС усиливает риск ухудшения функции почек, включая острую почечную недостаточность, и повышения уровня калия в крови, особенно у пациентов с уже существующим нарушением функции почек. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно пожилым пациентам. У последних необходимо восстановить водный баланс и рассмотреть целесообразность контроля функции почек после начала комбинированной терапии и в дальнейшем.

Периндоприл

Противодиабетические средства (инсулин, пероральные сахароснижающие средства)

Эпидемиологические исследования предполагают, что одновременное применение ингибиторов АПФ и противодиабетических средств (инсулин, пероральные сахароснижающие средства) может привести к усилению сахароснижающего эффекта с риском развития гипогликемии. Чаще всего этот феномен может возникать в первые недели комбинированной терапии и у пациентов с почечной недостаточностью.

Некалийсберегающие диуретики или диуретики, не сохраняющие калий

У пациентов, принимающих диуретики, особенно у тех, у кого нарушены водно-электролитный баланс, возможно чрезмерное снижение артериального давления после начала лечения ингибитором АПФ. Вероятность развития гипотензивного эффекта снижается за счёт отмены диуретика, увеличения объёма циркулирующей крови (ОЦК), потребления соли перед началом терапии периндоприлом, которую следует начинать с низких доз с постепенным повышением.

При артериальной гипертензии, когда ранее назначенный диуретик мог вызвать дефицит воды/электролитов, его следует отменить перед началом лечения ингибитором АПФ (в таких случаях приём диуретика может быть возобновлён позже) или назначить ингибитор АПФ в низкой дозе с постепенным её повышением.

При застойной сердечной недостаточности на фоне приёма диуретика начало приёма ингибитора АПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно после снижения дозы некалийсберегающего диуретика. В любом случае необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина) в первые недели лечения ингибитором АПФ.

Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон)

Одновременное применение эплеренона или спиронолактона в дозах от 12,5 мг до 50 мг в день с низкими дозами ингибитора АПФ: при несоблюдении рекомендаций по назначению такой комбинации существует риск развития гиперкалиемии (возможно летальной) у пациентов с сердечной недостаточностью II–IV класса по классификации NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация) и фракцией выброса < 40 %, ранее леченных ингибитором АПФ и петлевым диуретиком. Перед назначением такой комбинации следует убедиться в отсутствии гиперкалиемии и почечной недостаточности. Рекомендуется тщательный мониторинг калиемии и креатининемии еженедельно в первый месяц лечения и ежемесячно далее.

Циклоспорин

При одновременном применении ингибиторов АПФ с циклоспорином повышается риск развития гиперкалиемии. Рекомендуется контроль уровня калия в сыворотке крови.

Гепарин

При одновременном применении ингибиторов АПФ с гепарином повышается риск развития гиперкалиемии. Рекомендуется контроль уровня калия в сыворотке крови.

Индапамид

Из-за риска развития гипокалиемии индапамид следует назначать с осторожностью в комбинации с препаратами, которые могут вызвать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes), такими как:

• антиаритмические препараты класса IA (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид, бретилиум);
• некоторые нейролептики (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), другие нейролептики (пимозид);
• другие препараты, такие как бепридила, цизаприд, дифеманил, эритромицин внутривенно, галофантрин, мизоластин, пентамидин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, винкамин внутривенно, метадон, астемизол, терфенадин.

Следует избегать снижения уровня калия в плазме крови и при необходимости корректировать его, контролировать интервал QT.

Препараты, снижающие уровень калия (амфотерицин В (внутривенно), глюко- и минералокортикоиды (системного действия), тетракозактин, слабительные препараты (стимулирующие перистальтику) повышают риск снижения калия в сыворотке (аддитивный эффект). Необходимо контролировать содержание калия в плазме крови и корректировать его при необходимости, особенно при одновременном применении с сердечными гликозидами. Рекомендуется применять слабительные препараты, не стимулирующие перистальтику.

Препараты наперстянки

Токсическое действие наперстянки способствует гипокалиемии и/или гипомагниемии. Рекомендуется мониторинг уровней калия и магния в плазме крови, ЭКГ-мониторинг и, при необходимости, коррекция лечения.

Аллопуринол

Одновременное применение с индапамидом повышает риск развития реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу.

Одновременное применение, о котором следует предупредить

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен)

Хотя рациональные комбинации полезны для некоторых пациентов, гипокалиемия или гиперкалиемия (особенно у пациентов с почечной недостаточностью или диабетом) всё же могут возникнуть. Необходимо контролировать уровни калия в плазме, проводить ЭКГ-мониторинг и, при необходимости, скорректировать лечение.

Периндоприл/индапамид/амлодипин

Имипраминоподобные (трициклические) антидепрессанты, нейролептики усиливают антигипертензивное действие и риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Другие антигипертензивные средства

Применение других антигипертензивных препаратов с Ко-Амелесса может вызвать дополнительное снижение артериального давления.

Кортикостероиды, тетракозактин (системное применение)

Ослабление антигипертензивного эффекта (из-за задержки воды и солей кортикостероидами).

Периндоприл

Антигипертензивные средства и вазодилататоры: одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами или с другими вазодилататорами может способствовать дополнительному снижению артериального давления.

Аллопуринол, цитостатики, иммуносупрессивные средства, системные кортикостероиды или прокаинамид: одновременное применение с ингибиторами АПФ увеличивает риск развития лейкопении (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства для анестезии

Ингибиторы АПФ могут усиливать гипотензивное действие некоторых лекарственных средств для анестезии (см. раздел «Особенности применения»).

Диуретики

Предшествующее лечение высокими дозами диуретиков может вызвать обезвоживание, что увеличивает риск гипотензии в начале терапии периндоприлом.

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин): у пациентов, которым назначена комбинация глиптина и ингибитора АПФ, повышается риск развития ангиоотека, поскольку глиптин снижает активность дипептидилпептидазы-IV (DPP-IV).

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Препараты золота

Одновременное применение ингибиторов АПФ, включая периндоприл, и инъекционных препаратов золота (натрия ауротиомалат) редко может вызвать реакции, подобные тем, что возникают при применении нитратов (симптомы: покраснение лица (приливы), тошнота, рвота и гипотензия).

Рацекадотрил

Известно, что ингибиторы АПФ (например, периндоприл) могут вызывать развитие ангионевротического отека. Этот риск возрастает при одновременном применении с рацекадотрилом (лекарственным средством, применяемым для лечения острой диареи).

Ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус)

У пациентов, одновременно принимающих ингибиторы mTOR, повышается риск развития ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Индапамид

Метформин может вызвать лактацидоз вследствие развития функциональной почечной недостаточности, связанной с приёмом диуретиков, особенно петлевых. Не следует назначать метформин, если уровень креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодсодержащие контрастные средства

При дегидратации, связанной с применением диуретиков, риск развития острой почечной недостаточности возрастает, особенно при применении больших доз йодсодержащих контрастных средств. Перед их введением необходимо восстановить водный баланс.

Кальций (соли)

Существует риск развития гиперкальциемии вследствие снижения выведения кальция с мочой.

Циклоспорин

Существует риск повышения концентрации креатинина без влияния на уровень циркулирующего циклоспорина, даже при отсутствии дефицита воды и натрия.

Амлодипин

Влияние других лекарственных средств на амлодипин

Ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение амлодипина и сильных или умеренных ингибиторов CYP3A4 (ингибиторы протеаз, азольные противогрибковые средства, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному повышению экспозиции амлодипина, что также может привести к повышению риска развития гипотензии. Клиническое значение таких изменений может быть более выраженным у пожилых пациентов. Может потребоваться клиническое наблюдение за состоянием пациента и подбор дозы.

Грейпфрутовый сок

Не рекомендуется одновременно применять амлодипин и грейпфруты или грейпфрутовый сок, поскольку у некоторых пациентов биодоступность амлодипина может повышаться, что, в свою очередь, приводит к усилению гипотензивного действия.

Кларитромицин

Кларитромицин является ингибитором CYP3A4. При одновременном применении кларитромицина с амлодипином повышается риск развития гипотензии. Поэтому рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами при одновременном применении амлодипина с кларитромицином.

Ингибиторы mTOR (мишень рапамицина млекопитающих)

Ингибиторы (mTOR), такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин — слабый ингибитор CYP3A. Амлодипин может усиливать действие ингибиторов mTOR при одновременном применении.

Индукторы CYP3A4

При одновременном применении известных индукторов CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Таким образом, следует контролировать артериальное давление и учитывать регулирование дозы как во время, так и после сопутствующего приёма, особенно с сильными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, зверобой).

Дантролен (инфузии)

У животных наблюдались желудочковая фибрилляция с летальным исходом и сердечно-сосудистый коллапс, ассоциированные с гиперкалиемией, после внутривенного введения верапамила и дантролена. Из-за риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, у пациентов, склонных к злокачественной гипертермии, и при лечении злокачественной гипертермии.

Влияние амлодипина на другие лекарственные средства

Гипотензивный эффект амлодипина усиливает гипотензивное действие других антигипертензивных средств.

Такролимус

Существует риск повышения уровней такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином, однако фармакокинетический механизм такой взаимодействия полностью не установлен. Чтобы избежать токсичности такролимуса, при сопутствующем применении амлодипина необходим регулярный мониторинг уровней такролимуса в крови и, при необходимости, коррекция дозировки.

Циклоспорин

Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина у здоровых добровольцев или в других группах не проводились, за исключением применения у пациентов с трансплантированной почкой, у которых наблюдалось изменчивое повышение остаточной концентрации циклоспорина (в среднем на 0–40 %). У пациентов с трансплантированной почкой, принимающих амлодипин, следует рассмотреть возможность мониторинга концентраций циклоспорина и, при необходимости, снижения дозы циклоспорина.

Симвастатин

Одновременное применение многократных доз амлодипина 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводило к увеличению экспозиции симвастатина на 77 % по сравнению с применением только симвастатина. У пациентов, принимающих амлодипин, дозу симвастатина следует ограничить до 20 мг в сутки.

Клинические исследования взаимодействия препарата показали, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Особенности применения.

Все приведенные ниже предупреждения по отдельным компонентам относятся также к лекарственному средству Ко-Амлесса в целом.

Особые предупреждения

Литий

Одновременное применение лития и комбинации периндоприла/индапамида, как правило, не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Препараты, сохраняющие калий, пищевые добавки, содержащие калий, или заменители соли с калием

Одновременное применение периндоприла с препаратами, сохраняющими калий, или пищевыми добавками, содержащими калий, не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, отмечались случаи нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других факторов риска нейтропения возникает редко. Периндоприл следует назначать с большой осторожностью пациентам с коллагенозами, во время терапии иммунодепрессантами, аллопуринолом, прокаинамидом или при сочетании этих факторов, особенно при нарушении функции почек. У некоторых таких пациентов отмечалось развитие тяжелых инфекционных заболеваний, в нескольких случаях — резистентных к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении периндоприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Также они должны сообщать о любых признаках инфекционного заболевания (боль в горле, лихорадка) (см. раздел «Побочные реакции»).

Гиперчувствительность/ангионевротический отек

При применении ингибиторов АПФ, включая периндоприл, сообщалось о редких случаях развития ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани (см. раздел «Побочные реакции»). Это может произойти в любое время во время лечения.

В таких случаях необходимо немедленно прекратить прием периндоприла и обеспечить необходимый контроль за состоянием пациента до полного исчезновения симптомов. При распространении отека только на лицо и губы состояние пациента, как правило, улучшается без лечения, а для ослабления симптомов может быть полезным назначение антигистаминных препаратов.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. В случае, когда отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань с вероятностью возникновения обструкции дыхательных путей, требуется немедленная неотложная терапия, которая может включать подкожное введение раствора эпинефрина 1:1000 (0,3–0,5 мл) и/или обеспечение проходимости дыхательных путей.

Сообщалось, что у пациентов негроидной расы ингибиторы АПФ вызывают ангионевротический отек чаще, чем у пациентов других рас.

Пациенты с анамнезом ангионевротического отека, не связанного с применением ингибиторов АПФ, имеют повышенный риск его возникновения при приеме ингибиторов АПФ (см. раздел «Противопоказания»).

У пациентов во время лечения ингибиторами АПФ наблюдались редкие случаи интестинального ангиоэдемы. У таких пациентов возникала абдоминальная боль (с тошнотой и рвотой или без них); в некоторых случаях предшествующего ангионевротического отека лица не наблюдалось, а уровень С-1-эстеразы был в норме. Диагноз интестинального ангиоэдемы устанавливался при компьютерной томографии, ультразвуковом исследовании или хирургическом вмешательстве. После отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. При проведении дифференциальной диагностики абдоминальной боли, возникающей у пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, необходимо учитывать вероятность развития интестинального ангиоэдемы.

Сакубитрил/валсартан

Одновременное применение периндоприла со сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку повышает риск развития ангионевротического отека. Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. Терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Ингибиторы mTOR

Совместное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (рацекадотрил), ингибиторами mTOR (например: сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и глиптинами (например: линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин) повышает риск развития ангионевротического отека (например, отек дыхательных путей или языка, с нарушением дыхания или без нарушения) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо соблюдать осторожность при начале применения рацекадотрила, ингибиторов mTOR (например, сиролимуса, эверолимуса, темсиролимуса) и вилдаглиптина пациентам, которые уже принимают ингибитор АПФ.

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизирующей терапии

Сообщалось об отдельных случаях возникновения длительных анафилактоидных реакций, угрожающих жизни, у пациентов во время приема ингибиторов АПФ в ходе десенсибилизирующего лечения препаратами, содержащими яд пчел, ос. Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью пациентам с аллергией после проведения десенсибилизации и избегать их назначения во время иммунотерапии средствами, содержащими ядовитые вещества животного происхождения.

Однако у пациентов, которым требуется назначение как ингибиторов АПФ, так и десенсибилизирующей терапии, таких реакций можно избежать благодаря временному прекращению применения ингибитора АПФ не менее чем за 24 часа до проведения десенсибилизации.

Анафилактоидные реакции во время плазмафереза липопротеидов низкой плотности (ЛНП)

Редко у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время проведения плазмафереза ЛНП с использованием декстрансульфата, наблюдалось возникновение опасных для жизни анафилактоидных реакций. Развитию последних можно избежать, если перед проведением каждого плазмафереза временно прекращать лечение ингибитором АПФ.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

Сообщалось о случаях возникновения анафилактоидных реакций у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время гемодиализа с использованием высокопоточных полиакриловых мембран (например, AN 69®). Таким пациентам следует применять другой тип диализных мембран или назначать другой класс антигипертензивных препаратов.

Первичный альдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не отвечают на лечение антигипертензивными препаратами, действующими путем ингибирования РААС. Поэтому таким пациентам применение этого лекарственного средства не рекомендуется.

Печеночная энцефалопатия

Индапамид: у пациентов с нарушением функции печени применение тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, особенно при электролитном дисбалансе, может вызвать печеночную энцефалопатию, которая может прогрессировать до печеночной комы. В таком случае применение диуретиков следует немедленно прекратить.

Фотосенсибилизация

Сообщалось о случаях реакций фотосенсибилизации у пациентов, принимавших тиазидные и тиазидоподобные диуретики (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении таких реакций рекомендовано прекратить лечение диуретиками. При необходимости возобновления приема диуретиков следует защищать уязвимые участки от солнца или источников искусственного ультрафиолета.

Функция почек

• Пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) лечение препаратом противопоказано.
• Пациентам с умеренной степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина < 60 мл/мин) противопоказана терапия препаратом Ко-Амлесса, содержащим комбинацию периндоприла/индапамида в дозах 8 мг/2,5 мг (то есть Ко-Амлесса 8 мг/2,5 мг/5 мг и 8 мг/2,5 мг/10 мг).
• Если у пациентов с артериальной гипертензией без признаков нарушения функции почек возникли лабораторные признаки почечной недостаточности, прием препарата необходимо прекратить; возможно возобновление лечения меньшей дозой или одним из компонентов препарата.
• Таким пациентам необходимо проводить частый контроль калия и креатинина: через 2 недели после начала лечения и далее каждые 2 месяца в период терапевтической стабилизации. Случаи возникновения почечной недостаточности наблюдались преимущественно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или нарушениями функции почек, включая стеноз артерии почки.
• Эту комбинацию не рекомендуется применять пациентам с двусторонним стенозом артерий почек или стенозом артерии единственной функционирующей почки.
• Риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (при сердечной недостаточности, дефиците воды и электролитов и т.д.): значительная стимуляция РААС наблюдалась при четко выраженных дефиците воды и электролитов (строгая бессолевая диета или длительное лечение диуретиками) у пациентов с низким артериальным давлением, при стенозе артерий почек, застойной сердечной недостаточности или у пациентов с циррозом печени с отеками и асцитом.

Блокирование этой системы ингибитором АПФ, особенно при первом приеме и в течение первых двух недель лечения, может вызвать резкое снижение артериального давления и/или повышение уровня креатинина в плазме крови, что подтверждает наличие функциональной почечной недостаточности. Иногда это может иметь острое начало и возникнуть в любое время. В таких случаях лечение следует начинать с более низкой дозы с постепенным ее увеличением. У пациентов с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями значительное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

• Тиазидные и тиазидоподобные диуретики демонстрируют наибольшую эффективность, если нет нарушений функции почек или нарушения незначительны (уровень креатинина ниже примерно 25 мг/л, то есть 220 мкмоль/л у взрослых).

У пациентов пожилого возраста уровень креатинина в плазме крови должен соответствовать возрасту, массе тела и полу.

• Гиповолемия, вызванная потерей воды и натрия в результате приема диуретиков в начале лечения, приводит к снижению клубочковой фильтрации. В результате этого может наблюдаться повышение уровня мочевины и креатинина в крови. Такая транзиторная функциональная почечная недостаточность не имеет последствий у пациентов с нормальной функцией почек, но может усугубить имеющуюся почечную недостаточность.
• Пациентам с почечной недостаточностью можно применять амлодипин в обычных дозах. Колебания концентрации амлодипина в плазме крови не зависят от степени почечной недостаточности.
• Исследования применения препарата Ко-Амлесса пациентам с нарушениями функции почек не проводились. Для пациентов с почечной недостаточностью дозировка препарата Ко-Амлесса должна соответствовать отдельно подобранным дозам монокомпонентов.

Гипотензия, дефицит воды и электролитов

Существует риск внезапного снижения артериального давления у пациентов с дефицитом натрия (в частности, у пациентов со стенозом почечных артерий). Поэтому необходимо систематически проверять состояние пациентов на наличие симптомов дефицита воды и электролитов, которые могут возникнуть при рвоте или диарее. У таких пациентов необходимо регулярно контролировать уровень электролитов в плазме крови.

При возникновении выраженной гипотензии может потребоваться внутривенное введение изотонического раствора хлорида натрия. Транзиторная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего приема препарата. После восстановления объема циркулирующей крови (ОЦК) и нормализации артериального давления лечение может быть начато с более низкой дозы или одним из компонентов лекарственного средства.

Уровни натрия

• Лечение любым диуретиком может вызвать гипонатриемию, которая иногда может привести к серьезным последствиям. Сначала снижение концентрации натрия может быть бессимптомным, поэтому следует регулярно проводить лабораторный мониторинг этого показателя. Более частый контроль необходим для пациентов пожилого возраста и пациентов с циррозом печени (см. разделы «Побочные реакции» и «Передозировка»).
• Гипонатриемия с гиповолемией может быть причиной дегидратации и ортостатической гипотензии. Сопутствующая потеря ионов хлора может привести к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу: частота и степень этого эффекта незначительны.

Уровни калия

• Лечение комбинацией индапамида с периндоприлом и амлодипином не исключает вероятности возникновения гипокалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью. Как и при применении любого антигипертензивного препарата вместе с диуретиком, следует регулярно проводить мониторинг уровня калия в плазме крови.
• Ингибиторы АПФ могут вызывать гиперкалиемию, поскольку подавляют высвобождение альдостерона. У пациентов с нормальной функцией почек эффект, как правило, незначителен. К факторам риска возникновения гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, ухудшение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, такие как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз и одновременное применение препаратов, сохраняющих калий (например, спиронолактона, эплеренона, триамтерена или амилорида), пищевых добавок, содержащих калий, или заменителей соли с калием; прием других препаратов, которые вызывают повышение концентрации калия в плазме крови (например, гепарина, триметоприма или ко-тримоксазола, также известного как триметоприм/сульфаметоксазол, особенно антагонистов альдостерона или блокаторов рецепторов ангиотензина, ацетилсалициловой кислоты ≥ 3 г/сут, ингибиторов ЦОГ-2 и неселективных НПВП, иммунодепрессантов, таких как циклоспорин или такролимус). Применение пищевых добавок, содержащих калий, препаратов, сохраняющих калий, или заменителей соли с калием, особенно пациентам с нарушением функции почек, также может привести к значительному повышению уровня калия в плазме крови. Гиперкалиемия может вызвать серьезные, иногда летальные, аритмии. Препараты, сохраняющие калий, и блокаторы рецепторов ангиотензина следует применять с осторожностью пациентам, получающим ингибиторы АПФ, тщательно контролировать функцию почек и регулярно определять уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Снижение уровня калия в плазме крови и гипокалиемия являются основным риском при применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Гипокалиемия может вызвать мышечные расстройства. Сообщалось о случаях рабдомиолиза, в основном в контексте тяжелой гипокалиемии. Необходимо предотвращать возникновение гипокалиемии (< 3,4 ммоль/л) у пациентов с высоким риском (пациенты пожилого возраста или плохо питающиеся, пациенты, принимающие много лекарственных средств, пациенты с циррозом печени, сопровождающимся отеками и асцитом, пациенты с ИБС и пациенты с сердечной недостаточностью). При возникновении гипокалиемии повышается кардиотоксичность сердечных гликозидов и риск возникновения нарушений ритма. Пациенты, имеющие удлиненный интервал QT врожденного или ятрогенного генеза, также относятся к группе риска. Гипокалиемия, как и брадикардия, могут способствовать развитию тяжелых нарушений сердечного ритма, в том числе пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт», которая может быть летальной.

Во всех этих случаях необходим более частый контроль уровня калия в плазме крови. Первое определение этого показателя следует провести в течение первой недели лечения.

При снижении уровня калия в сыворотке крови необходима его коррекция.

Гипокалиемия, выявленная в связи с низкой концентрацией магния в сыворотке крови, может быть устойчивой к лечению, если уровень магния в сыворотке крови не скорректирован.

Уровни магния

Было показано, что тиазиды и родственные диуретики, включая индапамид, увеличивают выделение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Уровень кальция

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать экскрецию кальция с мочой и приводить к незначительному и временному повышению уровня кальция в плазме. Заметно повышенный уровень кальция может быть следствием ранее недиагностированного гиперпаратиреоза. Лечение следует прекратить до обследования функции паращитовидных желез (см. раздел «Побочные реакции»).

Двойная блокада РААС

Есть сообщения, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискиреном увеличивает риск артериальной гипотензии, обморока, инсульта, гиперкалиемии и нарушения функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности) у восприимчивых лиц, особенно при одновременном приеме препаратов, влияющих на РААС.

Пациентам, больным сахарным диабетом, или с почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м²) одновременный прием с алискиреном противопоказан (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Комбинация ингибиторов АПФ, блокатора рецепторов ангиотензина II или алискиреном из-за двойной блокады РААС не рекомендуется (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если применение двойной блокады считается абсолютно необходимым, лечение следует проводить только под наблюдением врача и при условии частого тщательного контроля функции почек, электролитов и артериального давления.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Реноваскулярная гипертензия

Лечением реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Однако для пациентов с реноваскулярной гипертензией, ожидающих операцию или у которых такая операция невозможна, могут быть полезны ингибиторы АПФ.

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки во время лечения ингибиторами АПФ повышается риск возникновения артериальной гипотензии и почечной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»). Применение диуретиков может быть благоприятным фактором. Снижение функции почек может сопровождаться лишь незначительными изменениями уровня креатинина в сыворотке крови даже у пациентов с односторонним стенозом артерии почки.

Если препарат Ко-Амлесса назначен пациентам с диагностированным стенозом артерии почки или подозрением на него, терапию необходимо начинать в условиях стационара с низких доз, контролируя уровень калия. У некоторых пациентов наблюдался развитие функциональной почечной недостаточности, которая была обратимой после отмены лечения.

Пациентам с существующим или вероятным стенозом артерии почки не следует применять дозировку 8 мг/2,5 мг/5 мг и 8 мг/2,5 мг/10 мг, поскольку лечение следует начинать в условиях стационара с меньшей дозы.

Кашель

Сообщалось о возникновении сухого кашля на фоне лечения ингибиторами АПФ. Этот кашель является продолжительным и прекращается после отмены препарата. При возникновении этого симптома следует учитывать ятрогенную этиологию кашля. Если терапия ингибитором АПФ является желательной, можно рассмотреть вопрос о продолжении терапии.

Атеросклероз

Риск возникновения гипотензии существует у всех пациентов, но с особой осторожностью следует назначать периндоприл пациентам с ИБС или недостаточностью церебрального кровообращения. В таких случаях лечение следует начинать с низкой дозы.

Гипертонический криз

Безопасность и эффективность применения амлодипина пациентам в состоянии гипертонического криза не изучались.

Сердечная недостаточность/сердечная недостаточность тяжелой степени

Пациентам с сердечной недостаточностью амлодипин следует назначать с осторожностью. В длительном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени (III, IV класс по функциональной классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов хронической сердечной недостаточности — NYHA) частота случаев развития ангионевротического отека легких при применении амлодипина была выше по сравнению с плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»). Антагонисты кальция, включая амлодипин, необходимо назначать с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они повышают риск возникновения кардиоваскулярных осложнений и летального исхода.

У пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени (IV степень) лечение необходимо начинать под наблюдением врача с уменьшенной начальной дозы. Лечение β-блокаторами у пациентов с артериальной гипертензией и коронарной недостаточностью не следует прекращать: ингибитор АПФ добавляют к β-блокатору.

Стеноз аортального или митрального клапана/гипертрофическая кардиомиопатия

Необходимо с осторожностью назначать ингибиторы АПФ пациентам с обструкцией выхода из левого желудочка.

Пациенты с сахарным диабетом

У пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом (из-за тенденции к спонтанному повышению уровня калия) лечение следует начинать под медицинским наблюдением с уменьшенной начальной дозы.

У больных сахарным диабетом, принимающих пероральные противодиабетические средства или получающих инсулин, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в течение первого месяца терапии ингибитором АПФ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

У больных сахарным диабетом важно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно когда уровень калия снижен.

Расовые особенности

Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, вероятно, менее эффективно снижает артериальное давление у темнокожих пациентов с гипертензией, чем у других лиц, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в крови этих пациентов.

Хирургическое вмешательство/анестезия

Ингибиторы АПФ могут вызывать гипотензию при проведении анестезии, особенно при применении анестетика, который приводит к снижению артериального давления. Поэтому при лечении ингибиторами АПФ длительного действия, такими как периндоприл, препарат рекомендуется, если это возможно, отменить за одни сутки до хирургического вмешательства.

Печеночная недостаточность

Редко прием ингибиторов АПФ связан с синдромом, который начинается с холестатической желтухи и развивается в быстротекущий некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм возникновения этого синдрома неизвестен. Пациентам, у которых на фоне приема ингибитора АПФ развивается желтуха или происходит значительное повышение уровня печеночных ферментов, следует прекратить прием ингибитора АПФ и провести соответствующее медицинское обследование и лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

У пациентов с нарушением функции печени наблюдаются удлиненный период полувыведения амлодипина и высокое значение AUC; рекомендаций по дозировке нет. Лечение амлодипином необходимо начинать с наименьших доз, соблюдая осторожность в начале терапии и при повышении дозы. Пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени могут потребоваться постепенный подбор дозы и тщательный мониторинг.

Исследования применения препарата Ко-Амлесса пациентам с нарушением функции печени не проводились. Поскольку известно о действии отдельных компонентов препарата Ко-Амлесса, этот лекарственный препарат противопоказан пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени и должен применяться с осторожностью при легких и умеренных нарушениях функции печени.

Мочевая кислота

У пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты возможно увеличение количества приступов подагры.

Спортсмены

Спортсменам следует учитывать, что лекарственное средство содержит активное вещество (индапамид), которое может вызвать положительную реакцию при проведении допинг-контроля.

Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

Лекарственные средства, содержащие сульфаниламиды или производные сульфаниламида, могут вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают начало резкого снижения остроты зрения или глазную боль и, как правило, возникают в течение нескольких часов до нескольких недель после начала приема препарата. Необработанная острая закрытоугольная глаукома может привести к окончательной потере зрения. Первичным лечением является прекращение приема препаратов как можно скорее. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться быстрое медицинское или хирургическое лечение. Фактором риска развития острой закрытоугольной глаукомы может быть аллергия на сульфаниламид или пенициллин в анамнезе.

Пациенты пожилого возраста

Перед началом лечения следует проверить функцию почек и уровень калия. Для снижения риска возникновения внезапной гипотензии, особенно при наличии дефицита воды или электролитов, начальную дозу корректируют в зависимости от ответа артериального давления на лечение. Повышать дозы пациентам пожилого возраста следует с осторожностью (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Лекарственное средство Ко-Амлесса противопоказано беременным или женщинам, планирующим беременность.

Предупреждения, связанные с периндоприлом

Убедительных эпидемиологических данных о тератогенном риске при применении ингибиторов АПФ в I триместре беременности нет, однако нельзя исключить некоторое повышение этого риска. В случаях, когда продолжение лечения гипотензивными лекарственными средствами считается обязательным, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, имеющие подтвержденные данные о безопасности при применении в период беременности. Если во время лечения подтверждается беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, при необходимости, заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения беременным.

Известно, что прием ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности оказывает токсическое воздействие на эмбрион (нарушение функции почек, маловодие, замедление формирования костной ткани черепа) и на организм новорожденного ребенка (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если прием ингибиторов АПФ имел место во II и III триместрах, рекомендовано ультразвуковое обследование функции почек и структуры черепа новорожденного.

За новорожденными, чьи матери во время беременности принимали ингибиторы АПФ, следует тщательно наблюдать для своевременного выявления и коррекции артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Предупреждения, связанные с индапамидом

Количество данных (менее 300 случаев беременности) о применении индапамида во время беременности ограничено. Последствием длительного применения тиазидного диуретика в III триместре может быть снижение ОЦК беременной женщины и маточно-плацентарного кровенаполнения, что может привести к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода. Исследования на животных не свидетельствуют о прямых или непрямых вредных эффектах на репродукцию.

В качестве меры предосторожности, желательно избегать применения индапамида во время беременности.

Предупреждения, связанные с амлодипином

Некоторые данные о применении амлодипина во время беременности свидетельствуют о том, что амлодипин или другие антагонисты рецепторов кальция вредно влияют на развитие плода. Однако существует риск длительного действия. В исследованиях на животных наблюдали репродуктивную токсичность при высоких дозах.

Период кормления грудью

Лекарственное средство не рекомендуется к применению в период кормления грудью.

Предупреждения, связанные с периндоприлом

Недостаточно информации о применении периндоприла в период кормления грудью.

Предупреждения, связанные с индапамидом

Информации о проникновении индапамида/метаболитов в молоко человека недостаточно. Может возникнуть повышенная чувствительность к производным сульфаниламида и гипокалиемия. Нельзя исключать риск для новорожденных/младенцев. Индапамид относится к тиазидным диуретикам, которые в период кормления грудью подавляют выделение молока.

Индапамид не рекомендуется к применению во время кормления грудью.

Предупреждения, связанные с амлодипином

Амлодипин проникает в молоко человека. Часть материнской дозы, которую получает младенец, оценивается в 3–7 %, максимум — 15 %. Влияние амлодипина на младенцев неизвестно.

Фертильность

Предупреждения, связанные с периндоприлом и индапамидом

Исследования репродуктивной токсичности не показали влияния на фертильность у самок и самцов крыс. Влияние на фертильность человека отсутствует.

Предупреждения, связанные с амлодипином

Сообщали об обратимых биохимических изменениях головки сперматозоидов у некоторых пациентов, получавших блокаторы кальциевых каналов. Клинических данных о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. В одном исследовании на крысах выявлено неблагоприятное влияние на фертильность самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние лекарственного средства Ко-Амлесса на способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не изучалось. Периндоприл и индапамид не влияют на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Однако у некоторых пациентов могут возникать индивидуальные реакции, связанные со снижением артериального давления.

Амлодипин может незначительно или умеренно влиять на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Возможное нарушение реакции в случае возникновения у пациента головокружения, головной боли, слабости, утомляемости или тошноты.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Для перорального применения.

1 таблетка препарата Ко-Амлесса в сутки однократно, желательно утром перед приёмом пищи.

Применение фиксированной комбинации не предусмотрено для начальной терапии.

При необходимости дозу препарата Ко-Амлесса можно изменить или может быть рекомендован индивидуальный подбор доз по каждому компоненту.

Максимальная рекомендуемая доза препарата Ко-Амлесса – 8 мг/2,5 мг/10 мг в сутки.

Пациенты с нарушением функции почек (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»)

При тяжёлой степени почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) лечение препаратом Ко-Амлесса противопоказано.

Пациентам с умеренной степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина – 30–60 мл/мин) противопоказано назначение препарата Ко-Амлесса в дозах 8 мг/2,5 мг/5 мг и 8 мг/2,5 мг/10 мг. Таким пациентам рекомендуется индивидуальное титрование дозы по монокомпонентам. Обычное медицинское наблюдение должно включать тщательный контроль уровня креатинина и калия.

Одновременное применение с алискиреном пациентам с почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м²) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Лечение препаратом Ко-Амлесса противопоказано пациентам с тяжёлым нарушением функции печени. Препарат Ко-Амлесса следует назначать с осторожностью пациентам с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени в связи с отсутствием рекомендаций по дозировке амлодипина.

Пациенты пожилого возраста (см. раздел «Особенности применения»)

Следует учитывать, что выведение периндоприлата у пациентов пожилого возраста снижается. Назначение препарата Ко-Амлесса пациентам пожилого возраста возможно с учётом функции почек (см. раздел «Противопоказания»).

Дети

Данных о безопасности и эффективности применения препарата Ко-Амлесса у детей нет, поэтому его не применяют у этой возрастной группы.

Передозировка

Данных о передозировке препарата Ко-Амлесса нет.

При применении комбинации периндоприл/индапамид наиболее частой нежелательной реакцией при передозировке является артериальная гипотензия, также возможна рефлекторная тахикардия, которая иногда сопровождается тошнотой, рвотой, судорогами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания, олигурией, которая может прогрессировать до анурии (вследствие гиповолемии). Возможны нарушения водно-электролитного баланса (снижение уровня калия и натрия в плазме крови).

Меры первой помощи включают быстрое выведение препарата из организма: промывание желудка и/или приём активированного угля, а затем восстановление водно-электролитного баланса в условиях стационара до нормализации показателей.

При возникновении значительной гипотензии пациенту следует придать горизонтальное положение с низким изголовьем. При необходимости вводят изотонический раствор внутривенно или используют любой другой способ восстановления объёма крови.

Периндоприлат, активную форму периндоприла, можно удалить из организма с помощью гемодиализа. Поскольку амлодипин плотно связан с белками, диализ, вероятно, не будет эффективным.

Данные о преднамеренной передозировке амлодипина ограничены.

Согласно имеющимся данным, можно предположить, что приём очень больших доз приведёт к чрезмерной периферической вазодилатации и рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной, возможно продолжительной, системной гипотензии и шоке со смертельным исходом.

Редко наблюдался некардиогенный отёк лёгких как следствие передозировки амлодипина, который может проявляться не сразу (через 24–48 часов после приёма) и требовать искусственной вентиляции лёгких. Ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузку жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса могут быть провоцирующими факторами.

Клинически выраженная гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует активной кардиоваскулярной помощи, включая постоянный контроль функции сердца и респираторной функции, приподнимание нижних конечностей, а также мониторинг ОЦК и диуреза.

Назначение вазоконстриктора может быть полезным для восстановления тонуса сосудов и артериального давления, если отсутствуют противопоказания. Внутривенное введение глюконата кальция может помочь устранить последствия блокады кальциевых каналов.

В некоторых случаях промывание желудка целесообразно. Исследования с участием здоровых добровольцев продемонстрировали, что приём активированного угля через 2 часа после приёма 10 мг амлодипина снижает скорость абсорбции амлодипина в организме. Поскольку амлодипин имеет высокий уровень связывания с белками крови, гемодиализ признан неэффективным.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями, наблюдавшимися при применении лекарственного средства, являются:

• вызванные периндоприлом: головокружение, головная боль, парестезия, дисгевзия, нарушения зрения, вертиго, шум в ушах, артериальная гипотензия, кашель, одышка, боль в животе, запор, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, зуд, сыпь, мышечные спазмы и астения;
• вызванные индапамидом: гипокалиемия, реакции гиперчувствительности, преимущественно дерматологические, у лиц, склонных к аллергическим и астматическим реакциям, и макулопапулезные высыпания;
• вызванные амлодипином: сонливость, головокружение, головная боль, сердцебиение, приливы, боль в животе, тошнота, отек лодыжки, отеки и утомляемость.

При лечении периндоприлом, индапамидом или амлодипином наблюдались нижеперечисленные побочные реакции, которые распределены по частоте следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (<u>> 1/1000, < 1/100); редко (<u>> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (нельзя определить по имеющейся информации).

Система органов	Побочные реакции	Частота
		Периндоприл	Индапамид	Амлодипин
Инфекции и инвазии	Ринит	Очень редко	-	Нечасто
Со стороны крови и лимфатической системы	Эозинофилия	Неизвестно1)	-	-
	Агранулоцитоз2)	Очень редко	Очень редко	-
	Апластическая анемия	-	Очень редко	-
	Панцитопения	Очень редко	-	-
	Лейкопения	Очень редко	Очень редко	Очень редко
	Нейтропения2)	Очень редко	-	-
	Гемолитическая анемия	Очень редко	Очень редко	-
	Тромбоцитопения2)	Очень редко	Очень редко	Очень редко
Со стороны иммунной системы	Реакции гиперчувствительности (преимущественно дерматологические, у пациентов, склонных к аллергическим и астматическим реакциям, и макулопапулезные высыпания)	-	Часто	Очень редко
Со стороны эндокринной системы	Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ)	Редко	-	-
Нарушения метаболизма и нарушения питания	Гипогликемия3)	Нечасто1)	-	-
	Гиперкалиемия, обратимая после отмены2)	Нечасто1)	-	-
	Гипонатриемия2)	Нечасто1)	Нечасто	-
	Гиперкальциемия	-	Очень редко	-
	Гипокалиемия (см. раздел «Особенности применения»)	-	Часто	-
	Гипохлоремия	-	Редко	-
	Гипомагниемия	-	Редко	-
Психические расстройства	Бессонница	-	-	Нечасто
	Расстройства настроения	Нечасто	-	Нечасто
	Депрессия	Нечасто	-	Нечасто
	Расстройства сна	Нечасто	-	-
	Спутанность сознания	Очень редко	-	Редко
Со стороны нервной системы	Головокружение	Часто	-	Часто
	Головная боль	Часто	Редко	Часто
	Тремор	-	-	Нечасто
	Гипестезия	-	-	Нечасто
	Парестезия	Часто	Редко	Нечасто
	Гипертония	-	-	Очень редко
	Периферическая нейропатия	-	-	Очень редко
	Экстрапирамидное расстройство	-	-	Неизвестно
	Нарушение вкуса	Часто	-	Нечасто
	Сонливость	Нечасто1)	-	Часто
	Обморок	Нечасто1)	Неизвестно	Нечасто
	Инсульт, возможно вторичный вследствие чрезмерной гипотензии у пациентов с высоким риском2)	Очень редко	-	-
	Развитие печеночной энцефалопатии при печеночной недостаточности3)	-	Неизвестно	-
Со стороны органов зрения	Ухудшение зрения	Часто	Неизвестно	Часто
	Миопия2)	-	Неизвестно	-
	Размытость зрения	-	Неизвестно	-
	Хориоидальный выпот		Неизвестно
	Острая закрытоугольная глаукома	-	Неизвестно	-
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Вертиго	Часто	Редко	-
	Шум в ушах	Часто	-	Нечасто
Со стороны сердца	Ощущение сердцебиения	Нечасто1)	-	Часто
	Тахикардия	Нечасто1)	-	Нечасто
	Стенокардия2)	Очень редко	-
	Аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий)	Очень редко	Очень редко	Нечасто
	Инфаркт миокарда, возможно после чрезмерной гипотензии у пациентов с высоким риском2)	Очень редко	-	Очень редко
	Пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (потенциально летальная)4)	-	Неизвестно
Со стороны сосудов	Приливы	Редко	-	-
	Артериальная гипотензия (и симптомы, связанные с гипотензией)2)	Часто	Очень редко	Нечасто
	Васкулит	Нечасто1)	-	Очень редко
	Феномен Рейно	Неизвестно	-	-
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения	Кашель2)	Часто	-	Нечасто
	Одышка	Часто	-	Часто
	Бронхоспазм	Нечасто	-	-
	Эозинофильная пневмония	Очень редко	-	-
Со стороны ЖКТ	Боль в животе	Часто	-	Часто
	Запор	Часто	Редко	Часто
	Диарея	Часто	-	Часто
	Диспепсия	Часто	-	Часто
	Тошнота	Часто	Редко	Часто
	Рвота	Часто	Нечасто	Нечасто
	Сухость во рту	Нечасто	Редко	Нечасто
	Панкреатит	Очень редко	Очень редко	Очень редко
	Гастрит	-	-	Очень редко
	Гипертрофический гингивит	-	-	Очень редко
Со стороны гепатобилиарной системы	Гепатит2)	Очень редко	Неизвестно
	Желтуха	-	-	Очень редко
	Нарушение функции печени	-	Очень редко	-
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Отек Квинке	-	-	очень редко
	Ангионевротический отек2)	Нечасто	Очень редко	Очень редко
	Зуд	Часто	-	Нечасто
	Высыпания	Часто	-	Нечасто
	Макулопапулезные высыпания	-	Часто	-
	Крапивница2)	Нечасто	Очень редко	Нечасто
	Экзантема	-	-	Нечасто
	Алопеция	-	-	Нечасто
	Пурпура	-	Нечасто	Нечасто
	Обесцвечивание кожи			Нечасто
	Гипергидроз	Нечасто	-	Нечасто
	Реакция фоточувствительности	Нечасто1)	Неизвестно	Очень редко
	Пемфигоид	Нечасто1)	-	-
	Усиление симптомов псориаза	Редко1)	-	-
	Многоформная эритема	Очень редко	-	Очень редко
	Токсический эпидермальный некролиз	-	Очень редко	Неизвестно
	Экзфолиативный дерматит	-	-	Очень редко
	Синдром Стивенса — Джонсона	-	Очень редко	Очень редко
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Мышечные спазмы	Часто	Неизвестно	Часто
	Отек лодыжки			Часто
	Ухудшение уже существующего системного красного волчанки	-	Неизвестно	-
	Артралгия	Нечасто1)	-	Нечасто
	Миалгия	Нечасто1)	-	Нечасто
	Боль в спине	-	-	Нечасто
	Мышечная слабость	-	Неизвестно	-
	Рабдомиолиз	-	Неизвестно	-
Со стороны мочевыделительной системы	Почечная недостаточность	Нечасто	-	Нечасто
	Острая почечная недостаточность	Редко	Очень редко	-
	Нарушение мочеиспускания, никтурия, учащение мочеиспускания	-	-	Нечасто
	Анурия/олигурия	Редко	-	-
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Эректильная дисфункция	Нечасто	-	Нечасто
	Гинекомастия			Нечасто
	Эректильная дисфункция	-	Нечасто	-
Общие реакции и нарушения в месте введения	Астения	Часто	-	Нечасто
	Боль в груди	Нечасто1)	-	Нечасто
	Боль	-		Нечасто
	Недомогание	Нечасто1)	-	Нечасто
	Периферические отеки	Нечасто1)	-	Очень часто
	Пирексия	Нечасто1)	-	-
	Утомляемость	-	Редко	Часто
Исследования	Повышение уровня мочевины в плазме крови	Нечасто1)	-	-
	Повышение уровня креатинина в плазме крови	Нечасто1)	-	-
	Повышение уровня билирубина в плазме крови	Редко	-	-
	Повышение уровня ферментов печени	Редко	Неизвестно	Очень редко5)
	Снижение уровня гемоглобина и количества эритроцитов2)	Очень редко	-
	Повышение уровня глюкозы в плазме крови	-	Неизвестно	Очень редко
	Повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови	-	Неизвестно
	Удлинение интервала QT на ЭКГ3)	-	Неизвестно
	Увеличение или уменьшение массы тела	-	-	Нечасто
Травмы, отравления и осложнения после процедур	Падение	Нечасто1)	-	-

1. Частота побочных реакций рассчитана на основании спонтанных сообщений в ходе клинических исследований.
2. См. раздел «Особенности применения».
3. См. раздел «Противопоказания».
4. См. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения».
5. В основном с холестазом.

Описание отдельных побочных реакций

В ходе клинических исследований фазы II и III, в которых сравнивали дозы индапамида 1,5 мг и 2,5 мг, анализ уровней калия в плазме крови показал дозозависимый эффект индапамида.

Индапамид 1,5 мг: уровень калия в плазме < 3,4 ммоль/л наблюдался у 10 % пациентов и < 3,2 ммоль/л — у 4 % пациентов после 4–6 недель лечения. После 12 недель лечения среднее снижение уровня калия в плазме составило 0,23 ммоль/л.

Индапамид 2,5 мг: уровень калия в плазме < 3,4 ммоль/л наблюдался у 25 % пациентов и < 3,2 ммоль/л — у 10 % пациентов после 4–6 недель лечения. После 12 недель лечения среднее снижение уровня калия в плазме составило 0,41 ммоль/л.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

таблетки по 8 мг/2,5 мг/5 мг, 8 мг/2,5 мг/10 мг, 4 мг/1,25 мг/10 мг, 4 мг/1,25 мг/5 мг:

3 года.

таблетки по 2 мг/0,625 мг/5 мг:

2 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке для защиты от света и влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или 6, или 9 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место, Словения / KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

КРКА Польша Сп. з о.о, Польша / KRKA Polska Sp.z o.o, Poland.

ТАД Фарма ГмбХ, Германия / TAD Pharma GmbH, Germany.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

ул. Ровнолегла 5, 02-235 Варшава, Польша / ul. Rownolegla 5, 02-235 Warsaw, Poland.

Хайнц-Лохманн-Штрассе, 5, 27472, г. Куксхавен, Германия / Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Germany.